DBPIA-NURIMEDIA

Size: px

Start display at page:

Download "DBPIA-NURIMEDIA"

수향 방
5 years ago
Views:

1 Korean Society for Biotechnology and Bioengineering Journal 31(4): (2016) ISSN / eissn 연구논문 분산형필름제형의물리적특징에미치는폴리에틸렌글리콜의영향 조영호, 이종화 1, 이계원 * Effect of Polyethylene Glycol on Physicochemical Property in Dispersing Film Formulation Young Ho Cho, Jong-Hwa Lee 1, and Gye Won Lee* Received: 21 November 2016 / Revised: 27 December 2016 / Accepted: 28 December The Korean Society for Biotechnology and Bioengineering Abstract: In this study, Indomethacin, the poorly water soluble drug, was selected and prepared dispersing oral disintegrating films according to the molecular weight of polyethylene glycol (PEG) which are sort of dispersing agents. Also the molecular weight and content of PEG were evaluated effect on the degree of dispersion, physical property and dissolution when making oral dispersing film containing indomethacin to find appropriate condition and suggested guidelines of making oral dispersing film. The appropriate dispersing ratio of the amount of surfactants and dispersing agent were 1% and 4%, also the stability dropped in the PEG molecular weight of 4000 or more. Drying time of oral dispersing film was 90 o C for 10 minutes to 12 minutes that dispersing film s property about flexibility, detachability were very good. The oral dispersion film s content used PEG 400 was 98.6± 0.5% and the most uniform. As the molecular weight of PEG increased, dissolution time also increased. On the basis of evaluation parameter, PEG with 400~600 of molecular weight was selected as good dispersing agent in oral dispersing film. Therefore, it can be suggested guideline of preparation application study in oral dispersing film. 건양대학교제약생명공학과 Department of Pharmaceutics & Biotechnology, Konyang University, Daejeon , Korea Tel: , Fax: pckmon@konyang.ac.kr 1 안전성평가연구소 1 Division of Research and Development, Korea Institute of Toxicology, Daejeon , Korea Keywords: Dispersing oral film, Indomethacin, Flexibility, Polyethylene glycol 1. INTRODUCTION 현대사회에서는약의효과적인섭취방법과새로운제형개발의연구가계속진행되고있다. 정제나캡슐제등물로삼키는제형의경우가가장보편적이며대중화되어있지만물로약을삼키기힘든노약자나어린이및환자들의경우에는복용의불편함을호소하기도한다. 이러한문제점을개선하기위해물없이도복용이편리한구강붕해필름 (orodispersible films, ODF) 가대두되고있다 [1]. ODF 란우표와비슷한크기와두께를가진얇은필름으로혀위에올려서간편하게복용이가능하면서복약순응도를높인제형으로, 기존의물없이녹여서먹는구강붕해정 (oral disintegrating tablet, ODT) 에서더발전한제형이다 [2-4]. 또한, ODF 는기존의정제, 캡슐제, 시럽제등에비해차별화된특징을가지고있다. 정제나캡슐제와다르게물없이도쉽게복용이가능하며, 정확한용량의투여를할수있으며휴대및보관이용이하다. 또한생체이용률을향상시켜서적은복용량으로보다빠른효과를얻을수있는큰장점을가지고있어활발한연구가진행되어지고있다 [5]. 일반적으로 ODF 에는친수성약물을적용하지만, 포접 (complex) 이나가용화기술을이용하여난용성약물도적용하고있다. 그중생물약제학분류시스템 (biopharmaceutics classification system, BCS) 중에낮은용해도와높은투과율을가진 class 2 의난용성약물을 ODF 에분산시켜적용시키는방법들이많이연구되어지고있다 [6,7].

2 292 Korean Society for Biotechnology and Bioengineering Journal 31(4): (2016) 분산형필름에서는난용성약물을필름내에균일하게분산을시켜주는분산완화제로사용되는폴리비닐피롤리돈 (polyvinyl pyrrolidone, PVP), 폴리비닐알코올 (polyvinyl alcohol, PVA), 폴리에틸렌글리콜 (polyethylene glycol, PEG) 등의비닐폴리머계열의화합물의역할이중요하다할수있다 [8]. 분산완화제로서의비닐폴리머계열의화합물중일반적으로 PEG 계열이많이사용이되고있지만실제적으로 PEG 의분자량이분산형필름의물리적특성에미치는연구는아직진행된바없다. 따라서본연구에서는분산형필름제조과정에서분산과물리적특성에미치는영향을알아보고자인도메타신을모델약물로선정하여폴리에틸렌글리콜의분자량과비율에따른분산정도, 물리적성질및용출률을평가하였다. 2. MATERIALS AND METHOD 2.1. 시약및재료실험에사용된기기로는 homogenizer (X520D, Zipperer GmbH, Staufen, Germany), 진공데시케이터 (Kartell, Milan, Italy), 히팅자동도공기 (Coad.411a, Ocean Science, Seoul, Korea), 건조기 (SH-FD 0360, Apin, Seoul, Korea), 용출시험기 (DRS-14, Campbell electronics, Mumbai, India), UV/Vis spectrophotometer (Genesys 10S, Thermo Scientific, MA Waltham, USA), 수분측정기 (MB.45, Ohaus, Greifensee, Switzerland), 점도계 (LVDV-II+P, Brookfield, MA, USA) 을사용하였다. 모델약물로사용한 indomethacin은국전약품 (Anyang, Korea) 에서제공받아사용하였다. Pullulan은 Hayashibara 사 (Okayama, Japan) 에서구입하여사용하였고, glycerin, Tween 80, PEG 400 및 PEG 600은 Daejung chemical (Shiheung, Korea) 에서, PEG 1000은 Kanto chemical (Tokyo, Japan) 에서, PEG 1500은 E-hyun chemical (Seoul, Korea) 에서, PEG 200, 4000, 5000 및 6000은 Samchun chemical (Seoul, Korea) 에서구입하여사용하였다 분산형필름조액의제조에영향을미치는인자 분산완화제및계면활성제난용성약물인인도메타신의분산상태를오랜시간동안유지하는계면활성제의양과비율을찾기위해인도메타신을 8.3% ( 고형분의 25% 에해당 ) 로고정하고계면활성제로서 Tween 80 을 1 과 2%, 그리고분산완화제로서 PEG 400 을 2, 4, 6 및 8% 로각각넣어 Scheme 1 의방법에따라분산조액을제조하여 24 시간후에침전여부를관찰하였다. 따로 PEG 의분자량이분산에미치는영향을평가하기위하여계면활성제를 1% 로고정하고 PEG 200, 400, 600, 1000, 1500, 4000, 5000 및 6000 을 4% 로첨가하여 Scheme 1 의방법에따라분산조액을제조하여 24 시간동안방치한다음침전 Scheme 1. The procedure of dispersing crude solution containing indomethacin. 여부를관찰하였다 [6,7] 필름형성제와의적합성 (compatibility) 분산완화제인 PEG 와필름형성제인플루란과의적합성을평가하기위하여 PEG 와플루란을각각 1.3% 와 22% 로첨가한후, 호모게나이저로 20 분간 11,000 rpm 으로교반하여필름조액을제조하였다. 제조된분산조액의 ph, 점도및침강여부를관찰하였다 건조시간필름제조시수분의양에따라필름의이형성과유연성및내구성이달라질수있어건조시간의확립은중요하다할수있다. 따라서최적의건조시간을결정하기위해처방 A-2 의조성에따라제조된필름을 90 o C 에서정해진시간 (0, 8, 10, 12 및 15 분 ) 으로건조한후, 필름의물성을확인하였다 분석법밸리데이션자외 / 가시선분광광도계를이용한인도메타신의분석방법의타당성을확립하기위하여특이성 (specificity), 직선성 (linearity) 및검출한계 (limit of detection, LOD) 와정량한계 (limit of quantitation, LOQ) 를측정하여검토하였다 [9,10] 특이성인도메타신이다른첨가제의영향을받지않고결정된최대흡수파장에서정확하게측정이가능한지알아보기위해인도메타신표준용액 (25 µg/ml) 과필름용액의흡수스펙트럼을비교하여확인하였다 직선성인도메타신 10 mg 을메탄올 10 ml 에녹여표준원액 (1,000 µg/ml) 으로하였다. 이를증류수로적당히희석하여 50, 25, 12.5, 6.25 및 µg/ml 의표준액을제조하였다. 인도메타신의최대흡수파장인 320 nm 에서농도별표준액에대한흡광도값을구하여검량선을작성한후, 작성된검량선으로부터직선의상관계수 (R 2 >0.99) 를구하여직선성을검토하였다. 이과정을 3 회반복하여평균검량선을구하였다.

3 분산형필름제형의물리적특징에미치는폴리에틸렌글리콜의영향 분산형필름의평가 PEG 의분자량을달리하여제조된필름의물리적특징을평가하였다. 즉, 교반한필름조액을진공데시케이터에넣어감압여과기로 3 분간진공상태를유지한후공기를빼내는조작을 2 회반복실시하여제조된조액의기포를제거하였다. 기포가제거된조액을히팅자동도공기에적당량을부어두께 450 µm, 속도 30 mm/s 단위의조건으로필름을성형하였다. 이를 90 o C 에서 12 분간건조하여 Scheme 2 에따라필름을제조하였으며 [7], 제조된분산형필름의물리적특성의변화여부를평가하였다 [12-14] 중량편차각군마다필름 6 매의무게를각각측정하고각군들의전체필름의평균무게를구하여각각의필름의무게와전체필름의평균무게의편차를측정하여평가하였다. Scheme 2. The procedure of oral dispersing film containing indomethacin 검출한계와정량한계검량선의직선성범위가좋은부분을이용하여다음과같은식을이용하여검출한계 (LOD) 와정량한계 (LOQ) 를산출하였다. LOD = 3.3 σ/s LOQ = 10 σ/s 이때 σ 는절편의평균표준편차를, s 는검량선기울기의평균을, LOD 는검액중에서성분을확인할수있는최소한의농도를, LOQ 는일정한검액중에서성분의정량분석이가능한최소한의농도를의미한다 내절강도 (folding endurance) 제조된필름 1 매를반으로접었다펴는동작을끊어질때까지실시하여횟수를측정하였다. 3 회실시하여평균값으로나타내었다 수분필름 1 매를수분증발접시위에올려놓고수분측정기를이용하여필름에함유된수분의함량을측정하였다. 3 회측정하여평균값으로나타내었다 In vitro 붕해시험각실험군의필름 1 매를물 (30 ml) 로채워진패트리접시위에올려놓고붕해시간을 3 번측정하여평균값으로나타내었다 [15] In vitro 용출시험용출시험은대한약전 10 개정용출시험법제 2 법 (Paddle 법 ) 을사용하여시험하였으며, 물과인산염완충액 (ph 7.4) 1:4 Table 1. Formulation of dispersing crude solution containing indomethacin Ingredient Formulation (w/w %) A-1 A-2 A-3 A-4 A-5 A-6 A-7 A-8 IMC Pullulan PEG Tween Glycerin To make 100%

294 Korean Society for Biotechnology and Bioengineering Journal 31(4): 291-299 (2016) 혼합액 900 ml를 37±0.5oC로 유지시킨 후, 100 rpm으로 교 반하며 1시간동안 실시하였다.

4 294 Korean Society for Biotechnology and Bioengineering Journal 31(4): (2016) 혼합액 900 ml를 37±0.5oC로 유지시킨 후, 100 rpm으로 교 반하며 1시간동안 실시하였다. 정해진 시간 간격 (5, 10, 15, 20, 30, 40, 50 및 60분)에 따라 검액 5 ml씩 취하고 즉시 동온 동량의 시험액으로 보충하여 주었다. 채취한 검액은 0.45 µm 멤브레인 필터로 여과한 후 분광광도계를 이용하여 320 nm에서 흡광도를 측정하여 미 리 작성된 검량선식에 대입하여 용출되어진 약물의 양을 계 산하였다 [16]. 용출실험으로부터 얻어진 각각의 데이터는 약물 용출 메 카니즘에 많이 이용되는 4가지 모델 (Zero order kinetic, First order kinetic, Higuchi 및 Korsemeyer -Peppas model)을 이용 하여 curve fitting method에 의해 용출속도와의 상관계수를 구하여 평가하였다 [17-20] 함량 인도메타신 1회 복용량인 25 mg을 함유하도록 필름을 mm (10.5 cm2) 크기로 잘라 물에 필름 기재를 먼저 녹인 후, 메탄올로 인도메타신을 녹여 100 ml로 한 액을 검액으 로 하였다. 물로 적당히 희석하여 0.45 µm 멤브레인 필터로 여과시킨 후, 여액을 분광광도계를 이용해 최대흡수파장인 320 nm에서 측정하였다. 3. RESULTS AND DISCUSSION 3.1. 분산형 필름 조액의 제조에 영향을 미치는 인자 분산 완화제와 계면활성제 계면활성제와 분산 완화제의 양을 달리하여 분산형 필름 조 액을 제조하여 24시간 동안 방치한 다음 침강시험을 실시하 여 Fig. 1에 나타내었다. 이때 분산 완화제와 계면활성제는 기존 문헌의 연구 결과를 바탕으로 PEG 400과 Tween 80을 선택하였다 [5]. Fig. 1에 나타낸 바와 같이 분산액을 제조한 직후에는 Tween 80과 PEG 400의 첨가비율에 큰 영향을 받 지 않아 균일한 분산 상태를 유지하였으나 24시간 후에는 약 간 차이가 발생하여 Tween 80이 2% 들어간 경우에는 PEG 400의 첨가 비율에 상관없이 침강현상이 나타났다. 반면에 Tween 80이 1% 들어간 경우에는 비교적 양호한 상태로 관찰 되었다. 따라서 너무 많은 양의 계면활성제와 분산 완화제는 분산 상태를 도와주지 않고 거품이 많이 발생되게 하여 필름 제조 과정에서 방해인자로 작용할 수 있으므로 적당한 양과 비율 을 찾아 사용하는 것이 바람직할 것으로 사료된다. 또한, 분산형 필름의 조액을 제조하는 과정에서 분산되는 정도가 PEG의 분자량에 의해 영향을 받는지의 여부를 측정 하여 Fig. 2에 나타내었다. 침강의 정도는 분자량이 증가할수 록 커져서 PEG 400 = PEG 600 < PEG 1000 = PEG 200 < PEG 1500 < PEG 4000 < PEG 5000 < PEG 6000이었다. 특히 분자 량이 4000 이상인 경우에는 대부분이 침강되어 침전과 맑은 층으로 분리되는 현상을 확인할 수 있었다. 따라서 분산형 필름의 분산은 계면활성제와 분산 완화제 로 사용되는 PEG의 분자량과 양에 의해 영향을 받을 수 있으 므로 400이나 600 계열과 같은 낮은 분자량의 PEG를 사용하 여 제조하는 것이 바람직한 것으로 사료된다 필름 형성제와의 적합성 플루란과 같은 친수성 필름 형성제를 사용하여 구강 붕해형 필름을 제조하는 과정에서 히드록실기를 가지고 있는 PEG 계통의 가소제를 첨가하여 필름이 유연성을 가지도록 하여 적당한 내절 강도를 가지도록 조절하는 목적으로도 사용되 어지므로 적당한 분자량을 가지는 PEG의 선택은 중요하다 할 수 있다 [21]. 필름 형성제인 플루란을 넣어 필름 조액을 제조하여 점도, ph 및 침강시험을 실시한 결과를 Table 2에 나타내었다. 그 결과 PEG의 분자량이 높은 4000 이상의 조액 의 점도는 증가되는 양상을 나타내었다. 필름 형성제를 넣기 전에 가장 안정하였던 분자량 400과 600을 제외한 모든 분자 량에서 상 분리 (phase separation)와 응집 (aggregation) 또는 케이킹 (caking)이 일어나는 현상을 관찰할 수 있었다. 특히, 분산액의 안정성이 현저히 나빴던 4000 이상의 분자량에서 Fig. 1. The stability of dispersing crude solution according to ratio on Tween 80 and PEG 400 after 24 hour.

분산형필름제형의물리적특징에미치는폴리에틸렌글리콜의영향 295 Fig. 2. The sedimentation by changing on molecular weight of PEG in dispersing crude solution containing 1% Tween 80. Table 2.

5 분산형필름제형의물리적특징에미치는폴리에틸렌글리콜의영향 295 Fig. 2. The sedimentation by changing on molecular weight of PEG in dispersing crude solution containing 1% Tween 80. Table 2. Physical characteristics of dispersing crude solution containing indomethacin after adding pullulan Formulation Parameters Viscosity (cp) Stability ph A ~14500 Phase separation 6.8 ± 0.11 A ~15000 Good* 6.6 ± 0.12 A ~15000 Good* 6.6 ± 0.15 A ~15000 Aggregation 6.4 ± 0.06 A ~15000 Aggregation 6.6 ± 0.12 A ~15500 Caking 6.6 ± 0.10 A ~16000 Caking 6.5 ± 0.06 A ~16000 Caking 6.4 ± 0.10 *Good means no phase separation, aggregation and caking condition. Table 3. Physical properties of oral dispersing film according to the drying time Property Drying time (min) Brittle Detachability Flexibility Water content (%) 18.8 ± ± ± ± ± 0.2 Folding endurance Sticking 254 ± ± ± ± 11.3 는형성된침전이흔들어도재분산되지않는케이킹현상이나타나실제적으로분산형필름의제조에는적합하지않은것으로평가되어졌다. 또한필름조액의 ph 는분자량에의해차이가없이 6.4~6.8 의약산성을나타내어 PEG 계열은구강내에적용가능한분산형필름의분산완화제로사용할수있는적당한물질로사료된다 건조시간처방 A-2 에따라제조된필름조액을 90 o C 에보관하면서건조시간에따라필름의물성변화여부를측정하여 Table 3 에나타내었다. 그결과 8 분동안건조시킨필름의경우수분함량이비교적많아잘늘어나고유연성은좋았지만점성때문에필름지에서쉽게떨어지지않았다. 반면에 10 과 12 분동안건조시킨경우브리틀 (brittle) 도없었고필름에서잘떨어져이형성이좋을뿐만아니라필름표면도매끄럽고구부러져도쉽게끊어지지않았다. 15 분건조한경우도필름에브리틀현상없이잘떨어졌으나유연성이조금떨어지는경향을나타냈고 18 분건조시킨경우에는필름표면에브리틀현 상이일어나면서유연성도같이감소하여쉽게부서졌다. 따라서 90 o C 에서필름의건조시간은 10~12 분이가장적합한것으로평가되었다 분석법밸리데이션인도메타신이다른첨가제에영향을받지않고결정된최대흡수파장에서정확하게값이측정되는지를알아보기위하여인도메타신표준액 (25 µg/ml) 과다른부형제들을함유한검체용액을이용하여인도메타신이다른첨가제에영향을받는지에대한여부를측정하였다. 인도메타신의최대흡수파장인 320 nm 에서표준액의흡광도는 0.474±0.010, 부형제는 0.001±0.009 이었고두가지를합한용액에서흡광도가 0.474±0.012 으로서다른첨가제의영향을받지않고인도메타신의함량을측정할수있는타당한방법이라고할수있다 (Fig. 3). 직선성은실험방법이일정범위에있는검체중분석대상물질의양 ( 또는농도 ) 에대하여직선적인측정값을얻어낼수있는능력을말한다. 최대흡수파장 320 nm 에서인도메타

6 296 Korean Society for Biotechnology and Bioengineering Journal 31(4): (2016) Fig. 3. Spectrum of indomethacin standard solution (a), excipient solution (b) and sample solution (c) in UV/Vis spectrophotometry. 신을 3.125~100 ppm 의농도로제조하여분광광도계로분석하여얻은흡광도를 Y 축으로, 표준액농도를 X 축으로하여검량선을작성하였다. 이때 320 nm 의파장에서얻어진검량선식은흡광도 = 인도메타신의농도 (µg/ml) (R 2 =0.9998) 이었고상관계수 (R 2 ) 는 0.98 이상으로양호한직선성을나타내었다. 검출한계 (LOD) 란일정한검액중에서어떤검출법에성분을확인할수있는최소한의농도이고, 정량한계 (LOQ) 란일정한검액중에서검출법에의해성분의정량분석이가능한최소한의농도이다. 측정된검량선중에가장직선성이좋은구간을이용하여인도메타신의 LOD 와 LOQ 를구하였을때각각 0.69 와 2.10 µg/ml 로서낮은농도까지검출할수있는것으로측정되었다. 이러한결과를바탕으로 320 nm 에서자외 / 가시선분광광도계를이용하여인도메타신을정량하는방법은다른첨가제의영향을받지않고낮은농도까지검출할수있는타당한방법이라고할수있다 분산형필름의평가 물리적평가모든분자량에서필름이형성되는지의유무를평가하기위해필름조액을재분산시켜필름을제조하여건조하였다. 그후, 분자량이필름의물리적특징에영향을미치는지의여부를평가하여그결과를 Table 4 에나타내었다. 즉, 필름의중량은 100~107 mg 으로대체적으로균일한경향을나타내었다. 제조한모든필름은 140~150 회정도의내절강도를나타 Table 4. Physical characteristics of oral dispersing films containing indomthacin Formulation Parameters Weight variation (mg) Folding endurance (number) Disintegration time (s) Water content (%) A ± ± ± ± 0.4 A ± ± ± ± 0.1 A ± ± ± ± 0.2 A ± ± ± ± 0.2 A ± ± ± ± 0.1 A ± ± ± ± 0.1 A ± ± ± ± 0.1 A ± ± ± ± 0.1

7 분산형필름제형의물리적특징에미치는폴리에틸렌글리콜의영향 297 Fig. 4. Dissolution profile of indomethacin in oral dispersing film containing indomethacin (Mean ± SD, n=3). Key: A-1(- -), A-2(- -), A-3(- -), A-4(- -), A-5(- -), A-6(- -), A-7(- -), A-8(- -). 내었으며수분의함량은모든분자량에서 7.4~8.2% 사이로나타나필름의유연성이좋았다. 또한모든분자량에서붕해시간은 50 초이내에빠르게붕해되었으나분자량이증가함에따라붕해시간은조금씩늦어져분자량에의해붕해되는정도가영향을받음을알수있었다. 이는고분자의분자량이증가함에따라붕해시간이감소된다는 Kalyan 등 [22] 의연구와일치하는결과라할수있다. 따라서분산형필름제조시분산완화제의분자량에의해분산의정도와붕해시간이달라질수있지만사용되는분자량에따라건조시간과같이필름의유연성등에영향을미치는인자를조절한다면제조되어지는필름제형의물리적특징은크게영향을받지않는것으로사료된다 용출실험물과인산완충용액 (ph 7.2) 4 : 1 혼합액 (900 ml) 에서제조된 ODF 의용출률을측정하여 Fig. 4 에나타내었다. 그결과 Fig. 4 에나타낸바와같이모든처방에서시간에따라용출률이꾸준히증가하는것으로나타났으며, 모든군들이 20 분이내에약물이 90% 정도로용출되는것을확인할수있었다. 용출률은분자량이낮은 A-1 와 A-2 군이상대적으로빨랐으나, PEG 의분자량이증가하면서용출이느리게진행되는경향을나타내었다. 이는 PEG 분자량이증가함에따라조액의점도가높아지고붕해시간이늦어지므로용출률이상대적으로늦어질수있다는것을시사하는결과라할수있다. 따라서분산완화제로사용되는 PEG 의분자량이적을수록약물의붕해와용출에효과적이므로 400~600 정도의낮은분자량을가지는것을사용하는것이좋을것이라사료된다. 또한, 여러가지용출메카니즘을검토한결과다양한분자량의 PEG 를함유하는분산형필름은 0.95 이상의상관계수 를나타내는 Higuchi 와 Kormeyer - Peppas 모델에적합한것으로나타났다. 또한 0 차반응보다는 1 차반응에가까운양상으로나타났으며 [23], Kormeyer-Peppas 모델에서침강이심했던 5000 과 6000 의높은분자량의 PEG 를함유하는분산형필름이조금더낮은상관계수를나타내는것은분산의정도가균일하지않기때문인것으로사료된다 (Table 5). 인도메타신을함유하는분산형필름은 diffusion-controlled release profile 을나타내었고 Higuchi 모델에적합한것으로보아이는 ElMeshad 등 [24] 의연구와동일한결과를나타낸다고할수있다. 25, 50, 75 및 90% 가용출되어지는시간을 Kormeyer-Peppas 모델을이용하여구한결과에서도알수있듯이분산완화제의분자량이높아질수록용출률이낮아져서분자량이 4000 이상인처방 A-6, A-7 및 A-8 에서 75% 가용출되기위해서는 10 분이상의시간이소요되어지는것을알수있다 (Table 6). 이는분산형필름의물리적특성에영향을미치지않고빠른시간안에용출되도록하기위해서적당한분산완화제는 1500 이하의분자량을가지는 PEG 가타당하다는것을시사해주는결과라할수있다 함량분자량에따라제조한필름에서인도메타신의함량을측정한결과안정성이불안정했던 PEG 4000 이상에서는 90% 정도의낮은함량을나타내었으나, 안정성이좋았던 PEG 400 과 600 을첨가해제조한처방에서 98% 이상의우수한함량균일성을나타내었다 (Table 7). 이러한결과는필름조액의안정성실험결과와일치하는것이라할수있다. 그러므로 PEG 의분자량에따라분산안정도가달라질수있어함량균일성에영향을받을수있을것으로사료된다. 결론적으로이러한실험결과를바탕으로분산형필름의

8 298 Korean Society for Biotechnology and Bioengineering Journal 31(4): (2016) Table 5. Regression coefficient (R 2 ) values of drug release data obtained from various kinetic models Formulation Correlation coefficient (R 2 ) Zero order Higuchi model Peppas model First order Hixon-Crowell A A A A A A A A Table 6. Dissolution parameter for oral dispersing film containing indomethacin Formulation T x% (min) T 25% T 50% T 75% T 90% Cumulative % drug release in 15 min A A A A A A A A T x% is the time x% release (t x% ) from oral dispersing film containing indomethacin. Table 7. Content uniformity of indomethacin in oral dispersing films containing indomethacin Formulation Content (%) A ±1.1 A ±0.5 A ±1.0 A ±1.1 A ±1.0 A ±1.1 A ±1.6 A ±4.6 All values are mean±sd of the triplicate determination. 물리적특성에영향을미치지않고분산완화제로서적당한 PEG 의분자량은 400~600 이라고할수있다. 4. CONCLUSION PEG 분자량이분산형필름제조과정에서분산과물리적특성에미치는영향을알아보고자인도메타신을모델약물로선정하여폴리에틸렌글리콜의분자량과비율에따른분산정도, 물리적성질및용출률을평가하여다음과같은결론을얻었다. 1. 분산에적합한계면활성제와분산완화제의비율은 1:4 로나타났다. 2. PEG 의분자량이증가함에따라안정성이떨어져서 4000 이상의분자량에서는현저한침강현상이나타났다. 3. PEG 의분자량에상관없이분산형필름의적당한건조시간은 90 o C 에서 10~12 분인것으로나타났다. 4. PEG 400~600 에서는분산된약물의함량이 98% 이상으로균일하였으나분자량이증가할수록분산성이떨어져서불균일하였다. 5. PEG 의분자량에상관없이제조된분산형필름의내절강도는 140~150, 중량은 107~100 mg, 수분의함량은 7~8% 로나타났다. 6. PEG 의분자량이증가함에따라조액에서의점도와필름의붕해및용출시간은증가하는것으로나타났다. 이상의시험결과에따라분산형필름의물리적특성에영향을미치지않는분산완화제로서적당한 PEG 의분자량은 400~600 으로나타났으며, 향후경구용붕해필름제제에적용가능한분산형필름제조조건의가이드라인으로제시할수있을것으로기대된다. REFERENCES 1. Kalyan, S. and M. Bansal (2007) Recent trends in the development of oral dissolving film. Int. J. Pharm. Tech. Res. 4: Arya, A., A. Chandra, V. Sharma and K. Pathak (2010) Fast dissolving oral films: An innovative drug delivery system and dosage form. Int. J. Chem. Tech. Res. 2: Nagar, P., I. Chauhan, and M. Yasir (2011) Insights into polymers: Film formers in mouth dissolving films. Drug Invention Today. 3: Cilurzo, F., I. E. Cupone, P. Minghetti, F. Selmin, and L. Mon-

9 분산형필름제형의물리적특징에미치는폴리에틸렌글리콜의영향 299 tanari (2008) Fast dissolving films made of maltodextrins. Eur. J. Pharm. Biopharm. 70: Shimoda, H., K. Taniguchi, M. Nishimura, K. Matsuura, T. Tsukioka, H. Yamashita, N. Inagaki, K. Hirano, M. Yamamoto, Y. Kinosada, and Y. Itoh (2009) Preparation of a fast dissolving oral thin film containing dexamethasone: a possible application to antiemesis during cancer chemotherapy. Eur. J. Pharm. Biopharm. 73: Jeon, H. Y., D. W. Kwon, B. S. Lee, S. J. Park, B. K. Cha, J. K. Kim, J. Y. Han, and M. C. Kil (2014) Film formulation containing tadalafil free base comprising polyethylene glycol based polymer and/or vinylpyrrolidone base polymer as dispersing agents. KR Patent Park, H. S., B. S. Cho, E. S. Yoo, J. B. Ahn, and S. T. Noh (2011) Shear shickening behavior of fumed silica, suspension in polyethylene glycol. Appl. Chem. Eng. 22: Pathare, Y. S., V. S. Hastak, and A. N. Bajaj (2013) Polymers used for fast disintegrating oral films: A review. Int. J. Pharm. Sci. Rev. Res. 21: US Pharmacopeia National Formulary (2003) USP 26-NF21. 3 rd ed., pp Mack Printing Company, Easton, USA. 10. Ministry of Food and Drug Safety, Guideline on validation of analytical procedure. (2015) 11. Rowe, R., P. Sheskey, and S. Owen (2006) Handbook of Pharmaceutical Excipients. 5th ed., Pharmaceutical Press, London, UK. 12. Song, G. D., M. H. Kim, Y. T. Lee, and W. Y. Maeong (2013) Improvement in the dispersion stability of iron oxide (magnetite, Fe 3 O 4 ) particles with polymer dispersant inject. Appl. Chem. Eng. 24: Jeon, H. R., D. W. Kwon, B. S. Lee, S. J. Park, B. G. Cha, J. K. Kim, J. Y. Han, and M. C. Kil (2014) Film preparation containing donepezil-free base and method for producing same. US Patent 14/890, Bhupinder, B., S. Jangra, M. Kaur, H. Sihgh (2011) Orally fast dissolving films: Innovations in formulation and technology. Int. J. Pharm. Sci. Rev. Res. 9: Jadhav, S. D., R. N. Kalambe, C. M. Jadhav, B. W. Tekade, and V. R. Patil (2012) Formulation and evaluation of fast dissolving oral film of levocetirizine dihydrochloride. Int. J. Pharm. Pharm. Sci. 4: Paik, W. S., H. J. Kim, K. S. Kim, and H. B. Lee (1983) Dissolution rates of indomethacin preparations. J. Korean Pharm. Sci. 13: Lin S. Y. (1988) Effect of excipients on tablet properties and dissolution behavior of theophylline-tableted microcapsules under different compression forces. J. Pharm. Sci. 77: Fouladi, F. and S. A. Mortazavi (2012) Preparation and in vitro evaluation of gastroretensive bupropion hydrochloride tablets. Trop. J. Pharm. Res. 11: Siepmann, J. and N. A. Peppas (2001) Modeling of drug release from delivery systems based on hydroxypropyl methylcellulose (HPMC). Adv. Drug Deliv. Rev. 48: Ritger, P. L. and N. A. Peppas (1987) A simple equation for description of solute release II. Fickian and anomalous release from swellable devices. J. Control. Release. 5: Jyoti, A., S. Gurpreet, S. Seema, and A. C. Rana (2011) Fast dissolving films: A novel approach to oral drug delivery. Int. Res. J. Pharm. 2: Kalyan, S. and M. Bansal (2012) Recent trends in the development of oral dissolving film. Int. J. Pharm. Tech. Res. 2: Nagendrakumar, D., G. G. Keshavshetti, M. Pratibha, S. Swati, and S. Harshanand (2015) Formulation and evaluation of fast dissolving oral films of metoprolol succinate. Int. J. Eng. Appl. Sci. 6: ElMeshad, A. N. and A. S. ElHagrasy (2011) Characterization and optimization of orodispersible mosapride film formulations. AAPS Pharm. Sci. Tech. 12:

14.531~539(08-037).fm

14.531~539(08-037).fm G Journal of the Korea Concrete Institute Vol. 20, No. 4, pp. 531~539, August, 2008 š x y w m š gj p { sƒ z 1) * 1) w w Evaluation of Flexural Strength for Normal and High Strength Concrete with Hooked