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1 Polymer(Korea), Vol. 34, No. 2, pp , 1 생분해성고분자의전기분사를이용한약물방출스텐트용금속표면코팅및 ALA 방출거동 김동민, ㆍ이봉수 ㆍ박철호 ㆍ박귀덕 ㆍ손태일 ㆍ정명호 ㆍ한동근, 한국과학기술연구원바이오소재센터, 중앙대학교생명공학과, 전남대학교병원심장질환특성화연구센터 (1 년 1 월 16 일접수, 1 년 1 월 25 일수정, 1 년 2 월 2 일채택 ) Metal Surface Coating Using Electrospray of Biodegradable Polymers and α-lipoic Acid Release Behavior for Drug-Eluting Stents Dong Min Kim*, **, Bong Soo Lee*, Cheol Ho Park*, Kwideok Park*, Tae-Il Son**, Myeong Ho Jeong***, and Dong Keun Han*, *Biomaterials Center, Korea Institute of Science and Technology, P.O. Box 131, Cheongryang, Seoul 13-65, Korea **Department of Biotechnology and Bio-Environmental Technology(BET) Research Institute, Chung-Ang University, 72-1, Nae-Ri, Daedeok-Myeon, Anseong, Gyeonggi-Do , Korea ***Heart Research Center of Chonnam National University Hospital, Jaebongro 671, Donggu, Gwangju , Korea (Received January 16, 1; Revised January 25, 1; Accepted February 2, 1) 초록 : 의료용금속스텐트는관상동맥계심장질환을앓고있는환자에시술되어상대적으로생존율을높여준다. 그러나, 재협착및후기혈전증으로인하여새로운스텐트의개발이시급하게되었다. 이러한문제점을해결하기위해서신생내막과대증식을막을수있는것으로알려진 alpha lipoic acid(ala) 를생분해성고분자인 poly(lactide-coglycolide) (PLGA), poly(l-lactide)(plla) 및 poly(ε-caprolactone)(pcl) 과혼합하여전기분사방식으로스테인레스스틸표면위에코팅하였다. 코팅된고분자로부터약물방출거동은고분자의종류와농도, 용출속도및용매의종류에따라서조사하였다. 약물방출속도는유리전이온도 (T g ) 가낮은 PCL 에서가장빨랐으며 PLGA, PLLA 순서를보였다. 고분자표면의거친정도는용출속도가증가함에따라서증가하였고, 용매의비등점의차이에의해서약물방출속도가변화됨을알수있었다. 이러한약물방출거동을조절함으로써 ALA 가담지된생분해성고분자로코팅된약물방출스텐트를실제임상적용이가능할것으로기대된다. Abstract: Medical metal stents inserted to patients with a cardiovascular disease associated with coronary artery system have relatively increased the survival rate. The development of new stents is, however, urgently required due to restenosis and late thrombosis generated in metal stents. To solve these problems, the biodegradable polymers such as poly(lactide-co-glycolide) (PLGA), poly(l-lactide)(plla), and poly (ε-caprolactone)(pcl) were mixed with alpha lipoic acid (ALA), which is well known to inhibit the proliferation of neointimal hyperplasia. Subsequently, the ALA-loaded polymers were coated on stainless steel by electrospray. The drug-eluting behaviors from the coated polymers were investigated according to kinds and concentrations of polymers, spray rates, and kinds of solvents. The drug-eluting rate from PCL with the lowest glass transition temperature was the fastest among three polymers and followed by PLGA and PLLA. The surface roughness increased as the spray rate was increased and also the drug-eluting rate was affected by kinds of solvents with different boiling point. It is expected that drug-eluting stent (DES) coated with ALA-loaded polymers can be applied practically for clinical applications by controlling the behavior of drug release. Keywords: coronary artery, drug-eluting stent(des), biodegradable polymers, alpha lipoic acid, electrospray coating. 서론스테인레스스틸 (stainless steel) 이나코발트-크롬 (cobalt-chrome) To whom correspondence should be addressed. dkh@kist.re.kr 과같은재질로만들어진금속스텐트 (bare metal stent, BMS) 는뛰어난기계적물성과생체적합성을가지고있어서관상동맥용스텐트로각광받고있다. 1-3 그러나, 금속스텐트가삽입된혈관에서염증 (inflammation) 발생및재협착 (restenosis) 문제가발생하고있다. 4,5 특히재협착의경우혈관내부가좁혀지는현상 (renarrowing) 을유 178

2 생분해성고분자의전기분사를이용한약물방출스텐트용금속표면코팅및 ALA 방출거동 179 도하여혈관폐색증 (occlusion) 을일으킬수있는데, 주로혈관내막의신생내막과대증식 (neointimal hyperplasia) 과혈전형성 (thrombus formation) 때문에비롯되는것으로알려져있다. 6 약물방출스텐트 (drug-eluting stent, DES) 는그대안으로써금속스텐트표면에약물이함유된고분자를코팅한형태로, 고분자종류혹은분자량및그속에배합된약물의성질에따라방출되는속도를조절할수있다. 스텐트표면에코팅된물질은혈액적합성 (blood compatibility), 조직적합성, 무독성, 안전성등이보장되어야한다. 이러한생체적합성 (biocompatibility) 을만족하는재료로 poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA), poly(l-lactic acid)(plla), poly(ε-caprolactone) (PCL) 등과같은생분해성합성고분자가사용될수있다. 7 생분해성합성고분자는단일한분자량을가지는단백질 (protein), 키틴 (chitin), 키토산 (chitosan) 과같은생분해성천연고분자와달리인공적인방법에의해만들어진생분해성고분자로서다양한분자량을만들수있어예측가능한물성을갖는고분자의제조가가능하다. 이러한고분자의특성을이용하여각기다른약물방출속도를가진 DES 를제조할수있다. 일반적으로스텐트에고분자를코팅하기위해서여러가지방법이사용되고있다. 특히, 약물이담지된고분자를금속시편표면에쉽게코팅하기위해서전기분사 (electrospray) 방식이알려져있다. 8 담금코팅법 (dip coating) 과같은기존의코팅기술은 3차원구조를가지고있는금속표면에쉽게적용되지만, 균일한두께를구현할수없다는단점을가지고있다. 또한, 균일한두께로코팅할수있는표면개시중합법 (surface-initiated polymerization, SIP) 은화학적인공유결합방식을이용하여표면에그래프팅되므로유기용매에강한장점이있지만, 수마이크로이상의두께를구현할수없는한계점이존재한다. 9,1 이에비해서전기분사법은약물이담지된고분자용액의방울을수십나노미터에서수백마이크로크기까지다양하게만들수있어특정금속표면에용출량과용출시간을조절하여수나노미터에서수백마이크로두께의균일한고분자층을쌓아올릴수있다. 8 현재상품화된 DES 에서는시롤리무스및그유도체와파크리탁셀약물이주로사용되고있는데 11,12 본연구에서는항산화제로잘알려진알파리포익산 (alpha lipoic acid, ALA) 약물을사용하였다. ALA 는동맥혈관염증 (arterial inflammation) 과콜레스테롤과같은지방물질로인해동맥혈관벽이두터워지는현상인아테로제네시스 (atherogenesis) 를야기하는케모카인 (chemokine) 인프랙탈카인 (fractalkine) 의발현을억제하고, 쥐동맥속에풍선시술 (ballooning) 후혈관의상처로인한신생내막과대증식과지방을막는효과를보였음을보고하였다. 13 또한, 글루타시온 (glutathione) 의생산을촉진시키는 ALA 는간에서존재하는독성물질을분해시키는특성 (detoxification) 을가지고있는약물이다. 글루타시온은자유라디칼, 퍼옥사이드와같은활성화산소종을세포로부터막아주는데기여하는항산화제로면역, 감염병, 조혈기능, 조직회복, 세포의발전및성장에중요한기능을하는사이토카인 (cytokine) 을생산한다. 14 최근이러한특성을가진 ALA 를금속표면에공유결합하여제조된스텐트를돼지의관상동맥재협착모형에이식하여그효과가우수함을보고하였다. 15 본연구에서는약물방출스텐트로사용하기위해서여러가지조건을달리한생분해성고분자와 ALA 약물을각각혼합하여만든용액을전기분사방식으로스테인레스스틸시편표면에코팅하여다양한 약물방출속도및거동을고찰하였다. 실험재료및시약. 금속시편으로사용된스테인레스스틸 (SS, 316L stainless steel, 1 1 mm 2 ) 은한국진공야금회사에서구매하였다. 생분해성고분자인 poly(l-lactide)(plla; Mw=11 g/mol) 와 poly(lactic-co-glycolic acid)(plga; 5:5, Mw=4 g/mol) 는 Boehringer Ingelheim( 독일 ) 에서구입하였다. Poly(εcaprolactone)(PCL; Mw=8 g/mol) 은 Sigma-Aldrich( 미국 ) 에서구매했으며 alpha lipoic acid(ala) 는 ( 주 ) 부광약품 ( 한국 ) 에서구매하여사용하였다. 생분해성고분자를용해시키기위한용매는비등점이다른클로로포름 (chloroform, 비등점 : 61.2 ), 아세토니트릴 (acetonitrile, AN; 81 ), 다이옥산 (dioxane, DO; 11 ) 그리고테트라하이드로퓨란 (tetrahydrofuran, THF; 66 ) 을 Sigma- Aldrich( 미국 ) 에서구매하였다. 약물담지고분자의제조및전기분사코팅. 생분해성고분자인 PLLA, PLGA 및 PCL 을각각클로로포름에.5 wt% 로용해한후초음파 (Ultrasonic 1, Jinwoo) 를이용하여 15 분간균일하게혼합하였다. ALA 의함량은각각의용매에용해된고분자대비 1 wt% 로동일하며, 혼합기 (vortex) 로 3 분간혼합후사용하였다. 특히, PLGA 는클로로포름 1 ml 에각각.5,.5, 1. 및 3. wt% 로용해한다음동일하게 15 분간초음파처리한후균일하게혼합하였다. 이상의두실험은전기분사장치의용출속도를 7 ml/h 로고정하고전압은 7.5 kv 를사용하였다. 용출속도는미국 KD Science 사의 KD1 초정밀정량이송펌프 (syringe pump) 를이용하고, 전압은한국 NanoNC 사의고전압장치를이용하여조절하였다. 또한, 전기분사장치의용출속도가약물방출거동에어떠한영향을미치는지확인하기위해서클로로포름 1 ml 에.5 wt% 를녹인 PLGA 를 1, 3 및 7 ml/h 의속도로코팅하였다. 용출속도가조금씩증가함에따라전압도조금씩증가하여노즐로부터나오는약물담지고분자의나노입자 (nanoparticle) 가균일하게형성되었다. 용매는클로로포름에만국한하지않고 THF 및 AN/DO (1:1 v/v) 혼합용매를각각사용하였다. 표면분석및약물방출거동평가. SS 시편위에코팅된고분자필름은이온코팅기 (E-13 ion sputter,.1.5 torr, 1 ma, 8 sec) 를이용하여백금 (Pt) 을코팅후표면형상을관찰하기위해서주사전자현미경 (field emission-scanning electron microscope, FE- SEM; Hitachi S-25C, 15 kv, 일본 ) 을사용하였다. 또한, 코팅된표면의거친정도 (roughness) 를확인하기위해서원자간력현미경 (atomic force microscope, AFM; Park System XE-1, 한국 ) 의 tapping 모드를이용하여측정하였다. 그리고, 접촉각측정기 (contact angle goniometer; DGD FAST/6, GBX, 프랑스 ) 를이용하여 PLGA 와 ALA 약물이담지된 PLGA 표면의접촉각을측정하였다. In vitro에서 ALA 방출거동을평가하기위해서약물이코팅된 SS 시편을 phosphate-buffered saline(pbs) 용액에각각침지하여 37 의교반기안에서 1 rpm 의속도로교반하면서약물을방출시켰다. 방출거동을평가하기위해서 sampling 할때마다새로운 PBS 용액으로교체하였으며 28 일간약물을방출시켰다. 일정시간간격으로 1 ml 씩시료를취하여 UV spectrometer 를이용하여 33 nm에 Polymer(Korea), Vol. 34, No. 2, 1

3 18 김동민 ᆞ 이봉수 ᆞ 박철호 ᆞ 박귀덕 ᆞ 손태일 ᆞ 정명호 ᆞ 한동근 Figure 1. SEM images of SS specimen surfaces coated with PLLA; PLGA; PCL loading ALA. 서약물의방출량을분석하였다. 결과및토론본연구에서는약물방출스텐트를제조하는데있어서생분해성고분자의종류, 약물이담지된고분자의농도, 고분자용액의전기분사용출속도그리고다양한분산용매가약물방출속도및거동에미치는영향에대해서평가하였다. ALA 약물이포함된고분자용액을전기분사장치를이용하여스텐트재료인 SS 시편에코팅하였다. 한국 NanoNC 사에서구매한고전압 (2 ma, 3 kv) 장비를이용하여직류전압 (positive DC charge) 을노즐에연결하였고 SS(4 4 cm 2 ) 판을그라운드로사용하였다. 고분자용액의변수 ( 고분자종류, 농도및용매의종류 ) 와전기분사의변수 ( 용출속도 ) 를조절함으로써 SS 시편에약물을함유한생분해성고분자를쉽게코팅할수있었다. Table 1은 SS 시편에 PLGA 를코팅한표면과세가지의용출속도로 ALA 약물이담지된 PLGA 를코팅한표면의접촉각을측정한결과이다. Control 인 PLGA 를코팅한접촉각은 68 도로비교적소수성표면을나타냈으며, ALA 가담지된 PLGA 표면의접촉각의평균값은약 75 도로용출속도에따른접촉각은거의비슷하였다. 그리고, PLGA 만코팅한표면보다는 ALA 약물이담지된 PLGA 의접촉각이약간높게나타났는데이는상대적으로소수성의약물이 1% 함유되었기때문으로여겨진다. 생분해성고분자의종류에따른약물방출거동. Figure 1은 ALA 약물을담지하고있는 PLLA, PLGA 및 PCL 생분해성고분자를코팅한 SS 시편표면의 SEM 이미지를나타낸것이다. PLLA는용매와의용해도때문에 PLGA 와 PCL 에비해서표면이약간더거친 (rough) 상태를보이고있는반면 PLGA 는표면이상당히깨끗한상태로코팅이잘되어있음을확인할수있었다. 특히, PCL 은거북이등껍질같은이미지로서, 가끔씩삼각형형태의홀 (hole) 이보였다. Figure 2는 28 일동안일정한간격을두고 ALA 약물이담지된세가지고분자로부터방출되는약물누적량을나타낸것이다. Figure 2에서세가지의고분자중 PCL 이약물방출속도가가장빠른것을알수있었다. 이러한이유로, PCL 과 PLGA 및 PLLA 의유리전이온도 (glass transition temperature, T g ) 는각각 -6, 5 그리고 67 인데 T g 가낮을수록고분자내의자유부피 (free volume) 가증가하기때문에약물의움직임이용이해져약물방출속도가빠른것으로사료된다. 16 3일까지의누적방출량을초기량과비교했을때, PCL 은 48% 를보였으나 PLGA 와 PLLA 는각각 3% 정도만방출되었다. 특히, 3일이후에 PCL 이다른 2개의고분자에비해서약물방출속도가빠른것은위에서언급한 T g 가제일낮아서담지시간이경과함에따라 Table 1. Surface Properties of SS Specimen Coated with ALA- Loaded PLGA in Different Electrospray Rates Material Contact angle( ) Roughness(Rq a, nm) PLGA control 68± ml/h b 75± PLGA/ 3 ml/h 75± %ALA 7 ml/h 74± a Root mean square from AFM. b 1, 3, and 7 ml/h mean the electrospray rates of ALA-loaded PLGA Figure 2. Cumulative ALA amount released from PCL; PLGA; PLLA. 수화가더빠르고많이되기때문에상대적으로약물이더빨리나오는것으로여겨진다. 이결과로부터초기방출량 (initial burst) 은 PCL 이가장많음을알수있었으며, 시간이지남에따라서세가지고분자의방출속도는차차둔화됨을확인할수있었다. 고분자농도에따른약물방출거동. Figure 3은클로로포름에 ALA 약물을담지하고있는생분해성고분자인 PLGA 를코팅한 SS 시편표면의농도별 SEM 이미지를나타낸것으로, 는.5, 는.5, 는 1. 그리고 (d) 는 3. wt% 를나타내고있다. 먼저.5 wt% 경우는다른농도와달리상당히농도가묽은상태로용매가증발하면서생긴구멍들이많이발견되었다. 이에비해서농도가점차높아질수록용해된고분자의돌기모양의사이즈가커지고또한양도많아지는경향을확인할수있었다. 따라서, 전기분사하기에적당한 1. wt% 의 PLGA 농도일때가장평활한표면을나타내었다. Figure 4 는 28 일동안일정한간격을두고 ALA 약물이담지된각기다른농도별 PLGA 로부터약물이방출되는누적량을나타낸것이다. Figure 4의 는.5 wt% 농도로초기량과비교했을때, 7일차에약 87% 폴리머, 제 34 권제 2 호, 1 년

Figure 5는 ALA 약물을담지하고있는 PLGA 고분자용액을전기분사를이용하여코팅한 SEM 이미지로서, 용출속도에따른코팅표면을비교한것이다. 는용출속도가 1, 는 3 및 는 7 ml/h를나타내고있다. 는용출속도가 나 에비해서비교적느린편으로표면이상당히평활한형상을띠고있다.

4 생분해성고분자의전기분사를이용한약물방출스텐트용금속표면코팅및 ALA 방출거동 181 에해당하는많은양이방출되어나옴을알수있었다. 에비해 와 (d) 는상대적으로고분자의농도가높은상태로 28 일동안초기량에비해 6% 도방출되지않았다. 따라서, 고분자농도가높을수록약물을둘러싸는단위부피당고분자의양이많기때문에약물의방출을저해하며, 특히고분자의코팅두께가얇은경우는수화가빨리되므로약물이상대적으로빨리방출되는것으로사료된다. 네가지농도별방출량을확인해본결과 7일차까지는방출량의속도가급격히증가하다가그이후론방출속도가서서히둔화됨을알수있었다. 용출속도에따른약물방출거동. Figure 5는 ALA 약물을담지하고있는 PLGA 고분자용액을전기분사를이용하여코팅한 SEM 이미지로서, 용출속도에따른코팅표면을비교한것이다. 는용출속도가 1, 는 3 및 는 7 ml/h를나타내고있다. 는용출속도가 나 에비해서비교적느린편으로표면이상당히평활한형상을띠고있다. 이에반해서 는달표면과같은형상을보이고 있으며 는 에비해표면이더욱거칠며화산분화구처럼더욱깊고많은홀이생성되었다. Figure 5의 (d) 부터 (f) 는 에서 의용출속도별 3차원입체이미지로서 AFM 을사용하여그거친정도 (roughness) 를검토하였다 (Table 1). 일반적으로약물을함유하지않은코팅표면은상대적으로매우평활한모폴로지를보인반면에약물을함유한경우는약간더거친표면을나타내었다. 특히, (f) 는 (d) 와 (e) 에비해용출속도가빠른편으로표면이거칠고두께가고르지못했으며거친정도는 12.6 nm 였다. 이에비해 (d) 의거친정도는 4.68 nm, 그리고 (e) 는 6.75 nm 로써용출속도가증가함에따라표면형상이더거칠어짐을알수있었다. 그이유는용출속도에따라방울의크기가달라지면서발생할수있는현상으로사료된다. 17,18 Figure 6은전기분사장치의용출속도에따른약물방출누적량을나타낸것이다. 모두에서 3일차까지는오차범위내에서비슷한약물방출경향을보였으나, 그이후방출속도에변화가있는것을확인할수있었다. 는 1 ml/h 에대한누적량을나타낸것으로, 용출속도가느리면약물방출속도도느려지게되는것을알수있었다. 는 (d) Figure 3. SEM images of SS specimen surfaces coated with ALA-loaded PLGA of.5 wt%;.5 wt%; 1. wt%; (d) 3. wt% in chloroform Figure 4. Cumulative ALA amount released from different concentration of PLGA:.5 wt%;.5 wt%; 1. wt%; (d) 3. wt%. Figure 5. SEM images of ALA-loaded PLGA: 1 ml/h; 3 ml/h; 7 ml/h of flow rate of electrospray. AFM images of ALAloaded PLGA: (d) 1 ml/h; (e) 3 ml/h; (f) 7 ml/h of flow rate. The dimension of AFM images is μm 3. Polymer(Korea), Vol. 34, No. 2, 1

182 김동민 ᆞ 이봉수 ᆞ 박철호 ᆞ 박귀덕 ᆞ 손태일 ᆞ 정명호 ᆞ 한동근 3 ml/h 에대한방출누적량으로 에비해속도가느리지만 보다는방출속도가빨랐다. 이와같이용출속도에따라약물의방출거동에영향을미치는것은전기분사장치노즐로부터스테인레스스틸표면까지고분자용액이도달하는시간의차이로, 고분자용액에포함된용매가증발되는속도가다르기때문에이러한결과를보인것으로추정된다.

5 182 김동민 ᆞ 이봉수 ᆞ 박철호 ᆞ 박귀덕 ᆞ 손태일 ᆞ 정명호 ᆞ 한동근 3 ml/h 에대한방출누적량으로 에비해속도가느리지만 보다는방출속도가빨랐다. 이와같이용출속도에따라약물의방출거동에영향을미치는것은전기분사장치노즐로부터스테인레스스틸표면까지고분자용액이도달하는시간의차이로, 고분자용액에포함된용매가증발되는속도가다르기때문에이러한결과를보인것으로추정된다. 따라서, 용출속도가느린것은상대적으로용매의증발을빠르게만들게되고, 이는표면을균일하고코팅된필름내부의공극 (porosity) 도촘촘한상태를유지할수있게만든다. 반면에, 용출속도가빠를경우노즐로부터표면까지도달하는시간이상대적으로빠르기때문에고분자용액에포함된용매가증발되는속도가느리게된다. 이러한이유로용출속도가너무빠르면결국표면이거칠게되고코팅된필름의내부도불균일한상태를만들게된다. 19 용매의종류에따른약물방출거동. Figure 7은생분해성고분자인 PLGA 를용해시키는용매를달리하여전기분사한코팅표면의 SEM 이미지를나타낸것이다. 는클로로포름, 는테트라하이드로퓨란 (THF) 및 는아세토니트릴 (AN) 과다이옥산 (DO) 을 1:1 의부피비로혼합한용매를사용한것이다. 대체로혼합용매를사용한 의경우가표면형태가평활하였다. 높은비등점을가진 에비해 는표면이거칠고고분자입자들이쌓인형태의필름이형성됨을확인할수있었다. 이는평활한표면을가진 는 와 에비해서적당한비등점을가지고있어고분자의고형화속도와용매의휘발속도가비슷해서상대적으로고른표면을나타낸반면에 와 는용매의휘발속도가고분자의고형화속도보다빠르기때문에약간불규칙한표면을보인것으로생각된다. Figure 8은용매를달리했을때약물방출거동에미치는영향의결과이다. 는 와 에비 해서낮은비등점을가진클로로포름을사용하였다. 는 에비해 5 높은비등점을가진 THF 를사용하였을때의약물방출결과로써 28 일차에절반에해당하는약 5% 정도가방출되었다. 는 AN:DO 의혼합용매를사용한것으로앞선 Figure 7 를통해표면이균일한상태를보였으며약물방출속도는 와 에비해서상대적으로느린결과를나타내었다. 용매의종류와관계없이약물방출거동은 7일차까지는급격히방출량이증가하다가그이후로는점점둔화되는경향을보였다. 이의결과로부터용매의비등점이전기분사를이용한코팅에영향을미치며특히평활한표면일수록고분자의표면적이작아서물의접촉면적이상대적으로작아약물의방출량이적게나오는경향을나타내므로코팅표면의형상이또한약물방출거동에도크게영향을미친다는것을제시하고있다. 특히, SEM 분석결과, 전체적으로코팅표면이동일하게평활하지못한것은다음과같은이유로추정된다. 사용한용매에고분자와약물을혼합한다음 vortex 와초음파를이용하여잘혼합하면완전히용해되며, 이고분자용액을전기분사방식으로코팅한직후의표면은비교적고른상태가예상되나용매의종류및휘발성과코팅거리등의코팅조건에따라고분자가석출되기때문에불규칙한표면을나타내는것으로사료된다. 따라서, 위에서와같이 PLGA, PLLA 및 PCL 고분자의종류, ALA 가담지된 PLGA 고분자의농도, PLGA 고분자용액의전기분사용출속도, 그리고다양한분산용매가실제약물방출스텐트를제조하는데있어서약물방출속도및거동에크게영향을주기때문에최적의코팅조건이선행되어야약물방출을조절할수있을것으로사료된다 Figure 6. Cumulative ALA amount released according to flow rate of electrospray: 1 ml/h; 3 ml/h; 7 ml/h Figure 8. Cumulative ALA amount released according to different solvents: chloroform; THF; AN:DO(1:1, v/v). Figure 7. SEM images of ALA-loaded PLGA: chloroform; THF; AN:DO(1:1, v/v). 폴리머, 제 34 권제 2 호, 1 년

6 생분해성고분자의전기분사를이용한약물방출스텐트용금속표면코팅및 ALA 방출거동 183 결 본연구는기존약물방출스텐트가가지고있는문제점을해결하기위해서신생내막과대증식방지효과를보이는 ALA 약물을생분해성고분자인 PLGA, PLLA 및 PCL과혼합하여전기분사방식으로스테인레스스틸시편표면에코팅한다음약물방출거동을평가하였다. 시편표면에서고분자로부터용출되는약물은고분자의종류, 농도, 전기분사용출속도그리고용매에따라그방출량이크게달랐으며, 그결과약물방출속도는 PCL, PLGA 그리고 PLLA 순으로감소하며고분자표면의거친정도는용출속도에따라증가하였다. 또한, 용매의비등점에따라서약물방출속도도크게영향을미쳤다. 따라서, 1개월이내에약물을효과적으로방출할수있는전기분사코팅조건으로생분해성고분자중에서는 PLGA, PLGA 농도는.5 wt%, 전기분사용출속도는 1 ml/h 및세가지용매중에서는클로로포름을사용하는것이최적임을알수있었다. 이러한결과로부터약물방출스텐트를제조하는데여러가지코팅조건을고려해야하며, 실제로이상의최적의코팅조건을금속스텐트에적용한다면차세대약물방출스텐트로개발이가능할것으로기대된다. 감사의글 : 본연구는보건복지가족부보건의료기술진흥사업 (A84869) 및지식경제부소재원천기술개발사업 (K628) 의연구비지원으로수행되었습니다. 론 참고문헌 1. G. Mani, M. D. Feldman, D. Patel, and C. M. Agrawal, Biomaterials, 28, 1689 (7). 2. P. W. Serruys, P. D. Jaegere, F. Kiemeneij, C. Macaya, W. Rutsch, and G. Heyndrickx, New Engl. J. Med., 331, 489 (1994). 3. D. L. Fishman, M. B. Leon, D. S. Baim, R. A. Schatz, M. P. Savage, and I. Penn, New Engl. J. Med., 331, 496 (1994). 4. J. Holmes, Am. J. Cardiol., 91, 5A (3). 5. M. G. Wolf, D. Moliterno, A. Lincoff, and E. Topol, Clin. Cardiol., 19, 347 (1996). 6. N. Kipshidze, G. Dangas, M. Tsapenko, J. Moses, M. B. Leon, and M. Kutryk, J. Am. Coll. Cardiol., 44, 733 (4). 7. K. A. Athanasiou, G. G. Niederauer, and C. M. Agrawal, Biomaterials, 17, 93 (1996). 8. S. B. Cho, C. H. Park, K. Park, D. J. Chung, and D. K. Han, Polymer(Korea), 33, 6 (9). 9. B. S. Lee, Y. S. Chi, K.-B. Lee, Y.-G. Kim, and I. S. Choi, Biomacromolecules, 8, 3922 (7). 1. B. S. Lee, J. K. Lee, W.-J. Kim, Y. H. Jung, S. J. Sim, J. Lee, and I. S. Choi, Biomacromolecules, 8, 744 (7). 11. E. Schampaert, E. A. Cohen, M. Schluter, F. Reeves, M. Traboulsi, and L. M. Title, J. Am. Coll. Cardiol., 43, 111 (4). 12. A. Gershlick, I. Scheerder, and B. Chevalier, Circulation, 19, 487 (4). 13. K. Lee, K. Park, Y. Kim, H. Lee, H. Kim, W. Cho, H. Kim, S. Han, G. Koh, and J. Park, Atherosclerosis, 189, 16 (9). 14. A. Pompella, A. Visvikis, A. Paolicchi, V. D. Tata, and A. F. Casini, Biochem. Pharmacol., 66, 1499 (3). 15. S. Y. Lim, E. H. Bae, M. H. Jeong, J. H. Kim, Y. Ahn, J. G. Cho, J. C. Park, J. C. Kang, D. L. Cho, K.-S. Kim, and S.-J. Joo, Korean Circulation J., 36, 495 (6). 16. N. R. Jadhav, V. L. Gaikwad, and K. J. Nair, Asian J. Pharmaceutics, 3, 82 (9). 17. A. Jaworek, J. Mater. Sci., 42, 266 (7). 18. H. C. Oh, K. T. Kim, and S. S. Kim, J. Aerosol. Sci., 39, 81 (8). 19. J.-H. Guo, Drug Develop. Indust. Pharm.,, 2467 (1994). Polymer(Korea), Vol. 34, No. 2, 1

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Journal of Life Science 2011 Vol. 21. No. 8. 1120~1126 ISSN : 1225-9918 DOI : http://dx.doi.org/10.5352/jls.2011.21.8.1120 μ μ μ α β Journal of Life Science 2011, Vol. 21. No. 8 1121 μ μ 1122 생명과학회지 2011,