조성권외 : 올메살탄메독시밀의생동성과용량비례성 서론안지오텐신 Ⅱ(angiotensin Ⅱ) 는레닌- 안지오텐신알도스테론시스템 (renin-angiotensin-aldosteron system; RAAS) 에서혈관수축, 교감신경계작용을통해혈압조절을하는중요한호르몬으로알려져

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승우 순
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1 臨床藥理學會誌第 20 卷第 2 號 2012 J Korean Soc Clin Pharmacol Ther 2012;20(2): =Abstract= 올메살탄메독시밀제제의생물학적동등성과 용량비례성에관한연구 1 연세대학교의과대학임상약리학과, 2 ( 주 ) 유한양행, 3 ( 주 ) 바이오코아 조성권 1, 김춘옥 1, 유수현 1, 오은실 1, 장성복 2, 박융식 2, 조경희 3, 정재용 1 Bioequivalence and Dose Proportionality of Olmesartan Medoxomil Formulations Sung Kweon Cho 1, Choon Ok Kim 1, Su Hyun Yu 1, Eun Sil Oh 1, Seong Bok Jang 2, Yoong Sik Park 2, Kyunghee Cho 3, Jae-Yong Chung 1 1 Department of Clinical Pharmacology Yonsei University College of medine, Seoul, Korea, 2 Yuhan Corporation, 49-6, Daebang-dong, Dongjak-gu, Seoul, Korea, 3 Biocore Corporation, #60-21, Gasan-dong, Geumcheon-gu, Seoul, Korea Background: Olmesartan medoxomil is an angiotensin II receptor blocker commonly used in hypertension. First objective of this study was to evaluate the bioequivalence of two olmesartan formulations, Olmesartan 20 mg and 40 mg tablet (Yuhan, Pharmaceutical Corp. Seoul, Korea) as test drugs and Olmetec 20 mg and 40 mg tablet (Daewoong, Pharmaceutical Corp. Seoul, Korea) as reference drugs. Second objective of this study was to evaluate the dose-proportionality of two formulations. Methods: Two studies (20 mg, 40 mg) were conducted as a randomized, open-label, 2-period, crossover design. Each subject received one 20 mg or 40 mg tablet of the reference or test formulation of olmesartan medoxomil in each study. Blood samples were obtained during the 48-hour period after the dose in each treatment period. Wash-out period was 1 week in each study. Concentrations of olmesartan medoxomil in plasma were analyzed using a liquid chromatography system with tandem mass-spectrometric detection (LC/MS/MS). The primary pharmacokinetic parameters were C max (maximum concentration) and AUC t (area under the concentration-time curve from time 0 to the last sampling time). Results: A total number of 40 healthy male volunteers participated in the study and 37 volunteers completed both treatment periods in 20 mg trial. All 40 participants completed both treatment periods in 40 mg trial. The 90 % CIs for the geometric mean ratios of the pharmacokinetic parameters (test:reference drug) were 0.93 ~ 1.04 for AUC t and 0.97 ~ 1.08 for C max in 20 mg trial. The 90 CIs were 0.94 ~ 1.02 for AUC t and 1.00 ~ 1.11 for C max in 40 mg trial. All parameters of two studies satisfy the range of bioequivalence criterion. Conclusion: The obtained results indicated that pharmacokinetic exposure to Olmesartan 20 mg and 40 mg tablet was bioequivalent to that of Olmetec 20 mg and 40 mg tablet, respectively. Key words: Olmesartan, Bioequivalence, Dose proportionality 교신저자 : 정재용소속 : 서울대학교의과대학및분당서울대학교병원주소 : 경기도성남시분당구구미로 173번길 82 전화번호 : , 팩스 : , mekka@snu.ac.kr 접수일자 : 수정일 : 게재확정일 :

2 조성권외 : 올메살탄메독시밀의생동성과용량비례성 서론안지오텐신 Ⅱ(angiotensin Ⅱ) 는레닌- 안지오텐신알도스테론시스템 (renin-angiotensin-aldosteron system; RAAS) 에서혈관수축, 교감신경계작용을통해혈압조절을하는중요한호르몬으로알려져있다. 1-2) 안지오텐신전환효소 Ⅱ 억제제 (angiotensin converting enzyme inhibitor; ACEI) 는비특이적으로 angiotensin Ⅱ의생성을억제하므로 bradykinin, substrate P 등의매개물질축적으로인한마른기침과같은부작용을일으키는것으로보고되어고혈압환자의 compliance 를떨어뜨리는것으로보고되어져있다. 3) 이에따라 RAAS 하부에작용하는억제제개발의필요에따라 angiotensin Ⅱ의제1형안지오텐신수용체 (type 1 angiotensin II receptor) 에대한결합을선택적으로억제하는안지오텐신 Ⅱ 수용체길항제 (angiotensin Ⅱ receptor blocker; ARB) 가개발되어마른기침과같은부작용없이효과적으로고혈압을조절하기위해널리사용되고있다. 4-6) 올메살탄메독소밀 (Olmesartan medoxomil) 은 ARB 로서 2002 년미국 FDA 의승인을받은경구투여약물로고혈압및고혈압을가진제2형당뇨병환자의신질환치료에쓰이고있다. 7-8) Olmesartan medoxomil 은경구투여시생체이용률이약 26 % 이며 % 정도가 urine 으로배출된다. 경구투여후 2.5시간에최고혈중농도 (C max ) 에도달하고, 말단소실반감기 (terminal half-life; t 1/2 ) 는약 시간으로알려져있다. 7-8) 본연구에서는국내에서새로발매하고자하는 olmesartan medoxomil 제제인올메사탄정 ( 유한양행 ) 과기존의대조약인올메텍 정 ( 대웅제약 ) 의생체이용률의동등성여부를검토하기위하여건강한한국인성인남성을대상으로생물학정동등성시험을 20 mg, 40 mg 두개의용량에대해 실시하여두제제간약동학파라미터 (AUC, C max) 의동등성을비교평가하였고올메텍 정과새로개발된올메사탄정의약동학파라미터의용량비례성에대해평가하였다. 연구대상및방법 1. 연구대상본연구는건강한한국인성인남성지원자를대상으로하였으며선정기준으로는 1) 건강진단시연령이만 20~50 세인건강한성인남자, 2) 선천성또는만성질환이없고내과적인진찰결과, 병적증상또는소견이없는사람, 3) 담당의사가의약품의특성에따라설정실시한혈액병리검사, 혈액화학검사, 뇨검사등임상병리검사결과피험자로적합하다고판정된자, 4) 시험참가에앞서시험의목적, 내용, 시험약물의특성등에대하여충분히설명을듣고서면동의한자등이었다. 제외기준으로는 1) 시험개시전 1개월이내바르비탈류약물등의약물대사효소유도및억제약물의복용이나과도한음주를한자, 2) 시험개시전 10일이내시험에지장을줄우려가있는약물복용자, 3) 시험개시전 3개월이내에타임상시험에참여한자, 4) 담당의사가생물학적동등성시험에적합하지않다고판단한자등이었다. 본연구는세브란스병원의연구심의위원회 (Institutional Review Board; IRB) 의심의를거쳤으며헬싱키선언의정신에입각하여수행되었다. 2. 연구설계본연구는각기다른용량 20 mg, 40 mg에대하여각각총 40명의피험자를두군 (A군, B군 ) 146

3 SK Cho et al : Olmesartan Medoxomil s Bioequivalence and Dose Proportionality 으로무작위배정하여 2군 2기교차설계로진행되었다. Olmesartan medoxomil 제제에대한기존에외국에서 21명을대상으로수행된생체이용률비교임상시험 9) 을근거로개체내변이를약 27 % 라고가정하고, α(1종오류 )=0.05, β(2종오류 )=0.2 에서약동학파라미터비율의 90 % 신뢰구간이 0.8~1.25 이내에들도록 2 2 교차시험설계에의한동등성검정에필요한최소한의피험자수는 Hauske 등이제안한근사식 10) 에의해 20 % 의탈락율을고려하여군당 20명으로산출되었다. 각용량군시험마다제1기 A군에는대조약인대웅제약의올메텍 정 20 mg 또는 40 mg을, B군에는시험약인 유한양행에서제조한올메사탄정 20 mg 또는 40 mg을 240 ml의물과함께단회경구투여하였다. 제1기투약이끝난후휴약기간인 7일뒤에제2기투약을실시하였으며, A 군에는시험약을, B군에는대조약을제1기와동일한방법으로투여하였다. 피험자는시험 1주전부터음주및약물복용을일체금하였으며, 투약전일저녁부터 10시간이상공복한후투약일오전에공복상태에서대조약및시험약을복용하였다. 40 mg 시험에서약동학적특성을평가하기위해혈액은투약전, 투약후 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24, 48시간까지투약직전팔의정맥부위에설치한헤파린을채운카테터 (heparin-locked catheter) 를통하여매회 9 ml씩채취되었다. 혈액채취시간은생물학적동등성시험기준제18조 2항에따라, 11) Olmesartan medoxomil 제제의최고혈중농도도달시간 (time to maximum plasma concentration; T max) 이약 2.5 시간, t 1/2 이약 12.1 시간임을고려하여, 12-13) T max 도달전적어도 2회이상, t 1/2 의 3배이상시점까지총 15시점을채혈하도록설정하였다. 채취된혈액은 3000 rpm에서 10분간원심분리하여혈장 을분리한후분석시까지 -70 에서냉동보관하였다. 3. 혈장중 Olmesartan medoxomil 농도분석전처리된혈장시료는다음의 LC/MS/MS 조건에서정량하였다. 장치로는 HPLC (Surveyour MS Pump, Waltham, MA, USA) 를, 검출기로는 tandem mass spectrometry (Thermo Finnigan TSQ Quantum Discovery Max, Waltham, MA, USA) 이용하였다. Olmesartan 표준물질을 methanol 에녹여 1.0 mg/ml 인저장용액을제조한후이를증류수 : acetonitrile (50 : 50) 용액으로희석하여 30, 100, 300, 1000, 3000, 및 ng/ml 의농도가되도록작업용액을만들어냉장온도에서냉장보관하였다. 이작업용액을냉동보관하였던공혈장으로희석하여 olmesartan 의농도가각각 3, 10, 30, 100, 300, 1000 및 3000 ng/ml 의농도가되도록표준측정시료를만들었다. 각각의표준측정시료 100 μl를 microcentrifuge tube에넣고내부표준물질인 tolterodine 200 ng/ml이녹아있는 50 % acetonitrile 10 μl와 acetonitrile 300 μl를가하여 60초간잘섞었다. 잘섞인시료를 13,000 rpm에서 5분간원심분리한후상층액 100 μl 에증류수 100 μl를넣어잘섞었다. 여기서 8 μl 를취하여 HPLC/MS/MS에주입하였다. 여기에서얻은내부표준물질의피크면적에대한 olmesartan의피크면적비를가지고검량선을작성하였다. 70 에보관했던사람혈장시료를실온에방치하여녹인후 10 초간탁상용혼합기에서잘섞은다음이혈장시료 100 μl 를취하여뚜껑이있는 tube 에옮기고전처리하여 HPLC/MS/MS 에주입하고얻어진크로마토그램으로부터각내부표준물질의피크면적에대한 147

4 조성권외 : 올메살탄메독시밀의생동성과용량비례성 olmesartan 의피크면적비를구하여미리작성한검량선으로부터사람혈장시료중 olmesartan 의농도를구하였다. 4. 약동학적특성및생물학적동등성통계분석시험약과대조약간의생물학적동등성평가를위한비교평가항목은생물학적동등성시험기준제19조 15) 에준하여, 투약시간부터마지막혈중농도정량시간까지의혈중농도 -시간곡선하면적 (AUC t ), 최고혈중농도 (C max ) 로하였으며, 최고혈중농도도달시간 (T max ), 말단소실반감기 (t 1/2 ) 는참고파라미터로하였다. 이때약동학적파라미터들은 WinNonlin 6.1 (Pharsight, Mountain View, CA) 소프트웨어를이용하여비구획방법 (noncompartmental method) 으로구하였다. 이때 C max 와 T max 는관측된값을사용하였고, AUC t 는혈중농도 -시간곡선그래프로부터사다리꼴방법 (trapezoidal rule) 으로계산되었다. t 1/2 는소실속도상수 (elimination rate constant; λ) 를구한후 ln2/ λ 식을이용하여산출하였으며, 대조약과시험약의 AUC t 와 C max 를로그변환하여통계처리하였을때, 로그변환한평균치차의 90 % 신뢰구간이 log 0.8에서 log 1.25 이내에있을때두제제는생물학적으로동등하다고판정하였으며, 순서효과 (sequence effect), 시기효과 (period effect), 제형효과 (formulation effect) 를평가하기위해유의수준 (α) 0.05에서혼합모형 (mixed model) 을이용한분산분석 (ANOVA) 을시행하였다. 5. 용량비례성평가방법각각의제형 ( 올메텍 정 (Olmesartan medoxomil, 대웅제약 ) 과올메사탄정 ( 유한양행 ) 용량증가에따른약동학적파라미터의용량비례성을평가하기위해투여용량을독립변수로, C max 와 AUC t 를 Table 1. Demographic characteristics of 20 mg trial and 40 mg trial subjects (mean ± SD [range]) Group A (RT) Group B (TR) Total P-value 20 mg trial Number of subjects Age (yrs) Height (cm) Weight (kg) 24±1 [21-27] 176.5±5.8 [ ] 74.6±9.6 [ ] 24±1 [22-26] 176.9±5.9 [ ] 71.1±7.6 [ ] 40 mg trial 24± ± ± Number of subjects Age (yrs) Height (cm) Weight (kg) unpaired t-test. 25±3 [21-31] 174.8±5.0 [ ] 70.0±6.0 [ ] 25±4 [22-36] 175.0±7.1 [ ] 67.0±9.1 [ ] 25± ± ±

5 SK Cho et al : Olmesartan Medoxomil s Bioequivalence and Dose Proportionality 종속변수로하여용량비례성에대한 power model 을이용하여평가하였다. 14) Power model 식은다음과같다. Ln(y) =α + β Ln[Dose]. y항목에약동학적파라미터인 C max 와 AUC t 를대입하여여기서나온 β의 (1-α) 100 % CI 값이 equivalent limits 내에들면용량비례약동학적성질을가진다고정의한다. 여기서 Lower limit: L, Upper limit: U는다음과같이정의된다. L =1+Ln(θ L)/Ln(r), U =1+Ln(θ H)/Ln(r). r is the ratio between the highest and lowest drug dose (r=2), 0.8 and 1.25 were used for θ L and θ H, respectively, based on the bioequivalence limits defined in the Food and Drug Administration guidance. 15) 결과 20 mg 시험에는총 40명의피험자가참여하여 37 명이종료하였다. 시험에참여한피험자의평균연령은 24세였고, 신장은 ± 5.8 cm, 체중은 72.9 ± 8.7 kg이었다 (mean ± SD). 두군간에유의한차이가없었다. 40 mg 시험의경우총 40명의피험자가참여하여 40명모두종료하였다. 시험을종료한피험자의평균연령은 25세였고, 신장은 ± 6.1 cm, 체중은 68.5 ± 7.7 kg이었다 (mean ± SD). 두군간에유의한차이가없었다 (Table 1). 1. 약동학적평가 20 mg 두제제의시간경과에따른평균 olmesartan medoxomil 혈장농도추이는 Figure 1에나타내었으며, 각약동학파라미터의평균치는 Table 2에나타내었다. AUC t 는대조약이 ± ng hr/ml, 시험약이 ± ng hr/ml 이었고, C max 는대조약이 ± ng/ml, 시험약이 ± ng/ml 이었다 (mean ± SD). T max 는대조약은 2.0 [ ], 시험약은 2.0 [ ] 이었으며 (median [range]), t 1/2 의경우대조약은 7.9 ± 1.7 hr, 시험약은 8.1 ± 1.6 hr으로유사하였다. 40 mg 두제제의시간경과에따른평균 Olmesartan Table 2. Pharmacokinetic parameters of olmesartan medoxomil 20 mg and 40 mg after a single oral administration (20 mg trial and 40 mg trial) of two formulations (Reference: Olmetec Tab, Test: Olmesartan Tab) in healthy male subjects (mean ± SD) 20 mg trial Reference (n=37) Test (n=37) AUC t (ng hr/ml) ±939.6 (14.3 %) * ±940.8 C max (ng/ml) 511.7±153.7 (13.1 %) * 516.2±134.9 T max (hr) 2.0[ ] 2.0[ ] t 1/2 (hr) 7.9± ± mg trial Reference (n=40) Test (n=40) AUC t (ng hr/ml) ± (11.1 %) * ± C max (ng/ml) 839.1±193.7 (14.8 %) * 873.3±147.4 T max (hr) 2.0[ ] 2.0[ ] t 1/2 (hr) 7.9± ±1.6 median[range]. * () : CV intra % (intraindividual CV %). AUC t: area under the plasma concentration-time curve to the last sampling time, C max: maximum plasma concentration, T max: time to C max, t 1/2: terminal half- life. 149

6 조성권외 : 올메살탄메독시밀의생동성과용량비례성 Figure 1. Mean (SD) plasma concentration-time profiles of olmesartan medoxomil 20 mg after a single oral administration of two formulations in 37 healthy male subjects. medoxomil 혈장농도추이는 Figure 2 에나타내었 으며, 각약동학파라미터의평균치는 Table 2 에나 타내었다. AUC t 는대조약이 ± ng hr/ml, 시험약이 ± ng hr/ml 이었 고, C max 는대조약이 ± ng/ml, 시험약 이 ± ng/ml 이었다 (mean ± SD). T max 는대조약은 2.0 [ ], 시험약은 2.0 [ ] 이었으며 (median [range]), t 1/2 의경우대조약은 7.9 ± 1.2 hr, 시험약은 8.1 ± 1.6 hr 으로유사하였다. Figure 2. Mean (SD) plasma concentration-time profiles of olmesartan medoxomil 40 mg after a single oral administration of two formulations in 40 healthy male subjects. 2. 생물학적동등성평가 20 mg 시험의 AUC t, C max 에대한생물학적동등성 평가결과는 Table 3 과같다. AUC t 의경우로그변환 한대조약과시험약의평균차의 90 % 신뢰구간이 log log 1.04, C max 의경우 log log 1.08 로동등성기준인 log log 1.25 이내의범위에 들었다. 유의수준 (α=0.05) 에서분석한분산분석 결과 AUC t, C max 에대한순서효과 (P=0.28 and P=0.92, respectively), 제형효과 (P=0.49 and Table 3. Bioequivalence assessment for the two formulations (20 mg trial and 40 mg trial) Geometric Mean Geometric Mean Ratio (Test/Reference) 20 mg trial Reference Test Point Estimate 90 % Confidence interval AUC t (ng hr/ml) C max (ng/ml) mg trial Geometric Mean Geometric Mean Ratio (Test/Reference) Reference Test Point Estimate 90 % Confidence interval AUC t (ng hr/ml) C max (ng/ml) Reference: Olmetec Tab, Test: Olmesartan Tab. 150

7 SK Cho et al : Olmesartan Medoxomil s Bioequivalence and Dose Proportionality P=0.81, respectively) 는각각통계적으로유의하지않았고 AUC t 에대한시기효과 (P=0.46) 역시유의하지않았으나 C max 에대한시기효과 (P=0.02) 는유의하게나타났다. 40 mg 시험의 AUC t, C max 에대한생물학적동등성평가결과는 Table 3과같다. AUC t 의경우로그변환한대조약과시험약의평균의차의 90 % 신뢰구간이 log log 1.02, C max 의경우 log log 1.11로동등성기준인 log log 1.25 이내의범위에들었다. 유의수준 (α=0.05) 에서분석한분산분석결과 AUC t, C max 에대한순서효과 (P=0.49 and P=0.14, respectively), 제형효과 (P=0.48 and P=0.12, respectively) 는각각통계적으로유의하지않았고 C max 에대한시기효과 (P=0.39) 역시유의하지않았으나 AUC t 에대한시기효과 (P=0.05) 는유의하게나타났다. 3. 두시험의변이계수 (coefficient of variance; CV) 비교 20 mg 시험에서대조약에대한 AUC t 와 C max 의 CV는 27.9 %, 30.0 % 시험약에대한 AUC t (A) 와 C max 의 CV는 28.5 %, 26.1 % 이었으며 40 mg 시험에서대조약에대한 AUC t 와 C max 의 CV는 26.7 %, 23.1 % 시험약에대한 AUC t 와 C max 의 CV는 19.8 %, 16.9 % 이었다. 20 mg 시험산출된 AUC t 의개체내변이계수는 14.3 % 로, C max 의경우, 개체내변이는 13.1 % 이었으며 40 mg 시험산출된 AUC t 의개체내변이계수는 11.1 % 로, C max 의경우, 개체내변이는 14.8 % 로 40 mg 시험의 C max 개체내변이계수를제외하고는모두 20 mg 시험보다는적게나타났다. 4. 용량비례성평가앞에제시한식에 r=2을대입하여 lower limit 과 upper limit 을구하면각각 0.678, 가된다. 올메텍 정 (Olmesartan medoxomil, 대웅제약 ) 의경우이에대입하여나온 AUC t 의 β=0.829 ( ), R 2 =0.519 C max 의 β=0.739( ), R 2 =0.464 으로두파라미터의 β 95 % 신뢰구간은약간벗어나나 AUC 의경우범위에인접하기에용량비례성이있다고할수있다. Dose normalization 결과를 (B) Figure 3. Analysis of dose proportionality with Olmetec Tab (A) AUC t /dose; (B) C max /dose. 95 % confidence intervals are shown in figures. 151

8 조성권외 : 올메살탄메독시밀의생동성과용량비례성 Figure 3에제시하였다. 올메사탄정 ( 유한양행 ) 의경우이에대입하여나온 AUC t 의 β=0.848( ), R 2 =0.592 C max 의 β=0.796( ), R 2 =0.605 으로 AUC 의 β의 95 % 신뢰구간의경우범위에들기에용량비례성이있다고할수있다. Dose normalization 결과를 Figure 4에제시하였다. 5. 안전성평가 20 mg 시험에서는총 7건의이상반응발생하였으며이중임상시험용의약품과의인과관계가있을것으로생각되는이상반응은 1건이었으며나머지는임상시험용의약품과는무관한반응이었다. 탈락한 3명은 1기참여후 2기시작전 1명은교통사고, 나머지 2명은개인사정으로탈락하였다. 3명모두의탈락사유는임상시험용의약품과인과관계는없었다. 40 mg 시험에서는총 5건의이상반응발생하였으며이중임상시험용의약품과인과관계가있을것으로생각되는이상반응은 1건이었으며나머지는임상시험용의약품과는무관한반응이었다. 탈락한피험자는없었다. (A) 고찰생물학적동등성시험의목적은제제학적으로동등한용량의유효성분을가진약제를동일한투여경로로투여하였을때생체이용률에있어서동등함을통계학적으로입증하기위함이다본연구에서는신약물질특허기간이만료되는대웅제약의올메텍 정과 유한양행의올메살탄정간의생체이용률을비교하였다. 본연구의 20 mg 동일한용량의 Olmesartan medoxomil 제제를투여한후문헌상에보고된약동학적파라미터값중 AUC t 의경우 2678 ~ 3811 ng ml/hr, C max 의경우 ~ ng/ml 로 9,16) 본연구에서는 AUC t 의경우 ng ml/hr, C max 의경우 ng/ml 기존에보고된값과크게다르지않았다. 본연구로부터얻어진 T max, t 1/2 의경우도각각 2.0 hr, 7.9 hr 로서, T max 의경우문헌의보고값과크게다르지않았으나 t 1/2 문헌에보고된 시간보다짧게나타났다. 40 mg 역시 t 1/2 7.9 hr로기존의보고와다르게나타났으나다른파라미터는비슷하게나타났다. 본연구에서의변이계수는기존에보고된개체 (B) Figure 4. Analysis of dose proportionality with Olmesartan Tab (A) AUC t/dose; (B) C max/dose. 95 % confidence intervals are shown in figures. 152

9 SK Cho et al : Olmesartan Medoxomil s Bioequivalence and Dose Proportionality 내변이계수 9) 보다적은변이계수를나타내었다. 같은임상시험진행상이후에시행한 40 mg 시험의변이계수가 20 mg 시험의변이계수보다적은것은 3명이중도탈락한 20 mg 시험과달리 40 mg 시험은중도탈락없이모두완료했기에이와같은것으로생각되며이후에시행한임상시험이경험이있으므로조금더잘통제된상황에서시행되었기에이와같은결과나타난것으로추정된다. 이번임상시험을통해얻어진개체내변이값중가장큰값 (14.8 %) 을이용하여피험자수를다시계산해보면한군에필요한피험자수는 5명전체피험자수는 10명으로산출된다. KFDA 권고안에따라추후생동성시험을디자인하여시행하는경우에는권장최소피험자수인군당 12명총 24명으로진행하여도동등한결과가나타날것을예상할수있다. 유의수준 (α=0.05) 에서분석한분산분석결과 20 mg 시험에서는 C max 에대한시기효과가 40 mg 시험에서는 AUC t 에대한시기효과가유의하게나타났고나머지순서효과, 제형효과는각각통계적으로유의하지않았다. 1기와 2기의피험자입원환경의차이에의해이러한결과가나타난것이라생각해볼수있다. 20 mg 시험, 40 mg 시험에서 20 mg, 40 mg을이용한용량비례성평가에서올메텍 정과올메사탄정모두 AUC t 를비교해보았을때용량비례관계가있는것으로나타났으며이는기존의보고에서 80 mg까지용량비례성이있다는보고와일치하였다. 17) 2012년 9월까지 Pubmed 에보고된생동성시험에서같은약제를허가목적에서각기다른용량으로시험을진행한것은보고된것이없다. 현재허가를위한생동성시험에서는개개의용량별생동성시험을진행해야만허가를해주고있다. 하지만허가받고자하는약의 drug label 에서용량비례성이확인된경우에한해서는 생동성시험하나와허가받고자하는용량에대 한복제약의용량비례성입증자료를추가하는 경우허가를진행하는것이좀더과학적인접근 이라생각되나그에대한더많은자료와허가 당국과의협의가필요할것으로보인다. 이상을종합하면시험약인 유한양행올메사 탄정은대조약인올메텍 정과비교하여생물학 적으로동등하다고사료되며 20 mg 과 40 mg 두 제제에서의용량비례성은 power model 적용시 C max 하한치가벗어나지만그차이가크지않으 며기존의보고된논문 18) 에서도비슷한경향이있 는것으로고려했을때용량비례성은있는것으 로생각된다. 실제환자에게적용시동일한노 출로인하여안전성및유효성측면에서유사한 양상을나타낼것으로기대된다. 참고문헌 1. Ferrario CM, Richmond RS, Smith R, Levy P, Strawn WB, Kivlighn S. Renin-angiotensin system as a therapeutic target in managing atherosclerosis. Am J Ther, 2004;11(1): Weir MR, Dzau VJ. The renin-angiotensin -aldosterone system: a specific target for hypertension management. Am J Hypertens, 1999;12(12):205S-213S. 3. Mukae S, Itoh S, Aoki S, Iwata T, Nishio K, Sato R, Katagiri T. Association of polymorphisms of the renin-angiotensin system and bradykinin B2 receptor with ACE-inhibitor-related cough. J Hum Hypertens, 2002;16(12): Barrios V, Boccanelli A, Ewald S, Girerd X, Heagerty A, Krzesinski J, Lins R, Rodicio J, Stefenelli T, Woittiez A, Bhm M. Efficacy and tolerability of olmesartan medoxomil in patients with mild to moderate essential hypertension: 153

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<31362D3120C3D6C0B1C1A42E687770> 臨床藥理學會誌第 16 卷第 1 號 28 Kor J Clin Pharmacol Ther 28;16(1):37-44 기존제형 S-amlodipine gentisate 에대한변경제형 S-amlodipine gentisate 의생물학적동등성연구 서울대학교의과대학약리학교실및서울대학교병원임상약리학과 =Abstract= 최윤정, 김민걸, 김보형, 유경상, 장인진, 신상구