비만의약물치료는효과가있나? 우효과적이나계속적인효과를얻기위해서는장기간의약물치료가필요하다. (3) 비만치료를위해식사조절, 운동등의비약물치료를한뒤 3 6개월후에도기존체중의 10% 이상감소되지않으면약물치료를시작한다. (4) 비만약물치료는장기적으로안정성과유효성이확립된것으로시작한

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문영 백
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1 A-IV. 내시경의사가할수있는비만치료 Room A 비만의약물치료는효과가있나? 경상대학교의학전문대학원내과학교실소화기내과 Is Pharmacologic Therapy Effective in Obesity Treatment? Hyun Jin Kim Division of Gastroenterology, Department of Internal Medicine, School of Medicine, Gyeongsang National Univertisy, Jinju, Korea 서론인류가생존을시작한이후부터지속적인양분을생체내에보존하고에너지원을확보하는것이가장중요시되어왔다. 하지만현대에는지속적으로영양분이축적되고, 상대적으로일상생활이편리해지면서에너지의사용량이명확히줄어섭취한영양분이몸속에쌓이는비만인구가늘어서미국의경우성인의절반, 어린이 25% 가과체중이거나비만상태이며이러한비율이지속적으로증가하고있다고한다. 한국에서도다르지않아최근통계에서는성인인구의 30 35% 에이르고있다. 1 정상체중보다더살이쪘다는것이 부의상징 이던시대를지나서 질병 으로간주되는시대가온것이다. 특히한국에서의비만은 90% 이상이원발성비만으로치료의중요성이더한다 1. 비만에서유발되는다양한각종성인병의증가가문제된다. 2 비만연관질환으로는심혈관계질환 ( 고혈압, 심부전, 폐색전증, 관상동맥질환, 뇌졸중 ), 내분비계질환 ( 대사증후군, 당뇨, 고지질혈증, 무월경, 불임 ), 호흡기계 ( 무호흡증, 호흡곤란 ), 소화기계질환 ( 위식도역류질환, 지방간, 담석증, 대장암 ), 비뇨생식기계질환 ( 요실금, 자궁암, 유방암 ) 과연관되어비만의치료는이미사회적문제로인식되고여러방면에서노력을기울이고있으나그효과는아직미미한실정이다. 비만치료의근간은식이요법과운동요법, 행동수정요법등과같이섭취하는칼로리를줄이고, 에너지소모를늘려서섭취한칼로리를연소하는방법이가장이상적이라고할수있으나이미버릇이되어버린식생활과생활습관이쉽게개선되지는않는경우가대부분이고, 초기의성공적인식이요 법과운동요법을지속적으로시행하는데에는한계가보여진다. 하지만초기체중의 5 10% 만감량하더라도비만에동반되는여러합병증을개선시킬수있고복부의내장지방은 30% 이상감소시킬수있으므로비만과관련된각종지표를개선시킬수있다. 3 소화기내과의사의관점에서다양한비만의치료들중에서약물치료와연관된여러가지약물의현황과효과에대하여논하고자한다. 본론 1. 비만치료약제의적응증 언급하였듯이비만치료의기본은생활습관, 식사, 운동요법이다. 비만은체질량지수 (BMI) 를기준으로다양한연구가되었으며, 한국은아시아 태평양비만치료지침을근간으로하여체질량지수 25 kg/m 2 이상인경우약물치료를생활습관치료와함께시도해볼수있으며, 25 kg/m 2 이하이지만심혈관계합병증의다른위험인자가동반된경우에생활습관치료와함께약물치료를고려해볼수있다 비만약물치료의기본원칙 대한비만학회의 2012년비만치료지침에서제시하는비만의약물치료원칙은다음과같다 1. (1) 비만에서의약물치료는비만으로인한심혈관질환및건강상의문제로체중감량이필요한경우에만적용되어야하며미용을목적으로사용되어서는안된다. (2) 다른만성질환과마찬가지로단기간의약물치료는매 제 52 회대한소화기내시경학회세미나 79

2 비만의약물치료는효과가있나? 우효과적이나계속적인효과를얻기위해서는장기간의약물치료가필요하다. (3) 비만치료를위해식사조절, 운동등의비약물치료를한뒤 3 6개월후에도기존체중의 10% 이상감소되지않으면약물치료를시작한다. (4) 비만약물치료는장기적으로안정성과유효성이확립된것으로시작한다. (5) 비만치료는표준체중을목표로하는것이아니라기존체중의 5 10% 정도만을감소하여도건강상의이득이있음을환자에게주지시켜야한다. (6) 약물치료는비약물치료를대신할수없으며생활습관교정을시행하면서보조적으로시행하여야한다. (7) 비만치료에사용되는약물중에는적응증이외의투여가매우흔하며이에대한충분한지식과철저한모니터링이필요하다. (8) 비만약물치료는반드시의학적감시하에서이루어져야한다. (9) 비만에서의약물치료는비만의장기적관리의한부분으로이해되어야하며약물치료의이득과비만의위험성을잘저울질하여개개인의건강상태에따라신중하게사용되 Table 1. Classification of Obesity Medicine Energy Intake Anorexing agents Noradrenergic Phentermine Mazindol Diethylpropion Phendimetrazine Serotonergic+Noradrenergic GI Track Orlistat Energy expenditure Thermogenesis Ephedrine+Caffeine 어야한다. (10) 어떠한약제를사용하였든지 3개월내에 5 10% 의체중감량이없거나동반질환의개선효과가보이지않으면더이상같은약제를지속하여서는안되고약제변경을고려하여야한다. (11) 약물치료는모든환자에서효과가동등하게나타나는것이아니며약물치료시작 4주후에도 2 kg 이상감소되지않으면약물순응도를확인하고식사요법및운동요법의재확인및교육, 약제의용량조절등이필요하다. (12) 약물치료시작후부작용에대한관찰은지속적으로이루어져야한다. (13) 여러약제에대한병합요법은아직연구가충분히이루어지지않았으며단일요법과비교시체중감량효과는비슷하지만부작용은많이발생하는것으로보고되고있다. (14) 비만치료제는비만을완치하는약이아니며체중에대한조절및관리의개념으로접근하여야한다. (15) 비만치료제는장기적인사용이필요하므로약제의작용, 용량및부작용에대한정확한지식을갖고사용하는것이필요하다. 3. 비만치료약물의분류다양한비만치료약물은식용억제제, 위장관흡수억제제, 열생성촉진제로분류한다 (Table 1). 1) 식욕억제제시상하부와뇌간은음식섭취와에너지소비를조절하는중추로많은신경세포로구성되어댜양한신경전달물질을가지고에너지균형을조절한다. 이중노르아드레날린성수용체와세로토닌수용체가임상적으로유용한식욕억제제로작용하며해당약제는 Table 2와같다 (Table 2). 2) 위장관흡수억제제 Lipstatin의화학적유도체인 Orlistat는중성지방과유사한 Table 2. Anorexing Agents Neurotransmitter system Mechanism of Action Examples Noradrenergic α1 agonist β2 agonist Stimulate NE release Block NE reuptake Phenylpropanolamine Terbutaline Clenbuterol Phentermine Mazindol Serotonergic 5 HT1B or 5 HT2C agonist Stimulate 5 HT release Block reuptake Quipazine Fenfluramine Fluoxetine Fenfluramine Dopaminergic D1 agonist Apomorphine Histaminergic H2 antagonist Cimetidine Combined 80 Korean Society of Gastrointestinal Endoscopy

3 비만의약물치료는효과가있나? Table 3. Obesity Medicine in Korea 올리스타트 * 펜터민 디에틸프로피온 펜디메트라진 마진돌 작용기전 지방흡수억제 식욕억제 식욕억제 식욕억제 식욕억제 사용용량 매식전 120 mg 복용. 식사를거르거나, 식사에지방질이함유되지않은경우복용하지않음. 1일 3회식사 1시간전복용. 1회용량은최소량부터 25 mg까지증량 (1일총량 75 mg). 1일 2회또는 3회식사 1시간전에복용. 1회용량은 7.5 mg부터 35 mg, 최고 70 mg까지증량가능. 1일 1회아침식전또는식후 1~2시간후복용. 1회용량은 mg에서 37.5 mg까지증량. 1일 2회분복가능. 늦은밤복용은피할것. 서방형 (30 mg) 은 1일 1회복용. 1 일 1 mg 3 회식사 1 시간전복용또는 1 일 1 회 1~2 mg 식사 1 시간전복용. 최소유효용량결정 남용가능성을최소화하기위하여초기 (2주이내 ) 투여량은가능한최소량을처방하거나조제하되적절한반응을얻을수있도록개인별로조정필요 치료시작은 1일 1회 1 mg으로시작하여조정 금기증 만성흡수장애증후군, 담즙정체 MAOI 복용자, 폐동맥고혈압, 약물남용의병력, 진행된동맥경화증, 심혈관계질환, 중등도이상의고혈압, 갑상선기능항진증, 녹내장, 중증의췌장장애및중등도신장애간장애환자 ( 마진돌금기 ) 모니터링 지용성비타민결핍증상 혈압, 심박수 * 장기간사용가능, MAOI: Monoamine Oxidase Inhibitor 구조로췌장과위장의 lipase와결합하여비활성화하고섭취된지방이가수분해되는것을억제한다. 3) 기타 Canabinoid receptor 1을차단하여뇌로부터식용을억제하고대사율을증진시키는 Rimonabant, 도파민재흡수를차단하고, 노르아드레날린재흡수를경미하게차단하는 Bupropion, 식욕감소와체중감량을유도하는 Topiramate 등이있다. 4. 한국에승인된비만치료약제 다양한기전의비만치료약제에서한국에승인된올리스타트, 펜터민, 디에틸프로피온, 펜디메트라진, 마진돌의약제를소개하고자한다 (Table 3). 1) 올리스타트 (Orlistat) 섭취된음식의지방분해효소인위장관및췌장리파아제에대한억제제로중성지방이지방산으로분해되어장관내로흡수되는것을차단함으로써체중감량효과를나타낸다. 장관내중성지방의흡수를 30% 까지억제하여지방제한식사보다더많은체중감량효과를유도한다. 6 2년간 1,187명의비만인을대상으로 4주간저열량식사후, 892명을하루 3회 120 mg 올리스타트군과위약군으로무작위배정하였다. 7 첫 1년간은올리스타트군에서위약군에비해체중이유의하게감소되었다 (8.76 kg vs 5.81 kg, p<0.001). 그러나이후 1년동안올리스타트군에서감량된체중의 35.2% 가다시증가하였다. 또한, 하루 3회 60 mg 올리스타트를투여한군에서는같은기간동안 51.3% 의체중증가를보였으며위약군에서는 63.4% 의체중증가를보고하였다. 결론적으로올리스타트는저칼로리식사로감량된체중의재증가를감소 시키는효과를보인다. 장기간연구인 XENDOS 8 에서올리스타트군에서 2.7 kg의체중감량과 2형당뇨병의발생률을유의하게감소시켰다 (hazard ratio 0.63; 95% CI ). 또한, 6개월간올리스타트로치료한 12개의임상연구에서 5.39 kg의체중감소와함께위약군보다 2.59 kg의추가적인체중감량효과를나타내었다. 1년이상투여한메타분석에서도위약과비교하여 5% 및 10% 이상의체중감량효과를보인환자가 21% 와 12% 더많이보고되었으며 1.52 mmhg 의수축기혈압감소, 1.38 mmhg 의이완기혈압감소및저밀도지단백, 혈당감소효과를보였다. 그러나중성지방및고밀도지단백에대한효과는보이지않았다. 9 아직까지올리스타트가심혈관계질환을감소시킨다는보고는없으며향후이에대한연구가필요할것으로생각된다. 올리스타트는흡수되지않아전신적부작용은없으나지방에용해되는비타민의흡수가억제되므로장기적으로사용시비타민 A, D, E 및 K의공급이필요하다. 대부분의환자에서연구기간동안비타민의농도가감소되어있지않으나일반적으로지용성비타민의공급이권장된다. 대표적인부작용으로찔끔지방변 (oily spotting), 지방배출, 빈번한배변, 대변실금등이있다. 그러나임상연구에서탈락되는주요원인이나종결되는비율에있어서는위약군과차이가없었다. 식단에서지방함량의비율을 30% 이하로낮추는것이도움이된다. 3상과 4상임상시험에서 11증례의유방암이보고되었으나약제투여시작전에발생되었을것으로생각되며약제사용과는관계가없는것으로여겨지고있다. 심각한간손상이 13증례에서보고되었으나약제와의인과관계는분명하게입증되지는않았다. 제 52 회대한소화기내시경학회세미나 81

4 비만의약물치료는효과가있나? 2) 아드레날린성약제 중추에서카테콜아민의분비를증가시켜노르에피네프린과도파민수용체를조절하는약제로디에칠푸로피온 (diethylpropion), 벤즈헤타민 (benzhetamine), 펜디메트라진 (phendimetrazine), 마진돌 (mazindol), 펜터민 (phentermine) 이있다. 과거에사용되던암페타민 (amphetamine), 메트암페타민 (methamphetamine), 펜메트라진 (phenmetrazine) 은도파민경로에주로작용하게되며남용의위험성이높아더이상사용하지않는다. 현재우리나라에서는펜터민, 디에틸프로피온, 펜디메트라진, 마진돌등 4종의제제가사용가능하다. 펜터민단독요법은 36주이상연구가없어장기사용할수없다. 6개의무작위대조임상연구의메타분석에서하루 1,530 mg 용량으로 3.6 kg의추가적인체중감소가있었고, 생활습관교정을병행하면효과는유의하게증가하였다. 10 펜터민과타약제에대한병용요법에서펜플루라민과같이사용할경우체중감소효과면에서좋은성적을보여주었다. 부작용으로는두통, 수면장애, 초조함, 안절부절, 빈맥, 고혈압및심계항진등이있다. 메타분석에서중대한부작용은 1,000 명당 15명정도로비교적높아서단기사용이바람직하다. 3) 로카세린 (lorcaserine) 2012년미국 FDA에서승인한약제로세로토닌수용체 5 HT2Cdp 선택적작용을하는식욕억제제이다. 시상하부의포만중추를자극하여체중감소를촉진한다. 또한, 식욕뿐아니라감정과내분비계호르몬분비를조절하지만이에대한작용기전은명확하지않다. 로카세린은밀접한연관을가지는 5 HT2B 수용체와비교하여 5 HT2C 수용체에 100배의선택성을가지며, 5 HT2A 수용체에 17배의선택성을지닌다. 11 3,182명의비만환자를대상으로한 BLOOM 연구 12 에서 1년후 47.5% 에서 5% 이상의체중감소를보였고, 10% 이상의체중감소는로카세린군이 22.6%, 위약군은 7.7% 로의미있는체중감소효과를증명하였다. 로카세린군은평균 5.8%, 위약군은평균 2.2% 의체중감소효과를보였다. 부작용은경미하였으며, 두통 (18%), 어지러움, 피곤감, 오심, 입마름, 변비등이나타났다. 우울증, 불안감, 자살의도등의부작용은거의없었으며위약군과비슷하였다. 13 4) 큐시미아 (Qsymia, 펜터민 토피라메이트복합제 ) 2012년미국 FDA 승인약제로서기존의단기식욕억제제인펜터민 IR (instant release) 제제와간질및편두통등의신경치료제인토피라메이트 (topiramate) 의 CR (controlled release) 제제의복합제이다. 펜터민은아드레날린성식욕억제제이며, 토피라메이트는설파메이트치환단당류로서간질치료및편두통의예방에사용되는신경치료제이며, 비만약제로서승 인되지는않았으나여러임상연구에서체중감소효과가증명되어왔다. 체중감소와관련된정확한기전은알려져있지않으며, 포만감증가, 미각이상, 에너지소비량증가및열량섭취감소등을유발하여체중을감소시킨다고알려져있다. 그러나토피라메이트는용량의존적인부작용 ( 감각이상, 어지러움, 졸림, 우울증, 기억력장애등 ) 으로인하여유의한체중감소및심장대사질환의이익을얻기위해필요한용량에서단일제제로서사용되기에는어려운약제이다. 큐시미아는이런두가지약제의기전상의시너지효과를기대하고, 부작용감소를통한복용순응도증가를도모한비만치료제이다. QNEXA연구 14 에서저용량복합제 (phentermine 3.75 mg/ topiramate 23 mg) 는 1년사용시 5.1 kg 체중감량, 중간용량복합제 (phentermine 7.5 mg/topiramate 46 mg) 는 1년사용시 7.8 kg 2년사용시 9.3 kg 체중감량효과를보였고, 고용량복합제 (phentermine 15 mg/topiramate 92 mg) 는 1년사용시 10.9 kg, 2년사용시 10.5 kg의체중감량을보였다. 반면 2년간의안전성에대한조사에서도심혈관질환위험인자개선과함께심혈관질환안전성을보고하였다. 결론 만성적인질환인비만의치료에서약물치료는현재까지단기간의사용에서는효과가있지만장기간의사용에대한연구는부족한실정이다. 1년이상의위약대조군맹검연구가필요하며, 여러약제의직접적인비교연구도필요하다. 하지만비만의보조적치료제로효과가있으며, 부작용을고려하여적절히사용할경우좋은효과를볼수있을것이다. 참고문헌 1. Korean endocrine society. Management of obesity, 2010 Recommendation. Endocrinol Metab 2010;25: Guh DP, Zhang W, Bansback N, Amarsi Z, Birmingham CL, Anis AH. The incidence of co morbidities related to obesity and overweight: a systematic review and meta analysis. BMC Public Health 2009;9:88. 3.Bliddal H, Leeds AR, Stigsgaard L, Astrup A, Christensen R. Weight loss as treatment for knee osteoarthritis symptoms in obese patients: 1 year results from a randomised controlled trial. Ann Rheum Dis 2011;70: James WP, Caterson ID, Coutinho W, Finer N, Van Gaal LF, Maggioni AP, Torp Pedersen C, Sharma AM, Shepherd GM, Rode RA, Renz CL. SCOUT Investigators. Effect of sibutramine on cardiovascular outcomes in overweight and obese subjects. N Engl J Med 2010;363(10): Korean Society of Gastrointestinal Endoscopy

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<303220C6AFC1FD20B1E8B9CCB0E D E687770> 대한내과학회지 : 제 84 권제 5 호 2013 http://dx.doi.org/10.3904/kjm.2013.84.5.624 특집 (Special Review) - 비만 비만의행동중재와약물치료 가톨릭대학교의과대학내과학교실 김미경 Behavioral Intervention and Anti-Obesity Drug Therapy Mee Kyoung Kim Department