16-16조별님희

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윤화 단
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1 대한응급의학회지제 24 권제 6 호 Volume 24, Number 6, December, 2013 원 저 글라이포세이트 - 계면활성제제초제로유발된백서의저혈압모델에서지방에멀젼정맥주사 (intravenous fat emulsion) 의효과에대한선행연구 충남대학교의학전문대학원응급의학교실, 충북대학교의학전문대학원응급의학교실 1 조별님희 승 유인술 안홍준 김건동 훈 1 Effect of Intravenous Fat Emulsion on Glyphosate Surfactant Herbicide- Induced Shock in a Rat Model - A Preliminary Study Byul Nim Hee Cho, M.D., Seung Ryu, M.D., Ph.D., In Sool Yoo, M.D., Ph.D., Hong Joon Ahn, M.D., Gun Dong Kim, M.D., Hun Kim, M.D., Ph.D. 1 Purpose: Decontamination and supportive care are general types of treatment for glyphosate surfactant herbicide (GlySH) intoxication. However, no particular treatment for refractory shock has been established as a conventional therapy. Therefore, this study examined whether intravenous fat emulsion therapy (IFE) is effective on GlySHinduced shock. Methods: This preliminary study was conducted on 10 rats. After anesthesia and catheterization, shock was induced by GlySH infusion. After a stabilization period, animals were randomized to receive intravenous normal saline (Group 1) or 20% lipid emulsion (Group 2). Results: In the shock state, there was no significant difference between the two groups for systolic blood pressure (SBP), diastolic blood pressure (DBP), and mean arterial pressure (MAP). In the post-management state, there was no significant difference between the two groups for SBP and MAP. However, there was a significant difference for DBP (Group 1, median 72.5 (IQR ) mmhg; Group 2, median 77.6 (IQR ) mmhg, p=0.016), SBP variation (Group 1, median 5.5 (IQR ) mmhg; Group 2, median 25.6 (IQR ) mmhg, p=0.008); DBP variation (Group 1, median (IQR ) mmhg; Group 2, median 21.1 (IQR ) mmhg, p=0.008); MAP variation (Group 1, median 1.15 (IQR ) mmhg; Group 2, median 23.2 (IQR ) mmhg, p=0.008). Conclusion: The IFE increased blood pressure when shock was induced using GlySH. However, further studies are required to determine what components induced the shock and permitted a response to the IFE. 책임저자 : 승대전광역시중구문화로 282 충남대학교병원응급의학과 Tel: 042) , Fax: 042) rs0505@cnuh.co.kr 접수일 : 2013년 6월 30일, 1차교정일 : 2013년 6월 30일게재승인일 : 2013년 8월 24일 750 Key Words: Glyphosate, Fat emulsions, Intravenous, Shock Department of Emergency Medicine, School of Medicine, Chungnam National University, Deajon, Republic of Korea, Department of Emergency Medicine, School of Medicine, Chungbook National University, Cheongju, Republic of Korea 1 서 현재전세계적으로글라이포세이트 [N-phosphonomethyl glycine] 계제초제가비선택성제초제로널리이용되고있다. 글라이포세이트계제초제가인체독성을유발하는기전은명확히알려지지않으나, 노출되었을시인후통, 구역, 구토, 눈의이물감과염증, 시야이상, 피부발진, 피부의소양감과작열감, 천식과호흡곤란등을유발한다고알려져있다 1). 또한음독시구역및구토 (40%), 복통과설사 (12%), 인후통 (41~43%), 발열 (7%), 위장관점막손상 (7~43%), 신장장애 (10~14%), 간장애 (19~40%), 대사성산증, 폐부종 (5~13%), 쇼크 (9%), 사망 (10.5~16.7%) 등에이른다고보고되었다 2). 이런중독증상은글라이포세이트자체에의해서도나타나지만함께포함되어있는계면활성제및염기도큰영향을끼치는것으로알려져있다 3). 특히계면활성제가심장의기능을억제하고폐혈관저항을낮춘다고알려져있다 4). 이러한심혈관계의급성독성으로저혈압이유발될수있으며, 연구에따라 7~19% 에서쇼크상태가유발되었으며이러한쇼 론

2 조별님희외 : Intravenous Fat Emulsion on Glyphosate Surfactant Herbicide / 751 크는폐부종, 산증, 고칼륨혈증과같이나쁜예후를예측할수있는지표로알려져있다 2,5,6). 치료로는특별한치료방법이있는것은아니며일반적인중독환자와같이오염제거와지지요법을사용한다. 혈액투석이하나의치료법으로알려져있으나이는산증, 고칼륨혈증, 신부전을개선시키며글라이포세이트를제거할수있으나, 계면활성제는제거할수없는것으로알려져있다 7). 글라이포세이트계제초제에의하여유발된쇼크에서는일반적으로수액요법과승압제를사용하나, 이에반응이없는경우에대한치료법은성립되지않은상태이다. 그러나, 계면활성제가심장독성을유발하며, 폐혈관저항을낮추는것에착안하여, 이런환자에서지방에멀젼 (intravenous fat emulsion, IFE) 을이용하여쇼크를치료하고퇴원한사례가보고되고있다 8,9). 그러나, IFE를사용한증례보고만으로글라이포세이트계제초제중독환자에게발생한쇼크의치료에 IFE를사용하는것을일반화할수는없다. 따라서본연구는글라이포세이트계제초제에의해쇼크가유발된백서모델에서 IFE 의사용이치료적인효과가있는지를확인하고자하였다. 대상과방법본연구는충남대학교동물실험윤리위원회를통해승인 ( 승인번호 : CNU-00078) 을받아 2012년 4월 1일부터 5 월 31일까지백서 (Sprague Dawley Rat) 10마리를이용하여실험을시행하였다. 백서는무게 310~370 g의범위에해당되는것으로시행하였다. 모든백서들은케이지당 3마리씩사육하였으며, 12시간을주기로빛을끄고켜생활패턴을유지시켰으며, 온도는 20도내외, 습도는 55% 내외에서 5일간안정화를거쳤으며, 실험전날밤부터물을제외하고는금식을유지시켰다. 1. 동물의준비백서의마취는 Zoletil (Virbac Lab., Carros, France) 을사용하여 1 mg/kg의용량으로복강내주사하였고, 근이완제로는 Rompun (Bayel, Germany) 을 1 mg/kg의용량으로복강내주사하였다. 마취가된상태에서심전도유도를위해 23게이지 (gauge; G) 주사바늘을우측전흉부, 좌측전흉부, 좌측하부복부피하에삽입하였다. 이후기관절개술을시행하여 14 G 도관을절개부하방으로 1 cm 진입후고정하였다. 기관절개술시행후소동물용인공호흡기 ( 대종기기산업, 대한민국 ) 를이용하여 6 ml/kg의일회환기량과 80회 / 분의호흡수, 호기말양압 0 cmh 2O, I:E ratio=1:1를유지하며상온의공기를공급하였다. 이후동맥압을측정하기위해좌측경동맥에 26 G 도관을삽입하 여흉부대동맥에위치시켰다. 약물의주입을위하여꼬리정맥에 24 G 도관을삽입하였다. 5 IU/ml 농도의헤파린을동맥도관에는동맥압의정확한측정을위해 5분마다 0.2 ml씩주입하였고, 필요에따라그래프모양의변화가있을때동일량을주입하였으며, 정맥의경우도관삽입후즉시응고를막기위해카테터에 0.2 ml를주입하였다. 심전도와수축기혈압, 이완기혈압, 평균동맥압은컴퓨터 (LabChart 7.0 pro, AD Instrument Pty Ltd, Bella Vista, Australia) 를이용하여측정하고기록하였다. 2. 실험프로토콜본연구에사용된글라이포세이트계제초제인근사미 ( 동부한농화학, 대한민국 ) 는글라이포세이트가 41% 포함되었다. 백서에서글라이포세이트의 LD 50 은여러연구결과에따르면, 복강내투여시 192~467 mg/kg 로알려져있다 10,11). 10배희석한근사미 를복강내투여시백서에대한 LD 50 인 192~467 mg/kg를기준으로하였을때 0.4 ml/kg/min의속도로 20분간투여하는경우이범위안에포함된다. 도관을삽입한후 10분간안정된상태가유지되었을때부터꼬리정맥을통하여생리식염수에 10배희석한근사미 를 0.4 ml/kg/min의속도로자동주사주입기 (Injectomat Agilia, Fresenius Kabi, Germany) 를통하여 20분간주입하였다. 평균동맥압이초기평균동맥압의 70% 이하로감소되는경우를쇼크로정의하였다 12). 주입하면서쇼크상태가관찰되는경우주입을중단하였고, 주입후에도쇼크가발생하지않는경우추가주입을하였다. 쇼크가발생하여주입이완료된시점에서최종투여된용량을기록하였다. 동물실험에서는과거논문들에서는 5~13 ml/kg까지투여하여중간값인약 8 ml/kg의용량을투여하기로하였다 13-15). 쇼크상태가 5분간유지되면 2개의그룹으로나눠생리식염수투여그룹 ( 그룹 1) 은 1.6 ml/kg/min의속도로 5분간생리식염수를투여한후혈압의변동을지속적으로관찰하였으며, IFE 투여그룹 ( 그룹 2) 은 1.6 ml/kg/min의속도로 20% SMOF lipid (Fresenius Kabi, Germany) 를 5분간투여하였다. 쇼크발생시의혈압은생리식염수와 SMOF lipid 투여직전의 1분동안의혈압에대한평균값을측정하였고, 치료후혈압은치료약물투여완료 5분후에 1 분동안의혈압에대한평균값을측정하였다. 3. 통계분석통계분석시연속형자료는중앙값과사분위수 (Interquartile range, IQR) 로나타냈으며, Mann-Whitney U test를이용하여비교하였다. p값이 0.05 미만인경우통계적으로유의한것으로하였다. 통계는 PASW 18.0(SPSS, Chicago, USA) 을이용하여시행하였다.

3 752 / 대한응급의학회지 : 제 24 권제 6 호 2013 결과실험전측정된백서의몸무게의중앙값은그룹 1에서 332.0(IQR ) g, 그룹 2에서 330.0(IQR ) g으로측정되었으며두그룹간의유의한차이는없었다. 안정기혈압의중앙값은수축기혈압이그룹 1에서 124.8(IQR ) mmhg, 그룹 2에서 132.1(IQR ) mmhg, 이완기혈압이그룹 1 에서 96.1(IQR ) mmhg, 그룹 2에서 96.1 (IQR ) mmhg, 평균동맥압이그룹 1에서 107.9(IQR ) mmhg, 그룹 2에서 (IQR ) mmhg 이었으며, 두그룹간에통계 적으로유의한차이는없었다. 근사미 투여후쇼크가발생하였을때까지근사미 투여량의중앙값은그룹 1에서 2.7(IQR ) ml, 그룹 2에서 2.6(IQR ) ml였으며이역시두그룹간의유의한차이는없었다 (Table 1). 케이스별로봤을때 5개의케이스에서는 0.4 ml/kg/min의속도록 20분간투여한후쇼크상태에도달하였다. 그러나그룹 1의한케이스에서 2.0 ml( mg/kg) 주입후 ( 약 16분경과후 ) 에목표혈압이상으로감소하였으며, 두케이스에서는각각 3.9 ml( mg/kg) 주입후 ( 약 28분경과 ) 와 3.9 ml( mg/kg) 주입후 ( 약 27분경과 ) 에목표혈압까지감소하였다. 그룹 2의한케이스에서 2.1 ml( mg/kg) 주입후 ( 약 17분경과 ) 에목표혈압까지감소하였고, 한케이스 Table 1. Basic characteristics. Group 1 (N=5) Group 2 (N=5) p-value Body weight (g) ( ) ( ) % GlySH (ml) 2.7 ( ) ( ) SBP (mmhg) ( ) ( ) DBP (mmhg) 96.1 ( ) 96.1 ( ) MAP (mmhg) ( ) ( ) * IQR=Interquartile range GlySH=Glyphosate surfactant herbicide SBP=Systolic blood pressure DBP=Diastolic blood pressure MAP=Mean arterial pressure Group 1=Normal saline Group, Group 2=Intravenous fat emulsion group Table 2. Comparison of blood pressure changes between group 1 and 2. Group 1 (N=5) Group 2 (N=5) p-value Shock SBP (mmhg) ( ) ( ) DBP (mmhg) 64.3 ( ) 62.9 ( ) MAP (mmhg) 79.3 ( ) 76.2 ( ) Post management SBP (mmhg) ( ,7) ( ) DBP (mmhg) 72.5 ( ) 77.6 ( ) MAP (mmhg) 86.8 ( ).91.0 ( ) dbp SBP (mmhg) 5.5 ( ) ( ) DBP (mmhg) -1.0 ( ) ( ) MAP (mmhg) 1.2 ( ) 23.2 ( ) * IQR=Interquartile range SBP=Systolic blood pressure DBP=Diastolic blood pressure MAP=Mean arterial pressure dbp =Post management blood pressure-shock blood pressure Group 1=Normal saline group, Group 2=Intravenous fat emulsion group

조별님희외 : Intravenous Fat Emulsion on Glyphosate Surfactant Herbicide / 753 에서 3.9 ml(478.74 mg/kg) 주입후 ( 약 28분경과 ) 목표혈압까지감소하였다. 쇼크발생시수축기혈압, 이완기혈압, 평균동맥압의중앙값은그룹 1에서는 101.6(IQR 94.6-109.7) mmhg, 64.

4 조별님희외 : Intravenous Fat Emulsion on Glyphosate Surfactant Herbicide / 753 에서 3.9 ml( mg/kg) 주입후 ( 약 28분경과 ) 목표혈압까지감소하였다. 쇼크발생시수축기혈압, 이완기혈압, 평균동맥압의중앙값은그룹 1에서는 101.6(IQR ) mmhg, 64.3(IQR ) mmhg, 79.3(IQR ) mmhg로측정되었으며그룹 2에서는 (IQR ) mmhg, 62.9(IQR ) mmhg, 76.2 (IQR ) mmhg로측정되었다. 이역시통계학적으로두그룹간의유의한차이는없었다 (Table 2). 쇼크상태의백서에게생리식염수와 SMOF lipid 를투여한후 5분이지난뒤에 1분간측정한혈압의중앙값은수축기혈압이그룹 1에서 107.1(IQR ) mmhg, 그룹 2에서 117.8(IQR ) mmhg, 이완기혈압이그룹 1에서 79.3(IQR ) mmhg, 그룹 2에서 77.6(IQR ) mmhg, 평균동맥압이그룹 1에서 86.8(IQR ) mmhg, 그룹 2에서 91.0(IQR ) mmhg로나타났으며, 이완기혈압에서유의한차이를보였다 (p=0.016). 쇼크시와처치 후의혈압의차이값에대한중앙값은수축기혈압의차이가그룹 1에서는 5.5(IQR ) mmhg, 그룹 2에서는 25.6(IQR ) mmhg (p=0.008), 이완기혈압차이가그룹 1에서는 -1.0(IQR ) mmhg, 그룹 2에서는 21.1(IQR ) mmhg (p=0.008), 평균동맥압차이가그룹 1에서는 1.2 (IQR ) mmhg, 그룹 2에서는 23.2 (IQR ) mmhg (p=0.008) 였으며, 이는통계적으로유의하였다 (Table 2, Fig. 1). 고찰글라이포세이트계제초제는 1970년대 Monsanto chemist 의 John E. Franz에의하여글라이포세이트 (41%), polyethoxylated tallow amine 계면활성제 (15.4%) 와수분으로구성된라운드업의개발로부터시작되어현재세계적으로 100여가지의다른상품명으로판 * dbp=post management blood pressure-shock blood pressure dsbp=post management systolic blood pressure-shock systolic blood pressure ddbp=post management diastolic blood pressure-shock diastolic blood pressure dmap=post management mean arterial pressure-shock mean arterial pressure Group 1=Normal saline group, Group 2=Intravenous fat emulsion group Fig. 1. Variations of blood pressures.

5 754 / 대한응급의학회지 : 제 24 권제 6 호 2013 매되고있다 16). 국내에서도근사미 ( 동부한농화학, 대한민국 ), 근자비 ( 동부정밀화학, 대한민국 ), 뉴글라신 ( 선문그린사이언스, 대한민국 ) 라운드엎 ( 경농, 대한민국 ), 번다운 ( 성보화학, 대한민국 ), 성보글라신 ( 성보화학, 대한민국 ), 아리글라신 ( 영일케미컬, 대한민국 ), 풀마타 ( 한국삼공, 대한민국 ) 등의상품으로판매되고있다. 주제인이소프로필아민형태의염 (salt) 으로사용되는글라이포세이트는쥐 (rat) 에서의경구 LD 50 는 4900 mg/kg 이며, 보조제인 polyoxyethylenamine의 LD 50 는 1000~2000 mg/kg이다 17,18). 주제인글라이포세이트와보조제인 polyoxyethyleneamine에의한중독증상이합쳐져더욱심한중독증상을나타내는것으로알려져있다 19,20). 글라이포세이트는백서 (Sprague Dawley Rat) 를통한연구에따르면위장관을통하여 35~40% 흡수되며, 위장관으로흡수된양이외는대변으로배출되고, 신체로흡수된글라이포세이트는 Aminomethyl phosphonic acid (AMPA) 로주로대사되어소변으로배출된다 5,21). 글라이포세이트계제초제중독은위장관계, 호흡기계, 심혈관계, 신경계, 전해질균형, 혈액등에영향을미치며, 합병증으로심정지 (11%), 신장독성 (14%), 폐렴 (6%), 횡문근융해증 (6%), 간독성 (6%), 췌장염 (6%), 위궤양및위염 (6%), 서맥 (3%), 빈맥 (3%) 이있다 7,18). 치료로는오염제거와지지요법을사용하며. 활성탄이계면활성제를흡착하는것으로알려져있다 22). IFE는 1998년 Weinberg 등에의해시작되어현재는국소마취제로인해유발된쇼크의치료와심정지의소생술, 지용성물질의과량사용시발생하는독성에의한쇼크의치료에대해연구되고있다 8,9,23-25). IFE의작용기전은지방에멀젼이독성물질과결합하여조직으로의흡수를방해하는 Lipid sink 가설이가장널리인정되고있다 26,27). 그외다른작용원리로지방에멀젼이세포내에지방산함량을증가시켜독성물질로감소되는삼인산아데노신생산을보완하는것으로설명된다 28,29). 또한 IFE는실험실연구를통하여심장근육세포안의칼슘을증가시키며, 혈압을증가시키는효과가있는것으로나타났다 30). IFE는 bupivacaine로인한심정지환자의치료연구에서부터시작되어, 현재는부분마취제, 베타차단제, 칼슘통로차단제, 향정신성약품과다양한지용성물질의독성에의한연구까지시행되고있다 23,26). 이러한연구결과에의거하여글라이포세이트계제초제음독후내원한환자에게승압제와수액투여에반응이없는쇼크시 IFE를시행하고, 이후환자의활력징후가안정되었고심각한합병증없이퇴원하였다는증례발표가있었다 8,9). 이증례발표를기본으로하여실제로시중에서사용되고있는글라이포세이트계제초제에의하여유발된쇼크가 IFE에의해회복될수있는지를확인하고자본연구가시행되었다. 그결과 IFE가생리식염수투여에비하여의 미있게혈압을상승시키는것으로나타났다. 대조군으로사용된생리식염수투여군인그룹 1은투여된생리식염수의양이 IFE의투여량과같았으나혈압상승효과가거의없었다. 특히이완기혈압의변화가거의발생하지않는것이확인되었다. 반면지방에멀젼투여군인그룹 2는명확한혈압의상승을유발시키는것으로나타났다. 이는증례보고된선행연구와같은결과를보이는것으로판단되며, IFE를사용한여러연구에서중독에의한쇼크치료에효과가있었던결과와일치하는것으로판단된다. 본연구에서실험으로사용한근사미 의경우글라이포세이트 41%, polyethoxylated tallow amine 계면활성제, polyethylene glycols, 수분으로이루어져있다. 주제인글라이포세이트의경우 N-(phosphonomethyl) glycine 자체는수용성물질이기에 Lipid sink 가설로는설명할수없으나삼인산아데노신의합성을증가시키거나심장근육세포안의칼슘을증가시키는것으로설명할수있다. 계면활성제인 Polyethoxylated tallow amine의경우지용성으로모든작용기전으로설명이가능하며, polyethylene glycols의경우분자량에따라지용성과수용성으로나뉘기에정확한설명은불가능한상태이다. 따라서각성분에대한 IFE의작용에대한추가적인연구가필요할것이다. 이번연구에서의몇가지제한점이있었다. 우선앞에서언급한것과같이각성분에관한실험이아닌최종상품에관한실험으로어느성분에의하여쇼크가유발되었는지가명확하지않으며, IFE가글라이포세이트에의한독성에작용한것인지, 아니면그외보조제등의독성에작용한것인지정확하지않다는것이다. 하지만과거연구에서이미계면활성제로인해심혈관증상이발생하는것이확인되었기때문에지방에멀젼의정맥투여가계면활성제의중독작용에효과가있을것으로판단할수있을것이다. 그러나정확한확인을위해서는각성분에대한추가적인실험이필요하리라판단된다. 또한실험에사용된개체수가적다는것도제한점이될수있다. 하지만결과에서보듯이 IFE의사용으로인해치료전후의혈압의변화가명확하게확인되었기때문에개체수의증가가결과에큰영향을주지는않을것으로판단된다. 결론이번연구를통해백서모델에서글라이포세이트계제초제중독에의한쇼크시 IFE가유의한혈압상승효과가있는것으로나타났다. 그러나각성분에대해 IFE가어떤영향을주는지에대한연구와예후에대한연구가추가로필요할것이다.

6 조별님희외 : Intravenous Fat Emulsion on Glyphosate Surfactant Herbicide / 755 참고문헌 01. Goldstein DA, Acquavella JF, Mannion RM, Farmer DR. An analysis of glyphosate data from the California Environmental Protection Agency Pesticide Illness Surveillance Program. J Toxicol Clin Toxicol. 2002; 40: Lee HL, Chen KW, Chi CH, Huang JJ, Tsai LM. Clinical presentations and prognostic factors of glyphosate surfactant hebicide intoxication: a review of 131 cases. Acad Emerg Med. 2000;7: Goldfrank LR, Flomenbaum NE, Hoffman RS, Howland MA, Lewin NA, Nelson LS. Goldfrank s toxicology emergencies. 7th ed. New York: McGraw-Hill; p Tai T, Yamashita M, Wakimori H. Hemodynamic effects of Roundup, glyphosate and surfactant in dogs. Jpn J Toxicol. 1990;3: Tominack RL, Yang GY, Tsai WJ, Chung HM, Deng JF. Taiwan National Poison Center survey of glyphosate-surfactant herbicide ingestions. J Toxicol Clin Toxicol. 1991;29: Chan YC, Chang SC, Hsuan SL, Chien MS, Lee WC, Kang JJ, et al. Cardiovascular effects of herbicides and formulated adjuvants on isolated rat aorta and heart. Toxicol In Vitro. 2007;21: Jung WJ, Choi SM, Lee MJ, Choi KH, Pack KN, Lee WJ, et al. Prognostic Predictors of Outcome for Poisoning by Glyphosate-containing Herbicides, Based on Initial Findings in the Emergency Department. J Korean Soc Emerg Med. 2006;17: Han SK, Jeong J, Yeom S, Ryu J, Park S. Use of a lipid emulsion in a patient with refractory hypotension caused by glyphosate-surfactant herbicide. Clin Toxicol (Phila). 2010;48: You Y, Jung WJ, Lee MJ. Effect of intravenous fat emulsion therapy on glyphosate-surfactant?induced cardiovascular collapse. Am J Emerg Med. 2012;30:2097.e1-2(Epublished) 10. Smith EA, Oehme FW. The biological activity of glyphosate to plants and animals: a literature review. Vet Hum Toxicol. 1992;34: Olorunsogo OO, Bababunmi EA, Bassir O. Effect of glyphosate on rat liver mitochondria in vivo. Bull Environ Contam Toxicol. 1979;22: The definition of septic shock: implications for treatment. Crit Care Resusc Mar;9: Harvey M, Cave G, Kazemi A. Intralipid infusion diminishes return of spontaneous circulation after hypoxic cardiac arrest in rabbits. Anesth Analg. 2009;108: Zausig YA, Zink W, Keil M, Sinner B, Barwing J, Wiese CH, et al. Lipid emulsion improves recovery from bupivacaine-induced cardiac arrest, but not from ropivacaine- or mepivacaine-induced cardiac arrest. Anesth Analg. 2009; 109: Harvey M, Cave G, Prince G, Lahner D. Epinephrine injection in lipid-based resuscitation from bupivacaineinduced cardiac arrest: transient circulatory return in rabbits. Anesth Analg. 2010;111: Jackson JR. Toxicity of herbicide containing glyphosate. Lancet. 1988;1: Sawada Y, Nagai Y, Ueyama M, Yamamoto I. Probable toxicity of surface-active agent in commercial herbicide containing glyphosate. Lancet. 1988;1: Tominack R, Conner P, Yamashita M. Clinical management of Roundup herbicide exposure. Jpn J Toxicol. 1989;2: Kawamura K, Nobuhara H, Tsuda K, Tanaka A, Matsubara Y, Yamauchi N. Two cases of glyphosate poisoning. Pharmaceuticals Monthly. 1987;29: Bradberry SM, Proudfoot AT, Vale JA. Glyphosate poisoning. Toxicol Rev. 2004;23: Brewster DW, Warren J, Hopkins WE 2nd. Metabolism of glyphosate in Sprague-Dawley rats: tissue distribution, identification, and quantitation of glyphosate-derived materials following a single oral dose. Fundam Appl Toxicol. 1991;17: Stella J, Ryan M. Glyphosate herbicide formulation: a potentially lethal ingestion. Emerg Med Australas. 2004;16: Weinberg GL, VadeBoncouer T, Ramaraju GA, Garcia- Amaro MF, Cwik MJ. Pretreatment or resuscitation with a lipid infusion shifts the dose-response to bupivacaineinduced asystole in rats. Anesthesiology. 1998;88: Sirianni AJ, Osterhoudt KC, Calello DP, Muller AA, Waterhouse MR, Goodkin MB, et al. Use of lipid emulsion in the resuscitation of a patient with prolonged cardiovascular collapse after overdose of bupropion and lamotrigine. Ann Emerg Med. 2008;51:412-5, 415.e Weinberg G, Di Gregorio G, Hiller D, Hewett A, Sirianni A. Reversal of haloperidol-induced cardiac arrest by using lipid emulsion. Ann Intern Med. 2009;150: Finn SD, Uncles DR, Willers J, Sable N. Early treatment of a quetiapine and sertraline overdose with Intralipid. Anaesthesia. 2009;64: Mazoit JX, Le Guen R, Beloeil H, Benhamou D. Binding of long-lasting local anesthetics to lipid emulsions. Anesthesiology. 2009;110: Van de Velde M, Wouters PF, Rolf N, Van Aken H, Flameng W, Vandermeersch E. Long-chain triglycerides improve recovery from myocardial stunning in conscious dogs. Cardiovasc Res. 1996;32:

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