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용기 어금
6 years ago
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1 Isoniazid 를포함한항결핵약제투여후발생한여성형유방증례 1 예 1 서울대학교의과대학내과학교실, 2 서울대학교시립보라매병원내과 허은영 1, 정인아 1, 이재석 1, 이창훈 2, 정희순 2, 김덕겸 2 A Case of Bilateral Gynecomastia Associated with Isoniazid Eun Young Heo, M.D. 1, Ina Jeong, M.D. 1, Jae Seok Lee, M.D. 1, Chang Hoon Lee, M.D. 2, Hee Soon Chung, M.D. 2, Deog Kyeom Kim, M.D. 2 Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Department of Internal Medicine, 1 Seoul National University College of Medicine, 2 Seoul Metropolitan Government Seoul National University Boramae Medical Center, Seoul, Korea Gynecomastia is a benign enlargement of the male breast attributable to proliferation of the ductal elements. Gynecomastia has been rarely reported as an adverse effect of isoniazid therapy. We report the case of a 35-year-old man who was prescribed with isoniazid, rifampicin, ethambutol and pyrazinamide to treat pulmonary and lymphatic tuberculosis. After five months of treatment, the patient complained of painful engorgement in the bilateral breasts and the presence of male gynecomastia was confirmed with a physical examination and radiographical methods. The serum level of estradiol was also increased. Common causes of male gynecomastia were excluded through history taking and the laboratory findings. The anti-tb drugs were changed to a second line regimen due to radiographical progression and the intolerance of the patient to gynecomastia. Gynecomastia was relieved very slowly and a tender subareolar palpable mass decreased in size and consistency over five-month period after stopping the probable causative drug, isoniazid. From a review of the literature, gynecomastia has been shown to be a side effect of treatment with first line anti-tuberculosis drugs, and especially with isoniazid. We report the rare case. (Tuberc Respir Dis 2008;65: ) Key Words: Gynecomastia, Isoniazid 서 Isoniazid (INH) 는 1950년대이후로결핵치료제의주요약제로사용되고있다. INH 로인한부작용으로는무증상간기능이상, 과민반응으로인한발열, 발진, 말초신경염등으로부터치명적인간염, 경련, 루푸스양증후군, Steven-Johnson syndrome과같은질환까지다양하게나타날수있으며 1, 또다른부작용으로여성형유방도발생할수있다. 이는매우드물어서여태까지인도, 프랑스, 이탈리아등에서몇차례보고된것이전부이며아직정확한기전은밝혀지지않았다 2-5. 저자들은일차항결핵제로폐결핵및림프절결핵을치료하는과정에서젊은남자에 Address for correspondence: Deog Kyeom Kim M.D. Seoul Metropolitan Government Seoul National University Boramae Medical Center, 425, Sindaebang 2-dong, Dongjakgu, Seoul , Korea Phone: , Fax: kimdkmd@snu.ac.kr Received: Jul. 17, 2008 Accepted: Jul. 29, 2008 론 게여성형유방이발생한사례를경험하여문헌고찰과더불어국내사례로보고하는바이다. 증례환자 : 남자, 35세주소 : 내원 2개월전부터발생한양측유방종창현병력 : 본원에내원하기약 7개월전경부임파선비대및기침이지속되는증상으로인근병원방문하여검사시행하였다. 당시림프절조직검사에서결핵에부합되는소견이관찰되었고, 항산균객담도말검사에서 1+ 로보고되어 2007년 1월 31일부터 Isoniazid 300 mg/day, Rifampicin 600 mg/day, Ethambutol 800 mg/day, Pyrazinamide 1,500 mg/day 로항결핵치료시작하였다. 복용 2달째부터는 Pyrazinamide 는끊고나머지세가지약제만유지하였다. 결핵약복용을시작하고 5개월째부터환자의양측유방의종창이발생하였으며통증도동반되었다. 또한진단당시부터있었던기침도호전없는상태로추가적검사위해본원내원하였다. 308

Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 65. No. 4, Oct. 2008 Figure 1. Chest PA and enhanced Chest CT scan. (A) Multiple ill defined patchy and nodular densities in the BULF.

결핵약이외의다른약물복용력도부인하였다. 이학적소견 : 내원시혈압은 110/76 mmhg, 맥박수는분당 76회, 호흡수는분당 20회, 체온은 36.8 o C였다. 신장 179 cm에체중은 57.1 kg로마른편이었으며흉부진찰상호흡음은정상이었고천명음이나악설음도들리지않았다. 그러나양측유방의종대가관찰되었으며유륜아래로고무와같은질감의덩어리가촉진되었다.

2 Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 65. No. 4, Oct Figure 1. Chest PA and enhanced Chest CT scan. (A) Multiple ill defined patchy and nodular densities in the BULF. (B) Enlarged soft tissue mass shadow in both breasts were visualized on enhanced chest CT (arrows). 과거력 : 상기진단으로인해 2007년 1월 31일부터결핵약복용하는것이외에기타다른질환이나가족력, 사회력상특이사항없었다. 흡연력은 10 packs/year 였다. 결핵약이외의다른약물복용력도부인하였다. 이학적소견 : 내원시혈압은 110/76 mmhg, 맥박수는분당 76회, 호흡수는분당 20회, 체온은 36.8 o C였다. 신장 179 cm에체중은 57.1 kg로마른편이었으며흉부진찰상호흡음은정상이었고천명음이나악설음도들리지않았다. 그러나양측유방의종대가관찰되었으며유륜아래로고무와같은질감의덩어리가촉진되었다. 신체검진상에서다른이차성징의이상소견은관찰되지않았다. 검사실소견 : 말초혈액검사에서혈색소 12.6 g/dl, 백혈구수 4,080/mm 3 ( 중성구 57.1%, 림프구 34.8%, 호산구 2.2%), 혈소판수 148,000/mm 3 이었고혈청생화학검사에서총단백 6.4 g/dl, 알부민 3.7 g/dl, AST 29 IU/L, ALT 24 IU/L, 총빌리루빈 0.4 mg/dl, BUN 9 mg/dl, Creatinine 0.9 mg/dl 로모두정상범위였다. 갑상선기능검사는 TSH 0.65 miu/ml ( ), free T ng/dl ( ) 로정상이었고, 다른호르몬검사에서 testosterone ng/ml ( ), estradiol 82 pg/ml (10 50), IGF-1 (somatomedin-c) 203 ( ), LH 7.2 miu/ml ( ), basal FSH 2.1 miu/ml (5 20), prolactin 4.6 ng/ml ( ) 로 LH와 estradiol 이약간상승된소견을보였다. 이외에생식세포종양 (germ cell tumor) 에서증가할수있는혈청 hcg 수치도 <3 miu/ml 로정상이었고, 부신내 androgen 대사와관련된지표인혈청 DHEA은 1,226 ng/ml (800 5,600 ng/ml), urine 17 ketosteroid는 4.9 mg/day ( mg) 로증가되어있지않았다. 혈청학적검사상 HBs Ag과 anti HIV는모두음성이었다. 방사선학적검사 : 본원내원당시시행한흉부전산화단층촬영에서양측폐상엽에기관지를따라미세결절들이관찰되었고활동성폐결핵이의심되는병변이지속되었다. 함께촬영된부신의이상소견은관찰되지않았고, 양측유방의연조직부위에덩어리모양의병변이관찰되었다 (Figure 1). 증가된유방종대에대하여유방초음파를시행하였는데유방의지방조직뿐만아니라유선조직의증식이관찰되었으며이로인해발생한여성형유방소견을보였다 (Figure 2A). 이어촬영한유방 X-선촬영에서도유륜아래부위의유선조직증식이관찰되었다 (Figure 3). 치료및경과 : 환자는유방종대에대하여입원하여검사를진행하였고, 유방초음파에서여성형유방이확인되었다. 원인감별을위한신체검진에서이차성징의이상소견이없었으며혈액검사에서도여성형유방형의원인질환으로가능한간경화, 신부전, 갑상선기능항진증, 성선기능저하증, 생식세포종양등을나타내는소견은관찰되지않았다. 결핵약제이외에는다른약물복용력도없었기때문에, 환자의통증을동반한여성형유방은 1차항결핵제, 특히 Isoniazid 에의해유발되었을가능성이높다고판단하였으나객담도말검사에서균음전이된상황이었고결핵이임상적으로악화되었다는증거가뚜렷하지않은상태로판단하여일차약제를계속유지하면서외래추적하기로하였다. 그러나이후외래에서시행한 estradiol이 100 pg/ml (10 50) 로더욱증가하였고, 환자가여성형유방에대하여참기어려워하며, 추적과정중시행한흉부전산화단층촬영에서병변의호전이뚜렷하지않아 Cycloserin, PAS, Prothionamide, Streptomycin, Levofloxacin 등의이차약제로바꾸어결핵치료를지속하였다. Isoniazid 를포함한 1차항결핵약제를끊고약 5 309

EY Heo et al: A case of bilateral gynecomastia

to proliferation of the hyperechoic ductular

decreased proliferation of the ductular elements

입원당시및외래추적초기에약간상승되었던 estradiol 수치도 Isoniazid 를끊고

3 EY Heo et al: A case of bilateral gynecomastia associated with isoniazid Figure 2. Breast ultrasonography. (A) Initial: The enlarged breasts were attributable to proliferation of the hyperechoic ductular elements (arrows) and not merely excessive breast adipose tissue. (B) Follow up: Both minimal gynecomastia, but decreased proliferation of the ductular elements (arrows), 8 months after discontinued Isoniazid. Figure 3. Mammography. Mammography showed the proliferated subareolar ductal structure. 개월후부터유방의팽대감이나통증은경감하였고, 신체검진상유방의단단함은호전되었으나종괴감은지속되었다. 입원당시및외래추적초기에약간상승되었던 estradiol 수치도 Isoniazid 를끊고 4개월만에 46 pg/ml (10 50) 로정상화되었다. 이후환자의여성형유방은서서히호전되어약 8개월이후에는육안적으로정상화되었다. 환자는빈혈및혈소판감소증으로입원하여검사중추적검사로유방초음파를시행하였고경도의여성형 유방은아직남아있으나이전에비해많이호전된상태였으며 (Figure 2B), 결핵병변도호전된상태로경과추적관찰중이다. 고찰여성형유방 (gynecomastia) 은유선조직의증식으로인하여남성유방이비대해지는것으로임상적으로종종 310

4 Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 65. No. 4, Oct 관찰된다 6. 가성여성형유방, 유방암과구별해야하는데진성여성형유방의경우는유방검진시에유륜주위의단단한몽우리가만져지나가성의경우는지방의축적으로인한것으로이러한몽우리가만져지지않는다. 유방암의경우에는대부분한쪽유방에생기며단단하고유륜주위보다는주변부로치우쳐존재하는경우가많고피부의함몰, 유륜형태변형등을동반할수있다 6,7. 여성형유방은유방조직내유리에스트로겐과안드로겐의불균형에의해발생하는것으로신생아나사춘기, 노인의경우에는정상적으로도나타날수있다 7. 에스트로겐과안드로겐의불균형은유리에스트로겐의농도가증가하거나, 반대로유리안드로겐의농도가감소하거나드물게는호르몬의농도는정상이라도유방조직의호르몬에대한감수성이증가하여나타날수있다. 여성형유방의약 20 25% 는성호르몬제제, Spironolacton, Ketoconazole, Cimetidine 등여러약제들에의한것으로알려져있는데이중결핵약제로는 Isoniazid 가원인으로작용할수있다 7,8. Isoniazid 가여성형유방을일으키는기전은정확하게밝혀져있지는않지만아마도결핵이치료되면서영양상태가호전되면서일시적으로나타나는것으로생각되고있다. 이러한기전은 2차세계대전중처음으로밝혀지게되었는데, 젊은군인들이포로수용소에서풀려난후충분한영양공급을받게되면서여성형유방이발생하였고이는 1 2년후저절로호전되었다는것이다. 이는체중감소나영양불균형이심한경우생식샘자극호르몬분비가감소되어성선기능저하증이발생하게되는데체중이증가하고영양상태가좋아지면서성선기능이정상화되며이는사춘기와같은호르몬변화, 즉혈중에스트로겐농도가안드로겐에비하여빠르게증가하면서일시적으로에스트로겐의상대적과잉상태로인해발생할수있다고설명되고있다 8,9. 이외 Isoniazid 가말초혈액이나성선에서안드로겐의 aromatization 증가를통해혈청에스트로겐상승을유발하여여성형유방이발생을발생시킨다고도한다 10. 본사례의경우항결핵약제치료후환자의뚜렷한체중증가는관찰되지않은점을고려하면영양상태호전에따른여성형유방발생가능성은낮을것으로생각된다. 대개약물에의한여성형유방은원인약제를끊게되면한달이내로압통이감소하고유선조직증식으로인해단단하게만져지던것도부드러워진다고알려져있다. 그러나여성형유방이 1년이상지속되었다면조직의섬유화가진행되어약을끊어도호전되지않을수있다. 여 성형유방의조직학적소견은섬유결합조직내의유선증식이특징적이다. 발생초기에는기질 (stroma) 이성글고부종이있는상태로유선조직의광범위한증식이관찰되나시간이지날수록기질의섬유화가두드러진다 11. 이러한조직학적소견은발생원인에따라차이는없는것으로알려져있다 11. 약물치료는초기에만효과가있어약물치료를하거나원인약제를끊어도호전되지않는경우에는수술적치료를하거나초음파를이용하여지방흡입술을시행하였다는보고들이있다 7. 본증례의환자는증상이발생하고약 1개월만에본원방문하여약제에의한여성형유방으로진단을받고증상발생약 2개월째 Isoniazid 를중단하였으나이후약 5개월이지나서임상적호전을보였으며 1년후검사한유방초음파에서호전되긴하였으나여성형유방이완전히사라지지는않은상태였다. Khanna 등 2 이보고한증례에서도환자는여성형유방이발생하고약일주일후 Isoniazid 를중단하였으나 3 개월이지나서야여성형유방이호전되기시작하였다고하였다. 보고된증례가많지않아 Isoniazid 로인한여성형유방의임상경과를정확히알수는없지만, 비교적증상발생후단기간에약제를중단하여도증상이지속되는것은앞서말한기전으로인한체내호르몬불균형이정상화되는데어느정도시간이필요하다는것을의미한다고볼수있다. 본증례는 Isoniazid 를포함한항결핵약제로인해여성형유방이발생하였다는국내첫보고로, 임상에서결핵으로치료받는환자들에서여성형유방이발생한경우위와같은부작용을고려해야하겠다. 요 저자들은폐결핵으로진단받고결핵약제를복용하던환자에서발생한여성형유방에대하여검사를시행한결과 Isoniazid 를포함한항결핵약제를복용후발생한여성형유방사례를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 약 참고문헌 1. American Thoracic Society, CDC, Infectious Diseases Society of America. Treatment of tuberculosis. MMWR Recomm Rep 2003;52: Khanna P, Panjabi C, Maurya V, Shah A. Isoniazid asso- 311

5 EY Heo et al: A case of bilateral gynecomastia associated with isoniazid ciated, painful, bilateral gynaecomastia. Indian J Chest Dis Allied Sci 2003;45: Garg R, Mehra S, Prasad R. Isoniazid induced gynaecomastia: a case report. Internet J Pharmacol 2008;5(2). 4. Bergogne-Berezin E, Nouhouayi A, Letonturier P, Thibault B, Tourneur R. Gynecomastia caused by isoniazid. Value of determination of the inactivation phenotype. Nouv Presse Med 1976;5: Guinet P, Garin JP, Morneix A. Gynecomastia in a grave case of pulmonary tuberculosis during isonicotinic hydrazide therapy. Lyon Med 1953;188: Braunstein GD. Gynecomastia. N Engl J Med 1993;328: Braunstein GD. Clinical practice. Gynecomastia. N Engl J Med 2007;357: Narula HS, Carlson HE. Gynecomastia. Endocrinol Metab Clin North Am 2007;36: Bembo SA, Carlson HE. Gynecomastia: its features, and when and how to treat it. Cleve Clin J Med 2004;71: Braunstein GD. Aromatase and gynecomastia. Endocr Relat Cancer 1999;6: Nicolis GL, Modlinger RS, Gabrilove JL. A study of the histopathology of human gynecomastia. J Clin Endocrinol Metab 1971;32:

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317 318 319 320 1 3 5 5 5 5 2 321 : 1.,,,,, 06 2. X-ray beam penetration (density) (contrast) 03 3. patch coating, precipitation, flaking 03 4. centering 03 5. Esophagus, cardia, fundus, body, angle, antrum,