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호진 주
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1 약학회지제 57 권제 3 호 226~233 (2013) Yakhak Hoeji Vol. 57, No. 3 종설 고시수재의약품중아세브로필린캡슐및브롬헥신염산염정의용출시험법개발 이태웅 # 정래석 정승아 김정현 * 심영훈 * 김인규 * 박창원 대전지방식품의약품안전청유해물질분석과, * 식품의약품안전평가원의약품규격연구과 (Received May 16, 2013; Revised June 20, 2013; Accepted June 24, 2013) Development of Dissolution Test Method for Acebrophylline Capsules and Bromhexine Hydrochloride Tablets in Korean Pharmaceutical Codex Tae-Woong Lee #, Rae-Seok Jeong, Seung-A Jeong, Jeong-Hyun Kim*, Young-Hun Shim*, In-Kyu Kim* and Chang-Won Park Hazardous Substances Analysis Division, Daejeon Regional Korea Food & Drug Administration, Daejeon , Korea *National Institute of Food and Drug Safety Evaluation, Osong Health Technology Administration Complex, Chungcheongbuk-do , Korea Abstract Although the dissolution test can serve as an effective tool for quality control and predictor of in vivo performance, there are a number of drugs with no established dissolution specification in Korean Pharmaceutical Codex (KPC). 1) So, with each reference and test drugs, the dissolution test method and an analytical procedure by HPLC were developed and validated to establish dissolution specification for acebrophylline capsules and bromhexine hydrochloride tablets. The dissolution condition was determined based on the "Guidelines on Specifications of Dissolution tests for Oral dosage forms" of Ministry of Food and Drug Safety (MFDS). 2) The analytical method of HPLC was validated in specificity, linearity, precision and accuracy. Final dissolution test was performed with commercially available samples of 3 lots to establish specification. In addition, no difference was observed by the inter-laboratory evaluation. Dissolution specifications and conditions will be used for revising the monograph of acebrophylline capsules and bromhexine hydrochloride tablets in next supplement of KPC. 1) Keywords dissolution test, acebrophylline, bromhexine hydrochloride 용출시험은제제학적인면에서처방및제조공정등의변동을관리하기위한유효한판단기준이되며생물학적비동등성을방지할수있는수단으로활용될수있으며, 3) 근래에는제제학적인면의처방, 제조공정등변경에따른경구용고형제제의품질을관리할수있도록붕해시험보다용출시험을설정하는것이전세계적인추세이다. 국가공정서인 대한민국약전외의약품기준 (Korean Pharmaceutical Codex, KPC) 수재의약품중에는개발된지오래되어붕해시험이설정된의약품이다수포함되어있어용출규격의설정이필요한실정이다. 1) 이에본연구에서는 대한민국약전외의약품기준 수재의약품중용출규격이미설정된제제의용출규격을설정함으로써경구용고형제제의적 # 본논문에관한문의는저자에게로 ( 전화 ) ( 팩스 ) ( ) leetw11@korea.kr 절한품질관리를도모하고자하였다. 1) 아세브로필린캡슐과브롬헥신염산염정은용출규격이미설정된의약품이며, 아세브로필린 (Acebrophylline, 1,2,3,6-tetrahydro-1,3-dimethyl-2,6-dioxo- 7H-Purine-7-acetic acid compd. with trans-4-[[(2-amino-3,5- dibromophenyl)methyl]amino]cyclohexanol, C 22 H 28 Br 2 N 6 O 5, MW ) 은기도폐쇄장애및점액분비장애로인한급 만성호흡기질환 ( 급 만성기관지염, 기관지천식, 부비동염, 건성비염 ) 등의치료에사용되고있는약물이다 (Fig. 1). 브롬헥신염산염 (Bromhexine hydrochloride, 2-Amino-3,5-dibromo-N-cyclohexyl- N-methyl benzylamine hydrochloride, C 14 H 20 Br 2 N 2 HCl, MW ) 은급 만성기관지염, 폐결핵, 진폐증, 수술후기관지확장증등에사용되고있는약물이다 (Fig. 1). 식약처의 " 경구용의약품의용출규격설정가이드라인 " 과 " 의약품동등성시험기준 " 을참고하여용출규격설정시험을실시하고, 2,4) 용출시험분석방법을설정하기위해서는기존에보고된분석방법등을참고하여 226

2 용출시험법개발 227 Fig. 1 (a) Structure of acebrophylline (b) Structure of bromhexine hydrochloride. 예비시험을거쳐확정하였다. 식약처의 " 의약품등시험방법밸리데이션가이드라인 " 에따라분석법밸리데이션을통하여용출시험분석법을확립하였다. 5) 실험방법 시약및기기표준품은아세브로필린은현대약품 ( 주 ) 로부터분양받아사용하였으며, 브롬헥신염산염표준품 (Sigma, 17343, USA) 은구입하여사용하였다. 고성능액체크로마토그래프 (HPLC) 이동상제조에사용한아세토니트릴및메탄올등의시약은 Merck사 (Darmstadt, Germany) 의 HPLC 등급을사용하였다. 용출기는 DISTEK사 (North Brunswick, NJ, USA) 의 Autosampler가장착된 DISTEK EVOLUTION 6300을사용하였고, HPLC는 Waters 사 (Milford, MA, USA) 의 Alliance 2695 Separations Module, 2998 Photodiode Array Detector로분석하였다. 검체선정실험에사용된시험약은임의적으로선택한아세브로필린 150 mg을함유한품목과브롬헥신염산염 8mg을함유하는품목을선정하였다. 대한민국약전외의약품기준 의아세브로필린캡슐과브롬헥신염산염정의정량법에따라함량시험을하였을때, 품목별로함량차가 5% 이내인롯트를검체로선정하였다 (Table I). 1) 예비시험각제품의검체 6개를가지고 대한민국약전 일반시험법중용출시험법제 2법 (Paddle법) 에따라예비시험을실시하였다. 6) " 의약품동등성시험기준 " 에따른용출액 4가지 (ph 1.2, ph 4.0, ph 6.8 시험액및물 ) 를 대한민국약전 10개정에명시된규정에따라제조하여 900 ml씩사용하였고, 4) 용출액채취간격 (5, 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120분 ) 과회전속도 (50 rpm) 조건도고려하였다. 용출률은각시험액에서의안정성, 특이성을확인한후 HPLC 법으로분석하여계산하였다. HPLC의분석조건확립본연구에서는예비시험에서선정된용출조건에서의분석법을특이성, 직선성, 정확성, 정밀성, 정량한계측정을통해조건을확립하였다. 아세브로필린의 HPLC 분석조건은 Capcell Pak C18 (5 µm, mm) 칼럼을사용하여탄산암모늄 1g을물 1000 ml에녹이고이액 430 ml에아세토니트릴 570 ml를넣어조제한이동상으로유량 1.0 ml/min로하여자외부흡광광도계의측정파장을 244 nm로하여분석하였다. 7-9) 브롬헥신염산염의 HPLC 분석조건은 Capcell Pak C18(5 µm, mm) 칼럼을사용하여 0.02 mol/l 인산이수소칼륨시액에인산을넣어 ph 3.5로조정한액과메탄올의혼합액을 500 : 500의비율로조제한이동상으로유량 1.0 ml/min로하여자외부흡광광도계의측정파장을 250 nm로하여분석하였다. 7-9) Table I List of acebrophylline capsules and bromhexine hydrochloride tablets Item Product name Sample name Dosage form Contents (%) Labeled amount Acebrophylline capsules Bromhexine hydrochloride tablet A A A Hard A Capsule B B C C D D D Film coated D tablet E E F F mg/capsule 8 mg/tablet Vol. 57, No. 3, 2013

3 228 이태웅 정래석 정승아 김정현 심영훈 김인규 박창원 아세브로필린캡슐 특이성은표준액및용출시험액을검액으로하여이들의크로마토그램및포토다이오드어레이 (PDA) 를이용하여첨가제에의한주성분피크의간섭여부를확인하였다. 직선성은아세브로필린표준품 (99.3%) 을 50% 에탄올에녹인후시험액 ( 물 ) 에녹여각각약 10.0, 60.0, 80.0, 100.0, µg/ml 해당액을표준액 I, II, III, IV, V로하여분석법의전조작을 3회수행하여각각직선식을구하고, 각직선식결정계수 (R 2 ) 로부터직선성을평가하였다. 정확성은아세브로필린표준품 (99.3%) 100 mg을정밀히취하여 50% 에탄올에녹여정확하게 50 ml로하고, 이액 5ml를취하여시험액 ( 물 ) 에녹여정확하게 50 ml로한것을표준원액 (0.2 mg/ml) 으로하고, 시험약 A의 1캡슐을 50% 에탄올에녹여정확하게 50 ml로하고, 이액 5ml를취하여시험액 ( 물 ) 에녹여정확하게 50 ml으로한것을제제희석액으로하였다. 표준원액및제제희석액을취하여시험액 ( 물 ) 을넣어만든각각약 80.0, 100.0, µg/ml 해당액을정확성시험용액으로하여각농도의정확성시험용액 I, II, III 용액에대해서분석법의전조작을각농도당 3회씩반복측정한결과로부터회수율 (%) 을계산하여정확성을평가하였다. 정밀성은아세브로필린표준품 (99.3%) 100 mg을정밀히취하여 50% 에탄올에녹여정확하게 50 ml로한것을표준원액 (2.0 mg/ml) 으로하고, 표준원액 5ml를취하여시험액 ( 물 ) 을가하여 100 ml로한정밀성시험용액 (100.0 µg/ ml) 을가지고분석법의전조작을 6회반복측정한결과로부터상대표준편차 (%) 를계산하여정밀성을평가하였다. 정량한계는반응의표준편차와검량선의기울기에근거하는방법에따라구하였다. 브롬헥신염산염정 특이성은표준액및용출시험액을검액으로하여이들의크로마토그램및포토다이오드어레이 (PDA) 를이용하여첨가제에의한주성분피크의간섭여부를확인하였다. 직선성은브롬헥신염산염표준품 (99.7%) 을 80% 메탄올에녹인후시험액 ( 물 ) 에녹여각각약 0.8, 4.8, 6.4, 8.0, 9.6 µg/ml 해당액을표준액 I, II, III, IV, V로하여분석법의전조작을 3회수행하여각각직선식을구하고, 각직선식결정계수 (R 2 ) 로부터직선성을평가하였다. 정확성은브롬헥신염산염표준품 (99.7%) 16 mg 을정밀히취하여 80% 메탄올에녹여정확하게 50 ml로하고, 이액 5ml를취하여시험액 (ph 1.2) 에녹여정확하게 100 ml로한것을표준원액 (16 µg/ml) 으로하고, 시험약 D의 2정을 80% 메탄올에녹여정확하게 50 ml로하고, 이액 5ml를취하여시험액 (ph 1.2) 에녹여정확하게 100 ml에한것을제제희석액으로하였다. 표준원액및제제희석액을취하여시험액 (ph 1.2) 을넣어만든각각약 6.0, 8.0, 10.0 µg/ml 해당액을정확성시험용액으로하여각농도의정확성시험용액 I, II, III 용액에대해서분석법의전조작을각농도당 3회씩반복측정한결과로부터회수율 (%) 을계산하여정확성을평가하였다. 정밀성은브롬헥신염산염표준품 (99.7%) 16 mg을정밀히취하여 80% 메탄올에녹여정확하게 100 ml로한것을표준원액 (0.16 mg/ml) 으로하고, Table II Conditions of dissolution test of acebrophylline capsules Apparatus Dissolution medium Medium volume Sampling time Temp. Rotation speed KP general tests, dissolution test apparatus II (Paddle, under sinker) Water 900 ml 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120 min 37±0.5 o C 50 rpm Table III Conditions of dissolution test of bromhexine hydrochloride tablets Apparatus Dissolution medium Medium volume Sampling time Temp. Rotation speed KP general tests, dissolution test apparatus II (Paddle) ph 1.2 buffer solution 900 ml 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120 min 37±0.5 o C 50 rpm 표준원액 5ml를취하여시험액 (ph 1.2) 을가하여 100 ml로한정밀성시험용액 (8.0 µg/ml) 을가지고분석법의전조작을 6회반복측정한결과로부터상대표준편차 (%) 를계산하여정밀성을평가하였다. 정량한계는반응의표준편차와검량선의기울기에근거하는방법에따라구하였다. 본시험및실험실간교차시험예비시험및 HPLC의분석조건을바탕으로설정된용출시험액및용출조건 (Table II, Table III) 으로아세브로필린캡슐은대조약 A-1, A-2, A-3, 시험약 B-1, C-에대하여, 브롬헥신염산염정은대조약 D-1, D-2, D-3, 시험약 E-1, F-1 에대하여한품목당검체 12개에대하여본시험및실험실간교차시험 ( 실험실 B) 을실시하였다. 10,11) 실험결과및고찰 예비시험아세브로필린캡슐은대한민국약전일반정보 " 경구용의약품의용출규격설정가이드라인 " 예비시험조건에따라 DISTEK, US/ 210C 용출기를사용하여용출양상을비교검토한결과 ph 1.2, ph 4.0, ph 6.8, 물시험액에서모두 30분이내에 75% 이상에도달하였다 (Fig. 2). 2) 이를근거로시험의용이성등을고려하여물을시험액으로선정하였다. 용출액선정전단계에필요한시험액별직선식도출과정에서, 브롬헥신염산염정은높은 ph의시험액 (ph 6.8, 물 ) 에서는용해도가낮아물질의석출이일어났다. 이에따라농도별직선성이떨어지는것을확인하여브롬헥신염산염정의예비시험은 ph 1.2, ph 4.0 시험액에서만실시하였다 (Fig. 3). 대한민국약전일반정보 " 경구용의약품의용출규격 J. Pharm. Soc. Korea

4 용출시험법개발 229 설정가이드라인 " 예비시험조건에따라 DISTEK, US/210C 용출기를사용하여용출양상을비교검토한결과 ph 1.2, ph 4.0 시험액에서모두 30분이내에 80% 이상에도달하였으나, ph 1.2 시험액에서용출률이높게나타났고정제간의용출편차도적었다 (Fig. 4). 2) 이를근거로가장양호한용출양상을나타낸 ph 1.2 를시험액으로선정하였다. Fig. 2 Preliminary dissolution profiles of acebrophylline capsules A. HPLC의분석조건확립아세브로필린캡슐 용출시험분석법의밸리데이션결과포토다이오드어레이 (PDA) 를이용하여주성분피크의단일성여부를 Fig. 3 Linearity of bromhexine hydrochloride at different ph buffer. Fig. 4 Preliminary dissolution profiles of bromhexine hydrochloride tablets D. Vol. 57, No. 3, 2013

5 230 이태웅 정래석 정승아 김정현 심영훈 김인규 박창원 Fig. 5 Chromatogram and PDA scan of acebrophylline solution. Table V Accuracy of HPLC analytical condition for acebrophylline capsules solution Peak area Actual concentration Recovery (%) 1-I II III I II III I II III Total mean value (%) Total standard deviation (%) Number of sample 9 95% confidence interval ~ Table IV Linearity of HPLC analytical condition for acebrophylline capsules solution Peak area I II III IV V I II III IV V I II III IV V Mean of slope Mean of intercept SD of slope SD of intercept Regression direct wire y=9287.9x R 2 = y=9325x R 2 = y=9097.4x R 2 = y= x (y: area, x: concentration) 확인하였다 (Fig. 5). 아세브로필린은 10.0~120.0 µg/ml의범위에서결정계수 (R 2 ) 이상을나타내었고 (Table IV), 정확성은 아세브로필린의경우표준액 I, II, III 용액 ( 각각 80.0, 100.0, µg/ml) 을가지고분석법전조작을각농도 3회씩반복측정한결과평균회수율 %, 표준편차 0.607% 의결과를나타내었다 (Table V). 정밀성은정밀성시험용액을가지고분석법의전조작을 6회반복측정한결과로부터구한상대표준편차는 0.23% 였으며 (Table VI), 정량한계는반응의표준편차와검량선의기울기에근거하는방법에따라측정하였을때 µg/ml 로나타났다 (Table VII). 브롬헥신염산염정 용출시험분석법의밸리데이션결과포토다이오드어레이 (PDA) 를이용하여주성분피크의단일성여부를확인하였다 (Fig. 6). 브롬헥신염산염은 0.8~9.6 µg/ml의범위에서결정계수 (R 2 ) 이상을나타내어양호한직선성을나타내었다 (Table VIII). 브롬헥신염산염은정확성시험용액 I, II, III ( 각각 6.0, 8.0, 10.0 µg/ml) 을가지고분석법전조작을각농도 3회씩반복측정한결과평균회수율 %, 표준편차 1.170% 의결과를나타내었다 (Table IX). 정밀성시험용표준액을가지고분석법의전조작을 6회반복측정한결과로부터구한상대표준편차는 0.07% 의결과를나타내었고 (Table X), 정량한계는반응의표준편차와검량선의기울기에근거하는방법 Table VI Precision of HPLC analytical condition for acebrophylline capsules Number of measurement Actual concentration Average deviation Relative standard deviation J. Pharm. Soc. Korea

6 용출시험법개발 231 Table VII Validation of analytical method for dissolution of acebrophylline capsules Dissolution Medium Characteristics Results Water Specificity The analyte chromatographic peak is not attributable to more than one component Linearity γ 2 >0.999 Accuracy (n=9) 100.5±0.60% Precision (n=6) RSD=0.2% Limits of quantitation µg/ml Table IX Accuracy of HPLC analytical condition for bromhexine hydrochloride tablets solution Peak area Actual concentration Recovery (%) 1-I II II I II III I II III Total mean value (%) Total standard deviation (%) Number of sample 9 95% confidence interval 99.89~ Fig. 6 Chromatogram and PDA scan of bromhexine hydrochloride solution. Table VIII Linearity of HPLC analytical condition for bromhexine hydrochloride tablets solution Peak area I II III IV V I II III IV V I II III IV V Mean of slope Mean of intercept SD of slope SD of intercept Regression direct wire y=39790x R 2 = y=40450x R 2 = y=40453x R 2 = y= x (y: area, x: concentration) 에따라측정하였을때정량한계는 µg/ml로나타났다 (Table XI). 본시험및실험실간교차시험결과아세브로필린캡슐 대조약 A-1, A-2, A-3을대상으로시험액물 900 ml로하여 Table II의방법으로용출시험한결과를 Fig. 7에나타내었다. 용출개시 45분후대조약세롯트에대한평균용출률은각각 89.9±5.4%, 89.4±6.9%, 91.5±5.4% 로전체에대한평균용출률은 90.3±5.9% 였다. 또한실험실 B의교차시험결과세롯트에대한평균용출률은각각 87.7±4.5%, 85.5±3.2%, 84.6±3.3% 이었다. 추가시험약 B-1, C-1의평균용출률은 99.0± 2.4%, 95.1±4.3% 이었다. 동일대상품목에대한실험실간교차시험와각개체용출률사이의편차를고려할때 75% 를기준규격으로설정하는것이타당하다고사료된다. 브롬헥신염산염정 대조약 D-1, D-2, D-3을대상으로시험액 ph 1.2, 900 ml로하여 Table III의방법으로용출시험한결과를 Fig. 8에나타내었다. 용출개시 30분후대조약세롯트에대한평균용출률은각각 95.7±1.7%, 87.5±3.9%, 90.9± 1.8% 로전체에대한평균용출률은 91.4±2.5% 였다. 또한실험실 B의교차시험결과세롯트에대한평균용출률은각각 Vol. 57, No. 3, 2013

7 232 이태웅 정래석 정승아 김정현 심영훈 김인규 박창원 Table X Precision of HPLC analytical condition for bromhexine hydrochloride tablets 8.90 Number of measurement Actual concentration Average deviation Relative standard deviation Table XI Validation of analytical method for dissolution of bromhexine hydrochloride tablets Dissolution Medium Characteristics Results ph 1.2 buffer solution Specificity The analyte chromatographic peak is not attributable to more than one component Linearity γ 2 >0.999 Accuracy (n=9) 100.8±1.17% Precision (n=6) RSD=0.1% Limits of quantitation µg/ml Fig. 7 Dissolution profile in reference drugs of acebrophylline capsules between Lab A and Lab B. Fig. 8 Dissolution profile in reference drugs of bromhexine hydrochloride tablets between Lab A and Lab B ±3.3%, 102.9±1.6%, 104.4±3.7% 이었다. 추가시험약 E-1, F-1의평균용출률은 86.6±4.2%, 93.6±3.0% 이었다. 동일대상품목에대한실험실간교차시험와각개체용출률사이의편차를고려할때 75% 를기준규격으로설정하는것이타당하다고사료된다. 결론아세브로필린캡슐과브롬헥신염산염정의용출시험조건설정을위해시험약을선정하여 " 경구용의약품의용출규격설정가이드라인 " 에따라각용출액 (ph 1.2, ph 4.0, ph 6.8 시험액및 J. Pharm. Soc. Korea

8 용출시험법개발 233 물 ) 에대한용출시험을수행하였다. 2) 그중예비시험결과를바탕으로용출액을아세브로필린캡슐은물을시험액으로정하였고, 브롬헥신염산염정은 ph 1.2를시험액으로선정하였다. 선정된용출액으로아세브로필린캡슐과브롬헥신염산염정의용출시험의분석방법을설정하기위해 " 의약품등시험방법밸리데이션가이드라인 " 에따라특이성, 직선성, 정확성, 정밀성, 정량한계를확인하였으며, 5) 용출규격설정에적합한용출시험법을개발하였다. 시험결과를토대로용출시험규격을설정하고실험실간교차시험을통해검증하였다 ) 또한국내유통의약품중에서대조약이외의제품을시험약으로이용하여확립된시험법과규격을적용해보았다. 15,16) 이는신속하고재현성있는시험법의설정으로의약품의품질관리수준을향상시킬수있으며, 본연구에서제안하는용출규격은식품의약품안전처고시 대한민국약전외의약품기준 개정시기초자료로활용가능하며, 국내유통의약품의품질향상및의약품규격의국제화에도부합할수있을것으로기대된다. 1) 감사의말씀 본연구는식품의약품안전처의자체연구개발사업 (12171의약안 217) 으로대전지방식품의약품안전청에서수행하였습니다. 참고문헌 1) 식품의약품안전처고시 : 대한민국약전외의약품기준 (2013). 2) 대한민국약전 10개정 : 경구용의약품의용출규격설정가이드라인 (2013). 3) FDA, Center for Drug Evaluations and Research, Guidance for Industry-Extended release oral dosage forms : Development, evaluations and application of in vitro/in vivo correlation (1997). 4) 식품의약품안전처고시 : 의약품동등성시험기준 (2013). 5) 대한민국약전 10개정 : 의약품등시험방법밸리데이션가이드라 인 (2013). 6) 대한민국약전 10개정 : 일반시험법 (2013). 7) United States Pharmacopoeial Convention, Inc. : The United States Pharmacopeia 35th (2009). 8) Society of Japanese Pharmacopoeia : The Japanese Pharmacopoeia 16th (2011). 9) ICH : Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in the ICH Regions on Dissolution Test General Chapter Q4B Annex 7(R2) (2010). 10) 사홍기 : 비교용출시험과용출규격의상관성연구, 식품의약품안전청용역연구개발사업 (2004). 11) 사홍기 : 의약품제제동등성평가 (III)-경구용제제의제제동등성평가, 식품의약품안전청용역연구개발사업 (2004). 12) Foppoli, A., Zema, L., Gazzaniga, A., Caira, M. R., Nassimbeni, L. R., Borkum, E., Bettini, R. and Giordano, F. : Solid-state chemistry of ambroxol theophylline-7-acetate. J. Pharm. Sci. 96, 1139 (2007). 13) Abdel-Ghani, N. T., Rizk, M. S. and Mostafa, M. : Extractive determination of ephedrine hydrochloride and bromhexine hydrochloride in pure solutions, pharmaceutical dosage form and urine samples. Spectrochim. Acta A Mol. Biomol. Spectrosc. 111C, 131 (2013). 14) Mehran Javanbakht, Mohammad Hadi Namjumanesh and Behrouz Akbari-adergani : Molecularly imprinted solid-phase extraction for the selective determination of bromhexine in human serum and urine with high performance liquid chromatography. Talanta 80, 133 (2009). 15) Abdelwahab, N. S. : Determination of ambroxol hydrochloride, guaifenesin, and theophylline in ternary mixtures and in the presence of excipients in different pharmaceutical dosage forms. J. AOAC Int. 95, 1629 (2012). 16) Jia Liu, Xiaoyan Chen, Youhong Hu, Gang Cheng and Dafang Zhong : Quantification of the major metabolites of bromhexine in human plasma using RRLC MS/MS and its application to pharmacokinetics. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 51, 1134 (2010). Vol. 57, No. 3, 2013

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57(3) 04.fm 약학회지제 57 권제 3 호 205~212 (2013) Yakhak Hoeji Vol. 57, No. 3 종설 이토프리드염산염정과티로프라미드염산염정의용출시험법개발 김정현 이종화 최란 최연희 이종철 안지혜 이광문 심영훈 강신정 사홍기 * 최후균 ** 김인규 # 식품의약품안전평가원, * 이화여자대학교약학대학, ** 조선대학교약학대학 (Received March