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1 저작자표시 - 비영리 - 변경금지 2.0 대한민국 이용자는아래의조건을따르는경우에한하여자유롭게 이저작물을복제, 배포, 전송, 전시, 공연및방송할수있습니다. 다음과같은조건을따라야합니다 : 저작자표시. 귀하는원저작자를표시하여야합니다. 비영리. 귀하는이저작물을영리목적으로이용할수없습니다. 변경금지. 귀하는이저작물을개작, 변형또는가공할수없습니다. 귀하는, 이저작물의재이용이나배포의경우, 이저작물에적용된이용허락조건을명확하게나타내어야합니다. 저작권자로부터별도의허가를받으면이러한조건들은적용되지않습니다. 저작권법에따른이용자의권리는위의내용에의하여영향을받지않습니다. 이것은이용허락규약 (Legal Code) 을이해하기쉽게요약한것입니다. Disclaimer

2 2017 년 8 월 석사학위논문 허가초과의약품을포함한 국내외비만치료제의최근동향 조선대학교대학원 식품의약학과 변정혜

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4 허가초과의약품을포함한 국내외비만치료제의최근동향 Current Trends of Domestic and Foreign Diet Pills Including off-label Drugs 2017 년 8 월 25 일 조선대학교대학원 식품의약학과 변정혜

5 허가초과의약품을포함한 국내외비만치료제의최근동향 지도교수 이원재 이논문을약학석사학위신청논문으로제출함 2017 년 4 월 조선대학교대학원 식품의약학과 변정혜

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7 (1) 목차 ABSTRACT ⅲ 국문초록 ⅳ 1. 서론 1 2. 본론 에너지항상성 (Energy Homeostasis) 조절기전 국내 외비만치료약물 11 1) 중추신경계 ( 노르아드레날린계 ) 작용식욕억제제약물 14 2) 지방분해효소억제제 : 오르리스타트 (Orlistat) 24 3) 세로토닌수용체작용약물 : 로카세린 (Lorcaserin) 26 4) 복합치료제 28 5) GLP-1 수용체촉진제 : 리라글루타이드 (Liraglutide) 비만약물치료의일반원칙 비만치료를위한허가초과의약품 (off-label) 37 1) 에너지대사촉진제 37 2) 식욕억제세로토닌수용체작용약물 42 3) 이뇨 혈관확장제 의약품리스크완화전략 (Risk Evaluation and Mitigation Strategy: REMS) 의운영 결론 참고문헌 52 - i -

8 (2) 그림목차 그림 1. 국내비만유병률현황 3 그림 2. 영양균형, 에너지항상성및비만 6 그림 3. 중추신경계와말초의에너지균형모식도 6 그림 4. 탈공역단백질에의한적응성열발생의기전 10 그림 5. 지방세포에서의지질대사 10 (3) 표목차 표 1. 국내외에서사용되는비만치료제약물 12 표 2. 국내 상반기비만치료제시장 13 표 3. 펜디메트라진복용부작용 18 표 4. 디에칠프로피온복용부작용 18 표 5. 펜터민복용부작용 23 표 6. 마진돌복용부작용 23 표 7. 비만약물치료를위한적응증 36 표 8. 프루옥세틴복용부작용 44 표 9. 조니사마이드복용부작용 46 표 10. 아미노필린복용부작용 48 - ii -

9 ABSTRACT Current Trends of Domestic and Foreign Diet Pills Including off-label Drugs Jeong Hye Byun Advisor: Prof. Wonjae Lee, Ph.D. Department of Food and Drug, Graduate School of Chosun University In our times obesity has become one of the biggest health problems in the world and it is directly related to a reduced quality of life and increased risk of disease. Korea also seek to find out effective strategies to mitigate obesity. With new anti-obesity drugs approved, effectiveness and safety issues for them need to be considered along with expectation. Thus, this paper presents current trends of domestic and foreign anti-obesity drugs and some information about them; the mechanisms of action, the effectiveness and side effects and so on. the major route for the Regulation of Feeding and Energy Balance and the general principle of obesity treatment introduced in this paper would be helpful to develop and use of new anti-obesity drugs. Furthermore, unapproved use of approved drugs and off-label prescription seem to be useful to prepare the clinical guidelines of domestic diet pills and revise the drug management system such as Risk Evaluation and Mitigation Strategy. Key words : Obesity, Diet Pills, off-label prescription, Risk evaluation and mitigation strategy - iii -

10 국문초록 비만은전세계적으로해결해야할중요과제로인식되고있으며, 수명의단축과질병발생률증가의원인이될수있어예방과치료가필요한만성질환이다. 우리나라또한비만인구의증가로효과적치료책에대한지속적인모색이이루어지고있다. 최근새로운비만치료제의등장으로효과에대한기대와함께유용성과안전성에대한문제가대두되고있다. 이에, 국내외에서사용되고있는비만치료제의현황과각약물의작용기전, 효능및부작용에대해조사해보았다. 국 내외사용되고있는비만치료제는작용기전에따라, 중추신경계작용식욕억제제약물 5종 [ 펜디메트라진 (phendimetrazine), 디에틸프로피온 (diethylpropion), 페닐프로판올아민, 펜터민 (phentermine), 마진돌 (mazindol)], 지방분해효소억제제 [ 오르리스타트 (orlistat)], 세로토닌수용체작용약물 [ 로카세린 (locarserin)], 복합치료제 2종 [ 날트렉손 / 부프로피온 (naltrexone/bupropion), 펜터민 / 토피라메이트 (Phentermine/topiramate)], 글루카곤유사펩티드-1 수용체촉진제 [ 리라글루타이드 (liraglutide)] 로분류하였으며, 비만치료를위한허가초과의약품은에너지대사촉진제 2종 [ 에페드린 (ephedrine), 갑상선호르몬 (thyroid hormone)], 식욕억제세로토닌수용체작용약물 2종 [ 프루옥세틴 (fluoxetine), 조니사마이드 (zonisamide)], 이뇨 혈관확장제 [ 아미노필린 (aminophyl -line)] 로분류해소개하였다. 또한, 본고에소개된체중조절기전및약물치료의일반원칙은향후비만치료제의개발및적용에활용이가능하며, 의료현장에서사용되고있는약물과함께허가초과의약품 (off-label prescription) 에대한소개는국내실정에맞는비만치료제사용지침마련및약물오남용방지를위한관계당국의운영관리체계보완에유용한자료가될것으로보인다. - iv -

11 1. 서론 비만은체지방이과잉으로축적되어건강에위험을초래할수있는상태를말하며, 당뇨병, 고혈압, 심혈관질환등각종질병에대한위험의증가와수명단축등의원인이될수있어예방과치료가필요한만성질환이다. 비만의발생원인은근본적으로소모열량을초과하는과다열량섭취의결과이지만, 유전적소인, 내분비적원인, 약물등다양한원인제공인자가함께존재하는경우도적지않다. 또한, 현대화와문명의발달로운동할기회는적어지고, 정신적인스트레스와욕구불만해소하기위한섭식장애발생등이사회적인문제로등장하고있는바, 향후비만유병률의증가와치료시장의확대가예상된다. 비만의증가는전세계가함께고민해야할과제로세계보건기구 (WHO) 의발표에따르면세계의비만유병률 (prevalence) 이 1980년부터 2008년사이에거의두배증가하였고, 2014년기준성인 (18세이상 ) 인구의 39 %(1.9 billion) 가과체중, 13 %(600 million) 가비만환자인것으로나타났다. 특히, 현재의증가추세가지속되면 2030년에는미국의비만환자가 1억 5700만명으로증가되며고도비만환자의유병률은 2010년중증비만환자유병률보다 130 % 급증하여약 6200만명에이를것으로예상하고있다. 또한, 미국에서는비만질환관리및치료를위한비용으로미국전체의료비의약 20.6 % 인 1920억불 ( 약 219조원 ) 을쓰고있으며, 가파른의료비증가로향후 20년간약 632조원 (555억불) 의추가비용이소요될것으로예상하고있다. [1-3] 국내도비슷한여건으로그림 1에서보는것과같이 2014년한국국민건강영양조사 (Korean National Statistical Office) 에서만 19세이상성인의비만유병률이 1998년 26.0 % 에서 2014년 30.9 % 로 4.9 % 증가한것으로나타났다. [4] 이처럼비만환자를치료하기위해세계각국에서많은노력과비용을들였음에도불구하고여전히유병률은증가하고있으며, 그간의임상연구를통해식이제한이나운동용법과같은간접적인치료방법만으로는충분치않다고알려져있어많은비만학자들이의학적효과를나타내는약물개발과적용에초점을맞추고있다. [2-9] 비만치료제의개발은 2010년비향정신성비만치료제시부트라민의심장부작용으로인한퇴출이후주춤하였으며올리스타드 (orlistat) 가장기사용가능한유일한약제였으나, 최근약물 4종 [ 로카세린 (locarserin), 리라글루타이드 (liraglutide), 펜터민 / 토피라메이트 (phentermine/topiramate), 날트렉손 / 부프로피온 (naltrexone/bupropion)] 이미국식품의약국 (USA Food and Drug Administration, FDA) 승인을받으면서활기를띠고있다. [10] - 1 -

12 반면, 새로운비만치료제에대한기대와함께유용성과안전성 (risk-benefit balance) 에대한문제또한제기되고있다. 비만치료제의경우다양한계층을대상으로장기간투여되기쉬워예측가능한부작용뿐만아니라새롭게발견되는부작용이있을수있어, 치료제선택시환자의환경적요소및나이, 약물복용이력등개별적상황까지고려하는신중함이요구되어진다. 치료제의적용후효과에대한지속적인모니터링을병행하여체중감량에따른이익보다부작용이크거나심혈관계이상과같은심각한부작용이관찰되면즉각적인사용중단또는약물변경이이루어져야할것이다. 따라서, 본고에서는비만치료제에대한이해를돕고자체중조절신체기전 (weight homeostasis), 국내외비만치료제의종류및특성 ( 부작용포함 ) 과비만약물치료제사용의일반원칙에대해알아보았고, 추가적으로허가범위외로사용되고있는허가초과의약품과의약품관리제도인의약품리스크완화전략 (Risk Evaluation and Mitigation Strategy, REMS) 에대해조사해보았다. 체중조절신체기전은식욕의조절, 지방의소화및흡수방해, 에너지소비증가, 지질대사의조절로나누었으며, 국내외비만치료제는중추신경계작용식욕억제제 [ 펜디메트라진 (phendimetrazine), 디에틸프로피온 (diethylpropion), 페닐프로판올아민 (phenylpropanolamine), 펜터민 (phentermine), 마진돌 (mazindol)], 지방분해효소억제제 [ 오르리스타트 (orlistat)], 세로토닌수용체작용약물 [ 로카세린 (locarserin)], 복합치료제 [ 날트렉손 / 부프로피온 (naltrexone/bupropion), 펜터민 / 토피라메이트 (phentermine/ topiramate)], 글루카곤유사펩티드 -1(glucagon-like peptide-1, GLP-1) 수용체촉진제 [ 리라글루타이드 (liraglutide)] 로작용기전에따라나누어조사하였다. 또한비만치료제의올바른사용을위해비만환자의선정기준과약물치료주요지침에대해알아보고, 실제의료현장에서선호적으로사용되고있는허가초과의약품을에너지대사촉진제 ( 에페드린, 갑상선호르몬 ), 식욕억제세로토닌수용체작용약물 [ 프루옥세틴 (fluoxetine), 조니사마이드 (zonisamide)], 이뇨 혈관확장제 [ 아미노필린 (aminophylline)] 로나누어조사해보고, 우리나라의약물관리제도인 위해성평가및경감전략을위한의약품리스크완화전략 (Risk Evaluation and Mitigation Strategy: REMS) 에대해서도알아보았다

13 그림 1. 국내비만유병율 a 현황 [4] 남자 여자 a) 비만유병률 : 체질량지수 (kg/ m2 ) 25 이상인분율, 만 19 세이상 (2005 년추계인구로 연령표준화 ) ( 단위 : % ) 성별 연 도 전체 남자 여자 출처 : 2014 국민건강통계 ; 보건복지부, 질병관리본부 ( 국가승인통계제 11702, 국민건강 영양조사 ) - 3 -

14 2. 본론 1. 에너지항상성 (Energy Homeostasis) 조절기전 성인에있어체중과지방의저장은에너지섭취와소모의대사활동에도불구하고항상성을유지하려는신체조절기능으로인해조절되는데, 비만은에너지항상성조절체계가유전적, 환경적, 심리적요인등여러형태의생물화학적인과정의변화에의해에너지섭취가에너지소비를능가하여잉여에너지가지방조직에지방으로축적될때발생하게된다. 에너지항상성과체중조절기전을설명하기위한여러가지가설과학설이있지만, 그림 2에서보여주는바와같이우리몸에서체중조절관련기전은크게네가지로나누어볼수있다. [10] 지방조직에서만들어져서뇌로신호를보내는렙틴 (leptin) 과같은구심성신호 (afferent signal), 이신호에반응하는뇌의시상하부, 뇌로부터나오는섭식행위와에너지소비를연결시켜주는원심성신호 (efferent signal), 그리고에너지가흡수되고저장되는지방조직으로구분할수있다. 이네가지기전은상호간에연결되어있어단독으로작용하지않고전체적으로연결되어에너지섭취와에너지소비조절을통해체중이일정하게유지되는것이다. 즉, 비만치료제는이네가지부분에영향을미칠수있는약제로생각할수있으며, 비만환자를치료하기위해서는다음의 4가지체중조절관련기전 ( 식욕의조절, 지방의소화및흡수방해, 적응성열발생을통한에너지소비의증가, 지질대사의조절 ) 이고려된적절한치료법의제공이필요하다. [12] 1-1. 식욕조절기전 시상하부 (hypothalamus) 의활꼴핵 (arcuate nucleus) 에는그림 2와같이식욕억제기능을가진 α-melanocyte 자극호르몬 (α-melanocyte-stimulating hormone, α-msh) 의전구체인전아편양멜라닌자극호르몬 (pro-opiomelanocortin, POMC) 를생성하는신경세포와, 반대로식욕을촉진하는기능을가진신경펩티드 (neuropeptide Y,NPY)/ 식욕촉진뉴로펩타이드 (agouti-related peptide, AgRP) 를생성하는신경세포가있어, 말초에서분비되는신호 (signal) 물질과상호작용으로식욕을조절한다. 위장관에서분비되는물질인콜레시스토키닌 (cholecystokinin, CCK), 글루카곤유사펩타이드-1(GLP-1), 뉴로 - 4 -

15 메틴 B(neuromedin B), 가스트린방출펩타이드 (Gastrin-Releasing Peptide, GRP), 펩타이드 YY(Peptide YY, PYY) 는속효성신호 (Short acting signal) 로포만감을전달하여더이상의음식을섭취하지않도록하며, 지방세포에서분비되는렙틴은지속성신호 (long acting signal) 로서인슐린과함께지방의양에따라혈중농도가증감하여식욕과열발생을조절하여전체에너지균형을유지하도록한다. 또한, 위장에서주로분비되는그렐린 (ghrelin) 은식욕촉진제로서혈중농도는지방의양과반비례한다. 그러므로식후나지방양의증가로혈중렙틴과인슐린의농도가증가하면 POMC, α-msh의활성을통해식욕억제신호가전달되고, 식전이나혹은지방양이감소되어렙틴과인술린의농도가감소하고그렐린의농도가증가하면 NPY/AgRP의활성으로공복신호가전달되고식욕이증가된다. [11-12] - 5 -

16 그림 2. 영양균형, 에너지항상성및비만 (Balance of Nutrients, Energy Homeostasis, and Obesity) [10] 그림 3. 중추신경계와말초의에너지균형모식도 (Schematic drawing of energy blance between central nervous system and periphery) [12] - 6 -

17 1-2. 지방의소화및흡수 음식물속의지방은대부분중성지방 (triglyceride) 로, 그외콜레스테롤과인지질을포함한다. 중성지방은글리세롤과지방산의에스테르결합체로리파아제에의해모노글리세리드 (monoglyceride) 와지방산으로가수분해된다. 분자량이큰지방산으로에스테르화된중성지방, 인지질, 콜레스테롤등은위나췌장에서분비되는지방분해효소와담낭에서분비되는담즙의도움으로분해가일어난다. 분해된유리지방산과모노아실글리세롤은담즙과함께혼합미셀구조를형성하여소장벽으로이동하게되고소장점막세포로흡수가된다. 흡수된유리지방산과모노아실글리세롤은카일로미크론 (chylomicron) 을형성하여림크관을통해혈류로목표조직에운반한다. 지방의소화및흡수에중요한역할을하는인자로는위에서언급한지방분해효소외에도췌장인지질분해효소 (pancreatic phospholipase A2, ppla2), 소장점막세포내의지방산수송단백질 (fatty acid transport protein, FATP) 과지방산결합단백질 (Fatty acid binding protein, FABP) 그리고중성지방으로의재합성에관여하는모노아실글리세롤아실전환효소 (monoacylglycerol acyltransferase, MGAT), 카일로미크론형성에관여하는마이크로좀중성지방전환단백질 (microsomal triglyceride transfer protein, MTP) 등이있다. [13] 1-3. 적응성열발생과에너지소비 에너지소비의주요요인은신체적활동이나대사작용에의한열발생으로, 적응성열발생 (adaptive thermogenesis) 은추위, 운동, 음식섭취, 감염등의자극에의해음식으로부터섭취된에너지를지방으로축적하는대신열로방출시키는아주효과적인에너지소모방식이다. 열발생은그림 3과그림 4와같이미토콘드리아내막에위치하는탈공역단백질 (uncoupling protein, UCP) 의활동에의해이루어지는데, [13] 섭취된음식이이산화탄소와물로연소되는과정중미토콘드리아에서연료대사에의해생성된 NADH와 FADH 2 는전자전달계에전자를제공하고이와동시에양성자가미토콘드리아내막의외부로방출되며프로톤농도차이를형성하게된다. [12] 일반적으로는방출된양성자가 ATP합성효소를통해미토콘드리아기질로다시유입되어 ADP에서 ATP를합성하면, 합성된 ATP는다른대사과정에사용된다. 특히갈색지방조직 (brown adipose tissue, BAT) 은미토콘드리아가풍부해칼로리소모와열발생을돕는것으로알려져있으나, 사람의경우갈색지방조직이유년기에한시적으로만존재하고성인에서는거의발견 - 7 -

18 되지않으며, 대부분의비만동물모델에서적응성열발생이실험이결여되어있어향후 갈색지방활성화를통한체중감량에대한연구가요구된다. [12,13] 1-4. 지질의대사조절 최근지방세포에서렙틴 (leptin), 아디포넥틴 (adiponectin), 레지스틴 (resistin) 과같은아디포카인 (adipokine) 들의발현과분비가밝혀짐에따라지방세포가내분비기능과에너지항상성을유지하는데중요한장소로부각되고있다. 지방세포에서일어나는지방생성과지방분해를통한지질대사조절과정은그림 5와같으며조절장애시비만이나인슐린저항성, 제2형당뇨병등의병증이생겨날수있다. [12] 지방의합성은지방산과글리세롤이합쳐져중성지방이되어지방세포에저장되는것으로서, 중성지방은아세틸-CoA 카르복실화효소 (acetyl-coa carboxylase, ACC), 지방산생성효소 (fatty acid synthetase, FAS), 아세틸 CoA 생성효소 (acetyl-coa syn -thetase, ACS), 그리고다이아실글리세롤아실전환효소 (diacylglycerol acyltransferase, DGAT) 등몇가지주요효소들의도움으로합성이된다. 이효소들은퍼옥시좀증식인자활성화수용체 r(peroxisome proliferator-activated receptor r, PPARr), CCAAT/ 강화결합단백질 (CCAAT/enhancer binding proteins, C/EBPs), 스테롤조절인자결합단백질 (sterol regulatory element binding proteins, SREBP) 과같은여러전사인자들에의해조절이되는데, 특히 PPARr는지방생성에관여하는중추적인전사인자이며인슐린에의해활성화되는 SREBPs나 C/EBPs와연합하여지방합성과저장에관여하는효소들의발현을직접적으로조절하는인자로, 최근에집중적으로연구되고있다. [18] 지방의분해는지방세포내의중성지방이호르몬감수성지방분해효소 (hormone sen -sitive lipase, HSL) 의작용에의해지방산과글리세롤로가수분해되는과정으로서교감신경수용체의자극에의해생성된 cyclic AMP 의존성단백질키나아제 (protein kinase A, PKA) 에의해조절이된다. [19] 이상과같이지질의생성과분해에는여러호르몬과효소들및전사인자들이관여하고있고, 체중조절의균형을이루기위해서는한부분이감소하면다른부분에서이를보상하려는기전이생겨나기때문에비만치료제의개발및적용이어려우며, 비만치료제를 3~6개월투여하면체중감량효과가없어지는경향이있다. 따라서비만치료제의효과를높이기위해서는더욱폭넓은체중조절기전에대한이해와함께, 서로다른기전의약제를병합하거나다양한기전에작용하는약제의사용이필요하다. 또한, 비만관련유전자 (fat mass and obesity-associated - 8 -

19 protein, FTO) 와멜라노코르틴 4(melanocortin 4 receptor, MC4R) 와신종분자, 수용체, 에너지항상성에영향을미치는전사요소 (transcription factors), 지방세포분화 (adi -pocyte differentiation), 또는지방생성과지방축척 (peroxisome proliferator acti -vated receptors, CCAAT-enhancer binding protein, adipocyte fatty acid-binding protein, and diverse adipokines 포함 ) 에대한이해는약물을통한새로운비만치료책마련에기여할것이다. [10,11] - 9 -

20 그림 4. 탈공역단백질에의한적응성열발생의기전 (The mechanism of adaptive thermogenesis by uncoupling pretein) [12] 그림 5. 지방세포에서의지질대사 (The lipid metabolism in adipocyte) [12]

21 2. 국내 외비만치료약물 2016년상반기기준으로국내 외에서사용가능한비만치료제는표 1과같으며, [3,5,7] 표 2에서는이들약제의판매규모가소개되고있다. [5,23] 이를통해국내에서단기사용약품보다장기사용약품의시장이더크게형성되어있음이발견된다. 사실비만은만성질환으로장기관리가필요하기때문에현실적으로단기복용비만치료제의사용은큰의미를부여하기어렵고새로운식습관을가지고자계획을세운환자의식이를첫몇주간돕고자할때사용될수있다. 장기복용이가능한비만치료제의경우과거인기를끌었던시부트라민 (sibutramine) 이심혈관계부작용으로시장에서퇴출된이후오르리스타트 (orlistat) 가장기사용이가능한유일한약제였지만, 2012년펜터민 / 토피라메이트 (phentermine/topiramate) 복합제와로카세린 (locarserin) 이미국식품의약국 (Food And Drug Administration, FDA) 승인을받았으며, 2014년날트렉손 / 부프로피온 (naltrexone/bupropion) 복합제와당뇨병치료제인리라글루타이드 (liraglutide) 가추가로승인을받으면서선택가능한비만치료제가다양화되었다. [19,20] 하지만아직은체중감소의효과와부작용및약물남용의가능성을배제할수없는상황에서국내외비만치료제에대한안정성재고를위해, 이들약제를작용기전에따라중추신경계작용식욕억제제, 지방분해효소억제제, 세로토닌수용체작용제, 복합치료제, 글루카곤유사펩타이드-1(GLP-1) 수용체촉진제 5가지로나뉘어살펴보고자한다. 또한, 아이오와카버의대 Rohan Khera 교수팀이공개한연구 ( 총 2만 9018명대상, 1년경과관찰 ) 에따르면체중감소효과는펜터민 / 토피라메이트 (phentermine/topiramate) 복합제약 8.8 kg, 리라글루타이드 (liraglutide) 약 5.2 kg, 날트렉손 / 부프로피온 (naltrexone/bupropion) 복합제약 5.0 kg, 로카세린 (locarserin) 약 3.2 kg, 오르리스타트 (orlistat) 약 2.6 kg 순으로날트렉손 / 부프로피온 (naltrexone/bupropion) 복합제가로카세린 (locarserin) 에비해체중감소효과에서앞서고있다. [21] 그럼에도불구하고국내에서는날트렉손 / 부프로피온 (naltrexone/bupropion) 복합제가열세를면치못하고있다. 이는로카세린 (locarserin) 은효과가떨어져도부작용이상대적으로덜하며날트렉손 / 부프로피온 (naltrexone/bupropion) 복합제는효과는좋지만울렁거림이라는부작용이상대적으로높아의료진이비만치료제선택시효과에만치우쳐있는것이아니라안전성등부가적요소를고려하고있는것으로분석된다. [22] 따라서, 이들약제선택시고려가필요한비만치료제의효과와부작용에대해서도알아보고자한다

22 표 1. 국내외에서사용되는비만치료제약물 [3,5,7] 약품명작용시간약품의작용기전약품의분류 a Orlistat Long-term Lipase inhibitor Not a controlled substance Phendimetrazine Short-term Sympathomimetic amine Schedule III Phentermine Short-term Sympathomimetic amine Schedule IV Diethylpropion Short-term Sympathomimetic amine Schedule IV Mazindol Short-term Sympathomimetic amine Not available in US Phentermine/ topiramate Long-term Sympathomimetic amine /antiepileptic drug Schedule IV Lorcaserin Naltrexone/ bupropion Long-term Long-term 5-HT 2c receptor agonist (Serotonergic agent) Sympathomimetic amine /opioid receptor blocker and POMC activation Schedule IV COR-I, COR-II b COR-BMOD, COR-DM a) Classification by US FDA Controlled Substances Act ; 사용이제한된약물의 오남용과불법적판매를엄격히제한 (restriction) 하기위한관리법으로, 제한의 수준을 5 가지 (Schedules I, II, III, IV, or V) 로정하고있음. Schedules I 이 가장제한적인약물로처방에도사용되지않고약국에서조차보기힘들며, Schedules V 가가장제한이적은약물이다. b) Contrave Obesity Research (COR) Trial Program; COR-Ⅰ, COR-Ⅱ, COR-BMOD 는 18~65 세의체질량지수 (BMI) 30 kg/ m2이상, 45 kg/ m2미만의비만환자또는이상 지질혈증, 고혈압등다른위험인자가있는체질량지수 (BMI) 27 kg/ m2이상 45 kg/ m2 미만인과체중환자를대상으로한연구다. COR-DM 은당화혈색소 (HbA1c) 7 % 미만 으로공복혈당 20~27 세의제 2 형당뇨병을동반한다른위험인자가있는체질량지수 (BMI) 27 kg/ m2이상 45 kg/ m2미만인과체중환자를대상으로진행된연구다

23 표 2. 국내 상반기비만치료제시장 ( 매출상위 10 위 ) a [5,23] 품목 ( 성분 ) 회사 상반기 b 증감률 ( %) 성분 벨빅일동제약 로카세린 푸링드림파마 펜디메트라진 디에타민대웅제약 펜터민 푸리민드림파마 펜터민 제니칼로슈 오르리스타트 올리엣드림파마 오르리스타트 제로엑스안국약품 오르리스타트 아디펙스광동제약 펜터민 휴터민휴온스 펜터민 리피다운한미약품 오르리스타트 a) IMS 데이터기준- 세계적인시장조사업체인 IMS 헬스한국지사가약국, 의원, 병원, 도매업체등 4곳을대상으로처방급여의약품뿜만아니라, 비급여의약품, 주사제등병의원사용의약품과소비자가직접구매한일반의약품의처방액의분기별제공데이터 b) 단위 ( 억원 )

24 1) 중추신경계 ( 노르아드레날린계 ) 작용식욕억제제약물 노르아드레날린재흡수를억제하여신경화학물질이장기간신경세포접합부후막에작용하도록유지함으로써아드레날린성자극을증강시켜식욕을억제하는중추신경계작용향정신성약물로는, 암페타민유사체로서 β-페네틸아민 (phenethylamine) 구조를포함하고있는펜디메트라진 (phendimetrazine), 디에틸프로피온 (diethylpropion), 페닐프로판올아민 (phenylpropanolamine), 펜터민 (phentermine) 과비암페타민계열삼환계식욕억제제 (Tricyclic Antidepressent, TCAs) 로마진돌 (mazindol) 이있다. [24-26] 펜터민 (phentermine) 과펜디메트라진 (phendimetrazine) 은국내에서우울증과불면증등의부작용으로지난 3년여간판매승인이되지않고있었으나, 2016년 8월식품의약품안전처 (Ministry of Food and Drug Safety, MFDS) 가바코드또는 'RFID(Radio Frequency Identification)' 를이용해마약류제조 유통 처방 투약을실시간보고하도록한 ' 마약류통합관리시스템 ' 을 2017년말부터도입하기로함에따라안전관리가쉬워져펜터민 (phentermine) 과펜디메트라진 (phendimetrazine) 식욕억제제를다시허가하기로한바있다. [27] 1-1) 펜디메트라진 (Phendimetrazine) - 상품명 : ( 국외 ) Bontril, Rapdone, Stabec-1, ( 국내 ) 아트라진, 푸링, 펜드라진등 - 화학구조 : C 12 H 17 NO, 분자량 : g/mol 펜디메트라진 (phendimetrazine) 은 1954 년독일에서개발된후그효과를인정받아 1961 년미국 FDA 로부터체중조절제로승인받았다 년대중반에마황 (ephedra) 이 부작용으로인해 FDA 가사용을금지시킴에따라펜디메트라진 (phendimetrazine) 의 [28, 29] 사용이증가하였으며, 최근까지도미국에서식욕억제제로선호되고있다. 펜디 메트라진 (phendimetrazine) 은경구섭취량의 30 % 가펜메트라진 (phenmetrazine) 또는

25 슈도펜메트라진 (pseudo-phenmetrazine) 으로대사되어노르에피네프린 -도파민분비물질로작용한다. 펜디메트라진 (phendimetrazine) 의대사물질인펜메트라진 (phenmetrazine) 의식욕억제작용은암페타민 (amphetamine) 과유사하며, 다른암페타민계통의식욕억제제인페닐프로프라놀아민 (phenylpropranolamine), 펜플루라민 (fenflu-ramine) 에비해더효과가우수하다고보고된바있다. [28] 펜디메트라진 (phendimetrazine) 의일반적인사용량은 35 mg을 1일 2~3회나누어복용하거나, 105 mg을 1일 1회복용하며, 35~210 mg이치료범위이다. 암페타민 (amphetamine) 은 N-메틸기 (methyl group) 을추가해효능과생체이용률을높이는반면, 펜디메트라진 (phendimetrazine) 은메틸기가더해지면사실상대사 (body's metabolism) 에의해메틸기가제거될때까지비활성화된다. 따라서생체내에서약물의활성이꾸준히유지된다. 미국 FDA에서는습관성이높고의존성이높은 Controlled Substances Act Sche -dule III 물질로분류되어많이사용되지않고있는것에비해우리나라에서는처방률이상당히높은편이다. [6-8] 펜디메트라진 (phendimetrazine) 은장기복용시허혈성심혈관질환, 확장형심근병증, 횡문근융해증등을일으킨다는증례가보고되고있으며암페타민과유사하게중독에서관찰되는내성, 의존성및모든종류의암페타민유발장애가발생할수있다. 다른식욕억제제와병용투여시중증심질환이발생할수있으므로병용은권장되지않는다. 펜디메트라진 (phendimetrazine) 으로인한정신장애는보고된바없지만대사물질인펜메트라진 (phenmetrazine) 에대해서는여러보고사례가있다. [29] 이약물의식욕억제효과는일시적이고수주이상지속되는경우는드물며내성이나타날수있으므로남용과의존에대한고려를반드시해야한다. 장시간많은용량을복용후갑자기중단하면심한피로와우울증등의금단증상이초래될수있으며, 만성적으로복용하였을경우에는불면, 자극과민성, 기능항진, 성격의변화등이있고, 가장심각한증상으로는정신분열병과유사한정신증이나타난다. [19,29,30]

26 1-2) 디에칠프로피온 (Diethylpropion) - 상품명 :( 국외 ) Tenuate, ( 국내 ) 테뉴에이트, 디피온, 안파몬, 에피온등 - 화학구조 : C 13 H 19 NO, 분자량 : g/mol 디에칠프로피온 (diethylpropion) 은일명, 암페프라몬 (amfepramone) 으로 1959년단기비만치료제 (12주이내 ) 승인되었다. 섭취용량은 1회 25 mg을 1일 3회경구투여하고, 1일최대용량은 75 mg으로늦어도잠자기 4시간이전에복용해야한다. [28,31] 디에칠프로피온 (diethylpropion) 은항우울제, 금연보조제인부프로피온 (bupropion) 과화학구조가유사하며날트렉손 (naltrexone) 과복합제로체중조절제로사용되고있다. 디에칠프로피온 (diethylpropion) 은모노아민운반체 (monoamine transporters) 와친화력은약하지만에스카티논 (ethcathinone) 의전구약물 (prodrug) 로작용하며, 에스카티논 (ethcathinone) 은도파민과세로토닌계에는매우약하게작용하지만상대적으로노르에피네프린계에 10배내지 20배강하게작용한다. 에스카티논 (ethcathinone) 과암페프라몬 (amfepramone) 은근본적으로노프에피네프린분비물질로분류되고있다. 암페프라몬 (amfepramone) 은비교적낮은중독성을갖고있지만최근영국에서청소년과성인의중독성이보고된바있다. 식욕억제제로사용시강도가약한편으로평균 3.0 kg의체중감량효과를보이며, controlled substances Act Schedule Ⅳ 약물에해당되어중추신경계부작용인불면증, 불안, 우울, 두근거림, 두통등의부작용이적어일차비만치료제로사용되고있다. [19,34] 디에칠프로피온 (diethylpropion) 은비만의조절시단독요법으로단기간동안만사용해야하며, 선택적세로토닌재흡수길항제 [ 예, 플루옥세틴 (fluoxetine), 설트랄린 (sertraline), 플루복사민 (fluvoxamine), 파록세틴 (Paroxetine)] 를포함하여체중감량을목적으로투여하는다른의약품과이약의병용투여에대한안전성및유효성은확립되지않았다. 이약으로체중을줄이는대부분의환자에서체중감소율은단지몇주만에감소하다가정점기 (plateau : 체중감소율이영에가까워지며체중변화가없는지점 ) 에

27 도달하므로만약내성이나타나면복용량을늘이기보다투약을중지해야한다. 장기복용은약물의남용및의존성을유발할수있으므로엄격히금지되어야한다. 오랫동안고용량을투여하다가갑자기중단하면극도의피로와우울증및수면중뇌전도 (electroencephalo -graphy, EEG) 의변화가초래될수있으며, 약물남용으로현저한불면, 자극과민성, 과행동과성격변화및정신병을포함하는중등도및중증의만성중독증상을초래할수있다. 또한, 체중감량의잠재적이익과비교하여판막심장병과폐고혈압과같은심한부작용이일어날가능성이있는잠재적위험을주의깊게평가하여야한다. 이약의치료전에판막심장병이나폐고혈압을알수있도록심장에대한기초검사를고려하여야하며, 중추신경계활성약물을투여할때에는알코올과의유해상호작용의가능성이있으므로항상주의해야한다. 따라서, 투여가고려되어야할대상은모노아민산화효소억제제 (monoamine oxidase inhibitor, MAOI) 를복용중이거나또는복용후 14일이경과하지않은환자 ( 고혈압위기유발가능 ), 폐동맥고혈압환자, 녹내장환자, 갑상선기능항진증환자, 교감신경작용아민류에과민하거나특이체질환자등이며, 16세이하의환자에대한안전성및유효성이확립되지않았으므로 16세이하의환자및고령자에게사용하지않는다. [31] 약물간상호작용은부정맥은전신마취제와동시에투여되는몇몇교감신경작용약물과관련이있으므로이약을복용하고있는환자가전신마취를하는경우에주의하여야하며, 식이요법과함께병용투여하는경우에는항당뇨병약 ( 예 : 인슐린 ) 의투여량을조절하여야한다. 또한구아네티딘 (guanethidine) 의혈압강하효과를저하시키고, 페노치아진 (phenothiazine) 과병용시식욕억제효과를차단할수있다. [19,31,32]

28 표 3. 펜디메트라진 (phendimetrazinee) 복용부작용 [19,29,30] 구분 이상반응 심혈관계 심계항진, 빈맥, 혈압상승 중추신경계 과자극작용, 불안감, 어지럼, 불면증, 진전, 도취감, 두통 소화기계 구갈, 불쾌감, 설사, 변비, 기타 ( 구역, 위통 ) 비뇨생식계 성적충동의변화, 빈뇨, 요결핍, 발기부전 기타 과민반응 ( 두드러기 ), 드물게권장량에서정신장애, 흥분, 홍조, 발한, 시야흐림 표 4. 디에칠프로피온 (diethylpropion) 복용부작용 [19,31,32] 구분 이상반응 심혈관계 빈맥, 명치동통, 부정맥, 심계항진, 혈압상승, 심전도변화등 중추신경계 운동이상증, 흐려보임, 과자극, 신경질, 어지럼, 초조, 불 면, 불쾌감, 우울증, 진전, 동공확대, 졸음, 두통등 소화기계 설사, 변비, 구역, 구토, 복통, 구갈, 구내염등 알레르기 두드러기, 반상출혈, 홍반등 내분비계 발기부전, 월경통, 성욕변화, 월경곤란, 여성형유방등 혈액계 골수기능억제, 백혈구감소증, 무과립구증, 저혈소판증등 기타 호흡곤란, 모발감소, 근육통, 배뇨장애, 다뇨증, 발하, 혈관 부종등

29 1-3) 페닐프로판올아민 (Phenylpropanolamine, PPA) - 상품명 : ( 국외 ) Acutrim, ( 국내 ) - - 화학구조 : C 9 H 13 NO, 분자량 : g/mol 페닐프로판올아민 (phenylpropanolamine) 은식욕억제작용이있어 1950년대부터다이어트를위한식욕억제, 비강충혈 ( 코막힘 ) 완화, 교감신경항진등의목적으로많이사용되었으며, 특히, 코막힘을없애기위한감기약으로판매되었다.1996년미국예일대학교연구팀에의해출혈성뇌졸중을일으킬수있다는부작용이밝혀져, 미국 FDA에서는 2000년 11월부터자국내페닐프로판올아민 (phenylpropanolamine) 성분이들어있는감기약과다이어트약의판매를중지시켰다. [33] 이에업체들은자진하여제품에서페닐프로판올아민 (phenylpropanolamine) 을다른성분으로대체 (reformulate) 하였고, FDA는 2003년소비자들에게일반의약품구매시페닐프로판올아민 (phenylpropanolamine) 성분함유유무를확인하도록하였으며, 2005년 12월 FDA은페닐프로판올아민 (phenylpropano -lamine) 을함유한비강충혈완화제와체중조절제를일반의약품에서 (over the counter, OTC) 에서 Category Ⅱ로재분류하는규칙을제정하였다. [28] 우리나라도미국의조치에따라같은해페닐프로판올아민 (phenylpropanolamine) 성분이들어있는약들에대한실태조사를통해 92개제약회사에대해자발적으로제조 수입 판매를중지할것을요청하였으나제약회사의반발로인해이듬해 4월, 식욕억제제나단일제또는페닐프로판올아민 (phenylpropanolamine) 함유량이 100mg을넘지않는품목은그대로유통되도록하였다. 그뒤 2002년 7월부터뇌졸중환자를대상으로역학조사를실시해 2003년 6월에나온최종보고서를바탕으로 MFDS는페닐프로판올아민 (phenylpropanolamine) 와출혈성뇌졸증사이에상관관계가있다는결론을내렸고 2004년 8월페닐프로판올아민 (phenylpropanolamine) 성분이들어있는감기약 167종에대해전면사용중지및폐기처분및페닐프로판올아민 (phenylpropanolamine) 사용을전면금지시켰다. [33,34]

30 1-4) 펜터민 (Phentermine) - 상품명 : ( 국외 ) Adipex-p, Duromine, Metermine, Suprenza, ( 국내 ) 펜트민, 아디펙스, 디에타민등 - 화학구조 : C 10 H 15 N, 분자량 : g/mol 펜터민 (phentermine) 은 1938년비만치료제로사용되었고 40년대부터 60년대까지갑상선호르몬, 강심제, 이뇨제와함께처방되었다. 암페타민계열의대체각성제로단기식욕억제제로사용되며, α,α-dimethylphenethylamine 으로 phenyl tertiary butylamine 의축약어이다. 1959년미국 FDA의승인을받은이후펜플루라민 / 펜터민 (fenfluramine/ phentermine) 복합제로사용되다가 1997년펜플루라민 (fenfluramine) 의심장판막부작용으로시장에서퇴출되었다가, 2012년펜터민 / 토피라메이트 (phentermine/topiramate) 복합제로미국 FDA 승인을받았다. [28] 펜터민 (phentermine) 의체중효과에대한연구들은대부분 2000년이전에시행되었으며 6개의연구를메타분석하였을때, 펜터민 (phentermine) 15~30 mg을 2~24주사용하였을때위약과비교하여약 3.6 kg(0.6~6.0 kg) 의체중이더많이감소하였다. 펜터민 (phentermine) 의부작용으로는두통, 불면, 입마름, 신경과민, 예민, 심계항진, 빈맥, 혈압상승등이있는데최근에는특허받은신제조공법으로서방정을사용함으로써부작용을현저하게감소시켰다. 펜터민 (phentermine) 은약물남용환자, 심혈관환자, 갑상선기능항진증, 녹내장, 소화성궤양, 갑상선비대증, 간질, 임산부 ( 가임여성 ) 또는모유수유중인환자에사용해서는안되며, 모노아민산화효소억제제 (MAOI) 를복용하고있는사람은복용하지말아야하고, 펜터민 (phentermine) 복용자는중추신경계 (Central Nervous System, CNS) 부작용을일으킬수있어음주를금해야한다. [26] 한국인에서펜터민 (phentermine) 서방캡슐을사용한 12주간위약대조군연구가있었는데비만동반질환이없는체질량지수 25 kg/m 2 이상인사람을총 74명을대상으로펜터민 (phentermine) 서방캡슐 30 mg을투여하였을때치료군에서체중 (-8.1±3.9 vs

31 -1.7±2.9 kg, p<0.001), 허리둘레 (-7.2±0.5 vs -2.1±0.6 cm, p<0.001) 가유의하게더많이감소하였으며뚜렷한지질개선효과를보고하였으며, 위약에비해두드러진이상반응은입마름이 55 %, 불면이 35 % 에서나타났다고보고하였다. 미국 FDA 에서 Controlled Substances Act Schedule Ⅳ 물질로분류되며, 암페타민유도체지만복용중단후배고픔이나식욕이약간증가하는것외에는탐닉과같은정신적인문제는발견되지않아아직도많이사용되고있다. [35,36] 1-5) 마진돌 (Mazindol) - 상품명 : ( 국외 ) Mazanor, Sanorex, ( 국내 ) 마자놀, 사노렉스 - 화학구조 : C 16 H 13 ClN 2O, 분자량 : g/mol 마진돌 (mazindol) 은 1973년단기비만치료제로승인을받았으나현재 FDA 권장비만치료제로사용되고있지는않으며, 기면증 (narcolepsy) 치료를위한허가초과의약품으로사용되어오다가, 2016년 7월기면증치료를위한희귀의약품 (orphan drug) 으로인정받게되었다. [28,37] 조절교감신경흥분성아민으로암페타민과유사하게중추신경계에작용하며, 노르에피네프린, 도파민과세로토닌의재흡수를막아베타아드레날린성수용체를자극하여심박수와혈압을증가시키고, 식욕을억제한다. 비암페타민계열의삼환계 (tricyclic) 식욕억제제로시상하부섭식중추를억제하고포만중추를자극하며습관성 (habit forming) 약물로금단증상이있을수있고식욕억제효과가수주후감소하는경향을보인다. [38] 식욕억제제로써이들의투여용법에대한차이외에는모두유사하고단기간 (4주이내 ) 투여가원칙이다. 단, 첫 4주이내에최소 1.8 kg 이상체중감량이있거나의사와환자모두만족할만한체중감량이있다고판단하였을때에는 3개월이내로치료를지속할수있다. 추천투여량은 1일 1회 0.5 mg을점심식사전경구투여로, 1일최고 1.5 mg

32 까지 2~3회나누어식사 1시간전에경구투여할수있고, 소화기계장애가있으면식사와함께복용한다. [19] 중대한부작용으로는원발성폐동맥고혈압, 심장판막증등이있으며, 이는장기간투여, 권장용량을초과한투여, 다른식욕억제제와의병용이있을때위험이증가하므로주의가필요하다. 기타주된부작용은불면, 신경질, 어지럼증, 불안, 초조및구갈등이있다. [19,38] 특히원발성폐동맥고혈압은원인을알수없는협심증, 실신, 또는하지말단부종이나운동호흡곤란등으로나타나기때문에, 이러한증상이발생하면즉시투여를중단해야한다. 다른약물과의상호작용으로는이소카복사지드 (isocarboxazid) 트리닐시프로민 (tranylcypromine), 페넬진 (phenelzine) 같은모노아민산화효소억제제 (MAOI) 를 14일전에복용한적이있다면마진돌 (mazindol) 은복용하지말아야하며, 마진돌 (mazindol) 의인슐린대사관여로인슐린과다른당뇨치료제의변경이필요하다. 또한마진돌 (mazindol) 은과네티딘 (guanethidine) 의효과를줄여혈압상승을초래할수있다. 그외아미트리프탈린 (amitriptyline) 등과같은삼환계항우울제를복용하고있다면이들약물이마진돌 (mazindol) 의효과를낮출수있기때문에, 의사에게복용사실을알려야한다. 또한, 원칙적으로심장의판막장애를발견하기위해서는치료중이나치료후에심장초음파를실시하고, 투여이후에는심혈관기능과혈압을정기적으로관찰하여야한다. 알코올과의유해상호작용의가능성이있으므로음주역시엄격히제한해야한다. 진전된동맥경화증, 심혈관계질환, 부정맥, 중등도이상의고혈압, 폐동맥고혈압, 갑상선기능항진증, 교감신경흥분성아민류에특이체질, 간질, 녹내장, 정서불안, 약물남용의병력이있거나 16세이하에서는사용을금한다. 그리고, 임부와수유부에게는치료적유익성이위험성을상회하지않는한투여하지않는다. [19,40]

33 표 5. 펜터민 (phentermine) 복용부작용 [19,26] 구분 심혈관계 이상반응 원발성폐동맥고혈압, 역류성심장판막질환, 심계항진, 빈맥, 혈압상승등 중추신경계 불안감, 어리럼, 불면증, 불쾌감, 도취감, 진전, 두통등 소화기계 설사, 변비, 구갈, 불쾌한맛등 알레르기 두드러기등 비뇨생식기계 발기부전, 성적충동의변화등 혈액계 골수기능억제, 백혈구감소증, 무과립구증, 저혈소판증등 표 6. 마진돌 (mazindol) 복용부작용 [19,40] 구분 정신신경계 심혈관계 이상반응 의존성, 흥분, 환각, 불안, 불쾌감, 진전, 지각이상, 우울, 수면장애, 두통, 무력감, 어리럼등 빈맥, 흉통, 안면홍조, 혈압변화 ( 고혈압, 저혈압 ), 뇌졸중, 협심증, 심근경색, 부정맥, 심부전, 심정지등 소화기계 불쾌한맛, 구토, 설사, 복통, 복부팽만감등 내분비계 발기분전, 월경이상, 성적충동또는성욕감퇴등 피부 가려움, 발한, 창백, 손저림, 발진, 탈모등 기타 동공확대, 시야혼탁, 배뇨곤란, 인두불쾌감등

34 2) 지방분해효소억제제 : 오르리스타트 (Orlistat) - 상품명 :( 국외 ) Xenical, Alli, ( 국내 ) 제니칼, 제로팻, 리피다운, 올리엣등 - 화학구조 : C 29 H 53 NO 5, 분자량 : g/mol 오르리스타트 (orlistat) 는영양분섭취억제를통한비만치료제중유일하게 1992년 FDA 승인을받은약물이며, 승인전면밀한조사를위한임상실험에서다수의환자가유방암을일으켰기때문에연방정부는안전성에대한보다상세한정보를요구했다. 유럽에서실시되어 1999년 1월에 FDA 자문위원회에제출된실험결과에서는실약투여환자보다위약투여환자에서유방암이많이발생한것으로나타났다. 2006년 1월 FDA 자문위원회는중성지방과유사한구조를가지고있어장내에서위장관리파제와합하여식사를통해섭취한지방이장내에서흡수될수있는유리지방산과모노아실글리세롤 (monoacylglycerol) 형태로가수분해되는것을방해하여섭취한지방의소화와흡수를약 30 % 억제하는약물이다. [28,41] Streptomyces toxytricini에서분리된강력한천연췌장지방분해효소억제제인 lipstatin 을보다단순하고안정적으로사용가능하게만든비만치료제로효과는확실하지만탁월한정도 (moderate) 는아니다. 오르리스타트 (orli -stat) 는체중감량외혈압저하와 type2 당뇨병의개시지연및비만환자의약 40 % 정도에서당뇨병발병률을줄이는효과가있지만여전히안전성에대한논쟁의여지가있다. 그럼에도불구하고미국과유렵에서오르리스타트 (orlistat) 는처방전없이판매가가능하고, 일부나라에서는합성제형 (generic formulation) 이가능하다. 반면, 호주에서는약사만이취급할수있는약제 (S3) 로약국에서일반의약품 (over the counter) 으로판매되고있다. 오르리스타트 (orlistat) 의생체내반응기전은장내에서중성지방을분해하는효소인위와췌장의리파아제를억제하는것으로, 리파아제의활성이억제되면, 식이로부터중성지방이흡수가능한유리지방산으로가수분해되지않고, 그대로배출된다. 오르리스타트 (orlistat) 는최근암세포의증식에관여하는지방산합성효소 (fatty

35 acid synthase, FAS) 를저해한다고알려져큰부작용으로인식되고있다. 오르리스타트 (orlistat) 의복용법은식사에따른리파제의작용시간을고려하여식사와함께혹은식사 1시간이내에복용한다. 1일 120 mg씩 3회복용으로최대효과를기대할수있는데, 섭취한지방의약 1/3이대변으로배설되어칼로리및지방섭취감소로체중감량이유발된다. [42,43] 섭취하는음식의구성성분에서지방이차지하는비율이높을때효과는더크다. 일년간의임상실험결과 35.5 % 와 54.8 % 의실험군에서몸무게의 5 % 감소를보였으며, 16.4 % 에서 24.8 % 가체지방의최소 10 % 감소를보였다. [28] 오르리스타트 (orlistat) 의복용중단시대부분이다시체중이증가하였으며, 장기복용시에는중증도의혈압하강 ( 수축기와확장기평균혈압차 2.5~1.9 mmhg 감소 ) 을보였다. 오르리스타트 (orlistat) 120 mg을하루세번투여하여체중감량을조사한무작위대조군연구를메타분석한결과위약군과비교하여 6개월후 2.6 kg(1.7~3.5), 12개월후 2.9 kg(2.3~3.5 kg) 더많은체중감소를보였고위약군에비해 5 % 이상체중이감소된비율은 21 %, 10 % 이상감량된비율은 12 % 더많았다. 또한, 간과신장으로배설되지않아다른약물과상호작용이거의없고체중감소뿐만아니라이상지질혈증의개선과당뇨병예방에효과적이면서혈압에미치는영향이거의없는장점을가지고있다. [39] 부작용으로는대변실금, 지방변및대변횟수증가등이있으며, 만성흡수불량증후군환자에게는투여하지말아야한다. 또한, 오르리스타트 (orlistat) 복용환자의 2 % 이상에서담낭이상의발생이부작용으로보고된바있다. [44,45] 부작용빈도는지방섭취가많을수록자주나타나며지방섭취를줄이면부작용을줄일수있으며시간이지날수록줄어든다. 지방의배설에따른지용성비타민 (A, D, E 및 K) 및베타카로틴의흡수가억제됨으로특히비타민 D 흡수감소를고려하여종합비타민제를오르리스타트 (orlistat) 복용과 2시간간격 ( 전혹은후 ) 을두고복용한다. 다른약물들과의상호작용으로는대부분미미하여강심성배당체로울혈성심부전의치료에사용되는다이고신 (digoxin), 혈전방지제인와파린 (warfarin), 항경련제인페니토인 (phenytoin), 항우울제인아미트립틸린 (amitriptyline) 등과같이복용하여도서로영향을미치지않으며대부분의항고혈압제, 혈당저하제, 지질저하제와같이복용해도무방하다. [24] 이와달리, 이식부작용을막기위한면역억제제로사용되는사이클로스포린 (cyclo -sporin) 의혈중농도를낮출수있어병용사용하지말아야하며, 부정맥치료제아미오다론 (amiodarone) 의흡수및면역결핍증바이러스 (Human Immunodeficiency Virus, HIV) 치료를위한항레트로바이러스치료제의흡수를방해할수있음이보고되었다. [28]

36 3) 세로토닌수용체작용약물 : 로카세린 (Lorcaserin) - 상품명 : ( 국외 ) Belviq, ( 국내 ) 벨빅 - 화학구조 : C 11 H 14 ClN, 분자량 : g/mol 로카세린 (locarserin) 의승인과정은미국 FDA에 2009년 10월 22일신약신청이제출되었으나, 2010년 9월 16일에 FDA 자문단이안정성과효능관련된우려에서승인을반대하였고, 2010년 10월 23일 FDA는발암가능성및체중감소효과미비를사유로승인을거부하였다. 2012년 5월 10일 Arena사에의해제시된추가적인연구자료를바탕으로자문단측에서는시장조사를통한심장판막장해발생여부모니터링과함께, 로카세린 (locarserin) 의사용대상을체질량지수 (Body Mass Index, BMI) 가 30 kg/m 2 이상또는체질량지수 (BMI) 27 kg/m 2 이상이면서고혈압또는제 2형당뇨병을앓고있는환자로제한하고환자를지속모니터링할것을권고하면서, 2012년 6월 27일 FDA는공식적으로로카세린 (locarserin) 을비만치료제로서승인하였다. [28] 로카세린 (locarserin) 에대한논란의여지는여전히있지만현존최고안전한약물로서, 포만감과섭식행동을조절하는세로토닌수용체의작용약 (agonist) 로서심장판막질환의원인이되는 5-HT 2B 수용체 [5-hydroxytryptamine(5-HT, 또는 serotonin) recepter] 가아닌 5-HT 2c 수용체선택성이매우높다. 5-HT 2c 수용체는주로뇌에위치해있으며맥락총, 시상하부, 피질, 해마, 소뇌, 편도체, 시상과시상하부에서발견될수있다. 시상하부의 5-HT 2c 수용체의활성은프로오피오멜라노코르틴 (proopiomelanocortin, POMC) 뉴런시스템을활성시켜식욕을억제하고체중감소를일으킨다. [3,25] 성인의경우 1일 2회, 1회 10 mg으로식사와상관없이투여할수있고. 저혈당증은모든체중조절약물에서문제될수있으며, 체중감소에따른인슐린분비증가로당뇨병환자는대사조절이개선될수도있으며, 그결과경구용저혈당약 ( 예, 설포닐우레아계약물, 메트포르민 ) 이나인슐린투여량감소가요구될수도있다. [46] 임상연구에서대략 1일칼로리

37 섭취량 250 kcal 정도를감소시킬수있는것으로알려져있으며, 비만혹은과체중을가진사람에서 52주동안생활습관교정과함께로카세린 (locarserin) 10 mg 및위약을투여한임상연구에서로카세린 (locarserin) 투여군은 5.8 kg, 위약투여군은 2.2 kg의체중감소를보였다. [48,49] 체질량지수 (BMI) 30 kg/m 2 이상의비만환자또는체질량지수 (BMI) 가 27 kg/m 2 이상이면서고위험군인환자를포함한대규모의 BLOSSOM 연구에서식사요법과운동요법에추가하여로카세린 (locarserin) 10 mg 하루 2회, 10 mg 하루 1회, 그리고위약군을 1년간비교한연구결과, 5 % 이상체중감소를보인환자 ( 각각 47.2 %, 40.2 %, 25 %) 와 10 % 이상체중감소를보인환자비율 ( 각각 22.6 %, 17.4 %, 9.7 %) 이로카세린 (locarserin) 약제투여군에서유의하게높았다. [50] 한편비만한제 2형당뇨병환자에게 1년간로카세린 (locarserin) 10 mg을하루 1회, 혹은 2회투여한 BLOOM-DM (BLOOM-in Diabetes Mellitus) 연구에서 5 % 이상의체중감량에성공한환자의비율이각각 44.7 % 와 37.5 % 로위약군 16.1 % 에비하여유의하게높았으며혈당개선도관찰되었다. [51] 심장판막질환발생가능성에있어서는, 임상 3상실험에서약물투여전과 1년투여시점을비교했을때현저한위험도를보이지는않았지만가능성을배제할수없다. 통계적으로유의한수준은아니지만로카세린 (locarserin) 투여군에서판막증이더많이생기기는했다는점을고려해볼때, 로카세린 (locarserin) 투여시환자의심혈관계및호흡기계증상과징후에대해서주의깊게살펴야한다. 임상실험에서가장흔하게나타난부작용은두통으로, 대조군은 11 % 인것에비해투여군은 18 % 증상을나타냈다. 보고된다른부작용은 ( 대조군과투여군비율비교 ) 상부호흡기계감염 (14.8 % vs %), 비인두염 (13.4 % vs %), 축농증 (7.2 % vs. 8.2 %), 구역 (7.5 % vs. 5.4 %) 이다. 우울증, 불안, 자살충동은드물게보고되었다. [28] 또한, 세로토닌증후군또는신경이완제악성증후군이발생가능성이있으며, 로카세린 (locarserin) 의다른세로토닌작용약이나도파민길항제와함께복용에따른연구는이루어지지않았다. [25,46]

38 4) 복합치료제 : 4-1) 날트렉손 / 부프로피온 (Naltrexone/Bupropion) - 상품명 : ( 국외 ) Contrave, ( 국내 ) 콘트라브 - ( 날트렉손 ) 화학구조 : C 20 H 23 NO 4, 분자량 : g/mol ( 부프로피온 ) 화학구조 : C 13 H 18 ClNO, 분자량 : g/mol 날트렉손 (naltrexone) 은마약중독및알코올중독치료제이며부프로피온 (bupropion) 은항우울제, 금연치료에쓰이는약물로, 두약물의복합제가 FDA에서승인을받는과정은다음과같다. 처음 Orexigen사는 FDA에 201년 3월 31일이복합제의승인신청을하였으나, 2010년 12월7일 FDA 자문단은시장조사를통한심혈관계영향관련조사수행의필요성이제시하였고, 결국 2011년 2월 2일 FDA는승인을거부하였다. 승인전날트렉손 / 부프로피온 (naltrexone/bupropion) 복합제의심혈관계영향에대한장기간의대규모조사후 2014년 9월미국시장에지효성약물 (sustained release formulation of the drug) 로서콘트라브라 (Contrav) 는상품명으로승인되었고, 2015년봄에미심바 (Mysimba) 라는상품명으로유럽연합에서도승인이되었다. 날트렉손 (naltrexone) 은아편유사제수용체길항제 (opioid receptor antagonist) 로멜라닌-부신피질호르몬전구단백질 (preopiomelamocortin, POMC) 이뉴론에서 α-멜라닌세포자극호르몬 (melanocyte stimulating hormone, MSH) 분비를증가시켜멜라노코르틴-4 수용체 (melanocortin-4 receptor) 을활성화시킴으로서식욕을감소시키고음식섭취를줄이며, 부프로피온 (bupropion) 은노르에피네프린과도파민재흡수를차단하여뇌에서세로토닌과도파민의수치를증가시켜식욕을억제한다. [3,28]

39 사용법및사용량은날트렉손염산염 (naltrexone HCl) 8 mg + 부프로피온염산염 (bupropion HCl) 90 mg을기준으로 4주동안제 1주오전 1정, 제 2주오전 1정 + 오후 1정, 제 3주오전 2정 + 오후 1정, 제 4주및이후오전 2정 + 오후 2정순으로증량하는것이권장되며, 최대 1일 2회, 1회 2정투여로최대용량이상 ( 날트렉손염 (naltrexone HCl) 32 mg, 부프로피온염산염 (bupropion HCl) 360 mg) 을초과복용하지않으며음식물과함께복용하는것이좋다. [53] Greenway FL 등임상 3상연구연구결과에따르면 793명의비만환자를대상으로한 56주간의연구에서날트렉손 (naltrexone) 32 mg과부프로피온 (bupropion) 360 mg 복합제를투여한군에서는 6.1 % 의체중감소를보였으며, 체중 5 % 이상감량에성공한비율은 48 % 로위약군에비하여유의있게높게나타났다. [53] 후속연구인 Aprovian CM의연구에서도투여군의체중감량효과가기저대비 6.4 % 감량, 5 % 이상체중감량성공률 50.5 % 및심혈관대사지표의개선효과가유의하게나타났다. [54] 가장흔하게나타나는부작용은구토로, 이는주로날트넥손 (naltrexone) 때문인것으로추정되며증상극복을위해점진적인투여량증가가권장된다. 그외부작용으로메스꺼움, 변비, 두통, 현기증, 불면증, 설사및자살위험성의증가가능성이있다. 또한, FDA는감정의변화와자살충동의증가가능성을경고하였으며, 드물게감정과행동의변화가보고된바있다. 18세이하를대상으로안정성및효과가연구된바는없다. 날트렉손 / 부프로피온 (naltrexone/bupropion) 복합제의사용금기사항은발작이력, 거식증또는폭식증과같은섭식장애이력이있거나, 아편계통증조절제나아편계약물로중독치료중이거나아편금단증상이있는경우, 근래모노아민산화효소억제제 (MAOI) 를복용하고있거나복용후 2주가경과하지않은경우, 알코올 (alcohol), 항불안제인벤조디아제핀계 (benzodiazpine), 진정 최면제인바비츄레이트계 (barbiturate) 또는항간질약 (anti-epileptics) 을복용하다중단한경우이다. [53,55]

40 4-2) 펜터민 (Phentermine) + 토피라메이트 (topiramate) - 상품명 : ( 국외 ) Qsymia, ( 국내 ) - - ( 펜터민 ) 화학구조 : C 10 H 15 N, 분자량 : g/mol ( 토피라메이트 ) 화학구조 : C 12 H 21 NO 8 S, 분자량 : g/mol 펜터민 / 토피라메이트 (phentermine/topiramate) 복합제는 2009년 12월 Vivus사가 FDA에신약승인신청을하였고, 2010년 3월 1일승인되었다. 2010년 10월, FDA는 Vivus사에장기실험데이터와증가된심박수및주요심혈관질환, 선천적결손등의부작용관련자료부족으로승인을거부하였다. 또한, FDA는펜터민 / 토피라메이트 (phentermine/top iramate) 복합제의선천성기형에미치는영향을우려하여 Vivus사에편두통치료를위해토피라메니트 (topiramate) 100 mg를복용한여성이구개열이있는자식을낳은사건과의연관성을평가하도록요청하였다. 2011년 11월 FDA는 Vivus사가제출한자료를바탕으로약물사용을승인하였으며, 2012년 9월18일펜터민 / 토피라메이트 (phentermine/topiramate) 복합제가미국시장에판매되게되었다. 펜터민 / 토피라메이트 (phentermine/topiramate) 복합제는체중감량효과면에서현재가장우수한비만치료약물로펜터민 (phentermine) 은아드레날린성단기식욕억제제이며토피라메이트 (topiramate) 는간질및편두통등의신경치료제로체중관리목적만을위한단독적용은아직허가받지못했지만포만감증가, 에너지소비량증가, 열량섭취감소및미각이상을유발하여체중을감소시키는것으로알려져있다. [28] 토피라메이트 (topiramate) 의체중감소를일으키는기전은확실하게밝혀지진않았지만 GABA수용체 (gamma-aminobutyric acid receptor) 를자극하는것으로생각되며, 펜터민 (phentermine) 과복합처방했을때체중감소효과가더커진다. [55-57]

41 토피라메이트 (topiramate) 의부작용인대사성산증의악화, 우울증, 불안, 인지관련증상, 심박수증가에따른심혈관위험의증가그리고태아의기형가능성등은펜터민 (phentermine) 을복합처방함으로써어느정도극복할수있다. 이복합제제를이용한 CONQUER 연구 [58] 는미국 93개연구센터가참여하여전연령대의 2,478명 (18-70세) 이참여한대규모 3상임상연구이다. 전체환자는체질량지수 kg/m 2 였고, 2개이상의대사성동반질환 ( 고혈압, 당뇨병또는비만등 ) 을가지고있었다. 이들은 2:1:2 비율로위약군, 일일 1회의펜터민 (phentermine) 7.5 mg/ 토피라메이트 (topiramate) 46.0 mg 그리고펜터민 (phentermine) 15.0 mg/ 토피라메이트 (topiramate) 92.0 mg으로무작위투약하였다. 56주의연구종료시점의체중감량은위약투여군 7.5 mg/ 46.0 mg, 15.0 mg/ 92.0 mg에서각각, -1.4 kg, -8.1 kg, kg이었다. 5 % 이상의체중감량을성취한환자의수는 204명 (21 %), 303명 (62 %), 687명 (70 %), 10 % 이상의체중감량도각각의군에서 72명 (7 %), 182명 (37 %), 467명 (48 %) 으로의미있는결과를보였다. [57] 그러나우수한약제의체중감량효과에더불어부작용도적지않았다. 가장흔한부작용은교감신경계작용약제에서흔히나타나는입마름과, 그외감각이상, 변비, 불면증, 어지러움증, 미각이상등다양하였다. 펜터민 / 토피라메이트 (phentermine/ topiramate) 복합제는임산부, 녹내장, 갑상선기능항진증및모노아민산화효소억제제 (MAOI) 를 14일간복용하고있는경우, 그리고교감신경흥분성아민과민증이있는환자에적용금지되어있다. 미국에서는심박수증가, 자살충동과관념화 (ideation), 녹내장, 감정조절장애와수면장애, 크레아틴상승과대사성산증을제품표시를통해경고하고있으며, FDA는제약회사에임상실험중일부복용자에서심박수가증가된바, 심혈관계에미치는영향과관련하여승인후실험 (post-approval cardiovascular outcomes trial) 을진행하도록하였다. 또한, 펜터민 / 토피라메이트 (phentermine/topira -mate) 복합제는태아손상 (fetal harm) 을야기할수있는데, 임신 3개월경토피라메이트 (topiramate) 에노출된태아는구열, 즉구개열 (cleft palate) 또는구순 (cleft lip) 이발생할확률이증가하였다. [58] 따라서, 만약환자가펜터민 / 토피라메이트 (phentermine /topiramate) 복합제복용중임신이되었다면치료는즉시중단되어야하고, 환자에게는태아에잠재된위험에대해고지되어야한다. 가임여성은치료시작전및매달임신여부를검사하여야하며, 효과적인피임법을사용하여야한다. 이런 ' 위해성평가및경감전략을위한의약품리스크완화전략 '(REMS) 에따라펜터민 / 토피라메이트 (phen termine/topiramate) 복합제는승인받은제약회사를통해서만판매가가능하다

42 5) 글루카곤유사펩타이드 -1(Glucose-like peptide-1 receptor, GLP-1) 수용체촉진제 : 리라글루타이드 (Liraglutide) - 상품명 : ( 국외 ) Victoza, Saxenda, ( 국내 ) 빅토자 - 화학구조 : C 172 H 265 N 43 O 51, 분자량 : g/mol 글루카곤유사펩타이드-1(GLP-1) 은장의 L세포에서장관내영양분또는혈당농도에자극을받아분비되는호르몬이며, 리라글루타이드 (liraglutide) 는작용시간이긴글루카곤유사펩타이드 -1(GLP-1) 수용체에작용하는제2형당뇨병치료제로, 2014년 12월에 FDA로부터체중감량을목적으로한처방이승인되었다. 리라글루타이드 (liraglutide) 의생리적효과및작용기전은아실화글루카곤유사펩티드-1 효현제 (GLP-1 agonist) 로, 혈당증가시췌장베타세포에서인슐린분비를촉진한다. 인슐린분비는포도당농도를감소시켜정상화에기여하며, 글루카곤의분비는포도당의존성태도와위배출을지연시킨다. 내인성 GLP-1과달리리라글루타이드 (liraglutide) 의반감기는 13시간으로펩티다아제 (peptidase) 에의한대사감소로부터안정적이다. 내인성글루카곤유사펩티드 -1 (GLP-1) 은혈장내반감기가 1.5~2분으로상존효소 (ubiquitous enzymes), 디펩티딜펩티드가수분해효소 (dipeptidyl peptidase-4, DPP4), 중성엔도펩티다아제 (neutral endo -peptidases, NEP) 에의해분해된다. 근육내주사후반감기는약 30분이며, 제한적으로치료를위해서만사용된다. 활성화된글루카곤유사펩티드-1(GLP-1) 은서서히알부민과분리되면서신장배출이감소된다. 리라글루타이드 (liraglutide) 는혈당조절능향상을통해제2형당뇨병치료제로작용하며, 섭식과연관된고혈당증으로인슐린분비가증가된경우복용후 24시간동안위배출지연과글루카곤분비의억제작용을나타낸다. 다양한수준에서다른글루카곤유사펩티드-1 효현제 (GLP-1 agonist) 와함께사용시, 리라글루타이드 (liraglutide) 는기존제2형당뇨병치료제보다장점이있다. [28,55]

43 비만치료제로서의리라글루타이드 (liraglutide) 는칼로리조절식이와지속적인운동요법과병행되어보조적으로사용되도록승인된체중조절주사제로, 2014년다양한국적의비당뇨비만환자와비당뇨지만합병증있는비만환자를대상으로이뤄진이중맹검무작위위약대조실험결과가보고된바있다. [59] 임상 3상실험에서무작위로선정된 3,731명이식이와운동요법과함께리라글루타이드 (liraglutide) 3 mg 또는위약으로치료를받았다. 실험 56주후위약투여군은 3.5 % 체중감소를, 리라글루타이드 (liraglutide) 투여군은평균 9.2 % 의체중감소를보였다. [60] 2015년발표된 SCALE Obesity and Prediabetes 연구는당뇨병이없으면서체질량지수 30 kg/m 2 이상이거나고지혈증또는고혈압이있으면서체질량지수 27 kg/m 2 이상인 3,731명환자가참여하여 1년간진행된대규모무작위대조군연구이다. 대상군의평균체중은 ±21.4 kg 이었고, 평균체질량지수는 38.3 ± 6.4 kg/m 2 였다. 1년후리라글루타이드 (liraglutide) 투여군은체중이 8.4 ± 7.3 kg 감소하였고, 위약대조군은 2.8 ± 6.5 kg이었다. 적어도 5 % 이상의체중감량을성공적으로이룬환자들의비율은, 리라글루타이드 (liraglutide) 투여군 (63.2 %) 이대조군 (27.1 %) 보다의미있게높았다. 10 % 이상의체중감량을거둔환자의비율도, 리라글루타이드 (liraglutide) 투여군 (33.1 %) 은대조군 (10.6 %) 에비하여의미있게높았다. 또한, 리라글루타이드 (liraglutide) 투여군에서허리둘레, 혈압, 고지혈증에서유의한개선도관찰되었으며, 체중감량과독립적으로혈당의호전도관찰되었다. [61] 사용량의경우당뇨병으로치료제로개발된리라글루타이드 (liraglutide) 는 1.2 mg, 1.8 mg 제형인데반하여, 비만치료목적으로사용되는리라글루타이드 (liraglutide) 3 mg 주사제형으로 1일 1회피하지방으로투여한다. 리라글루타이드 (liraglutide) 적용에따른주요부작용은위장관계증상이다. 경증- 중등도의구역 (nausea) 이위약군 14 % 에비해 39 % 까지도보고되었다. 이외에도구토, 설사, 변비, 소화불량, 복통등의증상이보고되었다. 이런부작용발생위험을낮출수있는가장좋은방법은용량을서서히증량하는것이다. [62] 리라글루타이드 (liraglu -tide) 0.6 mg부터매주마다 0.6 mg씩증량해서 5주후 30 mg까지도증량해볼수있겠다. 추가적인연구가필요하겠으나, 급성췌장염이의심되면약제는중단해야되며, 3상연구들에서보고된급성담낭염 / 담석증의발생은체중감소때문인지약제자체부작용때문인지는불분명하다. 주사시에투여되는단백질에대한심각한과민반응도

44 드물게보고되어주의가필요하겠다. [62,63,64] 갑상선암발생과관련하여 FDA 발표자료에따르면랫드에서권장량보다 8 배높은농도에서갑상선암발생이현저히증가하였다. 임상실험에서갑상성암이발생할비율은환자 1000명당 1.3명으로대조군은 1000명당 1명에비해높게나타났다. [65] 수질갑상선암의생체표식인혈청칼시토닌은리라글루타이드 (liraglutide) 치료군에서는 5명중 4명, 대조군에서는 1명에서나타났으며, 이와관련하여 FDA는리라글루타이드치료군에서혈청칼시토닌이약간상승되었으나, 여전히정상수치범위지이며 15년간의모니터링이필요하다고밝혔다. [59,65] 2013년 Johns Hop kins 연구에서췌장염발생가능성과관련하여글루카곤유사펩티드-1(GLP-1) 유도체 ( 예 extena-tide) 와디펩티딜펩티다제-4(dipeptidyl peptidase-4, DPP-4) 억제제 ( 예 : sitagliptin) 로치료한이력이급성췌장염과상당히연관성이있다고보고되었다. [66] 따라서, 인크레틴유사체 (incretin mimetics) 로인한췌장염또는췌장암발생에대한조사는관심을갖고지속되어야할것이다

45 3. 비만약물치료의일반원칙 세계보건기구 (WHO) 가제시한비만기준은체질량지수 (BMI) 25 kg/m 2 이상은과체중으로, 체질량지수 (BMI) 30 kg/m 2 이상또는 고혈압 당뇨병등다른위험인자가있는체질량지수 (BMI) 27 kg/m 2 이상 인경우는비만으로본다. [1] 한편, 아시아인의경우서구인에비해비만도가더낮은상태에서이미건강에해악을줄수있기때문에보다더낮은수치에서비만으로정의된다. 아시아-태평양비만지침에따라우리나라의경우비만기준은체질량지수 (BMI) 25 kg/m 2 이상, 과체중은 23 kg/m 2 이상, 허리둘레로본복부비만은남자 90 cm 이상, 여자 85 cm 이상으로정의한다. [68] 이에따라, 비만치료제는미용적측면이라기보다체중감량을통해건강문제를현저히개선하고자할때, 체중감량으로인한직접적인효과뿐아니라감량된체중에따른대사상태의호전을목적으로사용하여야한다. 즉, 만성질환이비만과동반된경우에과체중의감소 ( 체중의 10 % 혹은 5~6 kg), 체질량지수 (BMI) 의적절한범위내유지 (<23 kg/m 2 ), 혈압의감소, 혈당의감소, 혈당조절의개선및동반위험인자의감소가일차적목표가되어야할것이다. [69] 표 7의 Mayo 영양클리닉에서이용하고있는비만약물치료지침을참고하여, 정해진모든조건을만족하며체중감량으로호전될수있는동반질환이분명히존재하는경우에약물치료를시작할것을권고및제안하고허가사항외처방이이루어지지않도록하여야한다. [70,71] 의사는장기비만치료의경우약물을투여하기전에사용할약물의작용기전, 효능, 금기, 부작용등을잘파악하고있어야하며, 고혈압, 당뇨병등환자의병력에대해알아보고, 환자가비만치료를올바르게받을수있도록상세한복약지도를시행해야하며투여후에는주기적인점검이필요하다. 약제사용후 3개월이내에 5~10 % 의체중감량이없거나동반질환의개선효과가보이지않으면약제를변경할것을권한다. 이와같은과정을통해약물의존도를줄여남용을막고, 약물의내성으로인한체중증가를예방하며, 안전하고장기적인치료를계획할수있어야할것이다. [72,73]

46 표 7. 비만약물치료를위한적응증 [35,36] Mayo 영양클리닉적응증항목 1 체질량지수 > 27 kg/m 2 2 체중감소를통해합병증이나그상태가호전될것으로기대되는경우 3 식사요법과운동요법등의방법을사용한치료에실패한경험이있는경우 4 약물치료를시작하기전에 2~4 주간식사요법과운동요법등의시도로초기 변화를유도하는데동의하는경우 5 주기적인추적관찰에동의하는경우 6 피임을확실하게실시하고있는가임기여성 7 치료시작전임신가능성이있으면임신반응검사등으로임신이아닌것이 확인된경우 8 약물치료에이용될특별한약물에금기사항이없는경우

47 4. 비만치료를위한허가초과의약품 (off-label) 비만치료는환자의비만정도, 연령, 성별, 식이성향등상태를잘파악하고개별적처방이이루어져야하는만큼, 때로는약물의허가사항이외의용도로사용된경우가있을수있는데, 이를허가초과의약품처방이라고하며, 반드시의사가환자에게약물의근거있는과학적효과와안전성에대해충분히정보를주고동의를받아야한다. 미국의경우처방된약물의약 20 % 는허가초과의약품이며, 국내의경우에도상당히많을것으로추정된다. 따라서허가초과의약품에대한체중감소관련임상실험결과를바탕으로의료현장에서흔하게사용되고있는약물의안전성과유효성에대해고찰하고자한다. 일반인에게미용을목적으로사용되는생약성분과건강기능식품은제외하였다. [74] 1) 에너지대사촉진제 : 1-1) 에페드린 (ephedrine) - 화학구조 : C 10 H 15 NO, 분자량 : g/mol 자연유래에페드린 (ephedrine) 은 100년전마황에서추출되었으며, 마황은중국한나라 (206 BC-220AD) 때부터한의학에서천식약과각성제로오랜동안사용되어온한약제이다. 마황의주성분은 L-에페드린 (L-ephedrine),(+)-슈도에페드린(pseudo- ephedrine), 노르에페드린 (norephedrine), 노르슈도에페드린 (norpseudo- ephedrine) 등의알칼로이드 (alkaloid) 로구성되어있으며, 대한약전에서는에페드린알칼로이드 (ephedrin alkaloids) 가에페드린 (ephedrine) 및슈도에페드린 (pseudoephedrine) 으로서총 0.7 % 이상함유된것으로규정하고있다. 에페드린 (ephedrine) 은감기약, 교감신경흥분제, 진해제, 진정제, 발한제로널리사용되고있으며, 천식환자에서기관지평활근확장, 척수마취또는침윤마취때혈압이떨어지는것을예방할목적으로사용되고있다. 그외대사를

48 증가시키고, 과잉의저장된에너지를열로발산시켜비만을치료하기위한약물로카페인또는테오필린 (theophylline) 과병합사용되고있으나, FDA에서비만치료의목적으로는승인받지못하였다. [28,75] 비만치료의작용기전은 β-아드레날린수용체 (β-adrenoreceptor) 에직접작용하거나노르에피네프린의분비를증가시켜교감신경계를비선택적으로자극하여열생산을일으킨다. 이러한작용은테오필린 (theophylline), 카페인과같은에칠잰틴 (ethyl-xanthine) 에의해증가된다. 카페인은커피나다른식물의성분으로서테오필린 (theophylline) 과같은크산틴 (xanthine) 계열이다. 카페인과다른크산틴 (xanthine) 계약물은아데노신수용체및포스포디에스테라아제 (phospho diesterase) 를통한 cyclic AMP의대사를억제하여에페드린의효과에저항이생기는것을방지한다. 에페드린 (ephedrine) 과카페인의혼합은 α,β 아드레날린수용체를모두자극한다. α,β1및일부 β2-수용체는시간이지나면서하향조절 (down regulation) 되지만 β3와일부의 β2-수용체는그렇지않다. 이러한이유로에페드린 (ephedrine) 과카페인이선택적인 β2/β3 효현제로서작용하지만시간이지나면서진전, 빈맥, 불안증등은감소한다. Astrup 등은에페드린 / 카페인 (ephedrine/caffeine) 20/200 mg이이상적인배합이라고보고하였으며, 대개 60/600 mg/d이사용된다. [55] 이러한체중감소효과는 75 % 가식욕억제에의한것으로 25 % 만이대사율증가에기인한다. 에페드린 / 카페인 (ephedrine/ caffeine) 복합투여법은효과가있으나비만치료제로서는허가받지못하였으며, 카페인과병용시주요부작용으로는정신적, 자율신경적, 위장관또는심부정맥등의위험증가가나타날수있어주의를요한다. 에페드린 (ephedrine) 은강력한위험물질로 2004년미국 FDA는사용자로부터 18,000건의부작용보고를받았는데, 비강점안등의국소적용보다는주사나경구투여를통한전신적용시부작용이더흔하게발생하였다. [55] 에페드린 (ephedrine) 의부작용은심혈관계 ( 부정맥, 심장부정맥, 협심증, 고혈압동반혈관축소 ), 피부 ( 홍조, 발한, 여드름 ), 위장계 ( 메스꺼움 ), 비뇨생식기 ( 신동맥의혈관수축으로인한소변감소, 배뇨곤란 ), 신경계 ( 불안 동요, 혼란, 불면증, 약한행복감. 망상증, 환각, 의주감 (formication), 적대감, 공황 ), 호흡기계 ( 호흡곤란, 폐부종 ) 등교감심경계작용약물의유사현상이나타날수있다. 나라별법적허용사항은캐나다는 2002년 1월보건당국이 1회복용량이 8 mg을넘는제품과카페인과같은흥분제와합제인약물및체중조절과관련된모든에페드린 (ephedrine) 약물을건강상의이유로자율적회수토록한바있다. [28] 그러나에페드린 (ephedrine) 은여전히일반의약품인경구용비강충혈완화제 (1회 8 mg) 로사용되고있다. 미국에서는 1997년마황에대한

49 규제하는마련하였으며, 섭취량을 8 mg으로제한하고 1일최대 24 mg을넘지않도록하였고, 2004년 FDA는에페드린알칼로이드 (ephedrine alkaloids) 를천식, 감기, 알러지등이외사용및식품으로사용하는것을금지하였다. 한때, 에페드린 (ephedrine) 의식품첨가를허용해달라는식품회사와 FDA의소송에서 2005년 4월미국연방지방법원은에페드린 (ephedrine) 의식품함유금지가적법하지않다고판결하였다. 이후에페드린 (ephedrine) 함유식품판매가일시허용되었다가, 2006년 8월에연방항소법원 (Tenth Circuit Court) 에서 FDA측이승소하여에페드린 (ephedrine) 의식품함유가다시금지되는해프닝이있었다. 그러나여전히에페드린 (ephedrine) 은구매에대한제한은있지만식이보충제를제외한많은경우사용이가능하다. 호주는 2015년 10월마황과에페드린 (ephedrine) 에대해독성물질관리기준에따른 schedule 4 물질로분리해처방사용만가능하도록하였고, 독일에서는 2001년이전까지는약국에서자유롭게구매가가능하였으나허용외사용의증가로마황을처방에의한사용만가능하도록바꿨으며, 2006년 4월부터마황과에페드린 (ephedrine) 모두처방에의한사용만이가능하도록하였다. 국내에서도마황의안전성에대한여러가지논란이제기되었다. 2004년 10월보건복지부국정감사를통해한방병 의원에서처방된다이어트첩약에서에페드린알칼로이드 (ephedrine alkaloids) 성분이검출됐으며, 단기처방의일반의약품 1일복용최대허용기준치인 61.4 mg을넘어선것도일부있었다는것이알려졌다. 이에, 에페드린 (ephedrine) 의 1일복용최대허용기준치로 61.4 mg이제시되었으나, 이는대한약전에서 감기약표준제조지침 에나오는 1일최대허용기준치로, 미국 FDA가비만치료의목적으로승인한 1일최대허용량은 150 mg이다. 아직도여러언론에서는근거가빈약한 61.4 mg을기준으로에페드린 (ephedrine) 의안전성에대해부정적이지만, 현재미국 FDA에서도의약품의경우슈도에페드린 (pseudoephedrine) 240 mg/day, 에페드린 (ephe drine) 150 mg/day까지는허용하고있다. 독일의 German Commission E Monograph 에서는성인의경우 1회투여량을총알칼로이드 15~30 mg으로, 그리고 1일최대허용량을 120 mg/day로정하고있으며, 어린이의경우 1일허용량으로서 2 mg을추천하고있다. [28] 또한임상의의치료지침서인 PDR for Herbal Medicine 에서는성인의경우 1회복용량은총알칼로이드 15~30 mg, 1일복용량은 120 mg으로규정하고있으며, Mills는전통적투여량은건조마황 3~12 g/day, 비만에사용될경우에는에페드린 (ephedrine) 60~90 mg/day를제시하고있다. 따라서, 임상및한방에서비만치료영역에서의마황사용지침을통해구체적인투여적용증, 투여법, 투여량등에대한방법의제시가필요하다. [76]

50 1-2) 갑상선호르몬 (thyroid hormone) - (T3) 화학구조 : C 15 H 12 I 3 NO 4, 분자량 : g/mol (T4) 화학구조 : C 15 H 11 I 4 NO 4, 분자량 : g/mol 갑상선호르몬 ((S)-triiodothyronine, T3) 갑상선호르몬 ((S)-thyroxine, T4) 갑상선호르몬 (thyroid hormone) 은특정부위에만영향을주는대부분의호르몬과는달리거의모든몸세포에서세포질대사에관여하여기초대사율을증가시키고단백질합성및장골성장조절 ( 성장호르몬과의동반상승효과 ), 신경성숙과카테콜아민 ( 예 : 아드레날린 ) 에대한신체민감성을증가시킨다. 특히, 열생성을유도해체온유지에중요한역할을한다. 따라서식욕이증가하는데도불구하고체중은오히려줄고발열과발한이나타난다. 갑상선호르몬 (thyroid hormone) 는갑상선의난포세포에의해생산되어, 뇌하수체전엽의갑상선자극호르몬 (Thyrotropin(Thyroid) Stimulating Hormone, TSH) 에의해조절되며, 전구체인티로글로불린이효소에의해활성 T4가된다. T4는대상조직에서요오드타이로닌탈요오드화효소 (iodothyronine deiodinase) 에의해 T3로전환되어효과를나타낸다. 요오드결핍에의한탈요오드화효소의부족은갑상선기능저하증과유사할수있다. T3는 T4보다더적은양으로도효과를나타내는더활성화된형태이다. T3가대사에미치는영향은심박출량증가, 심박수증가, 환기율증가, 기초대사률증가, 카테콜아민의효과강화 ( 예 : 교감신경활동증가 ), 뇌발달강화, 여성의자궁내막비후, 단백질과탄수화물대사의증가이다. 갑상선호르몬은세포의핵수용체 (nuclear receptors) 와갑상선호르몬수용체에작용하며, 이들수용체는보조억제인자 (co-repressor molecules) 와함께 DNA의갑상선호르몬반응인자 (thyroid hormone response elements, TREs) 와결합하게되며, 이결합체 ( 수용체 / 보조억제인자 /DNA) 는유전자전사 (gene trans -cription) 를차단한다. T3가갑상선호르몬수용체와결합해수용체 /DNA 결합체에서보조억제인자가대체해구조적으로변형되면, 공활성단백질 (coacti-vator proteins) 을

51 소집시킨다. T3와 T4는주로갑상선호르몬결핍증치료제로사용되며, 복용시위에서흡수가잘된다. T4는 T3보다대사가느리며, 일반적으로하루 1회복용한다. [28] T3 또는 T3/T4의체중감량의효과를보기위해정상갑상선기능을갖고있는사람을대상으로한 14개의연구를분석한결과에따르면, 5명에서 12명의작은실험군을대상으로한실험에서갑상선호르몬처방은혈중갑상선자극호르몬 (TSH) 와 T4 농도를줄여, 잠재적갑상선기능항진증 (subclinical hyperthyroidism) 을야기시키고, 지속적인체중감소를보이진않았다. [77,78] 따라서, 갑상선기능이정상인사람의갑상선호르몬투여로인한체중감소효과가불분명함에도불구하고여러나라에서비만치료를목적으로사용되고있어, 빈맥, 부정맥및체단백의소실등을야기하기때문에체중감소를위한사용은주의가필요하다. 홍콩에서이루어진 Tang 등의연구에따르면비만치료를위한불법적갑상선호르몬투여로인해갑상선중독증 (thyro-toxicosis), 갑상샘독성주기마비 (thyrotoxic periodic paralysis) 등이관찰되었다고보고되기도하였다. [79] 최근갑상선호르몬유사체들이많이개발되었다. 대부분의갑상선호르몬은갑상선호르몬수용체의 α-효소아형 (isoforms) 에작용해뼈와심장에영향을미치며, β-갑상선호르몬수용체를통해간에작용해지질저하 (lipid lowering) 을야기한다. 갑상선기능저하치료에따른레보티록신 (Levothyroxine, L-T4) 처방은체중의저하를일으킬수있으나지방제거보다는수분의손실에의한것으로나타났으며, 최근연구보고에따르면갑상선기능저하환자에레보티록신 (L-T4) 투여가삼요드티로닌 (L-triiodothyronine, L-T3) 투여보다체중저하에효과적인것으로보고하였다. 따라서, 갑상선호르몬투여가갑상선기능정상인에서지속적인체중감량효과를보인다는명백한증거는없지만갑상선호르몬유사물질이체중감량에유용하다볼수있다. [80]

52 2) 식욕억제세로토닌수용체작용약물 : 2-1) 프루옥세틴 (fluoxetine) - 화학구조 : C 17 H 18 F 3 NO, 분자량 : g/mol 프루옥세틴 (fluoxetine) 은 1972년 Eli Lilly에의해개발되어 1986년치료제로사용되기시작했으며, 세계보건기구 (WHO) 에효과적이고안전한필수약물리스트에등재되어있다. 선택적세로토닌재흡수억제제 (serotonin selective reuptake inhibiter, SSRI) 로주로우울증치료에사용되며, 포만감조절과기초체온증가작용으로에너지소비증가를통한체중조절제로사용가능하다. 체중은약 6개월까지는대개주당 0.5 kg씩감소하였고, 비만정도가심한사람이체중감량효과가더뚜렷하게나타났다. 단, 비만치료목적으로사용시 6개월이지나면효과의감소로인한체중의재증가가나타나며, 수면장애가생길수있어저녁에투약하지말것을권한다. [28,81] 비만한우울증환자에게는우선적사용을고려해볼수있지만, 아직 6개월혹은 1년이상의장기치료효과에대해서는입증된바가없다. 또한, 강박증, 폭식증, 공황장애, 월경전불쾌장애등의치료에도사용되며, 65세이상의자살방지나조루증치료에도사용될수있다. [28] 프루옥세틴 (fluoxetine) 의부작용은수면장애, 식욕감퇴, 구강건조, 발진, 구역질, 무력감등이고, 유념해야할부작용으로는세로토닌증후군, 조증 (mania), 발작, 25세이하에서자살행위증가, 출혈증가가있다. 특히, 부정맥, 혈압장애, 흉통또는협심증등의심혈관계이상이있을수있는데, 이는벤조다이제핀, 삼환계항우울제, 히스타민차단제및칼슘채널차단제등의사이토크롬 P450으로대사되는약물과의병용혹은음주와연관이있었다. [82] 갑작스런복용중단시에도금단증상으로불안, 어지러움, 감각변화가일어날수있으며, 과다복용시나타나는가장흔한부작용은표4와같다. [83] 프루옥세틴 (fluoxetine) 의작용기전은선택적세로토닌재흡수억제제 (SSRI) 로치료용량에서는노르에피네프린과도파민의재흡수는크게억제하지않는다

53 그러나세로토닌의재흡수를지연시켜그효과를지속시키며, 다량투여시랫트에서는시냅스의노르에피네프린과도파민의현저한증가를보였다. 따라서사람에서프루옥세틴 (fluoxetine) 의다량투여 (60 80 mg) 는 5HT2 C 수용체를억제하고, 그에따른노르에피네프린과도파민증가로인해항우울효과가있을수있다. 프루옥세틴 (fluoxetine) 은뇌에서강력한 GABA 수용체입체성조절체인알로프레그난 (allopregnane) 의혈중농도를증가시킨다. 노르프루옥세틴 (norfluoxetine) 은프루옥세틴 (fluoxetine) 의일차활성대사물질로쥐의뇌속알로프레그난 (allopregnane) 농도에유사한영향을갖는다. [84] 프루옥세틴 (fluoxetine) 은칼슘의존성염소통로인아녹타민1(anoctamin 1) 의통로차단제로작용하며, 니코틴성아세틸콜린수용체 (acetylcholine receptor) 와세로토닌-3 수용체 (5-HT3 receptor) 와같은많은이온통로도억제된다고알려져있다. 또한, 스핑고미엘린유래세라마이드수준을조절하는주요인자인산성스핑고미엘리나아제 (sphingomyelinase) 도억제하는것으로알려져있다. 프루옥세틴 (fluoxetine) 의생체이용률 (bioavailability) 은상대적은높은 72 % 이며, 6-8시간내에혈장농도가최고치에도달한다. 주로혈장단백질인알부민과 α1-당단백질 (α1-glycoprotein) 과결합하며, CYP2D6을포함하는 CYP540계의동질효소에의해간에서대사된다. 프루옥세틴 (fluoxetine) 의대사에서 CYP2D6의역할은유전적가변성때문에임상적용에중요하며, 프루옥세틴 (fluoxetine) 을활성대사체인노르프루옥세틴 (norfluoxetine) 으로바꾸는역할을한다. 두약물은강력한 CYP2D6 억제제이며, 인체내에서극도로서서히배출되는특성은다른항우울제와구별되는특징이다. 시간이갈수록, 두약물은대사를억제해프루옥세틴 (fluoxetine) 은 1회적용시반감기가 1~3일이지만, 장기복용시 4~6일로바뀌고, 노르프루옥세틴 (norfluoxetine) 은장기복용시 16일로길어진다. 따라서, 혈중약물과활성대사체농도는치료첫몇주간높아지고, 4주후부터는일정농도로유지된다. 게다가뇌속의프루옥세틴 (fluoxetine) 과그대사체농도는치료시작첫 5주간지속적으로증가한다. 즉, 현치료농도의최고효과를약한달뒤에볼수있는것이다. 혈중노르프루옥세틴 (norfluoxetine) 농도는치료가중단된 4주후약 80 % 수준이였으며, 7주가지나서도혈중에서감지되었다. 임신중사용의안전성은명확하지않다. 약물상호작용으로인한세로토닌증후군의가능성때문에페넬진 (phenelzine), 트라닐시프로민 (tranylcypromine) 과같은모노아민산화효소억제제 (MAOI) 복용 (2주간의이력포함 ) 과프루옥세틴 (fluoxetine) 을함께복용하는것은금기사항이다. 프루옥세틴 (fluoxetine) 과민증이나항정신병치료제인피모짓 (pimozide) 또는치오리다진 (thioridazine) 을복용하고있는경우에도사용금기

54 이다. 어떤경우에는덱스트로메토르판 (dextromethorphan) 이함유된감기약을프루옥세틴 (fluoxetine) 과함께사용하는것도금기이다. 프루옥세틴 (fluoxetine) 이세로토닌을증가시키고 CYP2D6 억제제로작용하여덱스트로메토르판이정상적으로대사되지못하게하여세로토닌증후군과다른덱스트로메토르판의부작용이발생할확률을높기때문이다. 항응고제또는 NSAIDS를복용하는환자는혈액을묽게만들효과를상승시키기때문에반드시프루옥세틴 (fluoxetine) 또는다른세로토닌재흡수억제제의섭취시주의하여야한다. 프루옥세틴 (fluoxetine) 과노르프루옥세틴 (norfluoxetine) 은약물대사에관여하는사이토크롬 P450계의많은동질효소 (isozymes) 을억제한다. 두약물모두사이토크롬 P2D6와사이토크롬 P2C19 그리고사이토크롬 P2B6와사이토크롬 P2C9를어느정도억제한다. 생체실험에서프루옥세틴 (fluoxetine) 과노르프루옥세틴 (norfluoxetine) 은사이토크롬 P1A2 와사이토크롬 P3A4의활성에는큰영향을미치지않았다. 또한, 세포막수송단백질의일종으로약물수송과대사에중요한역할을하는 P-당단밸직 (glycoprotein) 의활성을억제하여로페라마이드 (loperamide) 와같은 P-당단백질의기질의기능이강화된다. 이런약물대사관련효과는많은일반적으로사용된약물과상호작용할가능성이높다. 또한, 프루옥세틴 (fluoxetine) 이혈장으로부터약물을옮기거나, 반대로혈청내프루옥세틴 (fluoxetine) 또는유해한물질의농도를높이는것과같은단백질결합약물과의상호작용가능성이있다. [28,84] 표 8. 프루옥세틴 (fluoxetine) 복용부작용 [83] 신경계위장관계기타 불안 식욕부진 비정상적사정 초조함 메스꺼움 발진 불면증 설사 발한 졸림 혈관확장 성욕감퇴 피로감또는무력증 구강건조증 진전 시야이상 어지럼등

55 2-2) 조니사마이드 (zonisamide) - 화학구조 : C 8 H 8 N 2 O 3 S, 분자량 : g/mol 조니사마이드 (zonisamide) 는미국, 영국, 호주에서성인의부분적발작를치료하기위한보조치료제이며, 일본에서는부분발작 ( 단순, 복합, 이차적전신성 ), 전신성 ( 긴장성, 강직성, 비정형결여 ) 과혼합형발작의보조와단독치료제로승인되었다. 그외체중조절편두통등신경성통증치료효과등에대해보고된바있으며, 양극성우울증치료를위해정신과의사에의해허용외사용되고있다. 작용기전은정확히알려져있지않지만, 나트륨과 T-type 칼슘통로를차단하며, 약한탄산무수화효소억제제 (Carbonic anhydrase inhibitors) 로, GABA 및글루타메이트신경전달조절인자이다. 체중조절과관련된기전으로는세로토닌과도파민의농도를증가시켜식욕을억제하고, 탄산탈수효소억제를통해미각에영향을미쳐체중감소를유도하는것으로알려져있다. 다른약물간의상호작용으로는조니사미드 (zonisamide) 와다른탄산탈수효소억제제가아모바르비탈 (amobarbital) 과작용하여와다검사 (WADA test) 시불충분한마취를야기하고, 다른대사성산증발생가능성이증가시키는것으로알려져있다. 조니사미드 (zonisamide) 의대사는주로사이토크롬 P3A4 동위효소에의해서지만, 사이토크롬 P3A와사이토크롬 P3A5에의해서도이루어지며, 1,2-벤지속사졸 (benzisoxazole) 고리의환원성분해를통해 2-(sulphamoylacetyl)-phenol 이된다. 사이크롬 P3A4 효소에영향을주는진균치료제케토코나졸 (ketoconazole), 미코나졸 (miconazole) 과플루코나졸 (fluconazole), 거부반응방지제시클로스포린 (cyclosporine), 항간질제카르바마제핀 (carbamazepin) 에의해서는대사가억제된다. 최고농도도달시간은 2.8~3.9시간으로비교적빠른편이며, 음식섭취와생체이용률과는무관하다. 간질의경우, 대부분의연구는하루 2회, 200~ 600 mg 범위내복용하도록하고, 혈청농도는 15~40 mg/ml를유지하도록하고있다

56 개방표지시험 (open label trial) 에서지연성운동장애 (tardive dyskinesia) 의증상을완화시켰다. [28] 조니사마이드 (zonisamide) 를사용한 Gadde KM 등의체중조절효과관련무작위대조군임상시험결과에따르면 1일 100~600 mg을투여한군이 32주후위약군 (1.7 kg) 에비해약 5배더많은평균 9.2 kg의체중감량을보였고, 16주째 5 % 이상체중감량비율도조니사마이드 (zonisamide) 투여군의경우 57 % 로서위약군의 10 % 에비해 5.7 % 로서위약군의 10 % 에비해 5.7배더많았다. 부작용에있어서는비교적잘견디었다. 이후부프로피온 (bupropion) 과병합할경우조니사마이드 (zonisa mide) 단독투여보다더많은체중감량을보였다. [85,86] 조니사마이드 (zonisamide) 의부작용은표 8와같다. [87,88,89] 표 9. 조니사마이드 (zonisamide) 복용부작용 [87,88,89] 다발하는부작용 (>10 % 발생률 ) 흔히발생하는부작용 (1-10 % 발생률 ) 식욕부진 반상출혈 진전 졸림 과민증 복통 어지러움증 불안 발한, 발열 불안 신장결석증 피로, 성욕감퇴 과민성 불면증 변비 혼란상태 정신이상 설사 우울증 주의산만 소화불량 복시 (Diplopia) 팔다리부종 체중감소 기억장애 눈떨림 구역 산성혈증 감각이상 발진 언어장애 소양감, 탈모

57 3) 이뇨 혈관확장제 : 아미노필린 (Aminophylline) - 화학구조 : C 16 H 24 N 10 O 4, 분자량 : g/mol 아미노필린 (aminophylline) 은 xanthine유도체로노르아드레날린신경계를통하여중추신경계에작용하는약물이며, 티오필린 (theophylline) 과에틸렌다이아민 (ethylene -diamine)(2:1) 의복합제이다. 기도평활근과폐혈관을이완하고혈류량을증가시켜, 천식과만성폐질환 ( Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD) 에기관지확장제로사용되는데, 국소적비망치료에아미노필린 (aminophylline) 주사요법및아미노필린 (aminophylline) 크림이사용되고있다. 작용기전은지방세포에서지방분해억제와연관된포스포디에스터라아제 (Phosphodiesterase, PDE) 를억제하여 cyclic AMP를증가시키고 R-site 아데노신수용체를억제하여지방분해를촉진할수있다. [28,90] 2001년실시된임상연구에따르면, 국내 2개병원비만클리닉에내원한체질량지수 (BMI) 25 kg/m 2 이상의비만여성 62명을대상으로아미노필린 (aminophylline) 투여군과대조군의체중변화를 8주간관찰한결과, 체중은각각 3.8 kg과 4.4 kg, 체질량지수 (BMI) 는 1.53 kg/m 2 과 1.75 kg/m 2, 허리둘레는 4.3 cm과 4.0 cm, 체지방률은 2.2 % 과 2.8 % 씩각각감소하여, 양군모두유의한감소를보였다. 하지만양군간의감소정도에는전혀유의한차이가없었다. [90] 아미노필린 (aminophylline) 크림을이용한국소요법에관한연구로는 Greenway 등의연구에따르면 6명의여성에게무작위배정, 이중맹검, 위약-대조군연구로한쪽대퇴부에는아미노필린 (aminophylline) 크림을, 반대편에는위약을주 5회이상바른후 30분간랩을씌우도록하고, 800 kcal의저열량식사와운동을병행하여 4주간추적관찰하였다. 6명중 5명에서아미노필린 (aminophyl -line) 크림을적용한대퇴부둘레가평균 1.5±0.77 cm 감소하여위약군의경우와는유의한차이를보였다고하였다. [91] 두번째연구는 Hamiltone 등이 12명의여성을대상으로한쪽대퇴부에는아미노필린 (aminophylline) 크림을, 반대편에는위약을 6주간

58 적용한후비교한것으로아미노필린 (aminophylline) 크림을적용한대퇴부둘레가 1.5±0.8 cm 감소하여위약군과유의한차이를보였다고하였다. [92] 그러나, 이들연구결과는연구대상수가극히적어일반화시키기가곤란하고, 장기적사용시체중감소효과나대퇴부가아닌다른부위치료시효과및안전성에대한연구들이없다. 부작용의경우아미노필린 (aminophylline) 투여군에서가장많았던것은주사부위통증이었으며, 아미노필린 (aminophylline) 크림의경우체내에감작되어전신적아미노필린 (aminophylline) 과민반응을나타낼수있는데, 이는에틸렌디아민 (ethylene -diamine) 성분때문으로여겨지고있다. [93] 표 10. 아미노필린 (aminophylline) 복용부작용 [19,93] 구분 이상반응 정신신경계 두통, 불면, 흥분, 불안, 어지럼, 이명, 진전, 마비등 순환기계 심계항진, 기외수축, 홍조, 안면창백, 빈맥, 부정맥, 저혈압등 소화기계 대사및 영양계 구역, 구토, 식욕부진, 복통, 소화불량, 설사, 복부팽만감, 위자극등 혈청요산치상승, 저인산혈증, 저나트륨혈증등 기타 과민반응 ( 발진, 가려움 ), 단백뇨등

59 5. 의약품리스크완화전략 (Risk Evaluation and Mitigation Strategy: REMS) 의운영 의약품리스크완화전략 (REMS) 은지금까지의약품을먼저판매한후부작용을조사해그에대응해왔던것에서벗어나판매전부터예상할수있는위해성을점검하고선제적대응이가능하고자진행되는것으로, 환자용설명서와의사 약사를포함한전문가용설명자료, 안전사용보장조치가포함되며, 안전사용보장조치에는환자 의사 약사교육과의약품안전사용관리체계확보방안등이해당된다. 현재우리나라의경우신약, 희귀의약품등의부작용을최소화하기위한위해성관리계획의제출및이행등에관한 의약품등의안전에관한규칙 ( 총리령제1089호, 공포 : 시행 ) 이개정됨에따라위해성관리계획의세부내용, 작성방법등총리령에서위임된사항과그시행에필요한사항을규정하고있다. 이에따라기업이적극적으로위해성관리계획을수립시행하고이를이행, 평가하도록하는체계를구축해의약품부작용에적극대처하고있으며, 시판후에는의료현장에서여러가지조치를통해리스크를완화하여의약품을사용할수있도록하고있다. 리스크완화조치방법은첫째, 설명자료파트로의약품의적절한선택, 복약지도의효용성및복약순응도제고등을위한맞춤식 (target-oriented) 정보제공, 둘째, 사용조건파트로부작용이예상되는환자군의투약방지, 투약후모니터링의실효성확보등을위한투약전조치방법제시, 셋째, 취급관리파트로공급, 투약상황관리, 다른제품으로오인방지등을위하여용기등에스티커, 바코드, RFID 등을표시하는것이다. 이와같은의약품리스크완화전략 (REMS) 의운영을통해최근시판되고있는비만치료제에대한위해성점검및선제적대응이이루어지고있지만, FDA승인을받은현체중조절약물의안전성과유효성실험은비만환자를대상으로만이루어져있어체질량지수 (BMI) 가낮은환자를대상으로한안전성및효능성평가나인종별 ( 아시아, 중남미계미국인등 ) 체질량지수 (BMI) 가낮은환자, 소아등다양한대상별위험성에대한가이드라인은없어, 권고사항을따르지않은처방이문제를야기할수있다. 따라서국내상황에맞는비만치료제에대한의약품리스크완화전략 (REMS) 의체계적인운영관리로사용지침의보완이필요할것으로보인다. [94,95]