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3 바이오기술은국민건강증진, 식량증산, 화석연료에대한의존도감소, 친환경적제조생산등무한한잠재력을갖고있습니다. 선진국들은바이오기술을앞세운바이오경제시대가도래함에따라적극적으로이에대응하고있으며우리나라도신성장동력사업의하나로국가차세대핵심사업으로육성하고있습니다. 이에부응하기위해 Bioin( 생명공학정보포털 ) 은생명공학산업의발전과육성을위한차별화된지식정보제공과체계화된정보의종합적제공으로역할을다하고있습니다. Bioin 정보포털에서제공하고있는정보중 Bioin 스페셜웹진은격월로발간되는온라인웹진으로전문가리포트, BT주요성과, 세계는지금발간서View 등총 4개세션으로제공이되고있습니다. 그중전문가리포트는매년총서로발간이되며 2007 년 1호를시작으로현재까지총 31호가발간이되었습니다. 본보고서는 194번째발간되는총서로서 2012 년한해동안 On-Line 으로발간되었던전문가리포트를모두모아총서로제공하고있으니유용한자료로활용되기를기대합니다. 앞으로도 Bioin 스페셜전문가리포트는다양한주제를가지고심층분석된정보를제공하고자끊임없이노력하겠습니다 Bioin 스페셜전문가리포트에기고를해주신여러전문가분들께다시한번감사의말씀을드립니다 생명공학정책연구센터현병환

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5 목 차 Ⅰ. 줄기세포연구동향 1. 줄기세포시장동향및전망 1 2. 국내외줄기세포치료제 / 화장품제품연구개발동향및해외시장진출 환자맞춤형치료세포주개발 : 직접교차분화 (Direct Conversion) 제대혈유래중간엽줄기세포를이용한알츠하이머병치료제의개발 49 Ⅱ. 미세조류연구동향 1. 미세조류연구의최근동향 미세조류의산업적응용과활용전망 바이오에너지생산성향상을위한미세조류생명공학연구동향 미세조류를이용한바이오연료생산의국내외동향 101 Ⅲ. 바이오의약품 1. 바이오의약품의현황과개발동향 바이오시밀러의연구개발과정및성공요인 바이오베터의연구개발동향 항체의약품개발현황 173

6 Ⅳ. u-health 연구동향 1. u-healthcare 연구개발현황및전망 국내 외유헬스기술및시장동향 u-health 서비스의상용화현황및전망 u-health Service 법제도개선방안 251 Ⅴ. 백신연구동향 1. 백신연구의최신동향 백신의개발허가 심사동향및이슈 백신기술및시장동향 인플루엔자백신연구개발현황과동향 325 Ⅵ. 노화연구동향 1. 노화연구의최신동향 노화-암제어유전자연구 식이제한과식이제한유사체연구동향 노화영양연구동향 379

7 2012 Bioin 스페셜웹진 1 줄기세포시장동향및전망 배기달신한금융투자기업분석부연구위원 1. 줄기세포치료제란? 줄기세포 (Stem cells) 란아직분화되지않은미분화세포로서자신과같은능력의세포를만들어내는자기복제능력과적절한환경에놓이면특정세포로분화되는능력인다분화능력을가진세포이다. 우리몸은피부세포, 간세포등다양한세포들로이루어져있는데이세포들은모두수정란단계에서한종류로이루어져있던세포가여러종류의각기다른세포로분화된것이다. 이렇게다양한세포의근간이되는분화되지않은상태의세포를줄기세포라한다. 줄기세포는 1960 년대에캐나다 Ontario Cancer Institiute 에의해발견된이후신체 210 여개의장기를구성하는조직의어떠한세포로도분화할수있다는만능잠재력으로인해인체의만능세포로불리어왔다.

8 2 줄기세포의특징 특징 자기복제능력 분화 (differentiation) 능력 호밍효과 (homing effect) 내용 개체의생애에걸쳐미성숙, 미분화단계에있으면서원시세포그대로분화하지않고자기와동일한형태와능력을가진다른줄기세포를만들어낼수있음 분화되지않은상태로존재하다가인체의필요에의해서다른조직세포로변화가능보통근육세포, 혈구세포또는신경세포는다른세포로복제되지않지만줄기세포는스스로장기간재생과분열이가능줄기세포는신체내에주입되었을대우리몸의손상된기관, 재생이필요한부분으로이동특정기관이나신체일부의손상을치료하기위해줄기세포이용가능 자료 : 고맙다줄기세포, 신한금융투자 인체는스스로세포를유지, 관리하고손상된세포를재생시키는자가치유력을가지고있는데이러한자가치유력은우리몸에서만들어지는줄기세포를통해서이루어진다. 하지만나이가들면서줄기세포의수는점차감소하고이로인해성인병이발생하고상처가잘아물지않는다. 줄기세포는체외배양에서도미분화상태를유지하면서무한정으로분열, 복제할수있기에이러한줄기세포의분화능력을이용하여손상된조직을재생하는치료에응용할수있는것이다. 줄기세포치료 자료 : biotron, 신한금융투자

9 2012 Bioin 스페셜웹진 3 줄기세포는그유래에따라성체줄기세포와배아줄기세포, 역분화줄기세포등으로나누어지는데윤리적논란이있는배아줄기세포보다는성체줄기세포를활용한연구가활발히이루어지고있다. 줄기세포의종류 동종 ( 타가 ) 메디포스트 제대혈 자가 성체줄기세포 골수 파미셀 지방 알앤앨바이오 안트로젠 줄기세포치료제 배아줄기세포차바이오역분화줄기세포 인공수정체세포복제 자료 : 신한금융투자 성체줄기세포란인체를구성하는모든조직곳곳에존재하고있는미분화된어린세포이다. 발생과정이완료된후즉, 분화가끝난조직이나기관에도미량의줄기세포가존재하는데이들을성체줄기세포 (Adult stem cell) 이라부른다. 만약에조직이손상되었거나노화가된경우에성체줄기세포는건강한상태를유지할수있도록세포를제공한다. 성체줄기세포는모든조직의세포로분화하는것은불가능하므로몇가지한정된세포로만분화할수있다. 성체줄기세포를치료에이용할경우치료하고자하는환자로부터직접줄기세포를얻을수있기때문에면역거부반응이적어의학적으로안전할뿐만아니라자신의조직에서추출하기때문에배아줄기세포와달리윤리적인문제가없다.

10 4 배아줄기세포 (Embryonic stem cell) 란배아의초기발생단계중하나인포배단계의내부세포괴에서추출한줄기세포이다. 포배단계는수정후 4 ~ 5일정도된상태로 50 ~ 150 여개의세포들을가지고있으며, 이세포들은더많은줄기세포로분열할수있다. 그러나, 배아줄기세포는줄기세포를얻는과정에서포배단계의배아가파괴된다는점때문에심각한윤리적논란을야기시킬수있다. 많은사람들은수정란상태의착상전배아도인간이라고여기며줄기세포를얻기위해배아를이용하는행위는생명이태어날수있는능력과가능성을끝내버리는행위라하여배아줄기세포연구에반대하고있다. 성체줄기세포와배아줄기세포비교 구분성체줄기세포배아줄기세포 세포의공급원 세포체외증식능력 분화능력 인체거의모든장기나조직에분포 ( 골수, 제대혈, 지방조직, 말초혈액등 ) 제한적인증식으로치료에필요한충분한양을얻기어려움 특정한환경에서운명이이미정해진세포로만분화 불임부부로부터기증받은냉동태아로부터제작 무한대로증식가능 인체를구성하는모든종류의세포로분화가능 세포이식시부작용 유전자형일치시부작용이적음 종양발생가능성이있음 임상적유용성 수많은성공사례있음 임상사례적음 자료 : 한국줄기세포뱅크, 신한금융투자 2. 줄기세포치료제시장현황 현재세계각국에서줄기세포치료제시장에서우위를점하기위한경쟁이치열하다. 미국국립보건원 (NIH) 자료에따르면 2009 년기준전세계에서 3천여건의줄기세포임상연구가진행중이다.

11 2012 Bioin 스페셜웹진 5 이중상업화를위한임상시험은 230 건정도이며미국이전체임상시험에서 45% 를차지하며압도적으로선두를차지하고있는가운데한국, 독일, 스페인등이각각 10% 를차지하고있다. 상업화가임박한후기임상시험인임상 2상및 3상단계에는 26개의품목이있으며미국이 14건, 스페인 4건, 한국 2건, 독일 3건, 프랑스 2건순이다. 한국에서는지난 7월심근경색치료제 하티셀그램-AMI 가세계최초로보건당국의품목허가를받아현재판매중이다. 세계최초줄기세포치료제인 하티셀그램-AMI 는작년 2011 년 9월첫번째매출이발생한이후 11월까지 55건의추가주문이발생하였다. 이밖에도지난해 9월품목허가를신청한메디포스트의연골재생치료제 카티스템 과안트로젠의치루치료제 큐피스템 등두가지줄기세포치료제에대한공식허가가이달중순쯤에는나올전망이어서관심이모아지고있다. 품목허가가이루어지면 1~2 개월내에제품이출시될것으로보여세계 2호줄기세포치료제역시국내에서출시될가능성이높은상황이다 년상반기현재국내에서는성체줄기세포치료제에대해 22건의임상시험승인이나서 7건이관련임상을완료하였다. 또한, 2011 년 4월에는국내최초이자세계에서 3번째로배아줄기세포이용세포치료제의임상시험을승인하였다 년 9월 21일정부는 2012 년도줄기세포분야연구개발투자규모를천억여원수준까지대폭확대하는것으로방침을정하고관련연구역량확충및인프라구축에박차를가하기로하였다. 이에따라교과부에 2011 년대비약 90억원증액된 490 억여원을, 복지부에약 3백억원증액된 450 억여원을편성하는등 2012 년도줄기세포정부예산안을천억여원수준에서최종반영키로하였다.

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13 2012 Bioin 스페셜웹진 7 3. 줄기세포치료제시장전망 가. 세계줄기세포치료제시장전망 줄기세포관련기술은세포치료제, 신약개발, 생체조직공학등의형태로개발되어매우광범위하게질환치료에이용될것이다. BCC 리서치에따르면세계줄기세포시장은 2005 년 69.2 억달러에서 8년간연평균 24.6% 성장하여 2012 년엔 억달러로커질것으로추산된다. 북미지역점유율이 30% 로가장높을것으로전망되며, 유럽과아시아 - 태평양지역은높은성장률로시장규모를늘려나갈전망이다 년기준으로분야별시장현황을보면성체줄기세포는 98.6 억달러, 제대혈줄기세포 47 억달러, 배아줄기세포는 26.5 억달러로각각 57.3%, 27.3%, 15.4% 의비중을차지하고있다.

14 8 줄기세포기술및산업전망 분야 줄기세포이용한세포치료제개발 내용 환자에게서추출한줄기세포를특정환경에서분화 / 증식하고그환자에게다시주입하여손상된세포및조직의기능대체 줄기세포의만능성으로심혈관계, 신경계, 혈액및면역계, 골및연골계, 피부등의학의모든영역에서혁신기대 줄기세포를이용한신약개발의효율화 줄기세포를특정질환세포로분화하여신약후보물질발굴및효능검증을빠른시간안에대량으로수행하여신약개발효율성향상 줄기세포를이용한생체조직공학및바이오장기 자료 : 국가과학기술정보센터, 신한금융투자 신약개발중임상시험과정에서줄기세포를각종세포및조직으로분화시켜신약후보물질의독성을보다쉽고빠르게검증할수있을것으로기대됨 암줄기세포는항암제개발과암발생초기진단기술개발을위한원천재료로서새로운항암제및진단제개발에활용될전망 줄기세포의재생능력을이용하여줄기세포와지지세포들을배양하고다양하게분화된조직및장기는질병으로훼손된조직이나장기의기능을재생시켜질병치료가능 줄기세포를이용한생체조직은인체적합성이높고면역적거부반응이적어조직공학적제품으로서큰장점보유기대 줄기세포분야별세계시장현황및전망 ( 백만달러 ) 35,000 30,000 25,000 제대혈줄기세포 배아줄기세포 성체줄기세포 20,000 15,000 10,000 5, F 자료 : Reserch Impact Technologies, 신한금융투자

15 2012 Bioin 스페셜웹진 9 줄기세포기술별로는이식관련시장이 2012 년 89억달러로전체시장의 27% 를차지해가장큰시장을형성할것으로예측된다. 세포기반지노믹스관련시장이 69억달러, 제대혈은행이 35억달러, 이종이식이 33억달러로그뒤를이을전망이다. 줄기세포기술별세계시장현황및전망 ( 백만달러 ) 35,000 30,000 25,000 20,000 15,000 기타제대혈은행이종이식세포기반지노믹스줄기세포이식 10,000 5, F 자료 : Reserch Impact Technologies, 신한금융투자 질환별로는신경계질환에가장활발하게응용될전망이다. 신경계질환관련줄기세포시장은 2005 년 18억달러에서연평균 28% 이상의증가율로 2012 년에는 102 억달러규모에달할전망이다. 골 / 연골관련질환, 암관련질환, 혈액관련질환이그뒤를이었으며, 파킨슨, 알츠하이머, 신장질환, 이식장기질환, 호르몬질환, 안과질환, 골정형등에해당하는기타부문시장은 2005 년 5.3억달러에서 2012 년 1.4억달러로시장이축소될것으로전망된다.

16 10 줄기세포질환별세계시장현황및전망 ( 백만달러 ) 35,000 30,000 신경계골 / 연골암 혈액종양순환기피부과 25,000 20,000 당뇨 기타 15,000 10,000 5, F 자료 : Reserch Impact Technologies, 신한금융투자 줄기세포세계시장 / 지역별현황및전망 ( ) ( 백만달러 ) 북미유럽아시아 - 태평양기타 시장규모점유율시장규모점유율시장규모점유율시장규모점유율 총합계 , , , , , , , , , , , , , , ,353 연평균성장률 (%) 자료 : A market insight Report, Stem Cell Research, 신한금융투자 미국의경우줄기세포산업은신성장분야로주목받고있으며, 총매출규모는 2007 년기준 40억달러에달한다. 미국의줄기세포시장은심근경색증, 심부전증, 치명적사지허혈, 크론씨병성항문주위치루, 척추융합술을중심으로성장할전망이다. 특히, 심부전증환자는환자수가많아그관련줄기세포시장매출규모는 18억달러가넘을것으로전망된다.

17 2012 Bioin 스페셜웹진 11 질환별 US 줄기세포시장및매출규모 (2007 년 ) ( 억달러 ) 심부전증 치명적사지허혈 크론씨병성 항 문주위치루 심근경색증 척추융합술 자료 : Frost & Sullivan, 신한금융투자 줄기세포치료법은적절한치료법존재하지않는질병치료에큰잠재력을가지고있다. 줄기세포치료제는기존치료법들이실패한질병을치료할때환자들에게치료대안이될수있고, 각종희귀질환을치료하는데새로운치료방법으로부각될전망이다. 줄기세포는중추신경계질환, 심장질환, 암, 면역질환, 당뇨등질환분야의연구도구로서주요하게응용될전망이며줄기세포치료제의핵심시장은신경퇴행질환, 심혈관질환, 유방암, 조직공학등이될것으로전망된다. 하지만기술적어려움, 제품생산시높은비용과높은제품단가, 임상시험의높은비용등은시장의성장을저해할것으로전망된다. 뿐만아니라제한된배아줄기세포펀드는제품개발을제한할것이고배아줄기세포를둘러싼논란과엄격한규제는계속해서제품개발시기를불투명하게하고있다.

18 12 나. 국내줄기세포치료제시장전망 우리나라의줄기세포시장은 2005 년 1.1억달러에서 2012 년 4.8억달러의시장을형성할전망이다 년에서 2012 년사이약 25% 의연평균성장률을보이며높은성장세를이어갈것으로기대된다. 지난 7월우리나라식품의약품안전청이줄기세포치료제에대하여세계최초로품목허가를내리면서줄기세포산업에대한관심과기대감이점점더커지고있다. 이에따라정부에서도줄기세포산업의성장성과잠재력을인식하고세계수준의줄기세포인프라확충을위해투자를확대하고있다. 향후역분화유도기술, 면역적합성줄기세포개발, 세포치료제개발을위한전임상임상기술개발등에전략적투자를확대할예정이다. 뿐만아니라국가줄기세포중앙은행을설립하고국가차원의품질관리표준화및민간과의상호보완적협력을통한전주기적줄기세포관리시스템구축을추진할계획이다. 한국줄기세포시장전망 ( 백만달러 ) F 2012F 자료 : Research Impact Technologies, Stem Cell Research, 신한금융투자

19 2012 Bioin 스페셜웹진 13 정부의줄기세포연구지원방안 부처교과부보건복지부공통 내용 기존 21 세기프론티어사업 ( 세포응용사업단 ) 의성과를이어줄기세포실용화기반기술로서줄기세포기반신약스크리닝시스템및세포재생기술을새롭게집중지원할계획 치료효능이높은줄기세포발굴을위한중개연구, 안전성유효성검증을위한임상연구에대한지원폭을확충 R&D 의절대적인투자규모를확충 자료 : 보건복지부, 신한금융투자 상용화를앞두고있는줄기세포치료제현황 업체 품목 적응증 진행상황 비고 파미셀 하티셀그램 - AMI 급성심근경색치료제 출시 성체줄기세포치료제 메디포스트 카티스템 연골손상치료제 품목허가신청 성체줄기세포치료제 안트로젠 큐피스템 크론성누공치료제 품목허가신청 성체줄기세포치료제 자료 : 신한금융투자

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21 2012 Bioin 스페셜웹진 15 국내외줄기세포치료제 / 화장품제품연구개발동향및해외시장진출 정형민차바이오앤디오스텍 ( 주 ) 사장 1. 서론 가. 줄기세포치료제 줄기세포 (stem cell) 는증식능과분화능을지니며신체의항상성을조절하는기능을담당하는세포를의미한다. 줄기세포는세포의기원에따라배아 (embryonic), 성체 (adult) 및역분화 (induced pluripotent) 줄기세포로구분하며현재전세계적으로 3,000 여건의세포치료제에대한임상시험이진행중이며이중 10~15% 정도는상용화를대비한상업임상시험중이다. 세포치료제제개발의입장에서는줄기세포의기원에따라개발하는것보다는생체내세포이식시문제가될수있는면역거부반응의정도에따라자가 (autologous) 와동종 (allogeneic) 줄기세포로구분하는것이타당하다. 세포치료제는전세계적으로바이오의약품으로분류하는것이통상적이며따라서치료제로개발하기위해신약개발과동일한기초원천기술단계, 치료제로서의전임상시험단계및임상시험단계를거쳐최종적으로상용화가가능하다. 최근

22 16 국내의경우세포치료제상용화가세계최초로실현되는등줄기세포를이용한치료제개발의국제적성과를도출하고있으며우수한임상시험기관및연구자보유, 세포치료제전문기업보유, 치료제개발을위한인허가및법적절차의구비및전폭적인국가지원시스템등세포치료제개발을위한좋은인프라가구축되어있어향후이분야의발전가능성은매우높다고할수있다. 나. 줄기세포화장품 줄기세포를활용한화자품개발은전세계적으로전체화장품시장에비교할때매우적은비율이나최근다국적대형화장품회사나국내의유수화장품회사를중심으로활발히개발되고있는분야이다. 줄기세포화장품의개발은지난십여년동안의연구를통해줄기세포배양과정에서추출되는배양물 (conditioned media) 내에피부의노화예방, 미백및주름개선등에효과가있는다양한유효성분이함유되어있다는사실에근거를두고있다. 줄기세포화장품의기원은 2007 년프랑스화장품개발회사인 Voss Laboratories 회사가러시아로부터기술이전을통해개발한 Amatokin" 이라는화장품이다. 이제품은지방줄기세포유래의추출물을활용한제품으로서화상등과같은피부창상수복을위해개발하던중피부의주름개선효과가확인되면서노화방지용화장품으로개발된것이다. 현재줄기세포화장품에이용되는줄기세포는배아, 지방, 골수, 제대혈, 태반줄기세포외에도피부섬유화세포나구강점막세포추출물에이르기까지광범위하게이용되고있다. 이러한인체유래의줄기세포혹은체세포추출물을이용한화장품개발에대해각국은안전성등을고려한가이드라인또는규제방안을강구하고있는실정이다.

23 2012 Bioin 스페셜웹진 본론 가. 줄기세포치료제 세포치료제개발은전세계적으로초입단계에있는신규바이오산업으로서무한한가능성을보유하고있으며현재전체세포치료제의 50% 이상은자가유래의줄기세포치료제가주류를차지하고있으며최근다양한성체조직유래의중간엽줄기세포 (mesenchymal stem cell: MSC) 치료제의임상시험이활발히진행중이다. 1) 배아줄기세포치료제 배아줄기세포는만능세포로서윤리적한계에도불구하고무한대의증식능과모든세포로의분화능으로인해세포치료제개발시우수한치료적효과를기대할것으로예상되고있다. 그러나성체줄기세포의경우줄기세포의분리및증식을통해생체내이식하는것과는달리배아줄기세포유래의세포치료제는반드시특정세포로의분화유도, 미분화세포의제거기술, 테라토마등과같은종양발생제거기술및동종세포치료제로서의면역거부반응해결등의복잡한개발과정을요구한다. 전세계적으로배아줄기세포치료제는미국 Geron 사의급성척수손상치료제와 ACT 와차바이오앤디오스텍이공동개발중인스타가르트병과건성노인성황반변성증에대한세포치료제가유일하다. 최근미국 Geron 사의경우개발비용의부담으로인해임상시험중단을발표하면서줄기세포치료제개발의위축을우려하였으나실명증 ( 스타가르트병과건성노인성황반변성증 ) 에대한세포치료제의임상시험진행발표등으로향후이분야의개발의향방을결정할것으로예상된다. 저자가소속된차바이오앤디오스텍의실명증치료제는 2005 년배아줄기세포유래의망막색소상피세포 (retinal pigment epithelial cell: RPE) 를이용하는것으로망막손상으로인한실명증을대상질환으로하고있다. 눈은해부학적으로면역거부반응이나타나지않는기관으로서동종줄기세포를

24 18 임상적용하기용이하며전임상효력시험을통해매우적을수의세포를이식하여도치료적능력이탁월하여배아줄기세포치료제개발의우선대상질환으로개발하였다. 망막손상에의한실명은망막세포자체의손상으로세포사멸이이루어져 drugen이라는세포사멸물질의축적 ( 건성 ) 또는망막혈관손상으로인해혈액침출물에의한망막손상 ( 습성 ) 에기인되며이두가지모두중심시력부터손상을초래하다결국실명에이르는질환이다. 망막색소상피세포는전체망막손상으로인한실명증의 90% 를차지하는건성망막손상을대상으로하며청소년기에발병하는희귀질환인스타가르트병과 50세이상실명의제1원인인노인성황반변성증이이에해당된다. 전임상효력시험을통해질환모델동물의망막하에직접세포이식을시행한결과시력소실효과가유의하게감소하였을뿐만아니라시력의회복이가능함을확인하였고최적의세포이식수결정시험을통해안구당 50,000 개의세포이식으로질환치료가가능함을확인하였다. 또한세포치료제개발시가장중요한항목중하나인안전성및독성시험에서 in vitro assay 를통해공정및품질관리된최종임상시험시료내에미분화세포가잔존하지않음을확인하였고종양원성시험을통해안구내이식된망막색소상피세포가테라토마등과같은종양발생이일어나자않음을확인하였다. 또한망막내이식된세포가다른안구를포함하여타장기나조직으로이동하지않음을확인하는분포독성을시행함으로써미국과한국식약청으로부터임상시험승인을득하였다. 현재망막색소상피세포치료제는미국 UCLA 대학에서스타가르트병과노인성황반변성증환자에대한임상시험을진행하여중간결과발표를통해안전성과시력기능의회복을확인하였다. 줄기세포이식후 2주부터시력의회복이관찰되었으며세포이식후 4개월에는글자를구분할정도의놀라운시력회복능을확인한상태이다. 국내의경우올 3~4 월에첫번째임상시험을진행할예정에있다. 본세포치료제는세계최초의배아줄기세포유래세포치료제로개발될가능성이매우높으며스타가르트병의경우희귀질환으로임상 1/2상종료후상용화가가능하다.

25 2012 Bioin 스페셜웹진 19 표 1. 인간배아줄기세포유래세포치료제개발현황 개발기관세포명대상질환임상단계 Geron hes-oligodendrocytes Acute spinal cord injury 임상 1 상 ACT/ 차바이오앤디오스텍 hes-rpe Stargardt Macular Dystrophy (SMD) 임상 1 상 ACT/ 차바이오앤디오스텍 ACT/ 차바이오앤디오스텍차바이오앤디오스텍차바이오앤디오스텍 Pfizer Cell Cure Neuroscience Novocell hes-rpe hes-hemangioblast (RBC, Platelet) hes-perivascular Progenitor Cells hes-cardiomyocytes hes-rpe hes-rpe hes-endodermal Progenitor Cells Age-related Macular Dystrophy (AMD) Transfusion Diabetic Retinopathy Acute Myocardiac Infarction Age-related Macular Dystrophy (AMD) Age-related Macular Dystrophy (AMD) Type I Diabetes 임상1/2 상전임상전임상전임상전임상전임상전임상 그림 1. 망막손상에의한실명질환의예

26 20 그림 2. 인간배아줄기세포유래망막색소상피세포 그림 3. 인간배아줄기세포유래망막색소상피세포전임상효력시험결과

27 2012 Bioin 스페셜웹진 21 그림 4. 질환모델동물에이식된인간배아줄기세포유래망막색소상피세포의생착 그림 5. 인간배아줄기세포유래망막색소상피세포를이식한스타가르트환자안구내의세포생착확인결과

28 22 표 2. 인간배아줄기세포유래망막색소상피세포이식스타가르트환자의시력회복 그외에도배아줄기세포유래세포치료제는표에서보는바와같이몇몇기업에서개발중이나아직임상단계에진입된품목은없는상황이다. 차바이오앤디오스텍은현재배아줄기세포유래의혈액- 혈관형성세포 (hemangioblast) 를이용하여수혈이가능한적혈구와혈소판생산, 당뇨병성망막변성증과급성심근경색증을치료할수있는세포치료제등을개발완료하여전임상독성시험단계를진행하고있는상황이다.

29 2012 Bioin 스페셜웹진 23 그림 6. 인간배아줄기세포유래인공적혈구 ( 좌측 ) 와혈소판 ( 우측 ) 생산기술개발 2) 성체줄기세포치료제 성체줄기세포는조직특이적줄기세포로서골수, 제대혈, 지방, 태반, 탯줄, 말초혈, 양수, 피부등다양한조직으로부터분리가능하다. 현재성체줄기세포치료제의혈액암등과같은혈액질환을제외하고는거의대부분은간엽줄기세포 (MSC) 를분리및증식하여이용하고있는상황이다. 간엽줄기세포는타성체줄기세포에비해증식능이우수하며다양한세포로의분화능과함께면역관용또는면역억제작용을갖고있어광범위한세포치료제로활용되고있다. 국내에서개발된세포치료제모두골수, 지방및제대혈유래의간엽줄기세포치료제이다. 성체줄기세포치료제는퇴행성관절염이나일부뇌질환을제외하고는모두혈관을통한이식방법을채택하고있다. 이러한근거는많은연구를통해생체내주입된줄기세포는손상된조직이나기관으로이동하는것보다는이식된줄기세포로부터분비되는다양한물질에의해생체내전구세포혹은세포의활성화를유도한다는작용기작에근거를두고있다. 실제간엽줄기세포는다양한 cytokines, chemokines와 growth factors 를분비하며

30 24 이들은세포성장촉진, 항염증작용, 면역관용및억제작용그리고혈관형성촉진등의작용을담당하는것으로알려져있다. 성체줄기세포를활용하는세포치료제임상적용은매우다양한줄기세포와다양한질환을대상으로이용되고있다. 그림 7. 간엽줄기세포의다양한분비성분및역할 우리나라를포함하여일부의국가에서는성체조직에서단순분리등과같은최소한의조작이이루어진줄기세포이식은임상술기로분류하여별도의인허가절차없이의료진의권한으로임상적용이가능하며, 만약분리된줄기세포의증식을위한배양등이진행될경우에는세포치료제로분류하여반드시세포의제조공정및품질관리 ( 기준및시헙법 ) 등의모든절차와문서, 전임상안전성및유효성시험및임상시험계획서등의절차를식약청의인허가절차에따라임상에적용하도록법적으로규정되어있다.

31 2012 Bioin 스페셜웹진 25 표 3. 골수줄기세포를이용한세포치료제개발현황 표 4. 태아뇌줄기세포를이용한세포치료제개발현황

32 26 표 5. 제대혈줄기세포를이용한세포치료제개발현황 표 6. 태반줄기세포를이용한세포치료제개발현황

33 2012 Bioin 스페셜웹진 27 표 7. 지방줄기세포를이용한세포치료제개발현황 나. 줄기세포화장품 줄기세포의생체내작용기작은손상된세포와의대체를통한직접적효과 (cellular effect) 와함께이식된줄기세포로부터다량으로분비된유용물질에의한생체내환경조정을통한간접적효과 (humoral effect) 로구분된다. 줄기세포화장품의개발은줄기세포배양시분비되는다양한물질중피부의노화예방, 주름개선및미백효과와관련된물질이함유된것으로부터개발되었다. 줄기세포배양시분비되는물질중화장품에이용가능한대표적물질로는피부재생효과를나타내는성장촉진인자, 피부손상을억제할수있는항산화물질, 손상피부의신속한복구를담당하는혈관형성촉진인자와항염증인자로구분된다. 줄기세포배양산물을이용한화장품개발은불과몇년정도의개발역사를지니고있음에도불구하고국내외적으로대형화장품사들이경쟁적으로제품을출시하거나개발중에있다. 국내의경우 10여개정도의업체가줄기세포배양물화장품을제조및판매하고있으며법적으로는안전성이확보된원로로써줄기세포배양물을인정하고있다. 다만,

34 28 인체유래의세포를활용한화장품원료물질생산과관련된안전성확보를위해최근식약청에서는세포치료제개발과거의유사한수준의가이드라인과규제안을제정하였다. 줄기세포를포함하는인체세포나조직배양액에대해서는국가마다규제가다양한데한국, 미국, 일본등대다수의국가에서는자체규제및관리지침또는가이드라인을제정하여화장품원료물질로서인정하고있으나유럽의경우는인체세포및조직유래물질을사용금지성분목록 (EU Annex II) 에포함시켜사용을금지하고있다. 표 8. 국내외줄기세포화장품현황 개발기관화장품명줄기세포비고 Voss Laboratories Dermaheal Amatokin StemC'rum Expanded Adipose Stem Cell Expanded Adipose Stem Cell 차바이오앤디오스텍 Evercell Embryonic Stem Cell LG 생활건강 OHUI The Fisrst Embryonic Stem Cell LG 생활건강 Isaknox Te'rvina Placenta Stem Cell Christian Dior Capture R60/80 - RNL Bio Dr. Jucre Expanded Adipose Stem Cell 차바이오앤디오스텍기술이전차바이오앤디오스텍기술이전줄기세포활성화성분 Amore Pacific IOPE Stem Polio Plant Stem Cell 식물발아추출물 프로스테믹스 파미셀 AAPE Stem Cell Cream BeuCell Expanded Adipose Stem Cell Expanded Adipose/Bone Marrow Stem Cell

35 2012 Bioin 스페셜웹진 결론 줄기세포는재생의학이라는새로운은의학분야의패러다임을창출하였고매우짧은기간에도불구하고생명과학분야에서가장빠른성장률과기술이개발되고있는분야이다. 다양한줄기세포의발굴과이를활용하는기술및생체내외의작용기전의해석등과같은연구개발이급속히진행되고있다. 국내의경우기초원천기술과함께줄기세포의산업화적용을위한다양한치료제개발의국제적강점을지니고있어신규성장동력산업으로의가능성이매우높을것으로판단된다. 줄기세포배양산물을이용한화장품개발분야역시세계에서가장많은화장품을이용하는국가로서화장품원료물질로서의소재개발과제품개발은의약품시장에버금가는화장품산업의발전과부가가치창출에크게기여할것으로예상된다. 줄기세포를활용하는기술은비단바이오의약품과화장품개발외에도기초연구분야와산약개발등의유관학문과산업의발전에도적극적으로응용될수있는분야로도인식되고있다. 향후세포치료제개발과관련된제도적가이드라인의정비, 전문인력의양성및국가인프라구축등의시스템의종합적정비가진행되고국제수준에부합된합리적임상시험등이진행될수있도록범국가적지원과관련산업계의노력이한층필요할때다. 참고문헌 1. Steven D Schwartz, Jean-Pierre Hubschman, Gad Heilwell, Valentina Franco-Cardenas, Carolyn K Pan, Rosaleen M Ostrick, Edmund Mickunas, Roger Gay, Irina Klimanskaya, Robert Lanza Embryonic stem cell trials for macular degeneration: a preliminary report. Lancet 6736(12): Lund RD, Wang S, Klimanskaya I, et al. Human embryonic stem cell-derived cells rescue visual function in dystrophic rats. Cloning Stem Cells 2006; 8:

36 Lu B, Malcuit C, Wang S, et al. Long-term safety and function of RPE from human embryonic stem cells in preclinical models of macular degeneration. Stem Cells 2009; 27: Cho, S.W. et al. Improvement of postnatal neovascularization by human embryonic stem cell derived endothelial-like cell transplantation in a mouse model of hindlimb ischemia. Circulation 2007; 116: Draper JS, Andrews PW. Embryonic stem cells: advances toward potential therapeutic use. Curr Opin Obstet Gynecol (3): Gabriel I. Nistror, Minodora O. Totoiu, Nadia Haque, Mellisa K. Carpenter, Hans S. Keoirstead. Human Embryonic Stem Cells Differentiate into Oligodendrocytes in High Purity and Myelinate After Spinal Cord Transplantation. Glia 2007; 49: Klimanskaya I, Hipp J, Rezai KA, West M, Atala A, Lanza R. Derivation and comparative assessment of retinal pigment epithelium from human embryonic stem cells using transcriptomics. Cloning Stem Cells 2004; 6(3): Lee JE, Kang MS, Park MH, Shim SH, Yoon TK, Chung HM, Lee DR. Evaluation of 28 Human Embryonic Stem Cell Lines for Use as Unrelated Donors in Stem Cell Therapy: Implications of HLA and ABO Genotypes.Cell Transplantation 2010; 19(11): Lu SJ et al. Generation of functional hemangioblasts from human embryonic stem cells. Nature methods 2007; 4: Lu SJ, Li F, Yin H, Feng Q, Kimbrel EA, Hahm E, Thon JN, Wang W, Italiano JE, Cho J, Lanza R. Platelets generated from human embryonic stem cells are functional in vitro and in the microcirculation of living mice. Cell Res 2011; in press. 11. Lund RD, Wang S, Klimanskaya I, Holmes T, Ramos-Kelsey R, Lu B, Girman S, Bischoff N, Sauv Y, Lanza R. Human embryonic stem cell-derived cells rescue visual function in dystrophic RCS rats.

37 2012 Bioin 스페셜웹진 31 Cloning Stem Cells 2006; 8(3): NIH Website 서동삼. 국내외줄기세포치료제 / 화장품제품개발동향 줄기세포산업실태와기술 / 시장분석및육성전략세미나. 산업교육연구소 14. Cell Therapy Markets- Trends, Industry, Participants, Product Overviews and Market Drivers TriMark Publication. 15. Adult Stem Cells Market Trends Select Biosciences

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39 2012 Bioin 스페셜웹진 33 환자맞춤형치료세포주개발 : 직접교차분화 (Direct Conversion) 김정범울산과기대한스쉘러줄기세포연구센터센터장 1. 서론 인간배아줄기세포 (Human Embryonic Stem Cells) 는몸을구성하는 200 여가지세포와모든조직으로분화할수있는전분화능을유지하면서무제한증식할수있다. 배아줄기세포주가확립된이후많은연구자들은무한한잠재력을지닌배아줄기세포를이용한퇴행성질환등과같은질병기작연구, 세포치료법과신약개발등에있어다양한신기술을제안하였다. 배아줄기세포의임상적용을고려시세포주를확립하기위해서는인간배아를희생해야된다는윤리적, 종교적그리고도덕적논란과세포이식시자가 (autologous) 가아니므로면역거부반응의문제로인해많은연구자들은배아줄기세포보다는성체줄기세포 (Adult Stem Cells) 에대한활용과응용에많은관심을모았다. 하지만그들은대부분의기관과분화된세포에서극히소량으로존재하는미분화세포이며, 순수하게분리하는것이어렵고특히이런세포들의제한적분화능은세포치료에적용시해결되어야할문제로남아있고, 성체줄기세포역시면역거부반응의가능성을가지고있다.

40 34 환자의체세포를역분화 (Reprogramming) 한다는것은세포의운명을변환하여획득한전분화능을통해생체내모든조직으로분화시킬수있고, 배아의희생없이자가라는면역거부반응의해결은노화로인한질병뿐만아니라세포의손상으로인한알츠하이머, 심근경색, 뇌경색등의퇴행성질병에대한세포치료법의임상적적용가능성을한층가시화시켰다. 역분화기술에대한실험적시도는 1950 년대핵이제거된개구리난모세포의세포질에포배기세포의핵이식을통해분화된세포가전분화능을구성할수있다는사실을발견하였으며, 후속연구를통해낮은효율일지라도성체로성장할수있다는사실을입증하였다 년영국의발생학자윌머트박사는복제양돌리의탄생으로부터성체체세포가핵치환기술 (Somatic Cell Nuclear Transfer) 을통해미분화된배아를구성할수있다는가능성을보여주었다. 하지만환자특이적전분화능세포를핵치환기술을통해확립된만능줄기세포에대한연구는그다지많은성과를올리지못하였다 년일본교토대학교의야마나카박사는줄기세포연구의획기적인전환점을마련하였다. 4가지전사인자인 Oct4, Sox2, Klf4, c-myc 을바이러스를통해체세포내로도입시켜전분화능을지니는만능줄기세포 (Induced Pluripotent Stem Cells) 를확립하였다. 만능줄기세포들은배아줄기세포와유사한특성들을가지고있다. 예컨대, 세포형태 (Morphology), 자가증식 (Self-renewal) 그리고이들세포들은외배엽, 내배엽, 중배엽의삼배엽형성을통해모든계통의세포로분화된기형종 (Teratoma) 을형성할수있으며, 또한생식선전이 (germ-line transmission) 가가능하여하나의완전한개체로발생할수있다. 비록유도만능줄기세포와배아줄기세포는분화능력면에서는유사하지만, 이들의유전자발현양상은서로동일하지는않다. DNA 메틸레이션화 (Methylation) 양상에서도차이를보이며, 특정계통으로분화하는효율이유도만능줄기세포보다배아줄기세포가낮고, 유도만능줄기세포도배아줄기세포와마찬가지로미분화세포에의한암이발생될가능성이존재한다는문제점이아직남아있다.

41 2012 Bioin 스페셜웹진 35 유도만능줄기세포는세포치료법과연계된의학적적용가능성으로인해환자면역거부반응없는세포치료제를개발할수가있으며, 난자나배아를사용하지않고도만능줄기세포를만들수있기때문에그동안배아줄기세포연구의걸림돌이었던윤리적논쟁을잠재울수있다. 또한환자자신의피부세포로만능줄기세포를만든후세포를얻기가어려운기관인뇌나심장등의세포로분화시킨후이세포들을이용하여환자자신의뇌질환이나심장질환의원인규명과치료방법에대한연구에접목시킬수있으며, 환자세포유래유도만능줄기세포를이용하여환자맞춤형치료방법개발및후보신약물질의약효검증, 그리고약물독성실험들을수행할수있다. 최근에는치료목적에따른분화유도의필요성이증가하면서체세포에특정유전자주입후역분화단계를거치지않고, 바로원하는특정체세포를만드는직접교차분화 (Direct Conversion) 의신기술이개발되고있다. 2008년에는특정세포로의직접교차분화을위한전사인자도입으로인슐린을생산하는내분비세포, 뉴런, 심근세포, 혈액세포의전구체와같은치료에사용되어질수있는세포들이체외에서직접교차분화를통해유도될수있다는사실이입증되었다. 이러한방법은세포치료를위한특정세포로의분화와제작이배아줄기세포와성체줄기세포뿐아니라, 유도만능줄기세포의문제점을극복한새로운개념의혁신적세포치료제개발방법이될수있다. 여기에서환자맞춤형세포주개발을위한유도만능줄기세포및직접교차분화의최근연구현황과재생의학을위한세포치료법을소개하고자한다. 2. 본론 가. 유도만능줄기세포제작 지난 50년동안체세포핵치환 (SCNT) 실험에서축척된기술과연구는야마나카박사가시도하였던섬유아세포 (fibroblast) 의유전자도입을통해유도된만능줄기세포의탄생을위한밑거름이되었다. 레트로바이러스를이용해

42 개의후보유전자를도입시킨후축소전략을통해체세포에서전능성유도및유지에필요한최적의 4가지전사인자를선별하였다. 이역분화기술은줄기세포연구의획기적인전환점을마련하였다. 그이후많은연구진들에의해다양한유전자조합의역분화기술개발을유도하였다. Klf4 와 c-myc 을 Nanog와 Lin28로대체하여, 인간태아섬유아세포에유전자를전달하여유도만능줄기세포제작에성공하였다. 그리고다양한기원의세포와환자에서채취한세포에서도역분화인자를조합하여전분화능을체세포에부여할수있었다. ( 그림. 1). 그림 1. 유도만능줄기세포생성및직접교차분화의모식도 또한개, 돼지, 영장류에서도유도만능줄기세포가재현됨을확인하였다. 4가지의핵심적전자인자중가장중요한것은 OCT4 인데전능성을가진줄기세포에서매우특이적으로발현되며, 다른 OCT 종류로는대체되지않기때문이다. 독일막스플랑크한스쉘러연구진들은오로지인간태아의뇌

43 2012 Bioin 스페셜웹진 37 조직에서유래된신경줄기세포에 OCT4 를단독으로발현시킴으로써유도만능줄기세포생성에성공하였다. 단일인자에의해확립된세포들은기형종과카이메라를형성할수있었으며, 생식세포에서 OCT4 유래형광발현을감지하여, 생식세포로분화가가능하다는것을입증하였다. 흥미롭게도 OCT4 는같은계통의 OCT1 이나 OCT6 로도대체할수없었으나, 최근보고에의하면 NR5A2 가 OCT4 를대체한실험에서마우스의체세포로부터역분화시키는연구에성공하였다. 다양한유전자조합에따른유도만능줄기세포는특정한세포를재구성하는데요구되는핵심인자들에대한조합의차이때문이며, 각세포내에서이들요소의내재적발현정도와직접적으로연관되어있다. 그러나이러한일련의과정은효율성이낮다. 역분화효율을높이기위해유전자도입과함께특정신호전달체계를활성화시키거나랜티바이러스 (Lentivirus) 의사용을통해효율적인유전자전달과발현체계가개발되었다 년에는 p53 경로의억제또는변경이유도된만능줄기세포생성에대한효율성을강화시킨다는연구결과를발표하였다. 하지만역분화를통해세포재구성의효율을높이기위해서 p53 을억제하거나불활성화시키는것이바람직한것만은아닌듯하다. p53 의불활성화는유전적불안정함을증폭시켜서암발생을유도할수있기때문이다. p53 의억제와변형은전반적으로세포재구성의효율을증가시킬수있지만, 안전성을고려할때변형된 p53 경로가유전적불안정을초래하여암화를촉진할수있다. 이러한현상은분명히치료적목적으로는바람직하지않다. 현재에도유도만능줄기세포의잠재적문제점과그효율을향상시키기위한혁신적신기술개발이전세계적으로급속하게발전하고있다. 앞서제기된문제점을극복하기위하여화학물또는특정단백질을통한유도만능줄기세포의제작은숙주게놈내삽입되는발암유전자및삽입된유전자의삽입돌연변이의가능성을감소할수있으며, 유전자조작없이역분화를조절하는단백질인자를체세포에처리하여유도만능줄기세포를제작하였다. 이러한방법은기존의것보다안정성문제가향상되었다. 이러한역분화기술은환자의체세포에유전자도입을통해유도되며, 재생의학분야에서세포치료법을위한임상적적용가능성을제시하고, 인간배아줄기세포처럼

44 38 유도만능줄기세포는잠재적으로치료목적을위해질병모델로부터약물선별검사 (Drug screening) 에사용할수있다. 최근 6년동안유도만능줄기세포분야는빠르게성장해왔지만, 이제이분야는혹독한잣대로냉정한평가를받아야한다. 그리고유도만능줄기세포는확실한장점을갖고있다. 이세포는성체체세포에서만들수있으며, 인간배아를사용하지않아도된다. 또한이세포는특정질병에걸린환자로부터획득하여질병모델을제작하거나, 개인의유전적구성에근거한면역적합치료법을개발할수도있다. 과학자들은유도만능줄기세포는생물학과의학계의판도를바꾸고있다고평가하며, 충분한시간을가지고검증절차를거쳐야한다고지적한다. 나. 치료용유도만능줄기세포의연구현황 줄기세포이식과유전자치료에대한특별한성과와임상적적용가능성을얻기위해서는다년간의연구개발이필요하다. 인간배아줄기세포주가확립된지 10여년이넘었지만, 최근에미국생명공학기업인제론 (Gerone) 은인간배아줄기세포에서유래된아급성가슴척추부상에사용되는치료세포에대한제1임상단계허가를미국식품의약품안정청 (FDA) 로부터받았다. 배아줄기세포와유도만능줄기세포의치료가능성은전세계적으로여러동물및비임상적실험에서많은성공을보고하였다. 하지만연구에사용되는막대한자금난때문에결국은작년말세계최초로배아줄기세포를이용해척수손상환자를치료하는임상시험에착수했던제론사가연구를중단했다. 자금난뿐만아니라인간배아사용에대한반대여론또한작용한결정일것이다. 또한유럽연합 (EU) 이인간의배아줄기세포연구에대한어떤특허도인정하지않는다고못박았다. 이판결또한인간배아사용에대한윤리적문제에서기인한결정이다. 배아줄기세포연구에있어이런국제적인정세는배아를사용하지않는줄기세포연구즉유도만능줄기세포나직접교차분화에대한연구에더욱관심을갖는결과를야기했다 년 Science Translational Medicine 5월호에는성체체세포에서역분화과정을통해유도만능줄기세포를확립한후, 이를마우스의간세포유사세포로분화시키는실험을수행하였으며, 이식을통해마우스의손상된간을회복시키는데성공하였다. 또한인간유도만능줄기세포를이식한마우스의간에서알부민등의단백질들이분비됨을확인하였고, 이를토대로인간에게이식하는실험을진행할기초를마련하였다.

45 2012 Bioin 스페셜웹진 39 일본의 RIKEN 연구소에서마우스의성숙한림프구세포이며항암효과를발휘할수있는 NKT(Natural Killer T Cells) 세포로부터유도만능줄기세포를제작하고, 분화과정을통해 NKT 세포를대량으로생성하는것을세계최초로성공했다고발표했다. 기존의방법으로유도만능줄기세포를이용하여림프구를만들경우다양한항원에반응하는림프구가생산되는문제점이있었다. 이는림프구세포가세포분화과정에서유전자의재구성을일으키기때문에특이적인유용한림프구세포만을선별적으로대량생산하는것은매우어려웠다. 제작된세포로부터대량생산된 NKT 세포는뛰어난항암효과를발휘하는사실을확인하였다. NKT 세포를활성화시켜암세포를공격하는항암치료법은이미임상시험단계에있으며, 괄목할만한성과가인정되고있다. 따라서이번에개발된기술을이용하여환자에게서채취한 NKT 세포를이용하여유도만능줄기세포를제작하고, 제작된세포로부터유도된 NKT 세포를다시몸에재이식과정을통해항암치료효과가크게향상할것으로기대된다. 망막색소변성이나노화성황반변성과같은질환은서구사회에서불치의실명을일으키는원인으로꼽히고있다. 일단망막세포가파괴되면다른중추신경세포처럼내적인재생능력의한계를지니고있다. 재생의학적치료를위해피부세포에서확립된유도만능줄기세포의손상된세포에대한치료목적의적용가능성이끊임없이제기되었다. 이를위해수행된연구과정은붉은형광성실험쥐의꼬리에서채취한피부세포로부터 4가지전사요소가발현되도록유도하여붉은형광성유도만능줄기세포를만들었으며, 부가적인화학적처리를통해망막세포의전구세포를생성하였다. 이전구세포는미성숙한광수용체이며, 자연적인상태에서성숙하게되면눈으로발달하게된다. 발달된세포는이식이가능했으며망막퇴행성질환을갖고있는실험용쥐의눈에이식했다. 유전적돌연변이를통해망막이빠르게퇴행하도록조작된실험용쥐는광수용체세포가거의죽었으며이식당시에전기적인활동이없다는것을확인하였다. 이식후 4~6 주안에이식된붉은세포가눈의적적한망막이위치한지점에자리를잡고있다는것을관찰했으며, 최종적인건강한망막조직을형성하였다. 이연구결과를통해망막재생을위해피부세포를사용하는것은앞으로무한한잠재력을지니며, 망막퇴행성질환을잃고있는환자들에대한궁극적인임상실험을준비할것이다. 또한유도만능줄기세포로부터대장세포로

46 40 분화시켰으며, 조직특이적발달에요구되는성장인자에노출시켜대장기관의구조로발달하는것을확인하였다. 비슷한연구결과에서유도만능줄기세포에특정단백질을첨가하여세포의내배엽발달을촉진시켰으며, 궁극적으로위장기관으로분화되는것을관찰하였다. 따라서인간유도만능줄기세포는시험관에서대부분조직발달을재현할수있다는것을증명하였으며, 손상된조직의치료에이용할수있다. 인간질환원인규명을위해유도만능줄기세포는무한한이점을지닌다. 루게릭병환자에서얻은체세포로부터확립된유도만능줄기세포를이용해최초로특정단백질의감소로인해유전성루게릭병발병에결정적인역할을한다는사실을보고하였다. 동물모델을이용한연구결과가인간에적용시많은문제점을초래한사례로부터루게릭병인간모델은인간의유전적배경에근거하여치료표적을입증하기위한임상적적용으로이루어질수있기때문에반드시필요하다. 현재에도많은연구자들이난치병치료를위한세포치료법의임상적적용과환자모델을이용한원인규명에대한기초연구를병행하면서줄기세포연구에매진하여잇따른신기술개발이빠른속도로진행되고있으며, 계속진화하고있다. 다. 유도만능줄기세포의문제점및대안 배아줄기세포와마찬가지로유도만능줄기세포는치료면에서많은잠재력을가지고있지만, 종양발생에대한위험성의문제점을지닌다. 최근에는역분화과정동안체세포의후성적기억을갖고있으며, 유전적영향에대한새로운문제가제기되었다. 즉, 원래성체체세포의 DNA 를화학적조작을통한처리과정은역분화과정에서 DNA 특성이완전히제거되지않았다는것이다. c-myc 과 Klf4 의종양유전자의사용은암화를유발하며, 세포주제작에레트로바이러스나랜티바이러스를이용한유전자전달시스템자체가암발생의위험을내포하고있다. 또한게놈내삽입된외래 DNA 는유전자발현을방해하거나변화시킬수있으며, 암화를촉진시킬수있다.

47 2012 Bioin 스페셜웹진 41 따라서유도만능줄기세포를생성함에있어더욱효과적인인자들의조합에따른강력한전환방법이요구되며, 유전자도입후외래유전자가삽입되지않아야한다. 게다가재생의학적응용에적합성을입증하기전에분화유도공정과가장효과적인분화물질의배합을이용함으로써유도만능줄기세포를우리가필요로하는기능성세포로분화시키는과정에서그효율성을향상시켜야한다. 중요하게생각해야할다른부분은재구성에이용될세포를선택하는것이다. 일반적으로환자체세포를사용하는것이확보가용이하며, 외과적수술이나환자와공여자간의면역거부반응을고려하지않아도된다. 따라서환자의머리카락에서추출한자가유래의세포가유도만능줄기세포생성에좋은재료이다. 앞서언급했듯임상적으로응용하는데있어서가장중요한점은암세포로전환되지않는것이다. 최근연구결과에서유도만능줄기세포에서이차적으로형성된뉴로스피어 (neurosphere) 가기형종을형성하는성질은세포주생성에이용된세포에따라달라지는현상이설명되었다. 이러한이유로치료에적용하는것이가능하도록유도만능줄기세포를본격적으로생산하기에앞서서, 이들세포가발현하는유전자들에대해전반적으로발현을분석하고, 작은 DNA 조각을도입하거나화학물질을이용해변이가일어나는지점을밝힐것을권장하고있다. 결과적으로인간에게재생의학의목적을염두에둔유도만능줄기세포를사용하기앞서이들세포는신뢰할만한제조공정기준아래에서생산되어야한다. 환자로부터유래한유도만능줄기세포들은환자의질병에맞춰진세포이며, 특정질병을대상으로한신약개발이가능하며, 이런신기술은유전적질병을교정하고, 세포치료요법에적용할수있는환자맞춤형세포를제작하는데쓰일수있다. 라. 치료용세포제작을위한직접교차분화 복제양돌리연구가성공되기 10여년전의한연구에서직접교차분화가가능하다는사실을암시하였다. 섬유아세포에서단일전사인자 MyoD 의발현은정상적인발달과정을우회해서골근세포를형성하였다. 그이후 Pax6 발현을통해초파리의다리에눈을유도하는것을포함해하나의전사인자만으로특정

48 42 세포로분화및세포의운명을재구성할수있다는놀라운연구결과들이보고되었다. 전사인자에의해유도만능줄기세포의생성은세포의운명이바뀔수있다는사실은재생의학분야의혁명을가져왔으며, 유도만능줄기세포를이용한세포치료와질병모델링그리고환자맞춤형치료목적에수많은연구가진행되었다. 그러나재생의학에최종분화된세포를요구하는것이라면역분화과정의전분화능을통한방법보다치료에직접사용될세포로의직접적인전환이더이상적일것이다 년최초로체내에서전사인자들로부터직접전환되어외분비세포가인슐린을생산하는내분비세포를만드는것을보고하였다. 직접교차분화 (Direct conversion) 과정이라불리는이신기술은환자맞춤형치료세포제작에있어서배아줄기세포나유도만능줄기세포로부터분화된세포를환자에게치료제로임상적용할경우, 완전히분화되지않은세포가환자의몸에서암을발생시킬수있기때문에역분화를통한전분화능단계를거치지않고, 세포치료에직접사용될분화된세포로의제작을통해그효율이나안정성면에서세포치료에적용이가능하기때문에최근주목을받고있다. 세포특이적인전사인자들의과발현을통해하나의세포를다른세포로전환시키는방법을설명하고있다 ( 그림.2). 성체쥐의췌장에서아데노바이러스를이용해세가지전사인자들을전이시킨후외분비성췌장세포를 β세포와매우근접한세포로직접분화시켰다. 이런요소들은돌연변이가생성될때두드러지게나타나는표현형차이에근거하여 β세포내의 9가지유전자들을하나씩축소시켜가면서얻은요소들이다. 선별작업을거친후, 배아의췌장발달에중요한 Pdx1, Maf, Ngn3 의조합을사용하여완전히분화된외분비성세포들을인슐린을분비하는 β세포와비슷한세포로직접분화하였다 년유도된신경세포 (ins) 라불리는뉴런을섬유아세포에서직접만드는방법을보고하였다. 야마나카박사가사용했던방법과유사하게 19개의후보인자들을랜티바이러스에클로닝하여마우스배아의섬유아세포를채취하여유전자를전달시켰다.

49 2012 Bioin 스페셜웹진 43 그림 2. 직접교차분화기술을이용한체세포에서기능성세포로의전환 섬유아세포에서 Tau locus 조절하에서형광세포를발견하였으며, 뉴런표지인자들인 Tuj1, Neu N, MAP2, Synapsin, GLUT가동시에발현한다는것을선별하였다. 축소전략으로 Asc1, Brn2, Mytl 1 또는 Zic1 세가지전사인자들로압축되었다. 광범위한전기생리학적실험을통해체외배양조건하에서 ins 가신경세포와같은기능을한다는것을보여주었다. 6개월후비슷한방법을접목하여기본적인방식을수정하고향상시켜유도된심근세포 (icm) 를만들었다. 심장의발생과관련된 14개의전사인자를코딩하는유전자를이용하였으며, 생성된 icm 은자발적인수축과전기적활성이체외에서유지되었다. 일련의연구로부터섬유아세포는중간과정없이적접적인경로에의해 icm으로전환되었다.

50 44 여러발달계통을특화하는여러전사인자조합을통한직접교차분화와는달리 OCT4 하나의전사인자와 SCF 와 FLT3LG 라는사이토카인이포함된성장배지에배양함으로서인간섬유아세포로부터 CD45+/CD34+ 조혈모세포전구체생성을보고하였다. 조혈모세포로의직접교차분화는적절한배양조건의성장인자와발생계통을조절하는세포특이적전사인자들의조합으로제작되었다. 따라서 OCT4 라는단일인자에의한혈액계통의특이성을유도할수있다는사실은매우흥미롭다. OCT4 발현이분화나미분화조혈모세포의유지나세포운명의결정또는일반적인혈액생성과정에요구되지는않는다. 일반적인혈구의발달에서 OCT4 의발현이결여되어있지만아마도유도된혈액전구체에서직접적으로조혈특이적유전자와결합하여활성화시킨것이라고예상된다. 직접교차분화유도후 21일째 10,000 개섬유아세포에 100 개정도의조혈계통콜로니가확인되었다. 이런콜로니들은조혈모세포배양조건에서 34% 의콜로니가조혈모표지자인 CD45 을발현하였다. 이중에서 25% 의세포에서혈액전구체의표지자인 CD34 가발현되었다. 비록림파구생성에대한아무증거도찾을수없었지만, 체외배양조건에서조혈성장인자들에의한골수세포및적혈구세포로의형성을자극할수있었다. 유도된혈액전구세포를마우스에이식하였을때백혈병또는종양형성이되지않음을확인하였다. 섬유아세포에 OCT4 의과발현과조혈생성을촉진하는성장인자를첨가한배양조건에서혈구계통으로분화할수있는다분화능에근접한상태로직접교차분화됨을확인하였다. OCT4 가섬유아세포를직접교차분화를유도할수있었다. 비슷한연구로마우스섬유아세포에 4개의역분화인자를과발현시킨후전능성에근접한중간과정을거치면서신경전구세포배양조건에서배양하여신경전구체로유도하였다. 신경세포, 심근세포, 혈액세포전구체와같은세포치료에직접사용될수있는분화된세포로의직접교차분화에성공하였다.

51 2012 Bioin 스페셜웹진 결론 체세포의직접교차분화는기존역분화를통해개발된새로운제작기술과개념을환자치료에직접사용되어질수있는다양한세포로의분화가능성을제시하였다. 이연구의궁극적인목표는환자에게서추출한체세포에특정세포또는조직특이적으로발현하는전사인자를과발현함으로써체세포가가지고있는후생유전적인형태를지우고새로운전자인자로부터유도된유전자발현을통한유전체의재구성으로 " 환자맞춤형세포 " 라고하는환자를치료할목적의새로운세포치료제를다양한질병을가지는환자로부터확립할수있으며, 실험실수준에서여러질병의기작을규명하고, 그환자의질병모델로분화시킨후환자에맞는맞춤형약물스크리닝시험을수행할수있다. 더불어유도만능줄기세포와달리전분화능과정없이직접교차분화를통해다양한기능성세포로전환하는방법은유도만능줄기세포의임상적용에있어가장큰문제점이었던미분화된전분화능세포에의한암발생가능성을배제하여환자맞춤형세포치료제개발을위한신기술이다. 손상된뇌나심장, 그리고혈액질환환자의섬유아세포를심근세포나신경세포그리고혈액세포로직접교차분화후치료에사용할수있다. 불과몇년전까지도세포치료나인간질병모델을위해유전적으로일치되는조직을만들기위한방법은없었다. 오늘날에는미래의치료에적용할수있는두가지의방법을가지고있다. 현재로서는유도만능줄기세포의제작기술이나연구의진행이직접교차분화에비해우세하지만유도만능줄기세포가가지고있는문제점을보완한직접교차분화에의해생성된세포의유용성은가까운미래에현실화될것이다. 가까운미래에직접교차분화에의해확보된기능성세포들은질병의기작에원인규명을재현하기위한중요한실험대상원료물질이며, 이런기초연구를바탕으로인간에게발병하는질환세포로의분화, 암발생과정, 물질대사등의규명에사용되어질것이고이를통해서, 환자맞춤형세포치료제나신약개발연구에크게이바지할것이며, 재생의학분야의무한한잠재력을지닌새로운물질로사용되어질것이다.

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53 2012 Bioin 스페셜웹진 Szabo, E., S. Rampalli, et al. (2010). "Direct conversion of human fibroblasts to multilineage blood progenitors." Nature 468(7323): Takahashi, K., K. Tanabe, et al. (2007). "Induction of pluripotent stem cells from adult human fibroblasts by defined factors." Cell 131(5): Takahashi, K. and S. Yamanaka (2006). "Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors." Cell 126(4): Takeuchi, J. K. and B. G. Bruneau (2009). "Directed transdifferentiation of mouse mesoderm to heart tissue by defined factors." Nature 459(7247): Thomson, J. A., J. Kalishman, et al. (1995). "Isolation of a primate embryonic stem cell line." Proc Natl Acad Sci U S A 92(17): Tucker, B. A., I. H. Park, et al. (2011). "Transplantation of adult mouse ips cell-derived photoreceptor precursors restores retinal structure and function in degenerative mice." PLoS One 6(4): e Zhou, Q., J. Brown, et al. (2008). "In vivo reprogramming of adult pancreatic exocrine cells to beta-cells." Nature 455(7213):

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55 2012 Bioin 스페셜웹진 49 제대혈유래중간엽줄기세포를이용한알츠하이머병치료제의개발 장종욱메디포스트 ( 주 ) 생명공학연구소책임연구원 1. 서론 2012 년 1월 18일무릎연골재생줄기세포치료제인메디포스트 ( 주 ) 의카티스템R 이우리나라식품의약안전청에서품목허가를승인받았다. 카티스템R 은세계최초동종 ( 타가 ) 줄기세포치료제로써카티스템 R의출현은곧줄기세포치료제를통하여난치병으로고통받는환자들을치료할수있는길이열렸다는신호탄이며상상속에서나접했던꿈의치료제가실제현실화되었다는점에서현대생명과학의눈부신발전을몸소체험케한다. 줄기세포를연구하는한연구자로서이러한쾌거가우리나라바이오제약사의연구개발로부터얻어진결실이었다는점에자부심을느끼며이러한결과가우리나라줄기세포연구에큰활력소가되기를기대한다.

56 50 가. 인간제대혈유래중간엽줄기세포 (Human Umbilical Cord Blood-Derived Mesenchymal Stem Cell; hucb-msc) 중간엽줄기세포 (Mesenchymal stem cell) 는제대혈, 골수, 지방등과같은다양한공급원에서분리되는데그중인간제대혈, 즉탯줄혈액 (Human Umbilical Cord Blood) 은중간엽줄기세포의양질공급원으로널리알려져있다 [1, 2]. 제대혈을중간엽줄기세포의공급원으로사용하는것은아기의출생후폐기되는탯줄혈액을이용함으로줄기세포치료제개발의걸림돌중하나인공급원확보에수반되는윤리적인문제와줄기세포를공여자로부터침습적 (Invasive) 방법으로채취해야하는문제를해결하는장점을가지고있으며또한중간엽줄기세포가타인에게이식되었을때가지는면역학적안전성과더불어줄기세포치료제의상용화를가능케하는큰요소중하나라할수있다 [3, 4]. 인간제대혈중간엽줄기세포는뼈, 연골, 지방, 폐상피유사세포 (Lung epithelial-like cell), 뉴론유사세포 (Neuron-like cell) 로분화하는것으로보고되었고특히연골이손상된동물모델과폐손상동물모델에이식하였을때손상부위를재생하는탁월한치료효과를보이는것으로알려져있다 [5, 6]. 또한뇌졸중 (Stroke) 동물모델에제대혈간엽줄기세포를이식하였을때뇌경색의부피 (Cerebral Infarct volume) 을감소시키고뇌졸중동물모델의운동성을증가시키는것으로보고되었다 [7]. 이러한결과들을바탕으로현재, 다양한질병모델이나환자에게제대혈중간엽줄기세포를이식하여치료효능을타진하는연구들이전세계적으로활발히진행되고있다. 나. 인간제대혈유래중간엽줄기세포의 Paracrine 작용 최근세계의줄기세포연구선두그룹들의발표에의하면중간엽줄기세포가조직재생 (Regeneration) 의치료효과뿐만아니라병변부위에서치료효과를나타내는다양한유용단백질을분비함으로써질병을치료한다 (Paracrine action) 는보고가있어왔다 [8-10]. 즉중간엽줄기세포가병변부위에서분비하는여러싸이토카인 (Cytokine) 과성장인자 (Growth factor) 가동시다발적으로손상부위에작용하여항염증 (Anti-inflammation), 항세포사멸

57 2012 Bioin 스페셜웹진 51 (Anti-apoptosis), 항산화 (Anti-oxidative stress), 세포증식 (Cell proliferation) 등을촉진할수있다는것을뜻한다. 실제당사연구소에서제대혈중간엽줄기세포를관절염환자에서채취한관절액 (Joint fluid) 에노출시켜배양하면다양한분비단백질들이중간엽줄기세포에서분비됨을프로테오믹스의기술을이용하여확인바있다. 이는제대혈중간엽줄기세포역시강력한 Paracrine 작용이가능함을말해주는결과라할수있다. 따라서이러한제대혈중간엽줄기세포가다양한질환을치료할때여러화학약물의칵테일요법 (Cocktail therapy) 과유사한효과를발휘할수있는지를타진하는연구가진행되고있다. 2. 본론 가. 알츠하이머병 (Alzheimer's disease) 알츠하이머병은치매 (Dementia) 의한종류로서퇴행성뇌질환중하나로뇌세포가소실되면서처음에는인지기능과행동장애를유발하여결국인간의모든정신적육체적활동을불가능하게하는심각한병이다 [11]. 나이가들어감에따라발병률이높아지므로노령화가급속히진행되는현대에있어노인의삶의질 (Quality of Life) 을결정하는중요한질병이라할수있다. 알츠하이머병의발병원인으로콜린성가설 (Cholinenergic hypothesis) 아밀로이드가설 (Amyloid hypothesis), 타우가설 (Tau hypothesis), 미토콘드리아이상설 (Mitochondria dysfunction) 등이제시되고있는데이는알츠하이머병이복잡한분자기전에의해발생되고있음을말해준다 [12]. 그중베타 -아밀로이드단백질이뇌에이상축척됨으로신경독성을유발하고이에따라뉴론이사멸됨으로해서알츠하이머병이발생한다는연구가대세를이루고있으며최근에는뉴론의골격을이루는구성단백질인타우 (Tau) 에비이상적과인산화 (Abnormal hyperphosphorylation) 가일어남으로타우단백질의엉킴 (Aggregation) 현상이일어나뉴론이사멸되는것이중요한원인으로알려지고있다. 현재까지알츠하이머병의치료제는없고다만증상을완화시키는약물이존재하는데이것은기억과학습의중요한신경전달물질인

58 52 아세틸콜린 (Acethylcholine; Ach) 의분해를억제시켜일시적으로 Ach 의농도를높여주는약물인도네페질 (Donepezil) 이그것이다 [13]. 현재까지많은제약사들이알츠하이머병에대한신약을개발하는데집중하고있고그중세계적으로주목과기대를받아오던화이자 (Pfizer) 의 Dimebon이 2010년임상3 상에서실패하였다. 따라서많은연구자들이새로운개념의패러다임 (Paradigm shift) 의변화가알츠하이머병의치료제개발필요하다고주장하고있고줄기세포연구분야에서도알츠하이머병줄기세포치료제개발의필요성이대두되기시작하였다. 나. 제대혈중간엽줄기세포의 paracrine 작용을이용한알츠하이머병의치료 보통줄기세포를이용한세포치료는손상된부위를재생 (Replacement) 하는재생의학 (Regenerative medicine) 적접근이대세를이루고있다. 즉, 이식한줄기세포가뉴론으로분화하여손실된뇌를복구해주는재생의학적관점에서볼때뇌전체가서서히소실되는알츠하이머병의경우줄기세포치료제가손상된뇌전체를재생한다는것이불가능해보인다. 또다른퇴행성뇌질환인파킨슨병 (Parkinson's disease) 의경우는좀다르다. 왜냐하면파킨슨병의경우뇌에서중뇌 (Midbrain) 의흑질 (Substantia nigra) 에있는도파민생성뉴론 (Dopaminergic neuron) 들이사멸하여발생하므로재생하여야하는범위가비교적협소하기때문이다 [14]. 그렇다면줄기세포를이용하여알츠하이머병을치료할수는없을까? 앞에서언급한중간엽줄기세포의 Paracrine action 을알츠하이머병에적용한다면알츠하이머병의진행을막을수있을것이다. 다. 제대혈중간엽줄기세포가가지는알츠하이머병모델에서의치료효과 앞에서설명하였듯이알츠하이머병은독성베타아밀로이드단백질이뉴론을파괴함으로써시작된다. 실제로랫드뇌의신경세포를배양하여베타아밀로이드를처리하면뉴론세포사멸이일어나는데여기에제대혈중간엽줄기세포를공동배양하면뉴론세포의사멸이억제된다.

59 2012 Bioin 스페셜웹진 53 그림 1. 공동배양챔버를이용한제대혈중간엽줄기세포의 Paracrine 능력분석 공동배양챔버 (Transwell chamber) 에서는제대혈줄기세포와신경세포들이서로접촉하지못하고배지 (Medium) 만을공유한상태이므로이것은제대혈중간엽줄기세포가분비한단백질들에의한항신경세포사멸효과임을알수있다 ( 그림 1). 실제당사연구소에서이배지성분을분석하였을때 14 여종의단백질이공동배양시얻은배지에서증가되어있음을확인하였는데그중 Galectin-3 라는단백질은제대혈중간엽줄기세포에서분비되어베타아밀로이드단백질에의한뉴론의죽음을억제한다는것을 in vitro 에서확인하고보고하였다 [15]. 또한 Soluble intercellular adhesion molecule-1 (sicam-1) 이라는단백질또한공동배양배지에서증가되는데이단백질은제대혈중간엽줄기세포에서분비되어랫드의미세아교세포 (Microglia) 를자극하고베타아밀로이드를분해하는것으로널리알려진네프릴라이신 (Neprilysin) 이라는효소의발현을증가시킴을확인하였다. 또한발현이증가된네프릴라이신에의해실제공동배양챔버에처리된베타아밀로이드가분해되는것으로확인되었다. 이러한제대혈중간엽줄기세포에의한네프릴라이신의발현증가는치매형질전환생쥐의뇌속해마 (Hippocampus) 에제대혈중간엽줄기세포를이식하였을때도동일하게관찰되었고실제생쥐뇌의베타아밀로이드플라크 (Plaque) 를감소시키는것으로관찰되어저널에게재되었다 [16]. 위의결과들은제대혈중간엽줄기세포의복합적그리고동시다발적으로일어나는 Paracrine 작용중일부를소개한것이다. 실제제대혈중간엽줄기세포가분비하는단백질들은항염증, 항세포사멸, 항산화, 타우엉김방지 (Anti-tau aggregation), 신경줄기세포의증식촉진과같은다양한기능을수행하는단백질들이뇌에서작용함으로앞에서소개한칵테일요법의효과를기대할수있고결국이것은알츠하이머병의인지기능저하의속도를늦추는효과를기대할수있다하겠다 ( 그림 2).

60 54 그림 2. 제대혈유래중간엽줄기세포의다양한분비단백질들을통한동시다발적알츠하이머병치료기전 위의결과를바탕으로현재메디포스트 ( 주 ) 는삼성서울병원신경과, 신경외과의의료진과함께 9명의알츠하이머병환자에제대혈줄기세포치료제를투여완료하여 2011 년 12월에임상1 상을종료한상태이다. 제대혈중간엽줄기세포를이용한이임상시험은줄기세포를이용한세계최초의알츠하이머병치료제개발을위한시도로써줄기세포를이용한뇌질환치료연구에큰획을그었다는평가를받고있다. 라. 다른줄기세포를이용한알츠하이머병모델에서의적용 최근연구에의하면마우스골수줄기세포 (Bone marrow-derived mesenchymal stem cell; BM-MSC) 와마우스신경줄기세포 (Neural stem cell) 을알츠하이머병생쥐모델에이식하여효능을분석한결과가보고된바있다. 마우스골수줄기세포의치매생쥐모델에이식은기억력향상효과를보였는데이는베타아밀로이드분해능력의향상과항염증반응을통하여이루어진다고보고되었다 [17]. 마우스신경줄기세포의이식은타우치매생쥐의기억력을향상시키고시냅스의밀도 (Synaptic density) 를증가시키는효과를보였는데이때에 Brain-Derived Neurotrophic Factor; BDNF) 의분비를통하여치료효능을발휘하는것으로보고되었다 [18]. 또한아세틸콜린합성효소를과발현신경줄기세포를알츠하이머병랫드모델에이식하였을때아세틸콜린의양이증가되면서치료효능을보였다는결과도보고된바있다 [19].

61 2012 Bioin 스페셜웹진 결론 줄기세포를이용한알츠하이머병의치료는알츠하이머병이치료제가없다는점에서매우절실한요구가있다. 기본적으로줄기세포를이용한치료제의개발은급속히진행되고있으며다음과같은한계점을보완하여야할것으로사료된다. 먼저줄기세포치료제로써상용화가되기위해서는대량생산이가능한줄기세포여야한다. 따라서대량생산을위해줄기세포배양기반기술이반드시선행되어야한다. 또한안전성이확보되는범위안에서효능이증진되거나인체내잔존기간을향상시킬수있는기술의개발이필요하다. 이러한연구는반드시기초연구에서시작하여합법적인임상시험의과정을통해효능과안전성이확보된후상업화가되어야할것이다. 요즘은대학과기업, 기업과기업간의교류가활발하고서로의시행착오를공유함으로서줄기세포치료제의개발이가속화되고있다. 첫술에배부를수없을지라도여러방면에서다양한방법으로접근된연구결과가축적될때가까운미래에줄기세포를이용한알츠하이머병치료제가환자에게투여되는날이멀지않았음은분명한것같다. 참고문헌 1. Salem HK, Thiemermann C. Mesenchymal stromal cells: current understanding and clinical status. Stem Cells. 2010; 28(3): Kern S, Eichler H, Stoeve J, Kluter H, Bieback K. Comparative analysis of mesenchymal stem cells from bone marrow, umbilical cord blood, or adipose tissue. Stem Cells. 2006; 24(5): Secco M, Zucconi E, Vieira NM, Fogaca LL, Cerqueira A, Carvalho MD, et al. Multipotent stem cells from umbilical cord: cord is richer than blood! Stem Cells. 2008; 26(1): Oh W, Kim DS, Yang YS, Lee JK. Immunological properties of umbilical cord blood-derived mesenchymal stromal cells. Cell

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63 2012 Bioin 스페셜웹진 57 Alzheimer's disease: a Markov model. Clin Ther. 1999; 21(7): Crosiers D, Theuns J, Cras P, Van Broeckhoven C. Parkinson disease: insights in clinical, genetic and pathological features of monogenic disease subtypes. Chem Neuroanat. 2011; 42(2): Kim JY, Kim DH, Kim DS, Kim JH, Jeong SY, Jeon HB, et al. Galectin-3 secreted by human umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells reduces amyloid-beta42 neurotoxicity in vitro. FEBS Lett. 2010; 584(16): Kim JY, Kim DH, Kim JH, Lee D, Jeon HB, Kwon SJ, Kim SM, Yoo YJ, Lee EH, Choi SJ, Seo SW, Lee JI, Na DL, Yang YS, Oh W, Chang JW. Soluble intracellular adhesion molecule-1 secreted by human umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cell reduces amyloid-β plaques. Cell Death Differ. 2011; [Epub ahead of print] 17. Lee JK, Jin HK, Endo S, Schuchman EH, Carter JE, Bae JS. Intracerebral transplantation of bone marrow-derived mesenchymal stem cells reduces amyloid-beta deposition and rescues memory deficits in Alzheimer's disease mice by modulation of immune responses. Stem Cells ;28(2): Blurton-Jones M, Kitazawa M, Martinez-Coria H, Castello NA, Muller FJ, Loring JF, et al. Neural stem cells improve cognition via BDNF in a transgenic model of Alzheimer disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009; 106(32): Park D, Lee HJ, Joo SS, Lim I, Matsumoto A, Tooyama I, Kim YB, Kim SU. Human neural stem cells over-expressing choline acetyltransferase restore cognition in rat model of cognitive dysfunction. Exp Neurol. 2012; [Epub ahead of print]

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65 2012 Bioin 스페셜웹진 59 미세조류바이오산업의최근동향 김미경, ( 주 ) 에코파이코텍대표, 영남대학교해양과학연구센터센터장 1. 미세조류란? 일반인들에게잘알려진미역, 다시마, 김등의해조류뿐만아니라클로렐라와같은단일세포로구성된미세조류를포괄적으로연구하는학문을조류학 ( 藻類學 ; Phycology) 이라한다 ( 그림 1). 조류학은미역, 다시마, 파래등의해조류 (seaweed) 를포함하는모든조류 ( 藻類, algae) 에관한학문이나미세조류는선태식물, 양치식물이나관속식물이외의광합성식물을대상으로하는생물중에해조류를제외하고현미경적크기의생물만을의미한다 ( 과학재단 2006). 미세조류는미생물계에속하나분해자의역할이아니라대기중에이산화탄소를흡수하여광에너지의도움으로식물처럼광합성을하여유기물질을합성하는독립영양을하는생산자역할을한다. 반면에약 35억년전에처음으로지구상에출현한남세균은광합성을하면서세균처럼질소고정을하는원핵세포생물로서미생물중에세균에포함된다. 미세조류는진핵세포로구성되어식물의생리적기작과유사하나고등식물보다생물주기가짧고, 세포분열능력이띄어나식물의광합성원리연구를위한실험시료로널리이용되고있다.

66 60 남세균과미세조류는계통발생학적으로미생물계와식물계를연결하는매개생물이라할수있고, 미세조류의크기는현미경에서관찰되는크기의단세포성조류이거나이들이진화된다세포조류는군체, 사상을이루며광합성색소의종류, 엽록체의모양, 저장다당류, 생식주기, 형태, 생태, 분자생물학적계통과틸라코이드, 부속지, 세포벽과피레노이드의유무에따른세포체제의특성에따라다양한종으로구분된다. 미세조류의서식환경에따라물에떠다니는식물플랑크톤 (phytoplankton) 과돌, 토양등에부착하여서식하는부착미세조류 (benthic microalgae) 로구분이되며, Whittaker 의분류체계에의하면미생물에속하는균계 ( 버섯, 곰팡이 ), 원생생물계 ( 섬모충류, 편모충류, 포자충류, 미세조류 ) 와모네라계 ( 남세균, 세균 ) 중에원생생물계에속하며토양, 담수, 해수에늘리서식하고, 생태계내에서 1차생산자역할을하는생물이라정의할수있다. 미세조류는엽록소를가지고있는광합성생물로서식물과더불어지구생태계의유기물합성자로서의역할을담당하고있으며, 다른미생물들과같이식량과대체에너지및고부가가치의의료용물질등산업적으로유용한물질을생산하고, 환경문제해결에도기여하는등긍정적인면과함께부영양화현상처럼수계수질을악화시키는부정적인측면에서인류사회및경제발전에많은영향을주고있다.

67 2012 Bioin 스페셜웹진 61 그림 1. 미세조류산업화를위한바이오벤처회사명의유래 2. 미세조류의연구개발과바이오산업동향 학자에따라차이가있으나물속에는 2~3만종의조류가서식하고있어, 지구온난화를유발하는이산화탄소를제어하는대표저탄소녹색산업이자미래성장동력산업에해당된다. 국내미세조류는 1915 년에바다의수산조사사업의일환으로식물플랑크톤이연구되기시작했고, 1945년해방전까지는주로일본인이주축을이루어연구를하였고, 1950년중반에우리나라학자에의한식물플랑크톤의연구가최초로발표되었고, 1960년대후반부부터미세조류의연구가활발해지기시작하여수많은연구업적이두드러지기시작했다. 이시기의연구분야는미세조류의분류학과생태학적지표생물로서주로연구되어왔으나, 1980 년대후반부터생리생태학, 생화학, 유전공학및생물공학적인연구로확산되어

68 62 왔고, 환경및생명산업등의응용분야에중요한생물자원으로활용하기위한연구개발에초점이맞추어지고있다. 현재는지구온난화의원인이되고있는이산화탄소를흡수하는광합성기작을촉진시켜바이오매스를증가시키고이를바이오에너지화하는연구가집중되고있다. 오늘날은생명공학기술의급속한발전으로미세조류의산업적이용가치가높아지고있다. 각자고유한유전적형질을지니고있으며, 인간에게유용한식량자원으로서뿐만아니라다양한기능성생리활성물질 ( 항산화제, 항암제, 면역조절제, 항피부노화제등 ), 기능성식품및향장소재, 친환경소재등을제공하고있다. 미세조류의생명공학적연구는대체에너지원, 건강기능성식품, 건강보조식품, 피부화장료, 피부외용제, 보습제, 방향성식물활성제, 수산양식용사료, 의약품개발을위한천연화합물분석, 그외고부가가치를지니는특정색소, 탄수화물, 아미노산, 불포화지방생산과오폐수처리, 비료, 에너지를생산하기위한미세조류의대량생산을위한광생물반응기와발효조배양법에의한연구개발을위한생물공학적연구가광범위하게진행되고있다. 특히미세조류의세포밀도가다른미생물에비해상대적으로낮아배양공정의경제적효율성의확보를위해환경산업과연계되어폐자원 ( 축산폐수, 산업폐기물등 ) 을이용하여대량배양에소요되는경비절감을유도하여생산성을높이는연구개발도진행중이다 ( 그림 2). 미세조류의단백질, 비타민, 미네랄, 불포화지방산, 다당류등다양한영양성분과각종유용물질인생리활성물질을이용한면역증강 ( 항균, 항암예방효과 ), 세포부활, 혈압강화, 간의지방질감소및간기능회복등의효과에대한연구와뇌졸증과백내장개선, 예방및치료제, 리파아제활성촉진제등의연구와광합성색소를이용한항산화제, 여드름예방치료제, 항염효과, 항세균, 항진균, 항바이러스, 신경활성, 림프성백혈병, 혈장콜레스테롤저하를유도하여고혈압과심장병을예방하는기능성탐색을위한활성연구가활발히진행되고있다.

69 2012 Bioin 스페셜웹진 63 그림 2. 미세조류산업화를위한연구개발개념도 미세조류바이오소재기술을활용한산업분야는 1. 미세조류를이용해서수질오염원이되는질소와인 ( 최근에는물속의방사선물질까지흡수하는생물로서확인됨 ) 을제거하여수질을정화하고, 수질생태계를복원하면서이때대량생산된바이오매스를바이오에너지, 비료등으로재활용하는사업분야, 2. 미세조류의생리활성물질을고농도로유도하여수율이높은바이오소재로개발하여건강식품, 화장품, 약품소재를활용하여제품화할수있는사업분야, 3. 미세조류를지표생물로활용하여수질의오염정도와민물과바다의환경의건강성을분석하고예측할수있는환경영향평가등에활용되는지표생물로활용된다 ( 김과김 1999). 특히, 클로렐라 (Chlorella) 를비롯한스피루리나 (Spirulina), 두나리엘라 (Dunaliella), 헤마토코크스 (Haematococcus) 와같은미세조류를이용한건강식품과미세조류에서유래되는항산화제인 lutein, astaxanthin, cantaxanthin 등은이미선진외국에서개발연구되어항산화효과가기존의 vit E ( 토코페롤 ),

70 64 beta-carotene 보다월등하다는임상보고가잇따라발표되고있으며 astaxanthin 의경우는 2500 $/ kg의고부가가치의상품으로서미국에서만도매출규모가수십억 $ 이상을기록하고있다 ( 그림 3). 미세조류는첫째 ) 산업화가용이하고, 둘째 ) 기능성생리활성물질의체내부존도가상대적으로풍부하고, 셋째 ) 상대적부가가치가높은광합성미생물이다. 또한유전자재조합기술이없이도배양조건에따라부가가치산물을최적화하여대량생산을유도할수있는특징을가지고있다 ( 그림 4, 5). 그림 3. 미세조류를산업화할수있는영양원과항산화색소

71 2012 Bioin 스페셜웹진 65 그림 4. 미세조류고부가산물 그림 5. LED 에의한미세조류의항산화물질유도

72 66 미세조류의산업적이용에대한본격적인연구는 1940년대 2차세계대전중에독일에서식물성지방과기름을생산하기위하여규조류를대량배양하는것으로시작되었다. Chlorella 는 1965년에일본이상업적인생산을시작하여현재국내외에서건강보조식품으로사용되고있을뿐만아니라앞으로미래식량자원으로도이용될수있다. 그리고 Nitzschia, Nannochloropsis, Navicula, Porphyridium 등으로부터는고도불포화지방산인 eicosapentaenoic acid을상업적으로대량생산하고있고, Dunaliella salina로부터는식품의보조색소및항산화제로사용되고있는 β-carotene을생산하고있으며, 최근에는담수조류인 Haematococcus pluvialis을대상으로고활성항산화제인 astaxanthin 의생산을위한연구가활발하게진행되고있어인류의건강한삶에큰도움을줄것으로기대된다 ( 그림 6, 7). 또한미세조류는수산양식의먹이로서매우중요한데, 담수산 Chlorella 는윤충 (Rotifer) 의먹이로이용되고있고, 해양미세조류인 Tetraselmis는이매패유생의사료로이용되고있다. 이외에도수산양식산업의발달과함께 Isochrysis galbana와 Phaeodactylum tricornutum 등의대량배양과사료화에대한연구도진행중인데, 이는수산업의효율화를통한인류식품확보에큰기여를할것이다 ( 과학재단 2006). 또한전세계적으로인구증가및산업발달에따라환경오염이가중되고있는데, 특히강과호소및연안수역등에서특정미세조류의대량번성에의한녹조와적조현상과이산화탄소에의한지구온난화형상은사회문제로대두되고있다. 이와같은문제를해결하기위해서는이들의발생원인과발생기작등에대한연구와함께예방대책수립등이필요한데, 미세조류학은이와같은문제해결에절대적인기여를하고있다. 즉, 과도하게방출된대기중의이산화탄소의농도를줄이기위해서식물에비하여 10배이상의광합성능력을가진미세조류를효율적으로대량배양하는방안을연구하고있는데, 이방안중에는녹조또는적조현상을유발하는원인중의하나인축산폐수를미세조류의대랑배양을위한배지로사용하는연구도있는데, 이와같은연구가성공적으로수행되면대기오염및수질오염의해결과함께대체식품또는대체사료의생산도기할수있어인류사회및경제발전에다각적인기여를할것이다.

73 2012 Bioin 스페셜웹진 67 그림 6. 미세조류바이오소재를활용하여산업화하고있는 Cyanotech 그림 7. 국내미세조류산업화를성공시킨주 ) 대상클로렐라 ( 출처 _ 대상클로렐랄제공 )

74 68 지구상에존재하는미세조류의잠재력은무궁무진하여토양과수계에서식하는미세조류의단일종을분리배양하여종을수집보관하여미세조류의기초과학적연구와산업적연구를위한생물자원인미세조류은행이미국, 일본, 캐나다, 독일, 프랑스, 영국, 한국등세계각국에설립되어있어국제학회를통한주기적인국제적네트웍을구성하여정보를교환하여미세조류의종보존, 종다양성연구와산업화연구에기여하고있다 ( 그림 8, 9). 그림 8. 담수와해수에서분리된미세조류은행과 pilot scale 배양과정

75 2012 Bioin 스페셜웹진 69 그림 9-1. 새만금계화조류지에서관찰된식물플랑크톤의광학현미경사진1 ( 한국농어촌공사, 2009)

76 70 그림 9-2. 새만금계화조류지에서관찰된식물플랑크톤의광학현미경사진2 ( 한국농어촌공사, 2009)

77 2012 Bioin 스페셜웹진 결론 필자가조류학을연구하기위해프랑스로유학을떠났던 1980년대중반만하더라도국내는특히미세조류에대한연구는분류학적기초연구에만국한이되어있었고, 일반인들에게전혀알려지지않은미지의생물이였나, 현재는한나라의바이오산업의중심에있고, 미래에는세계청정에너지의트렌드를주도할판도라의상자열쇠를제공할꿈의생물이고, 무궁한잠재력을지닌생물자원임에는틀림이없다. 세계각국은보이지않는생물자원전쟁이시작되었고, 우리정부도나고야의정서채택을준비하기위한대책반이가동중에있다. 하지만미세조류의산업화및고부가산업을육성하기위해서가장걸림돌이되는현안이현재미세조류중에 Chlorella와 Spirulina 2종만이식약청에등록고시되어있어, 미세조류의산업화는요원한상태이다. 생물유전자원보유국의주권을인정함으로써생물유전자원을활용하여생기는이익을국가끼리공유하기위한나고야의정서지침과너무멀리있고, 우리나라미세조류바이오미래산업발전을희망할수없다는현실적인문제가있다. 따라서미세조류의지속가능한바이오산업발전을위해서는식약청관계자, 학계, 산업계의관계자분들이함께고민할수있는소통의장을주기적으로열고, 일반인들의관심을넓일수있는마켓활성화로미세조류바이오산업의범위를확장할수있는정책적지원이가장시급하다고사료된다. 참고문헌 1. 김미경, 김영환 일반조류학 (P. 게이랄저 ). 아카데미서적. p 과학재단 미생물발전전략보고. 미세조류보고서 3. 한국농어촌공사 ( 농림수산식품부 ) 새만금배후지수질개선대책연구

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79 2012 Bioin 스페셜웹진 73 미세조류산업적응용과활용전망 양지원글로벌프론티어바이오매스연구단장 KAIST 생명화학공학과교수 1. 서론 지난 100 년간석유자원기반의산업시스템을바탕으로발전해왔던전세계국가들은지구온난화로인한 ʻ환경위기ʼ와고유가로인한 ʻ에너지위기 ʼ에직면해있다. 이러한위기를극복하는동시에위기를새로운기회로전환하여지속가능한성장을도모하기위해서는이산화탄소 (CO2) 의발생량을현저히줄여야할뿐아니라사회전반에필요한에너지및소재를안정적으로공급할수있어야한다. 바이오매스는이를모두만족시키는자원으로써, 지속가능한저탄소녹색사회구현을위한독보적인대안이라할수있다. 그중 3세대바이오매스인미세조류는옥수수, 사탕수수, 콩과같은곡물자원을사용한 1세대바이오매스와다르게윤리적문제를야기하지않으며, 작물의줄기나폐목재등을사용하는 2세대바이오매스보다좁은면적에서고밀도대량배양이가능하고, 높은지질을함유하고있기때문에바이오디젤로의전환도가능하다. 또한 2차대사산물을이용한고부가가치제품도생산할수있는장점이있다.

80 74 그림 1. 바이오매스 미세조류는이산화탄소와물, 그리고태양에너지를사용하는광합성을통하여자신들의에너지원인유기물을합성할뿐아니라특정종들은빛이없는상태에서도기질이제공되면높은지질을함유하면서성장하기도한다. 현재미세조류는지구전생태계에존재하고극지와같은다양한환경에서도살아갈수있으며, 그수는약 5만여종 (species) 이존재하나, 오직만여종만이조사되었다. 미세조류는 1차대사산물인지질, 당질, 단백질등의성분을이용하여바이오디젤, 바이오알코올, 합성가스와같은다양한바이오연료의공급원으로사용된다. 미세조류유래바이오디젤은수송용연료로사용할수있으며, 기존의화석연료기반시설들을변경하지않고그대로사용한다는장점이있다. 뿐만아니라생산과정중에이산화탄소를흡수하여대기내의이산화탄소농도를증가시키지않아, 환경친화적이고지속가능한대체에너지이다. 한편 2차대사산물인비타민, 카로테노이드, 다당류같은고부가가치물질은건강보조식품, 천역색소, 의약용물질, 생화학물질, 수산양식용사료등으로매우다양하게사용된다. 동시에미세조류배양과정에서필요한이산화탄소및영양분을발전소및공장의배기가스와폐수에서얻는다면, 이산화탄소고정화와폐수처리등환경적인응용이결합된미세조류유래바이오연료와고부가가치물질생산이더욱경제적이고지속가능해질것이다. 본고에서는다양한공급원료로서의미세조류를이용한산업적응용가능분야중에서에너지, 환경, 고부가가치물질분야에의이용측면을살펴보고, 몇몇연구결과를소개하고자한다.

81 2012 Bioin 스페셜웹진 본론가. 기술개요 미세조류가산업적으로활용되기위한주요공정은 1 미세조류선정및기능강화 ( 균주개량 ), 2 미세조류의대량배양및수확, 3 미세조류바이오매스로부터바이오연료및유용물질생산으로구분해볼수있다. 그림 2. 미세조류를이용한바이오디젤생산과정 미세조류가산업적으로응용되어활용되기위해서는생산목적과상황에맞는미세조류의탐색, 분리, 선정이선행되어야한다. 미세조류를선정하는데고려되는사항으로는미세조류의성장률, 지질의축적정도, 다양한환경에대한저항성, 영양분의활용정도등이중요한요소이다. 미세조류는대학 (University of Texas Algal Culture Collection, Korea Marine Microalgae Culture Center) 과정부출연연구소 (National Institute for Environmental Studies Collection, Korea Research Institute of Bioscience & Biotechnology) 등으로부터구할수있으며하천과호소또는바다의토착미생물군에서분리를통하여직접구하기도한다. 연구자들간의직접교류를통해서도미세조류는많은교환이이루어지나기업으로부터의기증은미비한상황이다. 이상적인미세조류의유전적형질인빠른생장과높은지질함량, 얇은막을갖는대형세포, 세포내오일의외부로의분비등과같은성질을얻기위하여돌연변이, 원형질체융합등의유전적형질전환방법이주로사용되지만, 이에대한연구는상대적으로미흡한상태이다.

82 76 이처럼생산목적과상황에맞게선정된미세조류는배양, 수확, 그리고바이오연료및유용물질생산과같은공정에의해산업적으로응용및활용될수있다. 나. 에너지분야에의활용 클로렐라 (Chlorella), 스피룰리나 (Spirullina) 등의건강식품기능을넘어최근미세조류연구에초점을모으고있는가장주요한목적은에너지생산이다. 서론에서언급했듯이, 미세조류는식물자원중바이오에너지를단위면적당가장많이그리고빠르게생산할수있다. 미세조류배양을통해생산할수있는에너지는바이오디젤, 수소, 메탄, 에탄올, 합성가스 (syngas) 등이있는데, 연구자들이가장관심을가지고연구에주력하는에너지는바이오디젤이다. 미세조류는다른식물과다르게지질함량이최대 80% 까지높고, 그지질은트랜스에스테르화반응 (transesterification) 을통해서바이오디젤로쉽게전환시킬수있다. 바이오수소의경우미세조류의생물학적기작을이용하여수소가직접생산되도록하는것으로생산성을높이기위한연구가진행되고있지만수소저장및안전성에대한검증이미흡한것으로평가되고있다. 메탄이나에탄올은미세조류의발효를통하여쉽게생산될수있으나현재의바이오에탄올은사탕수수와옥수수로부터생산되기때문에논외의대상이다. 합성가스는일산화탄소와수소의혼합물로서디젤, 메탄올등을생산할수있는기체인데, 미세조류의열분해 (pyrolysis) 를통해서생산할수있다. 하지만미국이나유럽등지에서가장많은노력을기울이는연구분야는미세조류유래바이오디젤이다. 최근미국에너지성 (DOE) 은오랜연구끝에목질계로부터바이오에탄올생산을위한연구비를줄이고미세조류로부터바이오디젤을생산하기위한연구개발에집중하기로했다. 따라서본고에서도미세조류유래바이오디젤을중심으로설명하도록하겠다. 미세조류로부터생산되는바이오디젤은여러장점이있는데, 무엇보다도원료의친환경성및에너지전환용이성이다. 서론에언급하였듯이, 바이오연료를연구하는목적은온실가스의저감및화석연료대체인데, 미세조류는광합성을통해이산화탄소를산소로전환시키면서바이오디젤의원료가되는지질을체내에축적하므로이목적에부합한다. 또한성장속도가빠르고지질함량은

83 2012 Bioin 스페셜웹진 77 높아대량의바이오디젤을생산할수있는가능성이높다. 우리나라와같이에너지를전량수입에의존하는국가의경우미세조류를직접생산하여바이오디젤로전환시키면에너지대외의존도를줄여에너지안보를확보할수있는장점도존재한다. 바이오디젤은석유에서정제한디젤에비해서황산화물배출이적고, 저온에서응고되는현상이적기때문에물성도우수하다. 현재바이오디젤은콩이나팜나무같은작물을원료로생산하고있는데, 1년에수확할수있는시기가한정되어있고, 넓은면적을필요로하므로석유디젤을대체하기어렵고현재의세제혜택이없으면생산이곤란해지는상황이지만, 미세조류유래바이오디젤은이것을극복할수있는유일한대안으로평가받고있다. 현재의연구상황은바이오디젤의생산단가를석유디젤에맞추기위한연구에집중되고있다. 생산단가는 upstream 공정에속하는우수미세조류분리및유전공학적개량에가장크게의존하고있으나, 미세조류를대량으로배양한후수확하고지질을추출하는 downstream 공정의경제성을높이는연구개발도중요한부분에속하기때문에세계각국이경쟁적으로연구개발에뛰어들고있다. 현재미세조류배양, 수확, 추출및전환을아우르는생산단가는갤런당 10 달러정도로평가받고있는데, 미국에너지정보청 (EIA) 에따르면석유디젤가격은세금과수송비용을제외하면 3 달러에못미치는정도라고볼수있다. 따라서현재가격을기준으로하고세제혜택이없다고가정했을때생산단가를 3배이상줄여야지만경제성이확보된다고볼수있다. 현재기술수준에서비용이가장많이드는부분은배양이다. 미세조류가필요로하는영양분 ( 배지 ) 의가격이상당하고, 배양시설구축비용 (CAPEX), 대규모배양의경우미세조류의성장속도가기대치에미치지못하는문제점등실제적인적용에있어극복해야할사항들이있으며현재주요한연구주제중하나이다. 이에대한대안으로다양한산업폐수또는축산폐수, 생활하수등을배지로이용할수있는데, 이경우박테리아같은다른미생물이번식하여미세조류의성장을저해하는문제가있다. 따라서유전자개량을통하여다른미생물의오염에강하고, 성장속도및지질축적을강화한미세조류균주의개발도중요한연구과제이다. 두번째로비용이많이드는부분은수확및추출인데, 저비용으로대부분의수분을제거할수있는기술은확보가되어있으나, 완전히건조시키지않으면현재효율적으로지질을회수할수있는기술을확보하지못한상태이다. 물은증발열이크기때문에

84 78 건조과정에에너지가많이소비된다. 따라서건조과정을생략하고효율적으로지질을회수하고자하는연구가이루어지고있다. 추출후전환및정제도중요한이슈인데, 전환공정에사용되는촉매를재사용이가능한고체형태로 (heterogeneous) 만드는것이중요하고, 유기산메틸에스터 (Fatty Acid Methyl Ester, FAME) 형태의바이오디젤을알칸 (alkane) 으로전환시켜물성을향상시키는연구도이루어지고있는데, 성공한다면경제성향상에매우큰도움을줄것이다. 미세조류를이용한바이오수소생산은클라미도모나스 (Chlamydomonas) 같은종을이용해산소가없는조건에서효소반응을유발해수소가생산되도록하는기술이다. 수소의생산량을증대하기위한다양한유전자개량연구가진행되고있지만, 산업적인관심은바이오디젤에비하면적다. 바이오디젤생산과정중배양단계에서수소생산을병행하는방안이있지만, 수소포집비용등의문제가있다. 지질을추출하고난미세조류찌꺼기 (microalgal residue) 는발효등의공정을통해메탄또는에탄올을생산하는데이용할수있다. 이러한공정은바이오디젤생산과정에서의부산물을활용하는것이므로전환공정부산물인글리세린활용이나배지재활용등과더불어경제성향상에큰도움이될것이다. 합성가스생산의경우미세조류를단순한탄소기반바이오매스로보고열분해하는것인데, 미국의몇몇벤처기업이시도하고있는공정이다. 기존의열분해장치를그대로활용할수있는장점이있지만, 미세조류배양비용을고려하면경제성분석이필수적이다. 앞서말했듯이, 미세조류바이오매스의주목적은에너지생산, 특히바이오디젤생산에있다. 미세조류의장점인빠른성장속도및높은지질함량은바이오디젤의원료로사용하기충분하며, 현재경제성을확보하기위하여학계뿐만아니라 Solazyme, Sapphire Energy, OriginOil 등의벤처기업들이연구를진행하고있으며, 특히최근미국정부가목질계 (cellulosic) 바이오매스에서조류 (algae) 바이오매스의에너지화연구에주력하려는움직임을보임에따라국내의산 학계에서도더욱많은관심을가져야할것이다.

85 2012 Bioin 스페셜웹진 79 다. 환경분야에의활용 최근다양한환경오염문제를해결하기위해세계적으로다각적인연구가진행되는가운데, 미세조류를이용한폐수처리, 중금속흡착, 이산화탄소의생물학적고정화등미세조류의환경정화능력이주목받고있다. 폐수처리의정화공정에이용되는미세조류는여러가지복합적인역할을하는데, 폐수내탄소, 질소, 인등의성분을영양분으로흡수 축적하여미세조류바이오매스로전환하고, 빛이제한된조건에서는미세조류가독립영양생물에서혼합영양생물로바뀌어폐수내무기화합물뿐만아니라유기화합물도제거한다. 또한, 미세조류의광합성으로인해폐수의 ph가높아지면인이침전되고암모니아가기화되는등의오염원이제거되는현상이나타난다. 더불어미세조류는유기물을분해하는박테리아를위한산소를제공하면서, 살균효과도지니고있어병원균을제거하기도한다. 폐수처리에미세조류를이용하면기존의활성슬러지법보다적은비용으로생물학적산소요구량, 병원균, 인, 질소를제거할수있다. 전통적인폐수처리공정에는폐수처리장전체에너지비용의 45~75% 를차지하는기계식포기장치를이용해폐수내유기화합물을제거하는호기성박테리아에게산소를제공한다. 한편, 미세조류는오염원을제거하면서광합성을통해호기성박테리아에게필요한산소를제공한다. 활성슬러지법으로 1 kg 의생물학적산소요구량을제거하는데 1 kwh의전력이포기장치에소요되는반면, 미세조류의광합성을통한산소공급으로 1 kg 의생물학적산소요구량을제거하는데는에너지가거의들지않으며 1 kwh의전력에해당하는메탄을생산하는미세조류바이오매스를생산할수있다. 미세조류를이용하여폐수처리를하기위해서는충분한빛과적절한온도, 빛을효율적으로사용할수있는공간이필요하며, 폐수가미세조류에게무해하고충분한영양분을제공할수있어야한다. 그밖에도염분, ph, 박테리아와의공생, 잔류시간, 교반, 깊이, 배양시스템에따라미세조류의폐수처리효율이달라진다. 일조량과공간이충분하다면, 미세조류를이용한폐수처리시스템은활성슬러지법을기반으로한기존폐수처리시스템의유망한대안이될수있다.

86 80 그밖에도최근미세조류의구리, 납, 니켈, 카드뮴, 아연등중금속에대한높은흡착능력이밝혀지면서미세조류를폐수내중금속처리에활용하는연구또한진행되고있다. 폐수내중금속을제거하는데미세조류를이용하면, 새로운물질을합성할필요가없고, 막 (membrane) 공정보다더높은중금속농도의폐수에적용할수있으며, 중금속제거효율이높을뿐만아니라흡착용량도상당히크다. 또한여러흡 / 탈착순환에재사용할수있고, 중금속이온에대한선택성도매력적인장점이다. 연속식, 불연속식공정에사용할수있으며, 미세조류찌꺼기를사용할경우산소나영양분공급이필요없다. 호기성과혐기성폐수에도모두사용할수있지만미세조류찌꺼기를사용하기위해서는건조비용이들고, 미세조류를고정화해야하며, 회분식공정에서는제한적이라는단점이있다. 그러나지질을추출한후의미세조류찌꺼기를사용하기때문에경제성이매우높게평가되고있다. 녹조류, 홍조류, 갈조류, 이세가지주요미세조류는세포벽에각각셀룰로즈 (cellulose), 카라기난 (carrageenan), 알긴산염 (alginate) 을가지고있는데, 이구성성분들내에수산기 (hydroxyl), 카르복시기 (carboxyl), 아미노기 (amino), 설프하이드릴기 (sulfhydryl) 등어떠한작용기가있냐에따라서각각의미세조류가특정중금속에대한선택성을가진다. 또한, 미세조류에산, 염기, 염, 유기화합물, 효소등을이용해전처리를하면, 미세조류의흡착능력을개선할수있다. 미세조류는기존에중금속으로오염된폐수를처리하기위한흡착제를대체할수있을것으로기대되지만, 미세조류종의선택성, 미세조류를고정화할수있는새로운디자인, 폐수내다른물질에의한방해, 공정의모델링과시뮬레이션등추가적인연구가필요하다. 폐수와중금속처리뿐만아니라미세조류의높은광합성효율을이산화탄소고정화기술에도활용하는연구가활발히진행되고있다. 이산화탄소고정화는크게화학반응기반의고정화와생물학적고정화로나뉜다. 화학적고정화는고온 고압에서이루어져에너지소모와비용이큰공정들이사용되며, 고정화된이산화탄소와사용된흡착제를처리해야하는문제를안고있다. 반면에, 생물학적고정화는자연계물질순환의원리를이용하는환경 친화적이고재생가능한

87 2012 Bioin 스페셜웹진 81 방법으로화학적고정화방법에비해반응속도가늦어생산성과효율이떨어지는단점이있으나, 공정이상온 상압에서이루어진다는장점을가지고있다. 또한미세조류를이용하면, 연소가스로부터이산화탄소를분리 정제하지않고바로이용할수있으며, 천연가스나합성가스발전소의배출가스인질소산화물 (NOx) 또는황산화물 (SOx) 같은오염물질조차도미세조류의영양분으로사용될수있다. 물론질소산화물또는황산화물은 ph 를낮추어미세조류배양에다소영향을줄수도있다. 정화과정에서광합성을통해생산되는바이오매스는바이오연료, 바이오폴리머, 비료등의상품으로전환될수있어이는이산화탄소고정화공정에드는비용을상쇄할수있다. 이러한미세조류의환경정화능력은최근주목받기시작한바이오디젤의생산과결합하여, 미세조류의배양에필요한영양분을폐수내의영양분에서얻으면서동시에폐수처리를하고, 필요한이산화탄소를발전소및공장의배기가스에서얻으면서동시에이산화탄소를고정화하여배양된미세조류로바이오디젤을생산후, 남은미세조류찌꺼기를이용해중금속흡착에활용하는일석사조의효과를얻을수있다. 이러한시너지효과는미세조류유래바이오디젤의지속가능성과가격경쟁력을향상시키는요인으로작용하고있으며, 이로인해폐수와배기가스를이용한바이오디젤생산용미세조류배양과환경정화를결합한공정연구가활발하게진행되고있다. 라. 고부가가치물질분야에의활용현실적으로미세조류를통한바이오연료생산으로석유기반에너지전체를대체하기에는현재의기술수준으로는더많은시간이필요한실정이다. 이분야의전문가들도미세조류바이오디젤이리터당 1달러수준으로생산될수있으려면 5년에서 10년이더걸릴것으로전망하고있다. 그러나이것도일부경제적측면에서만이정도가격을맞출수가있을것이며, 전세계적으로사용되고있는석유디젤전체를미세조류유래바이오디젤로대체하려면더오랜기간이필요할것이다. 따라서미세조류분야의많은벤처기업들이바이오디젤생산을유일한비즈니스모델로하기보다는다양한고부가가치상품들을통해회사의수익을맞추고자하는노력을하고있다. 미세조류로부터생산할수있는대표적인고부가가치상품은다음과같다.

88 82 1) 지방산 (Fatty acids) 태초에미생물은움직이는범위에한계가있으므로주변에서얻을수있는영양분만을섭취하게되었고, 생명유지를위해필요한성분들은반드시체내합성을통해만들어져야했다. 하지만생물이진화를거듭하면서다양한음식물을섭취하고소화시키게되면서이런체내합성기능은약화되었고, 몇몇성분들은꼭섭취를하게되었는데탄소수가 18개가넘는지방산인 DHA (Docosahexaenoic acid), EPA (Eicosapentaenoic acid), GLA (Gamma-linolenic acid) 등이이에해당된다. DHA 와 EPA 는오메가 3로더많이알려져있는데, DHA 는유제품광고를통해많이알려져주로이유식광고에서많이볼수있다. 태아의발달부터아기의지능발달까지도와주는영양분으로서주목을받았고, 눈의망막에주요한구성성분성분이며, 심장관련문제에도좋은영향을미친다는연구가있어서건강보조식품으로서도가장가치가높다. EPA 는소염효과및정신분열증, 우울증을완화하는효과를가지고있다는보고가있다. EPA 와 DHA 의경우서로효능을보강해주는역할을하여같이상품화되어생산되기도한다. GLA 도소염작용및항암효과가있다고보고되었고, 자가면역문제, 관절염, 습진등에도효능을보여연구가진행중이다. 이전까지이런지방산들은주로생선이나생선기름을통해서섭취되어왔는데, 먹이사슬관계의의해축적되는중금속문제가부각되면서다른생산원을찾게되었고, 미세조류를통한생산이현재몇몇기업에서이루어지고있다. 2) 천연색소 카로테노이드는당근에많이들어있는성분으로, 주로음식에천연첨가물로쓰이거나미용에사용된다. 카로테노이드는비타민 A로전환될수있는프로비타민 A로써높은영양가와치료효과를가지고있는데, 항산화능력과항암효과를가지고있으며, 소염효능도있어서다양한방면으로이용될수있다. 현재항암효과의정확함검증을위해임상실험이이루어지는중이다.

89 2012 Bioin 스페셜웹진 83 현재많은비타민영양제에사용되고있는카로테노이드는자연상태에서얻어진것보다가격경쟁력이높은합성카로테노이드가많으나, 자연발생된시스 (cis) 형태의이성질체가인공적으로합성된트랜스 (trans) 형태의이성질체보다더우수한효능을가지고있다고보고되고있다. 이런이유로더좋은효능을가진미세조류천연색소생산은지속적으로연구되고있고여러기업이시장을점유하고있다. 3) 생화학적동위원소 미세조류는또한동위원소로만들어진화합물을생성할수있는데, 광합성을통해값싼무기분자 (13CO2, 15NO3, 2H2O 등 ) 의안정된형태의동위원소를값비싼유기물 ( 아미노산, 탄수화물, 지방, 핵산등 ) 로전환할수있다. 이는다루기어려운동위원소를쉽게얻을수있는방법으로, 산업적응용에기대가크다. 표 1. 미세조류를통해생산한고부가가치상품시장평가제품시장규모 (U.S.$ 10 6 ) 개발정도 바이오매스색소항산화물질기타 건강식품 성장중 기능성식품 800 성장중 사료 300 급성장중 수산양식 700 급성장중 토양조정제 유망함 Astaxanthin <150 시작단계 Phycocyanin >10 정체단계 Phycoerythrin >2 정체단계 β-carotene >280 유망함 Tocopherol 정체단계 Antioxidant extract ARA 20 성장중 DHA 1,500 급성장중 PUFA 추출물 10 Toxins 1-3 Isotopes >5 *PUFA: polyunsaturated fatty acids ( 자료 : APPl Microbiol Biotechnol (2004) 65: )

90 84 앞서이야기한것처럼미세조류기반바이오디젤의경제성을더욱증진시키기위해서는다양한고부가가치상품의활용이필요하다. 위의표에서볼수있는것처럼 DHA를필두로다양한건강보조식품들이미세조류를통해생산되고있고, 이를위해 Cyanotech, Cognis Nutrition and Health, DSM, Bioreal, Martek, Spectra Stable Isotopes 등전세계수많은기업들이연구및생산을지속해나가고있다. 3. 결론 세계각국은환경과에너지를국가발전의핵심수단으로인식하고기술적, 정책적대응전략을준비하고있는상황이다. 우리정부또한 ʻ저탄소녹색성장ʼ이라는새로운패러다임을내세워범지구적기후변화대응에동참하며녹색성장을통한저탄소사회구현을위한다각적노력을기울이고있다. 이런노력에발맞추어미세조류의연구및그의산업적응용은바이오연료및고부가가치물질생산은물론환경산업에의응용도다양하며석유자원과달리지속생산가능하기때문에멀지않은미래에바이오매스자원의시대가올것은자명하다고할수있다. 다가올바이오매스시대에선두주자가되기위해교육과학기술부가 2010 년에발족시킨차세대바이오매스연구단 (ABC: Advanced Biomass R&D Center) 은바이오매스생산및전환에대한기초 원천기술을확보함으로써바이오매스를통한미래에너지및화학원료의소재를안정적으로공급할수있는기반을마련하고, 나아가탄소배출석유화학경제체제의패러다임에서탄소순환형바이오매스경제체제로의전환을꾀함으로서저탄소녹색성장사회를이룩하는데크게기여할것이다. 앞으로지속적인연구와개발을통해서경제성이향상된다면미세조류로부터바이오에너지생산및바이오리파이너리에의응용전망은매우밝아보인다.

91 2012 Bioin 스페셜웹진 85 그림 3. 바이오매스기반탄소순환형경제체제 참고문헌 1. Yusuf Chisti (2008), Yusuf Chisti, Biotechnology Advances 25: Xiaoling Miao, Qingyu Wu (2009), Biodiesel production from heterotrophic microalgal oil, Bioresource Technology 97: Teresa M. Mata et al. (2010), Microalgae for biodiesel production and other applications: A review, Renewable and Sustainable Energy Reviews 14: 오희목 (2011), 미세조류바이오매스의연료화연구개발현황및전망, NEWS & INFORMATION FOR CHEMICAL ENGINEERS 29: Rene H. Wijffels at al. (2010), An Outlook on Microalgal Biofuels, Science 329: Oligae Report Academic Edition (2011).

92 Karin Larsdotter (2006), Waterwater treatment with microalgae A literature review, VATTEN 62: Pavel Kotrba et al. (2011), Microbial Biosorption of Metals, Springer. 9. Seon-Mi Jeon et al. (2008), Overview of Technology for Fixation of Carbon Dioxide Using Microalgae, J. Korean Ind. Eng. Chem 19: Maria G. Esquivel et al. (2011), Efficient H2 production via Chlamydomonas reinhardtii, Trends in Biotechnology 29: Pauline Spolaore et al. (2006), Commercial applications of microalgae, Journal of Bioscience and Bioengineering 101: Otto Pulz et al. (2004), Valuable products from biotechnology of microalgae, Applied Microbiology and Biotechnology 65:

93 2012 Bioin 스페셜웹진 87 바이오에너지생산성향상을위한미세조류생명공학연구동향 정원중한국생명공학연구원책임연구원 1. 서론 최근화석연료의고갈에의한에너지비용의급상승과이산화탄소발생증가에의한지구온난화의문제가대두되고있다. 이를해결할수있는대체에너지원으로바이오에너지가하나의대안이되었으며, 에너지생산성을높이기위하여바이오매스를개발하는기술이집중연구되고있다. 바이오매스생산성뿐만아니라식량생산을위한경작지와의경쟁과같은문제를고려하면육상식물보다는미세조류 (microalgae) 바이오매스로사용하는것이훨씬경제성이좋을것으로예측하고있다. 미세조류는육상식물과같이이산화탄소와빛에너지를사용하여광합성을하고수중의양분을이용하여생장하는작은크기 ( 단세포또는단세포집단 ) 의수생조류 (algae) 이다. 대부분의미세조류는유지작물 (oil crop) 처럼에너지저장원으로서지질 (lipid) 을축적하기때문에바이오에탄올보다는바이오디젤생산을위한연구가진행되고있다. 현재까지전세계적으로지질함량이높은세포주 (strain) 를찾는연구와, 우수한세포주에서지질의생산성을높이는최적조건을규명하는연구들이진행되어왔다. 즉, 지질의함량이높은미세조류를스크리닝 (screening) 하고, 미세조류의생장속도를높이는연구, 지질함량을더욱높일수있도록외부조건들을최적화하는연구, 그리고미세조류의수확-지질추출-전환등의공정을단순화하는연구들이진행되어왔다. 그러나현재의생산성은아직기존화석연료에비해 1/5-1/10 수준으로서경제성이

94 88 떨어진다. 따라서최근에는우수세포주의탐색과동시에생명공학기술을이용한지질고생산성미세조류를개발하는연구가진행되고있다. 인류가야생의식물자원으로부터식량또는원예용으로작물화 (domestication) 하는데는수천년이소요되었고, 재래육종방법으로그생산성및품질을높이는데도많은기간이소요되었다. 최근육상식물에서는생명공학적접근방법, 즉분자육종기술이도입되면서생산성및품질이높은우수한작물로개량이가능하게되었다. 한편생명공학적개량을위해서는실험실내에서재배또는배양가능한무균라인의확립, 실험실내외의생리생장특성분석, 변형하고자하는특성을가지는물질대사경로및관련유전자정보, 유전자발현을조절할수있는형질전환기술, 분자생물학적분석기술이확립되어야한다. 인류의식량문제를해결하기위해많은연구가진행된육상식물과는달리, 미세조류의생명공학적연구는클라미도모나스 (Chlamydomonas reinhardtii) 를중심으로수행되었으나최근다른종에서도형질전환기술이개발되고있다. 미세조류의개량을위한선별된종들에대한종특성및유전체분석연구가진행되고있다. 국내에서미세조류생명공학연구는최근에서야시작되고있으므로, 본글에서는외국의사례를중심으로진핵미세조류 (eukaryotic microalgae) 생명공학의최근동향을살펴보고바이오에너지생산성향상을위한미세조류생명공학의가능성을소개하고자한다. 2. 본론 최근미세조류바이오매스를활용한연구및기술개발이활발히이루어지고있다. 미세조류바이오에너지연구동향을보면 2006년이후로연구논문및특허가급증하고있으나대부분공정및배양기술에집중되어있으며, 지질대사관련된연구논문및특허가최근에점증하고있다. 유전자변형기술을이용한지질생산성증대연구는육상식물을대상으로많은연구가진행되어왔다. 미세조류의경우유전자변형작물거대기업인몬산토사와연계된사파이어사에서수천개의새로운계통의미세조류를개발하고있으며, 많은기업및연구그룹에서최근에연구결과를발표하고있다.

95 2012 Bioin 스페셜웹진 89 가. 우수미세조류후보 미세조류는단세포성 (unicellular), 군집성 (colonial) 또는섬유성 (filamentous) 형태로존재하며광독립영양 (photoautotrophic) 또는종속영양 (heterotrophic) 으로나누고있다. 지금까지수많은미세조류를대상으로지질함량을조사한결과, 미세조류의종 (species) 및세포주에따라서건중량 (dry weight) 대비지질함량이 1% 에서 85% 까지로다양하다. 또한지방산의사슬길이 (chain length) 도 C10에서 C24까지다양하다. 미국국립재생에너지연구소 (NREL) 에서는 8년동안 3,000 세포주이상을수집하여, 약 300종의지질이많은미세조류를분리하였다 (Sheehan et al. 1998). 바이오디젤생산을위해서는생장속도, 지질함량, 지질생산성을고려하여야한다. 한편지질함량은배양환경에차이를보이며, Chlorella protothecoides 의경우독립영양상태로증식할때의지질함량은 14.5% 이지만종속영양상태로증식할때는 55% 로증가한다. 최근최대지질함량이 20% 이상이고지질생산성이 40 mg/l/day 를상회하는미세조류로 Chlorella protothecoides, Chlorococcum sp., Chlorella sorokiniana, Dunaliella salina, Ellipsoidion sp. Nannochloropsis sp., Nannochloropsis oculata, Neochloris oleoabundans, Pavlova salina, Pavlova lutheri Phaeodactylum tricornutum, Scenedesmus sp. Tetraselmis sp., Isochryis sp. Chlamydomonas BAFj5 등이보고되었다 (Huerlimann 등 2010; Li 등 2011; Gong과 Jiang 2011). 나. 미세조류지질대사 미세조류로부터바이오디젤생산성을최대화하기위해서는미세조류의지질대사기작을이해하는것이중요하다. 미세조류의지질대사, 특히지방산및중성지방 TAG (triglycerol) 의생합성경로는고등식물에비해연구가미흡한편이다. 그러나유전체 (genome) 분석데이터에의하면, 육상식물에서의지질대사에관련된많은유전자들의 homolog 가미세조류에존재하고, 지질대사관련유전자및효소등의특성에근거하면미세조류지방산및 TAG 합성의기본대사과정은고등식물과동일하지만다양한차이점이존재한다. 고등식물의경우특정세포, 조직또는기관 ( 종자, 과일 ) 에서지질의

96 90 합성및축적이일어나지만, 미세조류의경우이산화탄소고정에서 TAG합성및축적이하나의세포에서일어난다. 또한미세조류는지방산을합성하여육상식물보다훨씬다양한종류의지질을생산한다. 육상식물과유사하게미세조류에서합성되는대표적인지방산은탄소수가 16 (C16) 에서 18(C18) 이며, 주요지방산은 palmitic acid 이며 oleic acid 함량은육상식물보다적다 (Hu et al., 2008). 그러나미세조류에따라서대량의 VLC- PUFAs (very long chain polyunsaturated fatty acids) (>18C) 를합성하기도한다. 또한 PUFAs 대신에특이지질 ( 예, chlorosulpholipids, halogenated fatty acids) 를가지는경우도있다. Chlamydomonas reinhardtii는 PC (phosphoglycerolipid phosphatidylcholine) 을합성할수없다. 대신에 DGTS (non-phosphorus betaine lipid diacylglyceryl -N,N,Ntrimethylhomoserine) 를생산한다. DGTS 는구조와기능면에서 PC 와유사한것으로추정된다. 종자식물에서종자또는잎의발달과정에서, PC는지질대사의주요중간산물로서지방산변형효소 (desaturase) 의기질로사용되거나소포체 (Endoplasmic reticulum) 과색소체 (plastid) 사이로이동하는지질로서사용된다. 또한대부분의식물에서틸라코이드 (thylakoid) 지질생합성에사용되는전구물질은소포체로부터이동해오지만, Chlamydomonas 에서는모든틸라코이드지질이색소체내에서형성된다. 미세조류에서도 TAG 생합성은 Kennedy pathway 에의해일어난다. 그러나고등식물및효모에서처럼 Kennedy pathway 이외에다른대사경로에의한 TAG 합성 (acyl-coa-independent synthesis) 경로가존재할것으로추정된다. TAG 의양은미세조류종및세포주에따라다르지만생장환경에따라서크게차이가난다. 최적생장조건에서는생산된지방산이주로막지질합성에사용되며, 이때막지질의양은건중량의 5-20% 에달한다. 그러나생장환경이좋지않거나스트레스조건에서는합성된지방산이주로 TAG 축적에사용되고, 스트레스조건이계속되면세포내단백질도 TAG 합성에사용된다 (Cagliari 등 2011; Msanne 등 2012). 이때의 TAG 함량은전체지질의 80% 에달하기도한다.

97 2012 Bioin 스페셜웹진 91 그림 1. 미세조류지질생합성경로 다. 지질대사경로개량 최근미세조류의지질대사경로의변이체및형질전환방법을이용하여지질생산성을높이는진행되고있으나, 아직까지주요한성과가없다. 그이유는육상식물에서와같은효율적인핵형질전환기술이확립되지않아서, 많은연구가진행되지못하였기때문이다. 미세조류의지질대사관련유전자및효소등의일반적특성및기본경로가다른생물과유사하므로, 다양한생물의연구사례를분석하여미세조류에적용하는것이필요할것이다. 세포내지질의양에영향을주는요인으로는전분합성및축적, 지방산생합성, TAG 축적, 지질의분해과정등이다. C. reinhardtii 전분결핍 (starchless) 변이체인 sta6 와 sta7 의연구결과 ADG-glucose pyrophosphorylase 또는 isoamylase 유전자의변이에의해전분합성이억제되어 TAG 합성이크게증가하였다. 또한 Chlorella pyrenoidosa의전분결핍변이체에서는 PUFAs 의양이증가하였다. 세균및효모 (yeast) 의연구들에서도지질대사에관련된중요한효소들의발현조절에대한정보를얻을수있다. ACCase (acetyl-coa carboxylase) 와 TE (thioesterase) 과량발현, 그리고 ACS (acyl-coa synthetase) 유전자의 knock out 된대장균 (Escherichia coli) 에서

98 92 유리지방산 (free fatty acid) 의생산이 20배증가하였다. 그러나식물및미세조류에서는 ACCase 를과량발현시킨결과는지질생산증가에대부분효과적이지못하였다. 규조류 C. cryptica. 에서 ACCase 를 2-3 배증가시켰으나지질생산은증가되지않았으며, 육상식물유채 (B. napus) 에서는종자내지질의양이약 6% 만증가하였다. 그러나감자괴경 (tuber) 에서는 TAG 의함량이 5배증가하였다. 한편담배 (Nicotiana tabacum) 에 KASIII (3-ketoacyl-acylcarrier protein synthase III) 유전자를과량발현시킨경우에는 palmitic acid (16:0) 의양이증가하였으나, 전체지방산의양은 5-10% 감소하였다. TAG 생합성경로에관여하는유전자들의발현을조절한연구에서는지질함량의현저히증가하였다. 유채에서 gpd1 (cytosolic glycerol-3-phosphate dehydrogenase) 유전자를과량발현시킴으로써 glycerol-3-phosphate 양을증가시킨결과종자내지질의양이 40% 증가하였다. 또한 GPAT, DGAT1, DGAT2 유전자의과량발현으로지질함량을증가시킬수있었다. 지질축적을증가시키는또다른접근법으로지질분해 (catabolism) 를억제하는방법이육상식물과효모에서연구되었다. 이경우에지질분해관련유전자를 knock out시켜지질의축적은증가하였으나, 동시에세포의생장과증식에해로운영향을주었다. 한편, 바이오디젤의연료성질은지방산조성과직접관계있다. 지방산조성 (carbon chain length, number of double bonds) 을변형시키면바이오디젤을저렴하게생산할수있다. 따라서콩및유채에서 FAD2 와 FatB 유전자의발현을감소시킨 (down-regulation) 결과전체지방산대비 oleic acid (C18:1) 의함량이 3-4 배증가한결과를얻었으며, 포장시험 (fied test) 단계에있다. 이상의결과를보면육상식물종자내의지질함량을높이는전략이미세조류에서도잘작동할것으로사료된다. 그러나지질함량을증가시키는데지방산생합성에관련된유전자단독의발현양을조절해서는전체적인지질합성을효율이크게증가하지않는다는것을알수있다. 즉지방산생합성이증가해도이후단계 ( 예, TAG 합성경로 ) 의영향으로지질함량이증가하지않는것으로보인다. 따라서여러개유전자의발현을동시에조절하거나, 전체지방산합성을조절하는주요조절인자를활성화하는시도가진행되어야한다. 또한지방산생합성경로를변형시키기보다는 TAG 합성경로를변형시키는것이지질함량의증가에보다효율적인접근법일것이다.

99 2012 Bioin 스페셜웹진 93 라. 미세조류유전적개량기술미세조류중에서 C. reinhardtii 는핵, 엽록체, 미토콘드리아의형질전환기술이잘개발되어있다. 따라서 C. reinhardtii의유전적개량기술을이용하여미세 조류의기초연구가진행되어왔다. 또한이를이용한유용물질또는단백질을생산하는세포주들이이미개발되어상업화되고있다. 그예로서미국의 PhycoBiologics 사에서는 gm, IPNC, IHNV 등의어류용 oral 백신, growth peptides, 항체등 20여종류의고부가가치유용단백질을생산하는 C. reinhardtii가개발되었다. 미세조류의지질생산성을높이기위하여우수세포주를개발하는직접적인방법으로유전적개량기술을활용할수있다. 유전자의발현을변형시키는방법으로는유전체정보를기반으로, 유전자의도입, 제거, knock out 및 down regulation 등이있다. 현재많은연구그룹에서산업적활용을목표로다양한미세조류에서의효율적인형질전환기술을개발하고있다. 미세조류유전체연구미세조류는생태, 분류, 세포, 생리학및육상식물의모델시스템으로서많은관심을가져왔다. 또한편모성조류는인간질병에관련된섬모세포의모델로서사용되어왔다. 또한최근대체에너지로서미세조류바이오매스를활용한바이오에너지분야에대한관심이집중되고있다. 이러한필요성에 JGI 를비롯한유전체연구의선진그룹에서의해서다양한미세조류의유전체분석프로젝트 (genome project) 가진행되고있다. 2011년현재까지염기서열이밝혀지거나진행중인미세조류는 30여종이며새로운종이계속진행중이다 (Yu et al., 2011). 또한미세조류들의전사체 (transcriptom) 정보들이속속발표되고있다. 그결과미세조류는단세포이면서도염색체의수가 2개에서 24개까지다양하다. 지금까지알려진미세조류유전체의크기 (genome size) 는 11 Mb에서 138Mb 이다. 또한유전자의수는약 5000 에서 개를상회하며, 분석된대부분의미세조류가 intron 을가지고있다. 일반적으로유전체내 GC 비율은 47% - 67% 이고 coding region 의 GC비율또한다양하다. 애기장대, 담배, 벼, 옥수수, 콩등의육상식물의경우 coding region 의 GC비율이 44-55% 정도인데, 미세조류는대략 53%-68% 로상당히높다. 녹조류인 Chlamydomonas 속을보면 C. reinhardtii 의경우 coding region의 GC 비율이 67% 이고 3번째 codon의경우 86.21% 가 GC 이지만, Chlamydomonas sp. ICE-L의경우는

100 94 coding region의 GC는 56.68% 이고 3번째 codon의 GC비율은 70.96% 로서종및세포주에따라 codon usage가다르다 ( 이와같이미세조류종사이의차이뿐만아니라, 육상식물과의비교에서미세조류유전체및 coding region의 GC 비율이높고 codon usage가다른것은, 서로간에유전자의발현을조절하는유전자의전사 (transcription) 기작뿐만아니라번역 (translation) 기작에서도차이가있음을시사한다. 미세조류형질전환미세조류중에서는 C. reinhardtii 의분자유적학적연구가가장많이진행되어, 외래유전자발현과 gene knockdown 기술등이개발되어있다. 최근산업적응용을위하여규조류 (diatom) 및다른미세조류에서도그러한기술이급속히개발되고있다. 현재까지녹조류 (Chlorophyta), 홍조류 (Rhodophyta), 규조류 (diatoms), 유글레나 (euglenids), 와편모조류 (dinoflagellates) 등에서 30종이상의미세조류세포주에서형질전환연구가수행되었다. 형질전환이보고된미세조류로는 Chlamydomonas reinhardtii, Chlorella ellipsoidea, C. saccharophila, C. sorokiniana, C. kessleri, C. vulgaris, Haematococcus pluvialis, Vovox carteri, Dunaliella viridis, D. salina, Nannochloropsis oculata, Nannochloropsis sp, Thalassiosira pseudonana, Phaeodactylum. tricornutum, Navicula saprophila, Cylindrotheca fusiformis, Cyclotella cryptica, Thalassiosira weissflogii, C. merolae. Porphyridium sp., Amphidinium sp. and Symbiodinium microadriaticum, Euglena gracilis 등이있다. 대부분의연구가핵및엽록체에서외래유전자의 stable expression 에대한형질전환사례가보고되고있으나 transient expression 만보고된경우도상당수이다. 미세조류세포내로유전자를도입하는방법에는 glass beads 와함께 agitation하는방법 ( 그림 2), electroporation, biolistic bombardment (gene gun), Agrobacterium 방법등이개발되어있으나, Biolistic 방법이일반적으로사용되고있다.

101 2012 Bioin 스페셜웹진 95 그림 2. Glass beads 를이용한미세조류형질전환기술 일반적으로미세조류의형질전환효율은 로낮기때문에, 형질전환된세포주를확보하기위해서는선발마커의사용이필수불가결하다. 미생물, 동식물등대부분의형질전환연구에항생제저항성유전자를 dominant 선발마커로사용하고있다. 미세조류에서도다양한항생제내성선발마커가개발되어 aada (aminoglycoside adenyltransferase), ble, aphh (aminoglycoside phosphotransferase aphviii), aph7 (aminoglycoside phosphortransferase) nptii (neomycin phosphotransferase II), nat1 (nourseothricin N-acetyl-transferase), CAT (chloramphenicol acetyl transferase) 유전자등이사용되었다. 그리고 recessive 선발마커로 nit1 (nitrate reductase gene), ASL(argininosuccinate lyase gene) 유전자가개발되었다. 한편, 최근육상식물을중심으로 marker free 또는선발마커의제거기술이개발되었다. Marker free 기술의경우상기한 recessive 선발마커시스템이가장효율적이지만,

102 96 이경우에는사전에해당변이체가선발되어있어야하거나, 선발마커없이형질전환후대량의고속분석기술을이용하여형질전환체를선발해야한다. 그러나미세조류의경우형질전환효율이낮으므로효율적으로형질전환체를분리할수있는방법이필요할것이다. 형질전환체생산후선발마커를제거하는기술로는 cre-lox system 또는 Zinc-Finger nuclease를이용하는방법과, mating type 이존재하는미세조류의경우는교배를통해마커유전자를분리 (segregation) 방법등이적용될수있다. 한편선발마커또는단백질의세포내분포연구를위해, 미세조류에사용가능한 reporter 유전자가개발되고있다. Reporter 단백질은일반적으로효소로서기질에반응하여발색되는산물또는발광산물로전환되거나, 자체가형광을나타낸다. 다른생물에서사용되는 GFP, GUS, luciferase 유전자들이해당미세조류의 codon usage 에맞도록염기서열을최적화한유전자들이 reporter 로개발되었다. 유전자발현조절서열 ( 프로모터 ) 은도입유전자로부터 mrna 의발현을가능하게한다. 일부조류에서외래유래의프로모터로 CaMV35S 프로모터와 SV40 프로모터가연구되기도하였다. 그러나외래유래의프로모터를미세조류에사용할경우, 도입유전자가발현되지않은경우가자주나타난다. 따라서가능하면해당생물유전자유래의프로모터가필요하다. 미세조류에서개발된프로모터로는 RBCS2 (ribulose bisphosphate carboxylase, small chain), HSP70A (heat shock protein 70A), β2-tubulin, PsaD (abundant protein of photosystemi complex), ARS (arylsulfatase), RBCS3, nitrate reductase, fcp, actin, vcp (violaxanthin/chlorophyll a-binding protein) 프로모터등이있다. 또한미세조류에감염되는 cytomegalovirus 와 PBCV (Paramecium bursaria chorella virus) 유래의프로모터등도개발되었다. 종종강력한프로모터의사용으로유전자의과발현을유도할수있으나, 세포내의물질대사의균형을위해약한발현또는감소시키는것이필요할수있다. 유전자발현의정확한조절을위해서는유도성 (inducible) 프로모터의사용이유용하다. 미세조류에서개발된유도성프로모터로는 NIT1, CYC6, CAH1 프로모터등이있으며각각 nitrate, nickel, CO2, 의양에따라목적유전자의발현을조절할수있다.

103 2012 Bioin 스페셜웹진 97 육상식물에서와같은전사 (transcriptional), 전사후 (post-transcriptional), 번역 (translational) 과정의 silencing 현상이미세조류에서도발견되었다. 또한미세조류유전체에는 RNAi 기작에관련된유전자들 (AGO, DICER, mirna, sirna 등 ) 의 homologs 가존재하고있어서, 미세조류의 RNAi (RNA interference) 기작은육상동식물의기작과기본적으로동일한것으로생각되고있다 (Cerutti et al., 1997; Wu-Scharf et al., 2000, Zhang et al., 2002; Casas-Mollano et al., 2008). 이러한 gene silencing 기작을활용한 RNAi 는유전자의발현양을줄일수있는 (down regulation) 유용한기술이다. 형질전환기술이가장잘발달된 C. reinhardtii 를중심으로 RNAi 적용기술이개발되었다. C. reinhardtii에서해당유전자의발현을억제시키는 RNAi 방법으로 Inverted repeat 를 transcription 하는방법과 artifical mirna 를이용하는방법등이개발되었다. 다양한변이체의특성을분석함으로써유전자의기능을규명하고우수특성을가지도록개량하기위한유용한정보를얻을수있다. 그러나자연계에존재하는변이체를발굴하고특성을분석하여정보를얻기까지는많은시간과노력이필요하다. 또한이러한자연변이체의경우관련특성을가지는유전자를규명하는것이매우어렵다. 따라서 targeted 또는 tagging 기술을이용하여인위적인변이체를생산하는기술을활용할수있다면유용한유전자정보를훨씬용이하게확보할수있을것이다. Targeted 방법은 homologous recombination에의해유전체상에존재하는유전자를변형시키는것이다. Tagging 방법은유전체내로 marker 유전자 (selection marker) 를도입하거나 transposon을활용함으로써가능하다. 이러한변이체생산을통한접근방법에는원하는특성을가지는변이체를선발하는기술이필요하다. 항생제또는 reporter 마커를이용하거나, 특징적인표현형을가지는변이체를고속으로스크리닝하여선발하는방법을이용할수있다. 이러한인위적변이체접근방법은 C. reinhardtii에서성공적으로개발되어지질함량및조성이변화한 sta6, sta7, sqd1 등이선발되었다. 한편미세조류에서잘개발된유전자및프로모터를사용한경우에도, 육상식물에서처럼전술한바와같이형질전환된도입유전자가예상대로발현되지않은 gene silencing 현상이자주발생한다. 이러한문제는미세조류의 gene silencing 기작을규명하고, 변이체의개발또는 silencing suppressor를발현

104 98 시킨형질전환체 (Wu-Scharf et al., 2000, Zhang et al., 2002, Ibrahim et al., 2006; Casas-Mollano et al 2008b, Ahn et al., 2010) 를이용하여해결이가능할것이다. 또다른어려움으로외래유전자가사용될경우, 해당미세조류의 codon 선호도차이 (codon usage 차이 ) 에의하여 RNA 는전사되지만단백질이생산되지않은경우이다. 이러한문제를해결하기위하여비슷한 codon usage를사용하는생물로부터유용유전자를확보하거나, 유용유전자의 codon usage를해당조류에맞도록최적화하여사용하는방법이필요하다. 3. 결론 최근재생에너지의개발및활용이중요한이슈로부각되고있으며, 이는화석에너지의사용을줄임으로써, 지구환경보전측면만아니라경제산업적으로도움이될것이다. 최근바이오에너지는재생가능한미래연료원의하나로부상하였다. 바이오디젤의원료로서식물성기름 ( 지질 ) 의생산및사용이해마다증가하고있다. 현재많은연구및기술개발의결과로서생물의지질대사과정의윤곽이규명되고있다. 육상식물에서는생명공학적개량방법으로성과가나타나고있으며일부는포장시험단계에있다. 그러나다양한생리, 환경조건에서생장하는개체수준의대사경로조절과정을심도있게연구하여지질생합성경로를어떻게조절하는가를규명해야한다. 지질생산성을높이기위해서는생물체내물질사이의복잡한흐름조절 (complex fulx-contol) 을규명하는것이미래바이오에너지생산을위해중요할것이다. 미세조류바이오에너지가기존화석연료에대해경쟁력을가지기위해서는지질생산성을높이는것이중요하다. Wijffels 와 Barbosa (2010) 는높은광조건에서잘자라고, 얇은막을가지며, 세포의크기가커야하며, 고농도산소조건에서잘생장할수있고, 증식과동시에지질축적이가능하고, 세포들이잘응집되어수확이편리하고, 감염등에강하고, 세포밖으로지질분비할수있는미세조류세포주가바이오에너지용도로이상적일것으로제안하였다. 향후미세조류의생명공학적개량방법을이용하여광합성에영향을주는여러요인들을조작함으로써생장속도를높여바이오매스생산이수배증가할것으로기대되며, 지방산생합성및 TAG 축적양을증가시킴으로써지질생산양을높이는것이

105 2012 Bioin 스페셜웹진 99 가능할것이다. 이에필요한기술을개발하기위하여대사경로변형에대한이론기반의일들이시작되었다. 최근신재생에너지센터 (NREL) 는 Chlorella를재료로지질생산에관련된전사체 (transcriptom) 정보와단백질체 (proteom) 정보를비교분석한결과, 지질생산특히 TAG 축적에관련된유전자중 MAT, KAS, KAR, LPAT, DGAT 의경우단백질의양이증가할때, 해당 mrna 의양은감소하는것으로보고하였다 (Philip T Penkos, Rapid Development of a Genetic Toolbox For an Unsequenced Microalgal strain, Alaga Biomass Summit 2011). 이러한결과는지질대사에관련된여러유전자와단백질들각각의정보뿐만아니라상호관계를규명하고지질대사과정을이해하는것이지질생산성을높이는데효율적임을의미한다. 미세조류의광합성및지질대사경로는기본적으로육상식물과비슷하지만, 육상식물에존재하는유전자들중일부가결핍되어있거나또는새로운유전자가존재하는등, 육상식물과상이한대사경로도존재한다. 따라서미세조류의지질대사를정확히이해하기위해서는, 해당미세조류의오믹스정보를분석하고, 물질대사관련유전자들의기능유전체연구가축적되어대사경로의규명하는일이진행되어야한다. 현재미세조류에서는바이오에너지생산에적합할것으로선발된종또는세포주모두에서유전적변형이가능한것이아니다. 최근많은미세조류의유전체정보가생산되고있으며, 변이체연구가진행되고있으며, 이를기반으로생명공학적개량이필수적인형질전환기술이개발되고있다. 생산성향상을위해육상식물에서제안된제반기술및아이디어가일부모델미세조류에서검증되고있다. 최근수년사이에국내에서도바이오에너지에대한필요성및관심이증가함에따라, 미세조류생명공학의연구가시작되고있다. 이에발맞추어전문연구인력및기술개발규모를늘려서경쟁력을키우는것이필요하다.

106 100 참고문헌 1. Ahn JW, Yin CJ, Liu JR, Jeong WJ (2010) Plant Cell Rep. (2010) 29: Epub 2010 Jun Cagliari A, Margis R, Maraschin FdS, Turchetto-Zolet AC, Loss G, Marcia Margis-Pinheiro M (2011) The International Journal of Plant Biology 2: Casas-Mollano JA, Jeong BR, Xu J, Moriyama H, Cerutti H. (2008) PNAS 105: Casas-Mollano JA, Rohr J, Kim EJ, Balassa E, van Dijk K, Cerutti H (2008) Genetics 179: Cerutti H, Johnson AM, Gillham NW, Boynton JE (1997) Plant Cell 9: Gong and Jiang (2011) Biotechnol Lett 33: Hu Q, Sommerfield M, Jarvis E, et al. (2008) Plant J 54: Huerlimann R, de Nys R, Heimann R (2010) Biotechnology and 7. Bioengineering. 107: Ibrahim F, Rohr J, Jeong WJ, Hesson J, Cerutti H (2006) Science. 314 : Li Y, Han D, Hu G, Sommerfeld M, Hu Q.Biotechnol Bioeng. (2010) 107: Msanne J, Xu D, Konda AR, Casas-Mollano JA, Awada T, Cahoon EB, Cerutti H (2012) Phytochemistry 75: Sheehan J, Dunahay T, Benemann J, Roessler P (1998) A look back at the U.S. Department of Energy 's Aquatic Species Program: biodiesel from algae. TP National Renewable Energy Laboratory, Golden. 11. Wijffels R H and Barbosa M J (2010) SCIENCE 329: Wu-Scharf D, Jeong B, Zhang C, Cerutti H. (2000) Science 290: Yu WL, Ansari W, Schoepp NG, Hannon MJ, Mayfield SP, Burkart MD (2011) Microb Cell Fact. 10: Zhang C, Wu-Scharf D, Jeong BR, Cerutti H (2002) Plant J 31:25-36.

107 2012 Bioin 스페셜웹진 101 미세조류를이용한바이오연료생산의국내외동향 윤호성경북대학교생명과학부교수신바이오소재연구소소장 1. 서론 급격한국제유가상승과기후변화협정에서이산화탄소의방출량감축을명시함에따라전세계의시장과산업구조는저탄소 / 친환경체제로빠르게재편되고있으며, 특히선진국을중심으로바이오에너지에대한투자와개발이크게늘어나고있다. 그중 3세대미세조류바이오에너지사업은고갈위기의화석연료를대체할수있는유일한대안으로대두되고있다. 미세조류는광합성을하는원핵및진핵미생물을총칭하며전세계적으로 20~30 만종이분포하고있다. 또한생존력이뛰어나극지방, 적도, 사막등열악한환경에도적응하여살아가며, 빠른것은조건만맞으면 5~6 시간만에두배로분열하여폭발적으로성장한다. 미세조류가함유하고있는 TAG (triacyle glycerol) 는간단한 transesterification 반응으로글리세롤과디젤로분리되며상용디젤과혼합하여일반경유차의연료로사용이가능하다. 또한일부기업은미세조류로부터제트유를생산하기도하며, 미세조류로부터추출된연료로미해군은 2010 년초계정운항과 2011 년군사용헬기시험비행을마쳤다.

108 102 대기중이산화탄소를흡수하여광합성작용을통해경유를생산하는친환경미생물인미세조류를활용하여바이오에너지를생산하기위한세계각국의정치적결정과국가차원의투자현황, 기업의참여등에대해알아보고, 또한사계절이뚜렷한우리나라에서미세조류에너지산업이성공하기위해넘어야할문제점과가능성에대해짚어본다. 2. 본론 가. 미세조류를이용한바이오에너지 현재범국가적최대의이슈는에너지문제와환경문제라할수있겠다. 이는세계적인구증가와함께저에너지사용국이었던중국과인도등이산업발달과선진화로고에너지사용국으로전환되며한정된석유자원의고갈을가속화시키는데에도기인한다. 오랜기간땅속에묻혀있던방대한양의환원된탄소원 ( 석유, 석탄, LPG 등의화석연료 ) 이인간들의산업화를위해시추되어그에너지를제공한후산화된 CO2 의형태로계속적으로대기중에축적되고있다. 이는온실가스효과를가져와최근의급격한기상변화등을가져온다. 최근이두가지의우리인류가당면한문제점을해결할수있는가장현실적인대안으로떠오르고있는것이미세조류를이용한바이오연료의생산이다. 나. 우리나라에너지정책과미세조류에대한세계적관심 거의전량을수입에의존하고있는화석연료를대체할우리나라신재생에너지정책은원자력을중심으로한태양광, 풍력, 수력, 조력, 지열발전등으로이루어져있다. 이들대부분은전기에너지를생산한다. 전기는이산화탄소를발생시키지않는청정에너지란장점을가지고있지만실지로속을들여다보면현실적으로많은문제점들을안고있다. 일본의대지진과후쿠시마원전폭발사건으로촉발된전세계적인원전억제정책과독일, 스위스, 이탈리아등유럽선진국들의연이은원전포기선언, 우리나라원전시설의잦은고장과계속되는가동중지보도는우리나라원자력산업의미래가장미빛만은아니란생각을들게한다. 한국형

109 2012 Bioin 스페셜웹진 103 스마트원전기술을세계에수출하겠다는야심찬계획도영향을받을수밖에없을듯하다. 또한세계최고의우리나라반도체기술과패널생산기술을활용한태양광발전전략은고가의태양광패널생산비에비해낮은에너지생산효율과광에너지를전기에너지로바꾸는전환율의기술적한계라는문제에부딪힌다. 풍력발전또한설치비대비낮은에너지생산성과고가터빈의마모로인한정기적인교체비용발생등이해결되어야할문제점이며, 바다를막아조력이라는거대한에너지를이용해전기를생산하려는계획은그이면에해양생태계파괴라는어두운그림자를안고있어진정한 친환경에너지 인가라는화두를던진다. 전기에너지는가둘수있는에너지밀도가낮다는물리적특성상운송용에너지로부적합하다. 같은공간에담을수있는에너지의양이현재배터리기술로는경유등의액체에너지에비해턱없이적다. 보잉 747기에제트유 ( 첨가제가섞인등유 ) 를넣고 500명의승객을태평양건너미국에수송할수있지만, 배터리충전으로는불가능하다는예를들수있다. 잦은충전이용이한도시형전기차량은가시화되고있지만, 대형운송차량, 선박, 항공기, 군사기기등이전기화되기까지는몇세대가더지나야하리라짐작된다. 최소한도시형승용차를하이브리드및전기자동차로바꾼다는계획또한그많은양의연료전지를생산하기위한희귀금속 ( 리튬과백금 ) 확보문제와희귀금속굴착과가공에막대한양의화석연료가사용되며그에상응하는온실가스가발생한다는아이러니가내재되어있다. 전세계 8525만배럴의하루석유소비량중 24% 인 2000만배럴을사용하는미국이작년한해만 1조원의바이오에너지개발비를투자하였고, 그중 30만배럴을하루에소모하는미해군이초미의관심을가지고미세조류바이오에너지연구개발에투자하고있다. 유럽또한태양광태양열분야의수십수백배에달하는에너지가바이오매스로부터생산되어신재생에너지의가장큰부분중하나를차지하고있다. 경제규모세계 14위, 석유소비 9위, 석유수입세계 5위인 (2009 년기준 ) 우리나라도전기에너지만을고집할것이아니라미세조류를이용한액체에너지개발에대대적인관심과투자가필요할때인것같다.

110 104 그림 1. 미세조류바이오디젤의미해군초계함시험운항 ( 미해군 ) 다. 국내외미세조류연구동향 세계각국은세금감면, 배출가스규제, 녹색가격제도 (green price system), 생태세 (eco-tax), 화석연료부담금 (fossil fuel levy tax), 재생에너지의무할당구입제 (renewables portfolio standard), 재생가능에너지인증제 (renewable certificate) 및기후변화부담금 (climate change levy) 등의정책으로바이오에너지활성화를독려하고있다. 미국은 2022 년까지미국내전운송연료의 20%( 연 1363억리터 ) 를바이오에너지로대체한다는법을통과시켰다. 이미옥수수와사탕수수를이용한전분계 1세대바이오에너지는식량경쟁으로인한곡물가상승으로그개발의의미가퇴색된바, 미세조류를이용한바이오디젤생산이그중심이되고있다. 유럽연합 (EU) 역시 2020 년까지 DB10( 바이오디젤 10% 혼합 ) 를목표로하고있다.

111 2012 Bioin 스페셜웹진 105 우리나라도 2007 년 DB0.5 를시작으로매년 0.5% 씩경유에바이오디젤함유량을늘려가도록정부가권고하였으나, 2010년 DB2 이후거의대부분을해외팜유수입에의존하고있는현재상황을고려해올해까지도혼합율 2.0% 를유지하고있다. 하지만지식경제부는 2012 년부터바이오디젤혼합을 권고 에서 의무화 할것이라고발표하였으며, 장기적원료수급을위해서 차세대바이오연료개발을위한 R&D 투자를활성화하여바이오디젤산업을미래신성장동력산업화 할것이라고하였다. 또한 3세대조류를이용한연료개발을조기화하여세계적인바이오연료수요증가에대응할것임을밝혔다. 지식경제부는 2012 년 3월 1조 821 억원을투입하는 2012 년에너지 R&D 실행계획 을확정하고그중 미세조류를이용한이산화탄소의고부가가치상품전환공정실증 과제를명시하고있다. 현재우리나라에서진행중인미세조류관련대형과제는 2009년부터 10년간 490억원이투자되는국도해양부의 해양바이오에너지생산기술개발 사업과 2010 년시작되어 10년간 1500여억원이투자될것으로계획되어있는교육과학기술부의 글로벌프론티어 사업등이있다. 그외정부출연연구원인한국에너지기술연구원, 한국생명공학연구원, 한국해양연구원등에서활발히미세조류바이오에너지연구가이루어지고있으며, 최근경상북도를필두로전라북도, 부산시, 강원도등많은지방자치단체에서대대적인미세조류활용바이오에너지및고부가가치물질생산을위한국책과제가기획되고있다. 각대기업에서도최근미세조류배양을시작했거나또는장기적사업으로검토중에있다. 2011년 12월 NLP라는기업이화력발전회사인남부발전과손잡고 3500 평규모의미세조류배양시설을준공해화력발전소에서발생하는이산화탄소를흡수하고미세조류를대량배양해바이오연료와고부가가치물질을생산하는사업을시작했다. 라. 해외국가별연구개발상황 1) 미국미국은바이오에너지개발을위하여정부차원에서 3년전미에너지성 8500 백만달러, 미농림성 5000 만달러및일부주정부의투자가있었으며, 그후계속적인확대로 2011 년에는 1조원상당의투자가진행된것으로알려지고있다 대의전투기와 300 척의전함을보유한미해군은 2016 년까지한선단을, 2020 년까지미해군사용연료의 50% 를신재생액체에너지로대처하기로하여이를위해

112 106 미세조류에너지개발에공격적으로투자하고있다. NASA 의우주개발프로젝트로부터시작된미세조류배양연구 OMEGA project 는우리나라에서도널리알려져있다. 민간투자부문에서는연료비가사업운영비의상당부분을차지하는대형항공사를중심으로정유회사 (2010 년 Exxon-Mobil 사의 6000 억원투자 ), 자동차회사등의연구개발투자가이어지고있으며, 현재미국내 100여개의민간미세조류바이오연료개발회사가있는것으로파악되고있다. 또한작년빌게이츠재단의미세조류연구에대한 1000 억원의투자는화제가되기도했다. 미국민간기업의대표주자중하나인사파이어에너지 (Sapphire Energy, Inc.) 는캘리포니아샌디에고에본사를두고 2년전부터뉴멕시코주 Las Cruces 에 5000 평규모의실증단지를짓고에이커당연 5000 갤런의바이오디젤생산을목표하고있다 년필자의방문당시기존시설인접지역에 100 만평생산단지를조성중에있었다. 솔라자임 (Solazyme) 사는바이오리엑터를이용한미세조류의 heterotrophic 배양방식을이용해생산한디젤을미해군에납품하였다. 콜로라도에소재한솔릭스 (Solix Biofuels, Inc.) 사는듀랑고 (Durango) 시부근에실증단지를짓고폐수를이용한통합적인배양시설을운영하고있으며, 물속에튜브를배열한특유의배양기를유닛화하여전세계에판매하기도한다. 그외미서부사막지역에있는임페리얼밸리 (Imperial valley) 는샌프란시스코시외곽소도시에실리콘밸리가들어서며반도체산업의매카가된것을표방하여그지역을신재생에너지산업의단지로조성하기위해활발한유치활동을벌이고있다. Earthrise, 카본캡쳐 (Carbon capture, Inc.), SunEco Energy등의민간기업과 SD-CAB, 퍼시픽노스웨스트국립연구소 (PNNL) 등의연구기관이임페리얼밸리에입주해있다.

113 2012 Bioin 스페셜웹진 107 그림 2. 미국사파이어에너지사의실증단지 ( 뉴멕시코, 5000 평. 인접 100 만평생산단지건설중 ) 그외인간유전체해독으로유명한 Craig Venter 가 2005 년창립한 Synthetic Genomics 가 6000억원의외부투자에힘입어연료생산에최적화된미세조류를합성생물학으로창조하는작업을철통같은보안속에서진행하고있다. 캘리포니아주립대 (San Diego 및버클리 ), 아리조나주립대, Texas A&M 대학등을비롯한많은대학들도최근조성된대형컨소시움 NAABB 등의형태로미세조류연구에참여하고있다. 원자폭탄의탄생지로유명한뉴멕시코의국립 Los Alamos 연구소도 NAABB 컨소시움의핵심기관으로이제더이상의원자력연구보다는연구소노력의반정도를다음세대의에너지원이될미세조류연구에매진하고있다.

114 108 그림 3. 미국솔릭스 (Solix) 사의유닛화된미세조류배양장치 2) 캐나다비교적추운기후의캐나다는국립연구재단 (NRC) 의해양바이오사이언스연구원 (Nova Scotia 소재 ) 을중심으로저온에서고속생장과바이오연료생산이가능한미세조류종을선발하고그기능을규명하고자하는연구를주변대학연구자들과함께진행하고있다. 3) 독일벤츠와 BMW를만드는전통적인독일의기술력으로효율적인광배양기를건설해일조량이적은유럽기후를극복하고미세조류로부터고부가가치유용물질을생산하는 IGV 라는회사가포츠담에소재하고있으며, 근거리에위치한화력발전소의이산화탄소포집및축적기술을활용한다. 화장품재료, 영양물질, 고가의색소등다양한물질을미세조류로부터생산하며현재바이오에너지생산기술도상당한수준에이르렀다.

115 2012 Bioin 스페셜웹진 109 그림 4. 독일 IGV 사의광생물배양장치 4) 프랑스샤매쉬 (Shamash) 라이름붙여진국립연구재단 (NRA) 의미세조류액체연료프로젝트가 2006 년부터 2010 년까지 300 만유로의지원으로 8개의참여기업및대학들로이루어진컨소시움형태로진행되었다. 유럽의춥고비오는날씨때문에우리나라의비닐하우스형태와비슷한배양시설을활용한다. 낭뜨에위치한 Alpha Biotech 이라는회사는온가족이설립에참여하여오랜기간의경험에바탕한뛰어난배양기술을갖고있으며각종영양제, 치료제등을생산한다. 5) 네덜란드북유럽의추운날씨에도불구하고다양한미세조류배양연구를하고있으며, 특히 Algae Parc 라불리는연구단지가있어실내, 실외, 다양한디자인의광배양기등각종미세조류배양장치를한곳에모아그들의생산성을비교분석하는연구를하고있다. 좀더기후조건이좋은스페인에대형배양장을건설중이다.

116 ) 이스라엘 Seambiotic이라는 Ashkelon에소재한회사는작은면적의국토를효율적으로이용하기위하여화력발전소의배가스 (CO2) 를이용해연간안정적인 20~25 g/m2/day 라는놀라운생산성을유지한다. Seambiotic 파일럿플랜트의총면적은개방형연못 ( 약 1000m2) 을포함해서약 1600m2에불과하나, 2009년중국에기술수출하여대형배양장구축하였다. NBT 사는이스라엘남부에대량배양장을건설해영양물질을생산하며전량일본에수출한다. 그림 5. 뒷편에보이는화력발전소의배가스 (CO2) 를활용해고밀도배양을유지하는이스라엘의 Seambiotic 사 7) 호주광활한대지와천혜의기후조건으로아쿠아캐로틴 (Aquacarotene), 오로라 (Aurora) 사등이수백헥타르에달하는자체대량배양장을운영하고있으며, 호주동부의오로라사는현재한달에바이오매스 15톤을수확하며, 주변에 600헥타르 (180만평) 를확보해확장건설중이다. 시드니대학제임스쿡대학등에서도활발한미세조류연구활동이진행중이다.

117 2012 Bioin 스페셜웹진 111 8) 뉴질랜드 국립물환경연구소 (NIWA) 를주축으로미세조류를이용한생물학적수질정화와바이오에너지생산을접목하려는연구가활발히진행중이다. 3. 결론 : 한국화전략 미세조류를이용한바이오에너지생산사업이한국에서성공하기위해서는다음의세가지단계를거쳐야할것이며각단계당 3~5 년정도가소요되리라예상한다. 첫단계 : 미세조류배양및에너지생산요소기술개발 > 논문및특허권확보미세조류를이용한바이오에너지및고부가가치물질생산은미세조류선발에서부터생장특성분석, 개량, 대량배양, 수확, 지질추출, 정제, 잉여물질활용등의많은과정들이필요하며, 각과정의효율성을극대화할수있는한국형기술들이개발되어야한다. 한국에도 2~3 만종정도의미세조류가서식하는것으로알려져있는데, 이중한국의기후와수질에서대량배양이가능하고빠른생장을유지하며최적의지질성분을생산하는토착미세조류를선발하는것이가장중요한첫단추가될것이다. 외국에서사용하는외래종을들여오는것은후일외부방출에의한환경문제야기의가능성이있으므로배제하는것이좋으리라사료된다. 4계절이뚜렷한우리나라는비교적생장이느려지는겨울철을극복할수있는저온내성종을발굴하고배양법을개발하는것도중요하다하겠다. 궁극적으로는미세조류의유전적개량도필요하다고보이나, 아직까지는우리나라정서상 GMO 에대한거부감때문에외부대량배양은힘들다고본다. 하지만국가가지정한 LMO 법에의해허가된연구실에서는국제적수준의유전적개량기술개발이필요할것이다. 후일언젠가우리나라에서도외국의대부분의나라와같이유전자변형생물의재배가허락되리라고본다. 현재까지자연에서선발된미세조류는에너지생산을위한모든장점을갖춘종은없다. 생장속도가빠르고,

118 112 환경적응능력이뛰어나며 ( 스트레스내성 ), 자연포식자 ( 동물성플랑크톤등 ) 에강하며, 지질생산량이많고, 최적의지질성분을가진그런팔방미인은앞으로도자연상에서발견하기는힘들것으로보이며, 외국의사례와같이적당한우등생토착미세조류를선발하여 (elite line) 부족한부분은생명공학적방법으로채워주는방식이필요할것이다. 이때개발된분자생물학적인기술들은논문및지적재산권으로등록하여이익창출에쓰일수있다. 두번째단계 : 실증단지건설 -> 대량배양및상업화를위한 know-how 축적얼마전까지우리나라에서는미세조류대량배양의경험이거의전무하였고최근까지필자의경북대학교신바이오소재연구소에서운영하던칠곡군소재의 100 평규모의배양장이국내최대규모였다. 실험실에서 20여년간의미세조류배양경험이있는필자로서도 100 평넓이, 200 톤규모의배양은상당한기술적도전이었으며, 실험실규모배양에서는상상하지못했던많은난관들이앞을막았다. 소량의고부가가치물질생산이목표라면굳이야외대량배양이라는과정을겪지않아도되겠으나, 목표가액체에너지생산이라면대량배양은필수이고이를위한기술개발은직접대량배양을하면서개발해나가야할것이다. 하지만출원연구원, 대학또는사업단규모로서는대규모배양시설을갖추는것이현실적으로매우힘들다. 4~5 년후첫단계각요소기술의개발이어느정도확립될시기에대형파일럿플랜트개념의실증단지시설이필수적일것이다. 이스라엘 Seambiotic 사의중국배양장건설에서볼수있듯이대량배양기술은그자체로서로열티를가지며수익을창출할수있다.

119 2012 Bioin 스페셜웹진 113 그림 6. 경북대학교신바이오소재연구소에서운영중인국내최대규모의미세조류배양장 ( 총 200 톤규모, 칠곡군소재 ) 세번째단계 : 대량생산및상업화 -> 미래에너지원확보및산유국의꿈달성세계각국의미세조류를이용한유용물질생산 ( 영양보조제, 고부가가치색소, 항산화제, 화장품원료등 ) 은이미대량생산및상업화된지오래되었고, 바이오에너지생산은이제실증단지단계에와있다. 화석에너지의고갈, 사회적대체에너지개발요구, 환경문제를해결할수있는유일한현실적대안인미세조류연구는이제선택이아닌필수이며우리나라도과감하고적극적인투자로세계추세에발맞추며조속한상업화의목표를이루어나가야할것이다. 기름한방울나지않는세계 4위의석유수입국에서꿈에그리던산유국이되는그날까지정부, 대학, 연구소, 기업이손잡고서로소통하며매진해나가야하리라고생각한다.

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121 2012 Bioin 스페셜웹진 115 바이오의약품의현황과개발동향 박윤제 CHA 의과학대학교약학대학부교수 1. 서론 바이오의약품은생물체를이용하거나생물공학기술을이용하여만드는의약품을총칭하는말로써, 그분류로는재조합의약품 ( 단백질의약품 ), 항체의약품, 백신, 세포치료제및유전자치료제를들수있다. 그러나, 이들중세포치료제는최근에야비로소시장이형성될정도로아직까지는시장이적으며, 유전자치료제또한연구및임상시험은지속적으로시도되고있으나아직까지선진국에서성공적으로제품화가이루어진곳은없다. 백신은전통적으로큰시장을형성하고있으며, 다양한감염성질환에대한예방을위해많은백신이개발되어왔다. 최근에는신종인플루엔자등새로운바이러스질환에대한백신이개발되고있으며, 치료용백신으로서암에대한백신도개발되어인간파필로마바이러스에의한자궁경부암을예방하는백신이개발되어시판되고있기도하다. 그러나일반적으로백신은별도의독립적인카테고리로분류하고있으며, 바이오의약품은주로단백질의약품을중심으로한재조합의약품이최근각광을받으며큰시장을형성하고있는항체의약품을일컫는다고볼수있다. 따라서, 여기에서는주로재조합의약품과항체의약품을중심으로개발현황과전망을살펴보고자한다.

122 본론 가. 바이오의약품의현황 일반적으로의약은화학합성의약품과바이오의약품으로나눌수가있는데바이오의약품은화학합성의약품과다르게그크기가상대적으로크고, 구조가매우복잡하며, 안정성에있어서상대적으로불안정한특징을가지고있다. 이뿐아니라생산공정에비해서도화학합성의약품은비교적간단하고일정한화학공정을거치지만바이오의약품은바이오발현시스템을이용한생물공정을이용하여생산하며이에따라생산한제품의특성규명도매우어렵다고볼수있다. 표 1. 화학합성의약품과바이오의약품의비교 화학합성의약품 바이오의약품 크기 <1,000MW >10,000MW 구조 단순 복잡한고분자당사슬구조포함 안정성안정불안정 제조방법 화학합성간단하고일정 세포배양생물공정숙주발현시스템복잡 특성규명 용이 매우어려움 복제약 제네릭 바이오시밀러 형태 경구용 주사제 바이오의약품도크게 1세대와 2세대로나눌수가있다. 1세대바이오의약품은세균, 효모등을숙주로활용하여생산한것으로인슐린과성장호르몬등을들수있으며, 2세대바이오의약품은주로동물세포를이용하여생산한것으로단클론항체, 퓨전단백질, 인터페론, 인터루킨등을들수있다. 한편 1.5세대

123 2012 Bioin 스페셜웹진 117 바이오의약품으로는서방형성장호르몬, 서방형인슐린과같이형태나제형의변형을통하여기존의 1세대제품을개량한것을일컫는다. 나. 세계바이오의약품의시장현황 IMS 에따르면 2010 년세계의약품시장규모는 8,746 억달러로 2006 년부터 2010 년까지연평균 6.2% 성장하였고 2020 년에는 1.1조 $ 에이를것으로추정되고있다 년 9% 에이르던성장률은이후성장속도가둔화되는추세에있으며 2010 년에는 4% 로성장속도가다소둔화되었다. 최근전세계적인경기침체에도불구하고의약품시장이성장한것은최근의산업환경변화에따른영향으로볼수있는데, 세계적인인구고령화추세에따라치매중풍파킨슨병등노인성질환에대한치료수요가빠르게증가하고있으며, 세계보건기구 (WHO) 는 2020 년경고혈압당뇨관절염등만성질환이전세계질병의 70% 를차지할것이라는전망을내놓은바있다. 이와함께소득증대및생활패턴의변화로삶의질향상으로인한건강증진및유지를위한의료분야의지출이크게확대되고있으며, 암등난치성질환이나희귀질환에대한치료약품이증가되기때문이기도한데이는바이오의약품시장이증가하고있는이유이기도하다 년세계의약품시장매출상위 20대의약품을살펴보면 2001 년이후 Pfizer 의고지혈증치료제 Lipitor 가부동의 1위를지키고있으며 2011 년 125 억달러의매출을올렸다. 그뒤를이어 Plavix, Seretide, Crestor 가판매되었으며, 이어많은 Humira, Enbrel 등의바이오의약품이판매되었다. 특히, 2011 세계제약시장의 20대매출제품중에서 'Cymbalta' 와 'Humira' 의매출이가장급증했는데, IMS 에따르면 2011 년 Cymbalta 와 Humira 는각각전년에비해 19.2%, 17.8% 의매출신장률을기록하였다. 다음으로는 Lantus 가 15.2% 의매출증가율을보였으나 Avastin 은오히려매출이급감해전년대비 7.5% 감소한결과를나타내었다.

124 118 표 년도세계시장의약품 Top 20 매출액현황 순위 제품 2011( 억 $) 2010( 억 $) 증가율 (%) 1 Lipitor Plavix Seretide Crestor Nexium Seroquel Humira Enbrel Remicade Abilify Singulair Zyprexa Mabthera Lantus Avastin Herceptin Cymbalta Spiriva Neulasta Glybec ( 자료 IMS Health, 2012) 2011 년전체매출순위를살펴보면상위 10대의약품중에는 Humira, Enbrel, Remicade 등 3개제품이들어있고, 20대제품군에도 Mabthera, Lantus, Avastin, Herceptin 등총 9개의바이오의약품이들어있어바이오의약품의비중이점차증가하고있음을알수있다. 뿐만아니라대부분의바이오의약품은매출증가율이매우크게나타나고있어전체시장에서바이오의약품의시장이점차확대되고있음을알수있다.

125 2012 Bioin 스페셜웹진 119 이러한바이오의약품의빠른성장배경으로는기존의화학합성의약품으로는치료가어려운루게릭이나, 신경계질환등의난치성이나희귀성질병에대한치료가가능하게됨에따라고가의바이오의약품시장이급성장한것으로보인다. 또한, 미국의약품시장에서 2011 년의처방약시장은 319.9B$ 에이르는데상위 20개의약품중바이오의약품은 6개가들어있으며, 가장매출액이많은품목은 Humira 로약 3.5B$ 에이르고있다. 실제바이오의약품의시장에대한전망을보면 100 대의약품을비교해보았을때 2000 년대초반엔바이오의약품이 100 대의약품중 15% 매출에불과하였지만 2010 년에는 33% 로증가하였고, 2016 년에는 100 대의약품의절반가량인 45% 까지성장할것이라는전망이있다. 또한, 2016 년에는 100 대의약품중 41개가바이오의약품이될것으로보여바이오의약품의시장성장이매우급속도로일어날것으로예상된다. 그림 1. 세계화학합성의약품과바이오의약품매출 (EvaluatePharma 2011)

126 120 세계바이오의약품시장은 2009 년에 920 억 $ 에서 2010 년에는 1,080 억 $ 를기록하여 1,000 억달러를돌파하였고, 2011 년에는 1,129 억 $ 의매출을기록하였다. 글로벌헬스케어정보솔루션업체인 La Merie S.L. 의최신보고서에의하면, 2010 년글로벌바이오의약품매출은 1080 억 $ 를기록, 지난 2009 년 920 억 $ 보다 17% 증가하며전세계적으로지속적인매출성장세를보이고있는것으로나타났다. 이는재조합단백질치료제와항체치료제의동반상승세에힘입은것으로특히항체치료제 (therapeutic antibodies) 의매출이전체바이오의약품의매출성장세를견인한것으로확인됐는데, 2009 년대비 33% 의매출성장세를보였다 년바이오의약품분야별매출을살펴보면항체의약품이전반적인시장을주도하고있음을알수있다. 특히항체의약품중에서도그동안가장큰분야로자리잡고있던항암치료항체의약품보다자가면역질환인관절염치료제인항TNF-a 항체치료제가선두로나선것은주목할만하다. 그림 년바이오의약품분야별매출 Anti-TNF antibody Cancer antibody Insulin and insulin analogues Erythropoietins Rec. coagulation factors Interferron b anti inflammatory antibody G-CSF Ophthalmic antibody Enzyme replacement Human growth hormone Interferon a Follicle stimulating hormone Antiviral antibody Other antibody Other proteins (US$B) 2010(US$B) ( 자료 : La Merie, 2012)

127 2012 Bioin 스페셜웹진 121 항체치료제는이같은높은성장세와함께글로벌바이오의약품매출의 52% 를점유하고있는것으로나타났으며, Abbott 의류마티스관절염치료제 Humira 를필두로, TNF-a 항염증항체치료제의강력한성장세가돋보였다. 특히, Humira, Enbrel 등의항체의약품은전체바이오의약품중상위 10개중 7개를차지하고있을만큼바이오의약품의시장확대를주도하고있음을알수있다. 특히품목별증감을살펴보면, Humira 는 79.3 억 $, Enbrel 은 78.7 억 $, Remicade 는 71.6 억 $ 의매출을보이고있으며, 특히이들의시장성장률은매우크게나타나고있다. 휴미라는단일클론항체바이오의약품으로, 자가면역질환에서과잉생성시염증반응을야기하는단백질인 TNF- 알파만을선택적으로차단하는작용기전을가진제품으로서, 최근유럽의약청 (EMA) 에서는중등도또는중증성인의활동성궤양성대장염치료제로최종승인된바있다. 이는 Humira 의 7번째적응증으로이번적응증추가확보외에도미국과유럽에서크론병및말초및축성척추관절염 (Axial Spondyloarthritis) 치료제로임상 3상을실시하고있고중국에서도강직성척추염치료제로역시임상 3상을진행하고있어임상종료후에는더욱시장이커질전망이다. 특히 2012 년에는화이자의 ' 리피토 (Lipitor)' 와사노피-BMS 의 ' 플라빅스 (Plavix)' 가특허만료됨에따라바이오의약품최초로애보트의 휴미라 (Humira)' 가최대매출품목이될가능성이크다. Humira 의경우 2012 년 1사분기매출이 11% 성장, 연간매출액이약 93억달러에달할것으로예상되고있는데, 이는현재글로벌처방약시장매출 1, 2위품목인 Lipitor 와 Plavix 가제너릭공세로주요시장내큰폭의매출하락이예상되는반면, Humira 는적응증추가와함께매출성장세를이어갈것이라고전망되고있다. 이는화학합성의약품은이윤감소와함께하락국면에접어든반면바이오의약품은지속적인상승세를타고있는것과맥락을같이한다. 한편, 이외에도존슨앤존슨과머크의 ' 레미케이드 (Remicade)', 화이자의 엔브렐 (Enbrel)' 이 Humira 의뒤를이어올해매출 2위, 3위를기록할것으로전망되고있다.

128 122 그림 년바이오의약품품목별매출 9,000 8,000 7,000 6, (US$M) 2010(US$M) 5,000 4,000 3,000 2,000 1,000 0 Humira Enbrel Remicade Rituxan/Mabthera Avastin Herceptin Lantus Neulasta Epogen/Procrit Lucentis Aranesp/NESP Avonex Humalog NovoLog Rebif Advate Novolin Erbitux Botox Pegasys Tysabri NovoSeven Betaferon NovoMix Neupogen Kogenate Levem ir Humulin Xolair Neorecomon ( 자료 : La Merie, 2012) 단백질치료제 (therapeutic proteins) 역시높은성장세를지속했는데, 인슐린및인슐린아날로그가 17% 성장했으며, 재조합응고인자 (Rec. coagulation factors) 가 16% 의성장세를보였으며, 대부분의단백질치료제가평균 4%~7% 매출이증가된것으로나타났다. 다. 국내바이오의약품시장 한편국내바이오의약품시장은 2010 년전체의약품 170 억 $ 중 31억 $ 를차지하고있는데 2015 년에는 125 억 $ 로크게성장할것으로예측되고있다. 국내바이오의약품의 2007 년부터 2010 년의최근 3년간연평균성장률은 22.6% 로같은기간의약품연평균성장률인 8.62% 보다훨씬높았으며, 전체

129 2012 Bioin 스페셜웹진 123 의약품생산실적중바이오의약품이차지하는비율은 2007 년 6.54% 에서 2010 년에는 9.33% 로상승세를이어가고있다. 또한전체바이오산업에있어서바이오의약품이가지는비중역시절반에가까울정도로성장하고있으며, 해마다그비중은점차커지고있는실정이다. 그림 4. 국내바이오의약품매출규모및전망 ( 자료 : KFDA, 2011) 라. 바이오의약품의개발현황 미국제약협회에따르면현재 100 여개의질병군에대하여 901 개의바이오의약품들이개발되고있다. 이들을질병군으로나누어보면암관련질환에대한치료제가 353 개로가장많고, 감염성질환에대하여 187 개, 자가면역질환에대해 69개, 심혈관질환에대해 59개의바이오의약품이개발되고있다. 생물공학기술을이용한이러한바이오의약품들은현재새로운타입의타겟과바이오마커를활용하여새로운형태의의약품들을개발하고있으며, 이전에존재하던약물의효과를증진시키거나기존의난치성질환을치료하는데집중되고있다.

130 124 그림 5. 미국의임상단계개발중인질환별바이오의약품 ( 자료 : Pharma, 2012) 이러한새로운바이오의약품의개발은심장질환이나, 다발성경화증, 간염, 백혈병등다양한질병에대해시도되고있으며, 현재임상에시도되고있는바이오의약품은 300 개의단클론항체의약품과, 198 개의백신제품을포함하여 23개의안티센스의약품과 78개의재조합단백질의약품, 64개의세포치료제가개발되고있다. 그림 6. 미국의임상단계개발중인바이오의약품종류 ( 자료 : Pharma, 2012)

131 2012 Bioin 스페셜웹진 125 특히바이오의약품의주요개발타겟이되고있는질환들을살펴보면 AMD(Age-related Macular Degeneration) 는주로 55세이상에서발생하는질병으로미국내 1,000 만명이질환을앓고있는데, 개발중인의약품은성장인자단백질을결합한퓨전단백질형태로개발되고있다. 천식의경우엔미국내 2300 만명이투병중이고, 이중 7백만명은 18세이하의아동으로매우큰시장을차지하고있는데, 현재염증을유발하는 IL-13 사이토카인의막는단클론항체가개발중이다. Lupus 역시최소한 150만명이상의미국인에게자가면역체계의이상으로인해발병하는데, 새로운의약은면역체계를회복할수있도록 B 세포를타겟으로하는단클론항체가개발되고있다. Melanoma 에대한새로운치료제가개발중인데하나는바이러스기반의치료용백신으로암세포에직접주입되어면역촉진단백질을발현함으로써임세포를죽이는것과다른하나는매우높은특이성으로암세포에대한면역반응을증진시키는재조합단백질형태가개발중이다. 건선은자가면역질환의일종인데이것은건선을유발하는핵심사이토카인인 IL-17 에대한단클론항체의형태로개발되고있고, 류마티스관절염은이미많은바이오의약품이개발되어있음에도 IL-6 에대한단클론항체의약품등다양한제품들이추가로개발되고있다. 이외에도 CLL(Chronic lymphocytic leukemia) 나 Spinal cord injury 등에대한바이오의약품들도주로개발되고있다. 바이오의약품은주로희귀병에대한치료제로개발되고있는데과거 70년대에 10개, 이후 13년동안 145개의승인건수에서 1997년부터 2010년사이에 200 여개로증가하여제품개발이최근지속적으로증가하는것을알수있다. 미국 FDA 의바이오의약품개발승인은일정한기준에의거하여이루어지고있는데, 최근의승인된제품들은주로새로운적응증이나희귀병에대한치료제로승인되었고, 과거수년간의승인된수보다적은것으로보인다. 미국의바이오의약품승인건수를보면 1997 년도에 23개중재조합단백질및항체치료제가 12개였으며, 2009 년도에는 18개의바이오의약품중 7개였으나최근점차감소하여 2011 년에는전체 12개중 66% 에해당하는 8개의품목이희귀질환에대한것이며, 재조합단백질및항체는 4개밖에없으므로기업이나시장, 경제적인측면에서는영향은그동안대형제약사들의개발노력에비해상당히미흡한것으로보인다.

132 년과 2011 년도에승인된미국의바이오의약품을살펴보면최근개발되고있는바이오의약품의경향을살펴볼수있는데, 2011 년도에 12개의바이오의약품이승인되었고, 2012 년도도벌써 5개의제품이승인된상태이다 년승인된제품을살펴보면모두다이전에승인된적이없는새로운적응증에대해사용하도록승인을받았다. 그러나, 적응증이매우제한적이고복잡하여 first line 에는사용하기가어려워매출은기대보다낮을가능성이크다. 이중 2개의제품은항암치료제로승인을받았는데항암치료제는 2007 년이래로 2010 년에만 1건이승인될정도로낮은분야여서의미가있다고할수있다. 그러나, 다른제품중몇가지는이미미국에서사용되어온것이허가를받거나제한적으로허가받은제품이있어의미가제한적이다. 또한, 총 12개의제품중고순도의인간유래알부민단지 1개만이 NBE(New Biopharmaceutical Entities) 로분류될수있는분자구성이나조성, 원료면에서새롭고독특하다고할수있으며, 항체혹은항체관련및변형제품은총 5개로새로운형태의항체제품들이지속적으로시장에진입하는것을볼수있다. 그림 년이후의바이오의약품승인건수 ( 자료 : Pharma, 2012)

133 2012 Bioin 스페셜웹진 127 한편, 대부분의바이오의약품의승인은 BLA 을받았으며, 바이오시밀러관련법안이통과되었음에도불구하고바이오시밀러제품은어떤것도허가되지않았는데, 아직세부조항과전체적인입장이정리되지않았기때문인것으로보인다 년승인된기업으로는 BMS가 2개의제품을승인받았는데, 모두다새로운적응증에대한새로운항체치료제로서 2011 년출시제품중에는가장큰매출을올릴것으로예상되고있다. 표 년승인된미국바이오의약품 Product Company Date Indication VEGF Trap, rdna(eylea) Regeneron Pharmaceuticals Inc. 11/18/2011 age-related macular degeneration Asparaginase/Erwinia(Erwinaze)* EUSA Pharma Inc. 11/18/2011 acute lymphoblastic leukemia Cord blood stem cells(hemacord) CD30 mab, rdna--monomethyl auristatin E(Adcetris)* Scorpion antitoxin/ immunoglobulin, equine(anascorp)* Fibroblasts, autologous(laviv)* New York Blood Center, Inc. 11/10/2011 hematopoietic stem cell transplantation Seattle Genetics, Inc 8/19/2011 Hodgkin's lymphoma Rare Disease Therapeutics Inc. Fibrocell Science, Inc. 8/3/2011 scorpion stings 6/22/2011 CTLA4-Ig, rdna(nulojix)* Bristol-Myers Squibb 6/15/2011 Albumin, human (Kedbumin)* Kedrion, S.p.A. 6/3/2011 CTLA-4 Mab, rdna/medarex(yervoy)* Adenovirus Type 4, 7 Vaccine Live, oral(ardovax) B-cell-activating factor Mab, rdna (Benlysta) nasolabial fold wrinkles (smile lines) kidney transplant rejection multiple albumin supplementation indications Bristol-Myers Squibb 3/25/2011 melanoma Teva Pharmaceuticals Human Genome Sciences Inc. Factor XIII, human(corifact)* CSL Behring 2/17/2011 vaccination of U.S. 3/16/2011 military personnel only systemic lupus 3/9/2011 erythematosus Factor XIII deficiency ( 자료 : Biopharma, 2012)

134 128 표 년승인된미국바이오의약품 Product Company Date Indication Glucocerebrosidase, rdna/protalix Protalix BioTherapeutics Inc. and Pfizer 5/1/2012 Gaucherdisease Humancells,autologous bovinecollagensubstrate Organogenesis Inc. 3/9/2012 Pancreatic enzymes Aptalis Pharma 3/1/2012 Influenza vaccine, live intranasal quadravalent Carboxypeptidase, rdna MedImmune (AstraZeneca) BTG plc (formerly Protherics) 2/29/2012 1/18/2012 surgically created vascular wound orphan pancreatic insufficiency indications seasonal influenza methotrexate toxicity ( 자료 : Biopharma, 2012) 마. 항체의약품의개발동향 항체의약품은최근급속도로시장이커지고있는바이오의약품의한분야로서 1986 년 OKT3 가개발된이래최근까지 28개의제품이개발되어있는데, 크게항암치료제와면역질환치료제로구분할수있다. 처음에개발된항체의약품은 murine 항체로개발되어치료용으로사용되었고, 그이후지속적으로개발되어항체의 constant fragment 가인간의것으로대체된 chimeric 항체가추가로개발되었으며, 최근에는 CDR 을제외한모든부분이인간화된인간화항체와 CDR 까지도인간항체로된인간항체가개발되어제품화되었다. 이러한항체의약품은최근매우큰시장을형성하여블록버스터제품으로자리잡았고또한향후수년간차례로특허만료가다가오면서바이오시밀러개발이추진되고있다.

135 2012 Bioin 스페셜웹진 129 인간항체의개발방법은크게 3가지로면역체계가인간화된 xenomouse를사용하는방법과 phage 라이브러리를만들어사용하는방법및라이보솜라이브러리를만들어사용하는방법이있다. 항체의약품의기능은항체의 Fc 부위가 NK 세포나 macrophage, 호중구같은면역세포에의해발현된 Fc 수용체와결합함으로인해세포를죽이는 ADCC, complement 와결합하여세포를죽이는 CDC 등이있다. 이외에도대식작용이나교차발현 (cross presentation) 등에의해암세포등의항원을없애게되는데, 이외에도세포내신호전달과정에서수용체와결합함으로써신호전달을막아발병을막는역할을하기도한다. 이러한항체는그구조상아미노산으로연결된단백질뿐만아니라 Fc 부위에연결된당사슬이있는데이당사슬의구조가항체의 ADCC 를결정하는역할을하는것으로알려져있다. 따라서최근의항체공학은크게단백질부분과당사슬부분에대한변형을유도하는분야로나누어연구개발이진행되고있다. 그림 8. 1 항체의구조와항체공학의영역

136 130 항체치료제의기능을확장하거나새로운항체치료제를개발하는항체공학은인간화기술이나인간항체제조기술을적용함으로써항원성을줄이는연구, CDR 부위의결합력을증가시키는연구, 항체의특정부위만이용하거나변형체를이용하는연구, 항체에특정약물이나방사성물질을결합시켜특정부위에대한약물의효능을증가시키는연구, Fc 부위를조작함으로써 Fc 수용체와의결합력을증가시키는연구와반감기를증가시켜안정성을증가시키는연구및두개의항원에동시에적용가능한 bispecific 항체개발이이루어지고있다. 특히새로운형태의항체는매우다양한연구개발이이루어져일부는이미상품화가진행되고있기도한데, 항체에서 Fc 부위를제거한 Fab 나, Fv만을이용한 single chain variable fragment (scfv) 가있으며, 이들은안정성의약함을보완하기위해 PEG 등이결합된 PEGylation 기술이적용된형태로개발되고있다. 이외에도항체의 variable 부위양끝에서로다른항원과결합할수있게조작한 dual action Fab(DAF) 나항체의 variable 부위끝에추가로 Fv를첨가하여이중으로항원을결합할수있는 DVD, 항체의 Fc 부위끝에인위적으로 Fv 부위를결합하여이중으로항원을결합할수있는형태등다양한형태의항체가개발되고있으며, 이중일부는이미임상에들어가있다.

137 2012 Bioin 스페셜웹진 131 그림 9. Bi-specific 항체치료제의다양한형태들 ( 자료 : J. Mol. Biology, 2009) 이외에도최근에는미생물을생산시스템으로이용할때발현량이많은장점을활용하기위해당사슬이없음에도불구하고기존의항체와유사한 ADCC, CDC 등의효과를얻을수있도록구조를조작한미생물생산항체가개발되고있다.

138 132 또한, 최근에는약물을항체에결합한 ADC(antibody drug conjugate) 가다양하게개발되고있는데, 대부분의결합약물은 Auristantin 이나 maytansine 이사용되고있는데이는약물의특성이나결합에사용되는약물의함량등에의해약물이제한되기때문이다. 그러나, 이미임상단계에있는 ADC 가 10여종이상이되므로향후새로운약물을결합한형태가지속적으로개발되어나올것으로예상된다. 그림 10. 새로운항체치료제의다양한형태들 ( 자료 : Nature Biotechnology, 2011)

139 2012 Bioin 스페셜웹진 133 표 5. 항체의약품의다양한후보들과타켓들 Antibody constructs Examples of targets Potential clinical use scfv CC49,ERBB2andLe y Imaging and cell targeting Diabody Le y andtag-72 Imaging and drug delivery Affibody ERBB2 Imaging and drug delivery Minibody CEA and ERBB2 Imaging and drug delivery Protein Fc Intact IgG Angiopoietin 1, angiopoietin 2, VEGFR1 and VEGFR2 CD20, CD33, EGFR, ERBB2 and VEGF Imaging and therapy Imaging therapy and drug delivery IgE and IgM GM2 Therapy Drug conjugates CD30, CD33 and ERBB2 Therapy Loaded nanoparticles A33, EGFR and transferrin Drug delivery Bispecifics CD19 CD3, EPCAM CD3 and gp100 CD3 Therapy ( 자료 : Nature reviews cancer, 2012) 바. 세계바이오시밀러개발현황 바이오시밀러는바이오의약품중오리지날제품의특허만료로인해복제약으로개발한것을의미한다. 그러나, 바이오의약품은화학합성의약품과달리세포배양등의생물공정을거치면서오리지날의약품과동일하게만드는것은불가능하다. 따라서오리지날바이오의약품의특허만료후유사하게제조되는것을통칭하여바이오시밀러라고하며, 이는기존의화학합성의약품과는다르게특성규명을통해유사성을입증하고임상시험을통한동등성을입증해야하는어려움이있다.

140 134 특히최근많은블록버스터바이오의약품들이특허만료를앞두고많은기업들이바이오시밀러를개발하고있는데, 이외에도점차증가하고있는의료비에대하여국가정책적으로건강보험비를경감하려는시도가바이오시밀러의개발을촉진하고있는요인으로볼수있다. 실제로유방암치료제인허셉틴의경우연간 1인당 3천4백만원의치료비가드는데비해바이오시밀러로는 2천5백만원으로도치료가가능해년간약 9백만원의의료비경감효과를볼수있다. 표 6. 블럭버스터바이오의약품의특허만료현황 ( 자료 : 식품의약품안전청, 신한금융투자, 2011) 세계바이오시밀러시장은유럽에서가장먼저제도화되어 2005년부터허가절차를진행하고있으며, 이에따라가장많은 14개의바이오시밀러제품이등록되어판매되고있다. 이들중에는비교적시장성이크고특허가일찍만료된인성장호르몬, G-CSF, EPO가주된제품으로각각 2개, 7개, 5개제품이승인이되어있다.

141 2012 Bioin 스페셜웹진 135 표 7. 유럽의바이오시밀러허가현황 ( 자료 : 신한금융투자, 식품의약품안전청, 2011) 한편, 유럽에서승인된 14개의바이오시밀러의약품중그시장점유율은국가별로차이가나고있다. EPO 의경우프랑스는 8% 의시장점유율을보이지만독일에서는 60% 의시장점유율을보이고있으며, G-CSF 의경우는프랑스에서 15%, 독일에서는 35% 의점유율을보여품목별로시장점유율이다르게나타남을알수있다. 그러나, 공통적으로 15~30% 가량의가격감소율을보이고있어바이오시밀러를이용한의료비절감이라는효과는나타나고있는것으로보인다. 그러나, 여전히안전성에대한부분은논란의여지가있는것으로드러나고있으며, 이에따라처방을하는의사들이받아들이는속도는낮은것으로나타나고있다. 바이오시밀러개발에있어서가장큰장벽중의하나는항원성발생이라고할수있다. 바이오시밀러에는중화항체뿐아니라불순물에대한항체와생산물연관물질 (product related substance) 에대한항체등다양한항체가발생할수있다. 이러한항체의발생은바이오의약품의효과에만영향을미치기도하지만안전성에도영향을미치는경우가발생하고있다. 이러한결과로급성

142 136 아나필락시스등이발생하거나과민성면역반응이나타날수있어다양한항체검사방법과측정법이적용되고있다. 이에따라최근에는오리지날과동일한당사슬구조임을밝히기위해질량분석기를이용한구조특성규명이거의필수로진행되고있으며, 그외에도생산과정중 amidation, phosphorylation 등아미노산및결합의변형에대한확인도필수적으로진행되고있다. 사. 국내바이오의약품개발및바이오시밀러현황 국내의신약개발은현재까지 17건이진행되었으며, 그중 2건만이바이오의약품에해당된다. 그러나, 최근국내에서도바이오의약품의개발이급증하고있는데, 국내바이오의약품의임상시험현황을살펴보면 2011 년기준현재바이오의약품의총임상승인건수는 472 건이며, 이중 2011 년도에 108 건이승인되어바이오의약품에대한임상시험이가파르게증가하고있음을알수있다. 또한, 이중항체와단백질을포함한재조합의약품이 64.2% 를차지하여전체바이오의약품중여전히가장많이개발중인분야인것을알수있다. 한편, 과거 5년간의누적임상시험을비교해보면항체의약품과단백질의약품이 48.5% 를차지하여전체의절반을차지하고있어여전히이분야에대한개발이지속되고있음을알수있다. 국내바이오시밀러의임상현황을살펴보면현재 2개가임상시험을완료한상태로 7개의제품이임상시험중에있음을알수있는데대부분이항체의약품으로서, Herceptin 3종, Enbrel 2종, Remicade 2종, Mabthera 2종이임상시험에들어가있다. 이중 Celltrion 은 2건을임상완료하고 1건을추진중에있으며, 한화, LG, 삼성, 이수앱지스, 슈넬제약등이임상시험을진행중이다.

143 2012 Bioin 스페셜웹진 137 표 8. 국내바이오시밀러임상추진현황 한편국내기업의바이오시밀러개발에대한 SWOT 분석을해보면강점으로는국내에서재조합단백질을이용한생산과상업화에대한경험이있고, 항체에대한개발기술을보유하고있으며, 정부나기업의바이오의약품에대한강한개발의지와 Celltrion 과같은대형 CMO 업체가있다는것을들수있다. 그러나, 여전히바이오의약품에대한핵심지적재산권은부족한상태이며, 세계시장에대한경험부재와대부분의제약회사의영세성으로인한대규모투자가어렵다는점은약점으로볼수있다. 한편, 블록버스터바이오의약품의특허만료로인한생산가능성과저렴한항체의약품에대한시장의요구가증가하고바이오시밀러의장점이부각되고항체의약품시장이지속적으로성장하는측면은기회요소로판단될수있다. 다만, 이에대한오리지날제품개발사의개량신약개발이나선진국의제품기준의강화와다양한바이오시밀러의생산으로인한경쟁이심화되고인도, 중국등의경쟁자가증가하고있다는점은바이오의약품개발에있어극복해야할위협요소라고할수있다.

144 138 표 9. 국내바이오시밀러개발의 SWOT 분석 강점 재조합단백질의상업화와생산경험보유 항체라이브러리구축, 항체친화도증진기술, 인간화기술등세계수준의기술보유 이수앱지스의최초항체바이오시밀러발매 세계수준의대규모 CMO 보유 바이오산업촉진을위한정부의강한의지 기회 지속적인항체의약품시장의성장 값싼항체의약품의시장요구도증가 바이오시밀러와바이오베터의강점 블록버스터바이오의약품의특허만료 약점 핵심기술에대한지적재산권불충분 영세규모제약회사의대규모설비투자및공격적인장기투자의어려움 해외시장공략경험및시스템부재 위협 항체치료제시장의경쟁심화 다양한제품의생산 오리지날제품의항체효능증진및생산성증진을통한시장확대전략 개발도상국제품에대한안전성, 유효성및생산공정기준의점진적강화 인도, 중국등시장시장경쟁자의증가 아. 바이오베터 바이오베터란기존의오리지날제품을개량하여효능과안전성에서더나은특성을가지도록만든바이오의약품을일컫는말로써, 슈퍼바이오시밀러라고하기도하며, 이러한것은더적은함량으로도동일한효과를얻을수있는것, 단백질공학으로불필요한부분을제거한것, 제형을변경하여안정성이증가된것, 서방형으로방출되어지속성이증가된것등매우다양한형태로개발되고있으며, 현재까지의제품은주로 Pegylation 이나 Glycosylation 등의기술이적용되어새로운제품들이개발되고있다.

145 2012 Bioin 스페셜웹진 년 3월에열린 Cambridge Healthtech Institute 의 Biosimilar and Biobetter pipeline' 컨퍼런스자료에의하면현재전세계적으로바이오시밀러와바이오베터형태로연구개발중인품목은각각 417 개와 350 여개가후보군으로연구되고있으며, 350 개이상의기업이관련되어있는것으로보고되고있다. 특히현재승인되어판매중인제품을기준으로하여미국과유럽에서특허와자료독점권이해제된 100 여개의재조합단백질에대하여개발중인것을분류해보면오리지널제품은 13% 이며, 약 47% 의바이오시밀러와 40% 에해당하는바이오베터제품이개발되고있다. 그림 11. 개발중인바이오의약품의형태별분류 ( 자료 : Biopharma, 2012) 이들에대하여품목별로분류해보면기존에제품화되어특허만료기간이지난재조합단백질의약품들은이미많은바이오시밀러와바이오베터가개발되고있으며, 최근특허가만료되는블록버스터항체의약품들도이미 10여개의바이오시밀러와바이오베터제품이개발중인것으로보인다. 특히항체에서는특허만료가도래하고있는 Herceptin, Enbrel, Rituxan에대한바이오시밀러가 10여종이상씩개발되고있으며바이오베터제품도개발되고있다. 전통적인바이오의약품인인터페론, 인슐린, EPO 등에대해서는

146 여가지의바이오시밀러제품이개발되고있고, 이를개량한바이오베터제품도준비되고있다. 표 10. 품목별개발중인바이오시밀러와바이오베터수 ( 자료 : Biopharma, 2012) 이들을개발단계별로분류해보면이미여러나라에서여러가지형태로시장에출시된것들도 200 여종으로나타나고있으며, 바이오시밀러인경우임상3 상에이른것도 24종, 전임상단계에있는것도 170 여종이있는것으로보인다. 또한바이오베터형태는더욱많은제품들이개발되고있는데임상3상에이른것은약 50여종이있으며전임상단계있는것도 135 종이있다. 전반적으로바이오베터제품이임상단계에있는것이많은데이는아직까지특허나자료독점권등에의한바이오시밀러의허가가쉽지않기때문에개량된바이오베터를우선적으로개발하고있기때문인것으로보인다.

147 2012 Bioin 스페셜웹진 141 한편향후이들의시장발매가능시기를추정해보면기존에시장에출시된것을제외하면바이오시밀러의경우미국에서 2012 년도에 30개, 2013 년도에는 90개정도의품목이가능한것으로보인다. 또한, 바이오베터의경우에도 2012 년도와 2013 년도에각각 20개와 40개품목이출시될수있을것으로나타나고있다. 그러나, 이러한것은실제적으로바이오시밀러와바이오베터에대한허가승인절차에따라달라질수있어실제판매될수있는품목은이보다는줄어들것으로보인다. 그림 12. 개발단계별바이오의약품분류 ( 자료 : Biopharma, 2012)

148 142 그림 13. 출시가능년도에따른형태별바이오의약품수 ( 자료 : Biopharma, 2012) 또한, 전세계적으로 2022 년까지발매가능한바이오시밀러와바이오베터의개발품목을지역적으로구분해보면미국이바이오시밀러와바이오베터제품이각각 50, 100 여개로가장많으며, 아시아, 유럽, 인도, 독일, 한국, 일본순으로개발되고있는것으로나타나고있다. 특히한국은바이오시밀러와바이오베터가각각 10여종씩개발되어판매될것으로파악되고있다.

149 2012 Bioin 스페셜웹진 143 그림 년까지출시가능한지역별바이오시밀러및바이오베터품목수 ( 자료 : Biopharma, 2012) 3. 결론 현재바이오의약품은그전성기를맞고있다고볼수있을정도로많은제품이연구개발되고있으며, 특히기존의재조합단백질의약품시장에서항체의약품을중심으로한시장으로무게중심을이동해가고있다고볼수있다. 미국의경우지금도약 300 개의새로운항체의약품이임상시험을진행중에있어향후수년이내에기존보다효과가훨씬뛰어난새로운바이오의약품이개발될것으로전망되고있다. 현재기존의바이오의약품은다양한단백질및탄수화물조절기술을이용하여효과나안정성이증진된형태의개량제품이개발되고있다. 또한, 항체의약품의경우에는다양한항체공학을이용하여새로운형태의항체의약품이개발되고있다. 그러나, 여전히바이오의약품개발에있어서새로운타겟을찾는노력은계속되고있으며, 이러한새로운바이오마커를활용하여새로운기능을가지는바이오의약품을개발하는것이필요한상태이다. 한편, 최근기존의블록버스터바이오의약품의특허가

150 144 만료되면서전세계적으로바이오시밀러개발이경쟁적으로추진되고있으며, 우리나라에서도많은기업에서개발을추진하고있다. 하지만, 전세계적으로수백개의바이오시밀러가개발이진행되고있으며, 단일품목으로는적게는십여개에서많게는 50여개의바이오시밀러가개발되고있어서개발완료후과다경쟁에노출될위험도있다고보여진다. 또한, 바이오시밀러뿐아니라개량제품인바이오베터제품도다양하게개발되고있어서바이오의약품시장은지속적으로확장될것으로보이나, 한편으로는치열한경쟁구도에놓일것으로예상된다. 따라서앞으로새로운바이오의약품을개발할경우에는대상질환에따른경쟁제품을미리파악하고새로운바이오마커를이용한타겟을활용하여기존의제품보다우수한기전의바이오의약품을개발해야만시장에서생존할수있을것으로보여진다. 참고문헌 1. Top products by sales, IMS Healthcare, Biopharmaceutical report, EvaluatePharma, Top 30 Biologics 2011, La Merie, Medicines in development Biotechnology 2011 report, Pharma, Biopharma : Biopharmaceutical products in the US and european markets 6. The Design and Characterization of Oligospecific Antibodies for Simultaneous Targeting of Multiple Disease Mediators. J. Mol. Biology 393: , Boehringer splashes out on bispecific antibody platforms, Nature Biotechnology 29:5-6, Antibody therapy of cancer. Nature reviews cancer 12: , 바이오시밀러 / 베터보고서, 신한금융투자, Analysis of the Biosimilars and bibetters pipeline, CHI, 2012

151 2012 Bioin 스페셜웹진 145 바이오시밀러의연구개발과정및성공요인 박순재 ( 주 ) 알테오젠대표 1. 바이오시밀러의정의및허가현황 바이오시밀러 (Biosimilar) 란용어는유럽 (EMA) 에서최초로쓰이기시작하였다. 국내에서는 동등생물의약품 으로불리고미국 (US FDA) 에서는 Follow-on Biologics 로불린다. 그러나, 유럽에서세계최초로 2005 년에바이오시밀러에대한 Guideline (Similar Biological Medicinal Product CHMP/473/04) 이제정되고이제정된 Guideline 에의해바이오시밀러의약허가가이루어짐에따라바이오시밀러라는용어가전세계적으로더많이쓰이게되었다. 국내에서는 2009 년에식약청에서관련규정을제정하여공포하였다 ( 생물학적제제등의품목허가 심사규정, 식품의약품안전청고시제 호 ). 전세계적으로일본을위시하여싱가포르, 멕시코, 사우디아라비아, 터키, 말레이시아, 캐나다등다수의국가들에서바이오시밀러에대한규정이속속제정이되면서전세계는바이오시밀러에대한국가적인제도정비를서두르고있는현실이다. 미국 FDA 는 2012 년 2월에바이오시밀러허가에대한초안을발표하였고, 현재공청회등다양한의견을수렴중에있으며, 조만간확정된안을내놓을것으로예상된다.

152 146 국가마다다소차이는있지만, 일반적으로바이오시밀러는기존에허가를득한제품 ( 대조약 ) 에대해서안전성 (safety) 및효력 (Efficacy) 의동등성을입증하여야한다. 일반적으로화학합성제품은특허가만료된제네릭제품의경우생물학적동등성만을가지고대조약과동등한지를판단하게된다. 그러나, 바이오제품은그구조가워낙복잡하여이러한단순비교동등성시험만으로대조약과동등하다는판단을내릴수가없다. 따라서바이오시밀러제품의안전성은대조약과비교전임상시험을수행하여입증하고효력은대조약과비교임상시험을하여입증한다. 2. 바이오시밀러의개발현황 2006년세계최초로 Sandoz 사의성장호르몬 (hgh) 이바이오시밀러로유럽에서허가를취득한이래, 유럽에서는 7개의다른허가자료제출에의해 14개의제품명으로바이오시밀러제품들이허가를받았다. 현재는이미많은다국적제약회사들및세계유수제네릭회사들이 바이오시밀러 사업에착수하였다. 가장앞선선두주자는 Novartis의자회사인 Sandoz사이다. Sandoz는성장호르몬으로미국, 일본에서도바이오시밀러로허가를받았고, 호중구생성인자 (G-CSF), 적혈구촉진인자 (EPO) 도유럽에서허가를받았다. 현재이회사는항체바이오시밀러를포함하여다수의제품을개발하고있다. 미국의전통적인신약개발 판매회사인 Merck 사도수년전에바이오시밀러진입을선언하고 Merck Bioventures 사업부를신설, 2015 년까지 US$15 억의예산을책정하였다. 이외에도 Pfizer, Teva, Astra Zeneca 등전통적인신약을연구 개발 판매하던회사들도바이오시밀러에관심을가지고 project 에착수하였다. 전세계제약회사치고바이오시밀러를개발하지않는회사를찾아보기어려울정도로바이오시밀러는바이오의약의중요한한축으로자리매김을하고있다. 특히요즈음바이오의약중에서항체의약이성장이매우크고바이오의약에서차지하는비중이매우크며 blockbuster 항체의약들의특허가 10년이내로대부분만료되기때문에항체바이오시밀러개발에전세계제약사들이

153 2012 Bioin 스페셜웹진 147 관심을기울이고있다. 기존의합성 Generic을판매하던 global generic 회사들도바이오시밀러분야에적극적으로진출하고있다. 세계 1 위의 Generic 회사인 Teva Pharmaceutical 사도바이오시밀러항체치료제공동연구개발에착수하였고, 인도 Ranbaxy 사도바이오시밀러연구개발을적극추진중이다. 그외에도, 중국, 남미국가등제3세계에있는제약회사들도바이오시밀러사업에착수하여다양한형태의연구개발, 사업개발제휴를추진중에있다. 국내에서는삼성바이오로직스, LG 생명과학, 한화석유화학등의대기업집단외에도동아제약등의전통적인제약회사에서부터셀트리온과같은바이오시밀러전문회사및 에이프로젠, 알테오젠등이외국회사들과협력하여항체바이오시밀러개발에적극적으로매진중이다. 이제바이오시밀러개발은전세계제약사들의선택의이슈가아니라필수적으로고려해야할전략적인문제가되었다. 3. 바이오시밀러의개발과정 그림 1은바이오시밀러제품의개발경위를나타낸그림이다. 바이오시밀러는기존제품대비가격이 30%~50% 더낮아야시장에서성공한다는점을감안할때프로젝트착수시에세포주, 발현 vector 의선정은첫번째이면서가장중요한단계이기도하다. 바이오시밀러를개발하는회사들이대개는 CRO 가제공하는상용화된 vector 및 plasmid 등을사용하는데이경우는생산성에있어서높은기대를하기는어렵다. 기존의바이오제품을상업화한제약사들이제품출시이후수년에걸쳐서꾸준히생산균주를개선한다는점을고려할때바이오시밀러를개발하고자하는회사가높은생산성을가진고유의발현시스템을확보하지못하면가격경쟁력에서도태되는상황이발생할수있다.

154 148 그림 1. 바이오시밀러제품개발과정 일단세포주제작이완성이되면발효개선작업을통하여단백질의발현양을늘리는실험을수행하게된다. 아울러정제방법을개발하여고순도의바이오시밀러제품을정제하게된다. 이때시판되고있는제품 ( 대조약 ) 을시장에서확보한후비교실험을통하여시판제품과개발하고자하는바이오시밀러제품이동일한순도를가지는지혹은불순물 pattern 이비슷한지를동시에점검을해가면서이과정을반복하게된다. 단백질의약품은구조가복잡하고유전자재조합세포에서발현후에아미노산의변형등이흔히일어나기때문에이런물질들의함유량조차도이미시판되고있는대조약과유사하게만드는작업이필요하다. 바이오시밀러개발의초기과정에서중요한작업중의하나는제형연구이다. 일반적으로오리지널제약사들이바이오의약을시판한후에제형에대한특허는나중에출원하는경우가대부분이다. 따라서, 이런제품들의물질특허는만료되지만제형특허가물질특허보다도상당히길게남아있는경우가많다. 대개의경우바이오시밀러제품개발시에는대조약과는다른독자적인고유의제형을유지하여야하는경우가많다. 이런새로운제형에서장기보존시에단백질의변형이일어나지않는지혹은역가가유지되는지를알아보는일련의실험들이바이오시밀러제품개발초기에필수적으로이루어져야한다.

155 2012 Bioin 스페셜웹진 149 전임상시험에서는설치류와비설치류를이용하여대조약과동일한부작용을나타내는가를시험하게된다. 그러나, 이시험에서대조약과바이오시밀러사이에부작용사례의차별화를찾아보기는매우힘들다. 이들동물에서체내반감기등대조약과비슷한약동역학적인 (Pharmacokinetic) 인자들이서로유사한지를알아보게된다. 비교전임상에서대조약대비유의한차이를발견하지못하면 ( 즉, 아주유사하다고판단이되면 ) 다음단계로진행하게된다. 바이오시밀러개발의성공을결정짓는가장중요한제 1단계는비교임상 1상이다. 대개의경우임상 1상에서바이오시밀러제품의성공여부가판명이된다. 임상 1상에서는 Pharmacokinetics 인자들을주로관찰하지만적절한 marker 가존재하면 Pharmacodynamics 도비교하여야한다. 대조약과바이오시밀러의체내분포등을비교하는임상 1상이성공적으로이루어지면비교임상 3상을수행하게된다. 임상 3상에서는통계적으로유의한환자를확보하여대조약과비열등성 (Non-inferior) 임상시험을수행한다. 아울러비교임상 3상에서항체생성에대한측정도동시에이루어진다. 모든단백질제제는인체에투여하면면역시스템에의하여외래인자로인식이되어항체가형성이된다. 일반적으로형성되는항체는여러가지원인에서수반이된다. 예를들면특정부위의아미노산의변형이일어난다거나, 혹은불순물함유량이많거나대조약과현저히다른불순물함유 pattern 을가질경우항체형성이대조약과는다르게나타날수잇다. 그러나항체형성률이대조약과바이오시밀러약이서로다르더라도심각한문제가되지않을수도있다. 중요한것은항체중에서도중화항체 (Neutralizing antibody) 형성이얼마나되는지를측정하는것이다. 중화항체의형성은약효저하에직접적인상관관계가있기때문에매우중요하게고려해야할점이다. 이런과정을거쳐개발된바이오시밀러가허가를얻었다하더라도몇가지장애가남아있다. 대조약과바이오시밀러간의상호호환 (Interchangeability) 이아직인정되지않고있다. 기존의오리지널바이오의약품을처방받던환자가새로나온바이오시밀러로변경할수있는

156 150 제도적인장치가상호호환인정이다. 유럽의 EMA 는 Interchangeability를인정하지않는상황이고미국 FDA 가발표한초안에는이부분이모호하게기술이되어있다. 오리지널제약사들이이부분을가장적극적으로반대하고있는데사실이들오리지널회사들은제조장소를변경하거나, 혹은생산방법등을변경하고기존제품대비 PK, PD 자료를추가로제출하여기존제품과의동등성을인정받는다는점을고려할때바이오시밀러의 Interchangeability 는인정이되어야할부분이다. 바이오시밀러시장이초기에폭발적으로성장하기위해서는 Interchangeability의인정이중요한요인인데각국가허가기관에서이부분을어떻게해결하느냐가향후남아있는중요한문제이다. 4. 바이오시밀러성공요인 우리나라의바이오시밀러개발은 LG생명과학이 1998 년독일의 Merck KGaA 사와손잡고성장호르몬, 인터페론알파를개발한것이그시작이다. 그결과 2006년 4월에 Sandoz에이어서세계에서두번째로유럽허가기관에서승인을받은성장호르몬 ( 상품명 : Valtropin) 이있다. 그러나, 그이후전세계시장을대상으로한바이오시밀러연구개발은부진하였다. 최근삼성바이오로직스, 한화케미칼, 셀트리온등이항체바이오시밀러제품개발에집중함으로써이분야에대한연구개발이탄력을받고있으며, 바이오시밀러중특히항체바이오시밀러에대한일반인의관심이집중되고있다. 바이오시밀러를전세계적으로경쟁력있는산업으로성장시키기위해서는기술성뿐만아니라몇가지중요한필수요소가있다. 그것은 1) 가격경쟁력, 2) 진입시점의경쟁상황, 3) 제품의라이프사이클, 4) 허가의난이도, 5) 특허문제, 6) 수출 ( 마케팅 ) 능력의여섯가지로요약할수있다. 가격경쟁력 다섯가지필수요건중에서가격경쟁력은기술에의존한다. 즉낮은제조원가로바이오시밀러를제조할수있는원천기술이존재하는가, 그리고그

157 2012 Bioin 스페셜웹진 151 기술이국내에얼마나있는지, 각회사가공유할수있는기술인지등의문제이다. 일부전문가들은시장에서바이오시밀러가성공을하기위해서는오리지널약가대비 30%~50% 정도의판매가가되어야한다고주장하기도한다. 유럽에서바이오시밀러가 2006 년이후초기에별다른시장점유율을보여주지못한이유가파격적인가격의인하가없었다는점도하나의원인이다. 실제로일부인도, 중국제약사들은기존대조약대비 50% 이하의가격에바이오시밀러를세계시장에출시하겠다는계획을가지고있다. 그러나, 국내에는바이오시밀러분야의국제적경쟁력을가지고있는연구개발인력및기술이매우제한되어있다. 항체바이오시밀러를만들기위해서는평균적으로동물세포 (CHO Cell) 에서 2 gram/liter 이상은발현이되어야만가격경쟁력이있다고할수있다. 그러나, 아직국내항체바이오시밀러를개발하고있는회사들은이분야에서독자적인기술력을보유하고있지않다. 이점은향후대학, 연구기관, 기업체연구소에서장기적으로풀어야할숙제이다. 진입시점에서의경쟁상황 현재전세계의제약사및바이오회사들이항체바이오시밀러의개발에심혈을기울이고있다. 국내에서도항체바이오시밀러의개발에많은일부대기업을위시하여, 제약사, 바이오벤처등많은회사들이전념을하고있다. 그러나일반적으로, 의약품시장에서는시판허가후다년간임상에사용되어안정성과유효성이검증된선도제품이이미존재하는경우, 후발주자가상업적성공을거두기는매우어렵다. 바이오의약품은소비자 ( 환자및의사 ) 들의제품에대한충성도가매우높다. 따라서, 한번처방받은약들은잘바꾸지않으려는속성이강하다. 따라서, 바이오시밀러가성공하기위해서는적어도시장에첫번째혹은두번째로출시되어야한다. 바이오시밀러제품개발에들어가는비용이상당히크기때문에만일시장에세번째혹은그이후로출시가된다면시장에서의성공을장담하기는힘들다. 즉 market first mover로서소비자들에게꾸준히접근하여신뢰를획득하면이들제품들은성공할것이다.

158 152 제품의라이프사이클 1세대제품의바이오시밀러가 5~6 년의긴개발기간과많은비용을소비하고출시되었을경우, 만약오리지널바이오의약품을대체할수있는 2세대개량바이오신약 ( 즉, 바이오베터 ) 이판매되고있다면바이오시밀러는이런바이오베터제품들과도경쟁을해야한다. 이경우, 효능측면에서바이오베터제품과바이오시밀러제품이유사하더라도판매가격이매우낮아야경쟁력을가질수있을것이다. 바이오의약품은고유특성상주로주사제로개발이된다. 구조가복잡한단백질이어서경구흡수가곤란하므로주사형태로체내에주입을하게되기때문이다. 어떤바이오제품은매일주사를하여야하며, 또어떤경우는일주일에 3번정도는주사를하여야약효를나타내게된다. 최근에나온항체치료제는체내에오래머무르기때문에대개주사빈도가 1주일혹은 2주일에한번정도로길다는장점이있으나 1세대바이오의약은잦은주사로불편함을감수하여야하는단점을가지고있다. 따라서, 1세대바이오제품을출시한오리지널제약사들은 1세대제품개발이후특허가만료되기전에 2세대제품을출시하고자노력하였다. 이들 2세대제품의특징은매일주사혹은이틀간격으로주사하는불편함을없애고자단백질공학방법을이용하여일주일에한번정도주사하여도약효를유지하기때문에환자의약물에대한순응도를증가시켰다는특징이있다. 그러므로 1세대제품을타겠으로바이오시밀러를개발하고자하는회사들은 2세대제품과의경쟁을필수적으로고려하여야한다. 한편, 항체치료제바이오시밀러의경우는이러한현상이더욱두드러지게나타날것이다. 동일한작용점 (drug target) 에대해개발중인혁신형항체제품들은향후현재의바이오시밀러항체제품에대한중대한경쟁상대로나타날것이며, 고도의기술력및마케팅능력을보유한선진바이오업체들의 2세대항체제품과의경쟁도감안되어야할것이다. 예를들면, 항체치료제시장의가장큰영역인관절염치료제인 TNF-α 항체의경우이미 6개의제품이세계시장에서활약하고있으며 Adalimumab (Humira ) 의경우는완전인간형항체로써시장점유율이대단히클것으로예상된다.

159 2012 Bioin 스페셜웹진 153 즉, 항체치료제의경우 1세대바이오시밀러항체가출시된다고해도항상 2세대제품과경쟁을하여야한다. 이경우 1세대바이오시밀러항체제품이시장에서어느정도성공하기위해서는바이오시밀러항체치료제의출하가격을대폭낮추어야한다는문제점이항상존재한다. 허가의난이도 모든바이오제품이라고해서모두바이오시밀러로허가를받을수있는것은아니다. 사실현재까지유럽에서바이오시밀러로허가를받은제품은인간성장호르몬 (human growth hormone), 호중구촉진인자 (G-CSF), 그리고적혈구촉진인자 (EPO) 의세제품뿐이다. 인터페론알파, 인슐린등은일부회사들이시도는하였으나바이오시밀러로허가를받지못하였다. 합성의약품은구조가단순하여구조가동일한복제약을얼마든지만들수있다. 그러나, 단백질치료제등은구조가복잡하여오리지널제품과동일하게만드는것은불가능하다. 단백질치료제중에서도항체치료제는구조가가장복잡한물질이어서바이오시밀러로허가를받는다는것이매우어렵다. 특히당쇄가부착된바이오시밀러의경우당쇄의구조를대조약과똑같이만드는것은불가능하다고할수있다. 대조약조차도공장에서만든시기, 장소등에따라당쇄의구조적차이가엄연히존재한다. 단백질의활성및역가에영향을미치지않는범위내에서바이오시밀러에부착된당쇄의구조를일정하게유지하는가가바이오시밀러허가의중요한요인이다. 특허문제 바이오시밀러개발에는다양한기술이이용된다. 앞서언급한바와같이유전자재조합기술, 경쟁력있는 vector 의확보, 발효및정제기술등각분야에서다양한기술이요구되는복잡한사업이다. 오리지널제약사는시장에서성공한바이오의약품을끝까지지키기위하여무수히많은특허를출원해가며제품의 life cycle 을연장시키려고노력을하고있다. 물질특허가만료되었음에도제형특허, 제법특허등에서특허기간이상당이많이남아있어서바이오시밀러로개발을못하는경우도많다. 따라서, 바이오시밀러개발

160 154 전에각분야별특허를면밀히조사하여오리지널제약사와차별화되는바이오시밀러개발사의고유의새로운제형, 제법을고안하는것이매우중요하다고할수있다. 마케팅능력 위에서열거한난관을극복하고바이오시밀러제품을개발한다고하더라도가장중요한것은역시사업화일것이다. 결국바이오시밀러도사업이라는측면에서볼때시장에서의성공이무엇보다중요한것이다. 한국의바이오시밀러개발기업이가지고있는가장심각한취약점은마케팅부분이다. 국내회사들이의약분야에서전세계마케팅능력이결여되어있다는점이가장큰약점이며, 향후이를극복해야만할것이다. 개발초기에전세계를상대로사업화를할수있는마케팅파트너를구축하는것이바이오시밀러사업성공의가장중요한요소라고할수있다. 전세계적으로가장큰의약시장인미국시장의문호가열려야바이오시밀러의전체적인매출이급속도로확산될것으로예상하고있으나, 미국, 유럽을제외한중국, 브라질, 인도, 터키등의신흥시장 (Emerging market) 의성장도무시할수없을정도로커져가고있다. 이미중국은 3년이내로전세계에서두번째로큰의약품시장을형성할것으로예측하고있고, 브라질도수년이내전세계에서다섯번째로큰시장이되어있을것이다. 국내제약회사혹은바이오시밀러를하는회사들이과연이신흥시장들을어떻게공략하는가가앞으로국내업체들이추진하고있는바이오시밀러사업의성공을결정짓는중요한인자가될것이다. 5. 결언 대부분의 Blockbuster 바이오의약품들의특허만료기간이 10년이내로다가온시점에서바이오시밀러의약품은전세계모든제약회사가첨예한

161 2012 Bioin 스페셜웹진 155 관심을가지고추진하는분야가되었다. 유럽은이미 2005 년에바이오시밀러법을제정하여바이오시밀러제품의허가를인정하여왔으나미국만은이분야에서보수적인위치를고수하여왔다. 그러나, 바이오시밀러법제정에대하여소극적이었던미국 FDA 도곧바이오시밀러 Guideline 을확정할것으로예상이된다. 향후, 각국가의재정적어려움에편승하여각정부는바이오시밀러승인을통한약제비절감에의욕을보이고있으며, 바이오시밀러에대한관심은더욱고조되고있다. 일부자료에의하면바이오시밀러의약품이출시되면 2018 년까지 US$ 340 억의시장규모를형성할것으로보인다. 예를들어, 가장인기있는항체항암제인어비툭스 (Erbitux), 리툭산 (Rituxan), 허셉틴 (Herceptin) 의세제품의 2014년매출이 US$ 160억에이를것으로예측되고있는데, 이들바이오시밀러제품이출시되면미국과유럽시장에서 US$ 82억의시장규모를차지할것으로예상된다는보고가있다. 이제바이오사업에서바이오시밀러는필수적으로성공해야만하는사업으로자리매김하고있다. 그러나, 국내에서는아직도바이오시밀러사업의성공을위한기반기술의형성에매우취약한현실이다. 예를들면앞에서언급한바와같이바이오의약품을대량생산할수있는발현시스템이국산화되어있지못하고, 발효배지, 발효기기등모든것을외국에서수입하여사용하고있는실정이다. 아울러복잡한단백질의구조를세밀히분석할수있는기관및인원도아주제한적이다. 이분야는기초과학학문의분야로서바이오시밀러사업이성공하기위해서는기초분야가튼튼해야제품의기술적성공을보장할수있다. 이러한맥락에서고찰해볼때바이오시밀러사업은바이오신약사업과일맥상통한다고할수있다. 바이오시밀러사업을발전시키는과정에서획득하고축적된역량과기술은향후바이오신약에서유용하게사용되어질것이기때문이다.

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163 2012 Bioin 스페셜웹진 157 바이오베터의연구개발동향 정혜신한남대학교생명시스템과학과교수 1. 바이오베터의정의 1982년 Genentech이재조합인슐린을미국 FDA 로부터허가받은이후전세계적으로 200 여종의바이오의약과백신이상업화되었으며, 400 종이상의바이오의약이현재개발중에있다. 특허가만료되었거나특허만료가다가오는 1세대바이오의약시장은이제바이오시밀러 (Biosimilar) 제품의출시로인해경쟁이심화되고있는한편, 효능이나성질이개선된바이오베터 (Biobetter) 의약의도전을받고있다. 바이오베터는이미상업화가되었거나혹은개발후기에있으면서인체적용시에효력과안전성등의개념이정립이된 1세대의약품을대상으로새로운제형기술이나단백질변환, 혹은다른거대물질 ( 다당류혹은단백질 ) 과융합하여 2세대제품을만드는개량바이오의약품이라할수있다. 바이오베터는이미출시된바이오의약의개량된형태의바이오제품으로서, 동일한작용점 (target) 을가지는약물은모두바이오베터로분류될수있을것이다. 제약회사혹은바이오회사들이기존에상업화된의약에대한개선을꾸준히추구하고있기때문에바이오베터는광의적인의미를가진다고할수있다. 가장간단하게는동결건조된의약을용액형태의 Pre-filled syringe로

164 158 만드는것부터, 반감기가짧은단백질의약의주사횟수를줄이기위해서방형 (slow release) 이나지속형 (long acting) 제형으로만드는복잡한기술까지모두바이오베터로정의할수있다. 본고에서는이와같은바이오베터제품중에서도바이오의약의체내체류시간이증가된지속형 (Long-acting) 바이오의약에대해중점적으로논의하고자한다. 지속형바이오베터기술은세가지핵심적인성질을지니고있어야한다. 첫째, 제조된바이오의약은증가된체내반감기 (in vivo half-life) 를보여야하고, 둘째, 바이오의약이지니고있어야할약효를잃지말아야하며, 셋째, 인체에장기간투여시에도면역원성이없어야한다. 이들조건이충족된지속형바이오베터의약은체내에서약효가오래가기때문에약의투여횟수를줄일수있고, 부작용도줄일수있다는장점이있어서환자친화적인의약이라고할수있다. 현재출시되어있는대표적인지속형제품들에는미국암젠 (Amgen) 사의 EPO 제품인 Aranesp 과 GCSF 제품인 Neulasta, Sanofi aventis의 insulin 제형인 Lantus, 그리고 Roche의지속형 Interfron-alpha인 Pegasys 등이있다. 이와같은지속형바이오의약품들의시장점유율은매년증가되고있다. 2. 바이오베터의약의시장성 모든제품들은시장에진입하면서성장, 경쟁, 쇠퇴라는제품주기를가지게되는데, 의약품도마찬가지이다. 바이오의약의제품주기적상황을보면 1세대재조합단백질제품들은성장기를지나성숙기혹은쇠퇴기에접어들었고특허가만료됨에따라바이오시밀러 (Biosimilar) 제품들과경쟁을하게되므로 1세대바이오의약은더이상고부가가치제품이아니며가격경쟁력이확보되어야한다. 한편, 유전자치료제나세포치료제등은연구단계혹은개발초기인도입기에있어서만일사업화가되고적응증이확대되고제조원가등에있어서향상된기술이발명이된다면, 잠재성이크지만현재까지는상업적

165 2012 Bioin 스페셜웹진 159 성공을위한제품경쟁력과시장에대한불확실성이있다는단점이있다. 이에반해서바이오베터바이오의약은제품주기상이미성장기에위치하고있으며, 지속형 2세대제품들은 1세대제품에가치가더해져서 1세대제품의시장정체성을완화시켜줄수있는가능성을지니고있다. 질병에대한효능과시장성이이미입증되어있는 1세대제품을개선한지속형 2세대제품은 1세대제품을대체할수있으므로시장은계속확대되어가는반면제품에대한불확실성은적다 ( 그림 1). 의약성장곡선에서바이오베터와비슷한위치에있는것으로는항체치료제가있다. 그림 1. 의약품성장주기에서의지속성의약품의위치 그림 2는전세계 EPO 시장의년도별성장추이를보여준다 년 2세대제품인 Aranesp 시장은 4억불에불과하였으나, 2010 년도에는 33억불로증가된반면, 1세대 EPO 제품의시장규모는 46억불로서 2009 년에비해거의변화가없는것으로보고되었다 (Top 30 Biologics 2010, LaMerie).

166 160 그림 2. EPO 및 2 세대 EPO 의세계시장 GCSF 시장상황도유사하여 2010 년도 54억불시장중지속형제품인 Neulasta 는 35억불을차지하는것으로보아 1세대제품의시장증가율은정체혹은감소한반면, 지속형 2세대제품의시장은날로확대되어가고있다. Inteferon 의경우에는지속형제품인 PEGylated interferon 이이미시장의 70% 를차지하고있다. 이와같은지속형 2세대제품들은매일주사혹은이틀에한번주사하는불편함을없애고, 투여간격을늘려서투여횟수를줄임으로써환자의약물에대한순응도를증가시켰으므로시장이확대되었다. 그림 2에서보듯이바이오베터제품은기존바이오의약시장이가지는통상적인시장성장률보다높은성장을유도하였다. 다시말하여기존제품보다더큰부가가치를창출한다는것이다. 바이오베터의약은특허만료된바이오시밀러와경쟁을피하면서기존시장을확대해나갈수있기때문에많은제약회사들이관심을가지고바이오베터개발에힘쓰고있다. 최근에는바이오의약에서항체치료제가차지하는비중이점점커지고있다. 현재임상중인항체치료제도 120 여종이넘을정도로바이오의약에서항체치료제는이분야의성장을견인할중추적인위치에있다. 한편, 새로운

167 2012 Bioin 스페셜웹진 161 작용점 (target) 을대상으로하는신규항체치료제의개발에는많은비용과오랜기간이소요된다. 그림 3에서보듯이 1992 년에최초로미국 FDA 의승인을받은항체치료제를시작으로하여현재까지승인된신약항체치료제를조사해보면연평균 2개의항체치료제만이미국 FDA 의승인받았음을알수있다. 이자료로부터알수있는것은항체치료제가 block buster 의약으로중요한위치를차지하고는있으나, 하나의새로운항체치료제가시장에출시되기까지는막대한노력과경비가소용될것이라는것이다. 이와관련하여다국적제약회사들은시장성이입증된항체치료제를바이오베터로개발하여출시하려는시도를하고있다. 대표적인예로서는 TNF alpha 를 target 으로하는류마토이드성관절염 (RA) 치료항체들이있다. TNF alpha 에대한 chimeric 단일항체 (Monoclonal antibody) 인 Infliximab( 상품명 Remicade ), TNF receptor fusion 단백질인 Etanercept ( 상품명 : Enbrel ) 에이어 TNF alpha 에대한완전인간화항체인 Adalimumab ( 상품명 : Humira ) 에이르기까지이분야에서동일한 target 으로한바이오베터가출시되었으며, 이들각품목이전세계에서수조원이상의매출을일으키는 Blockbuster drug으로자리매김하고있다. 그림 3. 연도별미국 FDA 에서승인된항체치료제수

168 다국적제약사들의바이오시밀러및바이오베터전략 이와같은바이오베터제품을개발중인다국적회사들의전략에관해잠시살펴보기로하겠다. 미국등선진국에서 2세대제품의연구와개발은주로바이오벤처회사들이시작하였으며, 이들벤처회사들이개발한제품이나기술을다국적대형제약사들이 license-in( 기술이전 ) 혹은 M&A( 인수합병 ) 하여임상시험을진행하고있는형태가일반적이다.( 그림 4) Human Genome Science(HGS) 는지속형기술로서알부민융합특허를보유하고있는회사이다. HGS 는 IFNα-albumin 융합제품을 Novartis 와공동개발하고있고, GLP-1-albumin 융합제품은현재 GSK 에서개발하고있다. HGS 에서 2005년 spin off 한회사인 CoGenesys는성장호르몬, insulin, GCSF 등을개발하다가바이오시밀러회사인 Teva 에합병되었다 년설립된 BioRexis 는 transferrin 융합기술을가지고있으며 GLP-1 제품을개발하다가 2007 년 Pfizer 사에흡수되어자회사가되었다. Ambrx 사는 hgh PEG 제형과 IFNβ 를 EMD Serono와공동개발하고있으며, 2002년설립된 CovX 는짧은펩타이드를항체에융합하는기술로제품을개발중 2007 년 Pfizer 의자회사가되었다. 이와같이바이오벤처회사에서개발된다수의바이오베터기술들은이미다국적대형제약사에의해선점되어있다.

169 2012 Bioin 스페셜웹진 163 그림 4. 주요제약사들의바이오시밀러및바이오베터전략 그림 4는다국적제약사의바이오시밀러또는바이오베터제품개발에대한전략을보여준다. 대형바이오시밀러제조회사인 Sandoz는 Novartis의자회사이고, 인도의바이오시밀러회사인 Dr. Reddy는 GSK 와제휴하고있으며, 세계적인바이오 CMO 회사인 Lonza 는 Teva 와제휴하여바이오시밀러제품을생산하고있다. 이와같이다국적제약사들은한편으로는바이오시밀러를개발하면서다른한편으로는바이오베터제품을개발하는전략을사용하고있는것을알수있다. 바이오시밀러의허가상황이아직불투명하고시장을선점하지않으면성공하지못한다는바이오제품시장특성상전략적으로바이오시밀러와바이오베터를함께개발하고있는것이다.

170 지속형기술 (Long acting technology) 바이오베터제품을개발하기위한지속형기술은대략 PEGylation, 과당화 (Hyperglycosylation) 와융합단백질 (Fusion technology) 기술등으로나눌수있다. PEGylation 은바이오의약의 amine 혹은 sulfhydryl 기에 PEG 라는폴리머를화학적으로결합시키는기술이다. 이기술은현재시판되고있는 PEG-GCSF 인 Neulasta 와 PEG-IFN alpha 인 Pegasys 에서보듯이임상적효능이입증되었다는장점이있다. 그러나, PEG 가단백질의활성부위에있는아민기에접합이되면단백질의활성및약리작용이저하되므로, 단백질의활성에직접관여하지않은아민기등에만접합하여야하는기술적난점이있다. 또한, 화학적융합단계에서단백질변성이쉽게일어나게되어단백질변성에따른역가저하와면역원성유발우려가있고, 화학적반응을이용하므로생산성이낮다는단점이있다. 또한 PEG 융합에대한많은선행특허가출원되어있어기술의배타적권리를확보하기어렵다. 과당화를목적으로설계된변이체단백질을유전자재조합으로만드는예로서는 Amgen이개발한 Aranesp 이있다. Aranesp 은 EPO 의지속성제형인데, 임상적으로효능이입증되었으며과당화에의해면역원성이낮다는장점이있다. 그러나, 과당화기술은적용될수있는제품군이극히제한적이고범용적이라기보다는제품개별적이라는단점이있다. 특히과당화를유도하기위해서는단백질을포유동물세포에서발현시켜야하기때문에의약개발에서중요한요인들중하나인제조비용이나생산성등이고려되어야한다. 융합단백질 (fusion protein) 기술은체내반감기가긴단백질을 carrier 로사용하여약리활성을나타내는바이오의약에융합시키는방법이다. 지속성을유지하는 carrier 단백질과약리활성을나타내는바이오의약을화학적혹은유전자재조합방법을이용하여제조가능하며, 융합에사용되는단백질에는 Immunoglubulin의 Fc 부위혹은알부민등이있다. 지속성 carrier 단백질은몇가지필요한조건을갖추어야한다. Carrier 와융합에의해바이오의약의

171 2012 Bioin 스페셜웹진 165 체내반감기가증가되는것이목적이므로 carrier 의반감기는중요한요인이며, carrier 단백질자체의체내반감기가상당히길어야한다. 또한 Carrier 단백질은체내에다량존재하는단백질이어야하며, 바이오의약과융합되어체내에투여된 carrier 단백질의양은체내에이미존재하고있는 carrier 단백질의양에비해무시될수있을정도의극히일부라야한다. 투여된 carrier 단백질의고유기능에의한예상치못한부작용이나면역원성등의효과를최소화하기위해서이다. Fc 융합방법은 Enbrel (TNF 수용체와 Fc 융합 ) 에서보듯이임상적으로입증되었다는장점이있으나 ADCC 같은 IgG1Fc 고유의성질 (Effector function) 때문에바이오의약에따라서는부작용이우려되는경우가있으며, 특히호르몬, 사이토카인과같은생리활성단백질들을 Fc에융합할경우생리활성단백질들의역가저하가심하다. 이기술은전세계적으로많은특허가존재하여신규성을확보하기어렵다는문제점이있다. 융합단백질기술에서 carrier 로서 IgG Fc 외에도 albumin 이나 transferrin 을사용하기도한다. Albumin융합 IFNα 인 albuferon, 알부민 GLP-1 융합인 albiglutide 는당뇨병치료제로개발중이고, albumin 과 G-CSF 의융합체인 albugranin은암환자의호중구감소증을대상으로개발중이다. BioRexis 사에서개발된기술인 GLP-1 과 transferrin 융합체는 GSK 가개발중이다. 5. 국내 외지속형바이오의약기술 위에언급한두가지기술한바탕으로하여이를발전시킨개량된지속형기술을가진바이오회사들이다양하게존재한다. Maxygen사는 small PEG 사용하여단백질의여러부위에접합을시켜서지속형치료제를개발하고있다. 또한, Ambrx 사는단백질내에비자연형

172 166 (unnatural) 아미노산을유전자재조합방법으로삽입한후이곳에 PEG 를접합시키는방법을개발하였다. Bolder Science 사는역시유전자조작에의해단백질의특정아미노산을 Cys 기로치환한후에그위치에 PEG 를선택적으로접합시키는기술을개발하였다. 이스라엘회사인 Prolor 사는단백질말단에 CTP 라는당peptide 절편을융합하여동물세포에서발현시켜체내반감기를증가시키는기술을개발하였다. 국내제약사나바이오회사들은바이오의약에대한지속형기술개발을외국에비하여늦게시작하였으나, 현재에는일부제약사혹은바이오벤처회사를중심으로융합단백질을이용한바이오베터개발에많은노력이투입되고있다. 한미약품에서는 PEG 를사용하여바이오의약과 IgG Fc를연결하여지속형으로만드는 LapscoveryTM기술에의해개발된바이오베터품목들에대해임상 1상혹은 2상을추진하고있다. 제넥신은 IgG1 Fc가가지는문제점을피하기위하여 IgG4 Fc를이용한 Hybrid Fc 기술에의해바이오베터의약을개발하고있다. 알테오젠에서는바이오의약의약효를개선시키는지속형제품개발을위한핵심기술인고유의 NexPTM fusion Technology에대해세계적인특허권을가지고있어서다양한바이오베터의약의글로벌시장진입가능성이기대된다. 이기술은알부민, 트랜스퍼린과더불어체내에서다량존재하는단백질중의하나인알파-1- 안티트립신이라는단백질을바탕으로지속형 carrier 에맞게설계된단백질을융합하는기술이며, NexPTM 기술로융합된단백질의약및펩티드의약은체내반감기를증가되고약효가개선된바이오베터의개발가능성을보여주고있다. 6. 지속형바이오의약개발의중요요소 여러회사들이지속형바이오베터를개발하기위해다양한융합단백질기술을사용하는이유는특정생리활성단백질이어떤 carrier 단백질에가장

173 2012 Bioin 스페셜웹진 167 적합한지를정확하게예측하기어렵고, 임상을통해서결과를확실히알수있기때문이다. 지속형바이오의약을개발할때에고려해야할중요한점들을고찰해보면의약이효능을보이는용량범위인 therapeutic window를유지해야하며, 약물투여시간의간격인 dosing interval 이적절히선택되어야하고, 개선된의약이유발할수있는면역원성의해결책이있어야하며, 제품생산성이높아야한다. 이에대하여각각항목별로살펴보기로하겠다. 약이효과를보이려면투여된약의체내농도가약효를보이는농도범위에서일정시간동안지속되어야한다. 지속형의약은 therapeutic range 내의농도에서장시간머무르는것이확인되어야하며, 이것은대개설치류를대상으로실시한약물동태학적실험 (pharmacokinetics) 에의해알수있다. 약물투여시간의간격역시지속형바이오의약성공의가장중요한요인중하나이다. 바이오의약이체내에너무오래머무르게되면생리활성단백질자체에서기인하는부작용이증가될수있고, 단백질의변성이생길수도있다. 부작용은최소이지만충분한효과를나타내는적절한투여간격의선택은성공적인임상결과로이끌수있다. 예를들면, IFNα 의지속형제품에는 PEG 융합을사용한 Roche 의 Pegasys 와 Schering 의 Pegintron 이시판되고있고, 이들제품들은환자에게 1주에 1회투여하는제형이다. Novartis 사는 HGS 의 albumin 융합기술을사용한알부민융합 IFNα 로 1주, 2주혹은 4주에한번투여하는제형개발을시도하였다. C형간염환자들의투여군에서 1주제형과 2주제형의항바이러스효과는거의비슷하게나타났으나 2주제형의경우약물부작용에의한임상투여중지사례가훨씬많았다. 이후 Novartis/HGS 사는알부민융합 IFNα, 즉 Joulferon 의유럽 EMEA 에제출한허가신청을취하했다. 이러한사례는지속형의약개발시에환자의편의성과약물부작용위험, 즉 benefit vs risk가중요한점이란것을시사한다.

174 168 세번째사항으로고려해야할요인으로는면역원성문제이다. 지속형단백질치료제에서가장염려되는것들중의하나는항체형성에대한것이다. 단백질치료제는장기간투여될경우항체가어느정도형성될수있으나, 문제가되는것은중화항체 (Neutralizing antibody) 이다. 중화항체가형성되면단백질치료제의활성이저하되어약효가낮아진다 년대후반에개발된재조합 IFNα 의경우순도가높지않아서중화항체가심각한문제가된적이있다. 인체는모든단백질치료제를포함하여투여되는모든물질을이물질로인식이하기때문에단백질치료제를장기간투여시항체를형성하게된다. 그러나, 항체형성자체를문제시하기보다는중화항체의형성을미연에방지하거나최소화하는것이더중요하다. 중화항체형성을막기위해서는지속형단백질치료제의순도를높여야하며, 이중체혹은다중체같은 aggregation 형태의물질이거의없어야하며변성등에의한 3차구조에변형이생기지않아야한다. 대체로 PEG 융합은단백질융합에비해면역원성이낮다고여겨지고있으나표 1은상반된결과를보여주고있다. 앞서설명한지속형 IFN 개발의동일한임상시험에서면역원성, 즉항체형성시험결과, 알부민융합은모두 4% 이하로나온반면 PEG 융합은 21% 라는높은수치를보였다. 이경우에유도되는항체가의약의효능을감소시키는중화항체인지의여부는알수없으나, PEG 융합체가단백질융합체보다면역원성이더높다는것을알수있다. 표 1. 지속형 IFN 의면역원성

175 2012 Bioin 스페셜웹진 169 마지막으로지속형바이오의약개발에서고려되어야할것은지속형바이오의약의생산성이다. 의약개발의궁극적인목표는임상에서성공하여허가기관의허가를취득한후세계각국에서적절한가격으로판매되어야하기때문에상업적인측면에서간과될수없는중요한요인이다. 미국이나 EU등을비롯한여러국가들이바이오시밀러에높은관심을기울이는이유중의하나는의료보험재정에서바이오의약이차지하는비중이매우높기때문이다. 바이오의약은일반적으로고가의판매가를가지는고부가가치제품이지만, 바이오시밀러가출시가되면가격이낮아지게되어, 바이오베터는낮은약가의바이오시밀러제품과경쟁을하여야한다. 이러한현상은과거의바이오의약품이경험하지못했던새로운시장환경이될것이다. 이제는바이오베터제품은효능이우수하고, 환자편의성이증가한다는기술적인요인외에도소비자에게충분한가격경쟁력을제공할수있을정도로낮은가격을유지하여야한다. 다양한지속형기술이대학이나연구기관의실험실에서는훌륭한효능을나타내었으나생산성이나 scale-up 등여러문제에봉착하여개발단계까지도달하지못하고실패한사례를많이볼수있다. 미국의 Genentech사에서 1990 년대중반에출시한 2주제형성장호르몬이효능저하로시장에서철수한사례나, 최근의 Pfizer 사의흡입형인슐린이환자편의대비높은비용으로인하여시장에서철수한사례는약효유지나생산성이의약개발에서얼마나중요한점인가를직접적으로설명해준다. 7. 결론 바이오의약이나펩티드의약을개발하는제약회사나바이오회사들에게지속형바이오베터는이제바이오제품개발의선택적인사항이아니라심각히고려되어야할필수적인전략이되어가고있다. 경구용제제로서는약효를나타낼수없는바이오의약의특수성때문에주사횟수를줄이고약효를

176 170 유지하기위한지속형바이오의약개발은국내 외시장을확대하고국내바이오제품이나기술이세계로뻗어나아가는방법중하나이다. 국내에서도일부의제약사들혹은바이오회사들이지속형바이오베터분야에큰관심을기울이고는있으나, 제품개발을위한기술개발이나투자로의연결은미흡하다. 바이오베터개발에는원천기술확보이외에도생산세포주개발, 세포배양방법및조건확립, 정제방법확립, 제형연구, 단백질물성연구, 전임상및임상디자인등바이오의약개발단계에필수적인기술들의총괄적조합이필요하다. 따라서바이오베터제품하나를개발하기시작한다면특정제품의개발이라는목표외에도바이오의약개발에필요한다양한기술적요소들이축적되는결과를얻게되며, 이렇게축적된기술및인적자원을확보하여바이오신약을개발할수있는역량이마련된다. 국내제약사의경험과인적자원의제한성을고려해볼때에유망기술을가진다른제약사, 벤처회사혹은학교를비롯한비영리연구기관등과유기적인협력체계를구축하여바이오베터를개발하는것이상생과시너지를이루면서제한된시간과비용으로신기술을축적함으로써 FTA 체제하에서다국적제약사들의틈바구니에서생존하는길이다. 아울러정부기관에서도고부가가치를창출할수있는바이오베터개발에대해더큰관심과제도적뒷받침이있어야하며, 학교나연구기관에서도이분야에있어서적극적인분석기술개발및생산성향상등기술개발로국내바이오베터제품이세계로나아가는데에초석이될수있는방안을함께모색하여야한다.

177 2012 Bioin 스페셜웹진 171 참고문헌 1. Zeuzem, et al. (2001) Gastroenterology 139(4): Seino, et al. (2009) Current Medical Research and Opinion 25(12): Li, et al. (2002) Medicinal Research Reviews 22(3): Schulte (2008) Thrombosis Research 122(Supplement 4): S14-S19 5. Piedmonte, et al. (2008) Advanced Drug Delivery Reviews 60(1): Maas, et al. (2007) JBC 282: Schellekens (2008) Biotechnol Annu Rev 14:

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179 2012 Bioin 스페셜웹진 173 항체의약품개발현황 홍효정강원대학교시스템면역과학과교수 1. 서론 항체치료제는의약품산업중에서가장빠른성장율을보이고있다 년첫항체치료제가출시된이래현재까지 30여종의항체가암, 염증, 자가면역질환, 신생혈관, 감염증, 이식거부반응등의치료에이용되고있다. 이렇게항체치료제분야가급속도로발전하게된주요이유는인간화항체및인간단일클론항체의제조기술등의항체공학기술이성공적으로개발되었기때문이다. 최근에는항체치료의효율을높이기위하여항체에항암제를결합시키거나이중특이항체가개발되고있다. 본고에서는항체의구조및기능적특성과항체치료제의개발에사용되는항체공학기술을설명하고, 항체의약품들의개발동향을소개하고자한다. 2. 본론 가. 항체의구조적특성 항체 (antibody) 는항원 (antigen) 과결합하여항원의작용을방해하거나,

180 174 항원을제거하는면역단백질이다. 치료용항체는 immunoglobulin(ig)g가사용되고있다. IgG는약 50 kda 의중쇄 (heavy chain) 두분자와약 25 kda 의경쇄 (light chain) 두분자로조립되어약 150 kda 크기의 Y자모양의구조를갖고있다. 항체의중쇄와경쇄는아미노산서열이다른가변영역 (variable region) 과아미노산서열이같은불변영역 (constant region) 으로구분되어있고, 중쇄의불변영역은 CH1, H(hinge), CH2, CH3 도메인 (domain) 으로구분된다 ( 그림 1a). 항체의각도메인은두개의 β-sheet와이들사이를 disulfide bond가연결하고있는 Ig fold 의구조로되어있다 ( 그림 1b). 중쇄불변영역 CH1 도메인과경쇄불변영역사이에도 inter disulfide bond가존재하여 heterodimer 를형성하고있고, 중쇄의 hinge region도 inter disulfide bond를통하여 homodimer를형성한다 ( 그림 1c). 항체의 tetramer 구조에서 hinge region 위의부분은항원결합기능을나타내므로 Fab(antibody binding fragment) 이라명칭하고, 그아래부분은 Fc(crystalizable fragment) 로명칭한다. Hinge region과 Fc region은항체의 effector 기능을나타내며, CH2 와 CH3 도메인에는항체의 in vivo half life를길게해주는 FcRn(protection receptor) 의결합부위가존재한다. 1) 항원결합부위의구조적특성 항체의중쇄및경쇄가변영역안에는항체마다아미노산서열이특히다른세개의 hypervariable region이각각존재하는데, 항원과직접적으로결합하는부위이기때문에상보성결정영역 (complementarity determining regions, CDRs) 이라고도부른다 ( 그림 1c). 각가변영역의입체구조를살펴보면 CDR은항체의표면에고리 (loop) 모양을하고있고, 고리아래에는 FR(framework region) 이존재하여 CDR 고리들의구조를지탱하고있다 ( 그림 1d). 항체-항원결합체구조를분석하여보면, 항체마다항원과의결합구조가다른데, 중쇄및경쇄의 6개의 CDR이모두항원과의결합에관여하는경우도있고이중일부만관여하는경우도있다.

181 2012 Bioin 스페셜웹진 175 그림 1. 항체의구조적특성 2) Effector 기능조절부위의구조적특성 중쇄의 hinge region과 CH2 도메인은면역세포의표면에존재하는 Fc 수용체 (FcγR) 와결합하는부위를갖고있으므로항체의 effector 기능을나타낸다. CH2 도메인내의 297 번아스파라진잔기 (Asn297) 에는당 (N-glycosylation) 이붙어있는데 ( 그림 1e), 이당의조성변화에따른 FcγR 결합부위의구조적변화로인해 FcγR에대한결합력이다르게나타날수있다. 3) 항체의인체내반감기조절부위의구조적특성 항체 Fc 의 CH2-CH3 도메인에는항체의인체내반감기를길게해주는

182 176 FcRn(protection receptor) 결합부위가존재한다 ( 그림 2a). FcRn 은 MHC class I 관련단백질로서혈관내피세포등에서발현되며 IgG와 albumin 에결합한다. 특징적인점은 IgG와 FcRn 사이의결합이 ph가약산성일때강하며중성 ph에서는결합력이매우약화되는것이다. 따라서 IgG가혈관에서 pinocytosis에의하여혈관내피세포안으로들어와 endosome안에존재하다가 lysosome 과융합하면약산성 (ph, ) 상태에서 FcRn 과결합하여분해되지않고있다가 endosome이 recycling에의하여세포막과융합하면 ph 7.4 조건에서 IgG가 FcRn 으로부터떨어져서다시혈관으로배출되게된다 ( 그림 2b). 이결과 FcRn 결합부위가있는 IgG1, IgG2, IgG4 의인체내반감기는평균 3주씩이나되지만, Fc가없는다른단백질의인체내반감기는2-3 시간밖에되지않는다. 그림 2. 항체의 protection receptor (FcRn) 결합부위및생체내반감기조절기능기능

183 2012 Bioin 스페셜웹진 177 나. 항체의기능 항체는가변영역의 CDRs 을통하여항원과결합하여항원의작용을방해하고 Fc를통하여항원을제거하는기능 (effector function) 을나타낸다 ( 그림 3). 그림 3. 항체의기능 Effecor 기능에는 ADCC(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity), ADCP(antibody-dependent cellular phagocytosis) 및 CDC(complementdependent cytotoxicity) 의기능이있다 ( 그림 4).

184 178 그림 4. 항체 -FcγR 상호작용에의한항암기전 ADCC 와 ADCP 는 Fc의 hinge와 CH2 도메인에 Fcγ receptor(fcγr) 의결합부위가존재하는데, FcγR를발현하는면역세포가항원-항체결합체에결합하면활성화되어세포를죽이거나잡아먹는기능이다. CDC 는항원 -항체결합체가형성되면항체의 Fc 도메인에 C1q 가결합하고연속적으로다른보체단백질들이활성화되어결국세포막에구멍을형성함으로써세포를죽이는기능이다. 세포가용해 (lysis) 되면항원제시세포 (antigen-presenting cells) 가 MHC Class 를통하여 CD4+ T 세포를활성화시키고또한 MHC Class 를통하여 CD8+ T 세포를활성화시켜서능동적면역반응을유도할수있다. 항체의 isotype 중 IgG1 과 IgG3 는 ADCC, CDC 의기능이강하고, IgG2 는 ADCC 의기능이없고약한 CDC 의기능이있으며, IgG4 는약한 ADCC 의기능이있으나 CDC 의기능은없다 ( 표 1). 따라서, effector function 이필요한항체의경우 IgG1 을사용하고 effector function 이필요하지않으면 IgG2 나 IgG2-IgG4 하이브리드를사용한다. IgG3 는생체내반감기가 IgG1 에비하여훨씬짧으므로 ADCC, CDC 기능이강하다하더라도치료용항체개발에서는잘사용되지않고있다.

185 2012 Bioin 스페셜웹진 179 표 1. 항체 isotypes 의특성 다. 항체의약품개발을위한항체공학기술 1975 년 Köhler 와 Milstein 에의해하이브리도마 (hybridoma) 기술이개발되어생쥐단일클론항체의대량생산이가능하게됨에따라진단시약의개발이활발해지게되었다. 그러나생쥐단일클론항체는치료목적으로인체에반복적으로투여될경우인체내에서면역반응을유발하여치료제로서의사용이거의불가능하므로, 진단시약이나연구용시약밖에는사용되지못하였다. 그러나 1985 년부터생쥐단일클론항체를인간화시킨키메릭항체 (chimeric antibody) 와인간화항체 (humanized antibody) 제조기술이개발되기시작하여암과자가면역질환치료제시장에서큰비중을차지하게되었다. 계속해서인간항체라이브러리의 phage display 기술이나인간항체유전자의 transgenic mice 를이용한인간단일클론항체제조기술도개발되어새로운타겟에대한항체제품과기존항체치료제의 2세대항체들이개발되고있다. 또한, whole IgG가필요하지않는경우에는인간화및인간단일클론항체들의가변영역을포함하는항체절편 (Fab) 을생산하여치료제로사용되고있다 년에는항암항체에저분자항암제를결합시킨 antibody-drug conjugate (ADC) 가임상승인을받게되어, 기존의항암항체보다치료효능이더욱향상된차세대

186 180 최적암치료제로인정받고있다. 최근에는, 여러형태의이중특이항체 (bispecific antibody) 제조기술들이개발되어암, 자가면역질환의치료효율을높이고자노력이집중되고있다 ( 그림 5). 위세부기술들에대하여간략히설명하면다음과같다. 그림 5. 항체치료제의 formats 1) 인간화항체제조기술 개발초기에는 DNA 재조합기술에의하여생쥐항체의가변영역과인간항체의불변영역을재조합시킨키메릭항체가제조되었다. 이항체의면역반응은생쥐항체에비하여크게개선되어키메라항체치료제가 FDA 승인을받게되었고지금까지도임상적으로사용되고있다. 예를들면, B세포에서발현하는 CD20 항원결합항체인 Rituxan 은림프암치료제로, TNF-α 중화항체인 Remicade는관절염치료제로사용되고있는 blockbuster 항체제품이다. 그러나여전히생쥐항체의가변영역이존재하므로반복적으로투여하게되면면역반응을유발한다는단점이존재한다 년단백질공학기술이개발됨에따라인간화항체의제조기술이개발되었다. 생쥐항체와인간항체의구조가같음을발견하고생쥐단일클론항체의 CDRs 을인간항체에이식시키는 CDR-grafting 방법으로인간화항체가제조되었다. 그러나단순히 CDRs 만을이식할경우인간화항체의친화도가떨어지므로 CDR 의 3차원구조에영향을줄것으로생각되는몇개의중요한 FR 아미노산잔기를생쥐항체의것으로치환시킴으로서원래생쥐항체의친화도를유지한다 ( 그림 6).

187 2012 Bioin 스페셜웹진 181 그림 6. 인간화항체 이기술이개발된이래현재까지약 10개의인간화항체치료제가 FDA 승인을받게되었고현재암및자가면역질환의치료제와바이러스감염예방제로사용되고있다. 특히암세포에서과다발현하는 Her2 에대한인간화항체인 Herceptin과혈관신생인자인 VEGF(vescular endothelial growth factor) 의중화항체인 Avastin은암치료제로서 blockbuster 항체제품이다. 2) 인간단일클론항체제조기술 인간단일클론항체는인간항체라이브러리 (library) 의파지디스플레이 (phage display) 기술 ( 그림 7a) 과인간항체유전자를포함하는 transgenic mice를이용하여제조되고있다 ( 그림 7b).

188 182 그림 7. 인간단일클론항체제조기술 (1) 파지디스플레이기술 파지디스플레이는 1985 년 G. Smith 에의해처음도입된개념으로, 1990 년영국 MRC에의해처음으로항체의제조에응용되었다. 박테리오파지 (bacteriophage) 란대장균에기생하는바이러스로서주로실사형박테리오파지 (filamentous bacteriophage) 인 M13 이사용되고있다. 항체의 phage display 는인간항체의중쇄및경쇄가변영역유전자를 phagemid vector 안에파지표면단백질 (piii) 에융합시킨형태로클로닝하여대장균에서발현시킨후 M13 helper 파지를감염시켜, 파지의표면에다양한조합의중쇄및경쇄가변영역의서열을갖는항체절편 (scfv 또는 Fab) 이

189 2012 Bioin 스페셜웹진 183 디스플레이된항체라이브러리 (library) 를제조한다. 이라이브러리로부터패닝 (panning) 방법을이용하여특정항원에결합하는인간항체의절편을분리하고, 분리된항체절편의특성을규명한후 whole IgG 형태로전환하여동물세포에서대량발현시킴으로써특정한인간단일클론항체를생산한다. 인간항체라이브러리는인체 B-림프구로부터분리한항체유전자서열을사용하여만든 naive antibody library 와인간항체가변영역들중에서구조적안정성이좋고대장균에서발현이잘되는 scaffold 를선정하여다양한 CDR 서열을넣어항체의다양성을창조한 synthetic antibody library 가제조되고있다. Naїve library 는분리한항체의친화력이그리높지않지만제작비용이많이들지않고, synthetic library 는분리한항체의친화력이높은반면제작비용이많이든다. 분리된항체클론들의친화력이높지않을경우, 항체의 CDRs 및 FRs 의잔기들을변이시킨후친화력이보다높은항체클론들을다시선별하는친화력성숙과정 (in vitro affinity maturation) 을거친다. 파지디스플레이방법에의하여제조된인간단일클론항체는 TNF-α 에대한항체 (adalimumab, 상품명 Humira) 로서 2002 년 FDA 의승인을받아관절염치료제로사용되고있는 blockbuster 항체제품이다. (2) Transgenic mice 이용기술 인간항체유전자를이식한 transgenic mouse 에기존의하이브리도마기술을접목시켜인간단일클론항체를제조하는기술이보고되었다. 즉생쥐의 Ig germline 유전자를불활성화시키고대신사람의 Ig germline 유전자 locus 를이식하여제조한 transgenic mice 에항원을주사하여면역화시킨다음, B cell 을추출하여하이브리도마를제조하고, 하이브리도마로부터생산된항체들중에서특정항원에대한결합능을나타내는항체를선별하는방법이다. Effector function 이있거나없는인간항체를제조하기위하여인간 IgG1 이나 IgG2 유전자가들어있는 transgenic 마우스를각각사용한다. 이기술은 in-vivo maturation 이가능하기때문에친화력이높은항체를제조할수있다는장점이있으나, platform technology 인 transgenic mice 의사용조건이비싸기

190 184 때문에일반연구자는사용하기어려운단점이있다. 이기술을이용하여기존키메릭항체치료제의타겟인 EGFR, TNF-α, CD20 에대한인간단일클론항체 Vectix, Simponi, Arzerra 가 2세대항체 (second generation antibody) 로출시되었다. 새로운타겟에대하여서는최근 1-2 년사이에관절염치료용의 IL-1β 에대한 Ilalis, 건선치료용의 IL-12/IL-23 에대한 Stelara, 골다공증치료용의 RANKL 에대한 Prolia, 탄저균독소예방용의 Raxibacumab 가출시되었으며, 현재임상시험단계에있는인간단일클론항체도 50여종이나되고있다. 3) 항체절편 (Antibody fragment) 항체절편은항체분자에서 effector function을나타내는 Fc region을제외한항원결합도메인들을말하며, 주로 Fab, single-chain antibody fragment(scfv) 및 3세대항체절편 ( 예, single domain) 이포함된다 ( 그림 8a). 이항체절편들은주로인간화항체나인간항체의서열을갖는다. 항체절편은 whole IgG에비하여크기가작기때문에조직이나종양으로부터의침투율이좋고, 박테리아에서생산할수있으므로생산비용이적게드는장점이있으며, Fc가없기때문에 effector function을원하지않는경우에사용한다. 항체절편은인체내에서의반감기가짧아생체진단용으로적합하지만, PEGylation 으로반감기를늘려치료용항체로도개발한다. 또한 effector function 을위하여항체절편에박테리아의독소를결합 (conjugation) 시키거나 cytotoxic T 세포에결합하는항체절편과의 bispecific 항체를제조하여암치료제로개발하고있다. 지금까지미국 FDA 의승인을받아임상적으로사용되고있는항체절편은 Fab 으로서혈소판당단백질인 GPIIb/IIIa에대한 chimeric Fab(abciximab), VEGF 에대한 humanized Fab(ranibizumab) 및 TNF-α 에대한 PEGylated humanized Fab(certolizumab) 이다.

191 2012 Bioin 스페셜웹진 185 지금까지출시된항체절편제품은모두 Fab 이지만, 현재임상시험이진행중인항체절편은 Fab 보다 scfv 가더많고, 3세대항체절편도새로개발되어비임상실험단계에많이진입해있다 ( 그림 8b). 이항체절편들의안전성과유효성이임상실험에서검증이되어출시될수있을지주목된다. 항체절편은그자체로도사용되지만이중특이항체등의새로운 format 항체의 building block 으로유용하기때문에중요한항체 format 으로부상하고있다. 그림 8. 항체절편의개발동향

192 ) Fc engineering 을통한항체의개량 FcγR(FcγRI, FcγRII, FcγRIII), 보체의 C1q 와결합하는항체의 Fc 부위를 point mutation 시키거나 Asn297 에붙어있는당의성분을바꾸어항체의 effector 기능을향상시키는 Fc engineering이이루어지고있으며이를이용하여제2세대항체의개발이이루어지고있다. FcγRI, FcγRIIa, FcγRIIb 및 FcγRIIIa에결합하는 IgG1 Fc의부위가이미밝혀져있고, 이부위의아미노산서열을변경하여 FcγRIIIA에대한항체의결합력을증가시킴으로써 ADCC 를증가시키거나, C1q 에대한결합력을증가시켜 CDC 를증가시킨다. 또한 Asn297 에붙어있는당의성분중에서 fucose 를없애주거나 bisecting N-acetylglucosamine 을붙여주면 effecor 기능이크게향상되는것으로보고되었다 ( 그림 1e). 또한 IgG1 의 FcRn 결합부위의아미노산서열을변경하여생체내반감기를증가시켜줌으로써항체의효능을향상시키는기술이개발되었다. 5) Antibody-drug conjugate (ADC) 기술 암치료용항체의 Fc 영역에의한 effector 기능은강력하지않으므로항암치료를위하여주로저분자항암제와병합치료가이루어지고있다. 그러나저분자항암제는암세포뿐만아니라빠르게증식하는정상세포들도죽이므로독성문제를유발한다. 따라서암특이적인항체에항암제를결합시켜암세포에만항암제가전달되도록하는 ADC 기술이개발되었다. ADC 를개발하기위해서는암세포를표적하여암세포내로들어갈수있는치료용항체와세포독성이매우강한항암제및항암제를항체에연결시켜주는링커 (linker) 가필요하다 ( 그림 9a). 링커에는약산성조건에서단백질가수분해효소에의하여절단될수있는부위가포함되어야한다. 이와같이 ADC 제조를위해서는항체공학기술과링커- 항암제의화학적합성기술이필요하다.

193 2012 Bioin 스페셜웹진 187 ADC 는표적하는단백질에결합한후 endosome 형태로세포안으로들어가서리소좀 (lysosome) 과융합하게되면약산성환경에노출되는데, 이때단백질분해효소에의하여링커가가수분해되어절단되면, 항암제가리소좀막을통과하여세포질로유출되어항암제의타겟분자에결합하게되고, 항암제의작용에의하여암세포는결국죽게된다. 이중일정양의약물은세포밖으로유출되어주변세포에들어가 by-stander effect로세포를죽일수있다 ( 그림 9b). 그림 9. Antibody drug conjugate (ADC) 의작용기전 제조된 ADC 가바람직한효능을갖기위해서는, ADC 의링커가안정하여체내혈액에서분해되지않아야하고, naked 항체와동일한항원결합능을나타내야하며, 암세포에결합한후 4-5 시간이내에세포내로들어가야하며,

194 188 세포질로유리된항암제의세포독성이보편적인항암제보다 배더강력해야한다. Therapeutic index가좋은 ADC 는항체한분자에 2-4개의항암제가결합되어있는것으로보고되었다. 현재까지개발된 ADC 중에서 brentuximab vedotin (SGN-35) 은림프암인 Hodgkin's lymphoma와 ALCL(anaplastic large cell lymphoma) 의치료제로 FDA 의승인을얻었다. SGN-35 는 CD30에대한키메릭항체에 microtubule 중합저해제인 MMAE (monomethyl auristatin E) 를결합시켜세포분열을저해함으로써암치료효과를나타낸다. 또한유방암치료항체인 Herceptin 에 microtubule 중합을저해하는 maytasine을결합시킨 T-DM1 이개발되어임상 3상시험결과 Herceptin보다 therapeutic index가높게나타났다. 이외에도 10건이상의 ADC 가혈액암이나고형암의치료목적으로임상시험단계에있다 ( 표 2). 표 2. 항체치료제의시장규모 (2010 년 )

195 2012 Bioin 스페셜웹진 189 6) 이중특이항체 (Bispecific antibody) 최근항체공학기술의발전과암, 면역체계에대한이해가상승되면서, 두가지다른항원을동시에인식할수있는다양한형태의이중특이항체들이개발되어임상시험에서효능을나타내고있다 ( 그림 10). BiTE (bispecific T-cell engager) 는암세포를표적하는 scfv와세포를죽이는 T 세포의 CD3 에결합하는 scfv 를연결한 scfv-scfv 의이중특이항체이다. 이중 CD19 과 CD3 를동시에결합하는 blinatumomab 은 B-ALL 의치료효과를위한시험하기위한임상 2상시험에서좋은성적을내었다. TandAbs 은 tetravalent bispecific antibody로서암세포의한항원에결합할수있는두 scfv와 NK 세포의 CD16A나세포독성 T 세포의 CD3에대한두 scfv를연결한이중특이항체로서임상 1상실험단계에있다. 또한, Nanobodies나 domain antibodies(dabs) 는 single-domain antibody로서서로다른항원에결합하는 domain antibody를연결하여이중특이항체가개발되고있다. 그림 10. 이중특이항체의 formats

196 190 IgG 형태의이중특이항체로서는한항체의가변영역에또다른항체의 paratope을심어서한항체가두항원에결합할수있는 two-in-one' 항체가개발되었다. 예를들어 Her2 에결합하는 Herceptin 의가변영역의아미노산서열을변형하여 Her2 에도결합하고 Avastin 처럼 VEGF 에도결합하는이중특이항체가개발되어임상 1상시험단계에있다. DVD(dual variable domain)-ig 는 tetravalent bispecific antibody로서한항체의가변영역위에또다른항체의가변영역이연결되어진이중특이항체로서, 암세포의막단백질에결합하기보다는주로두개의다른수용성항원 ( 예, 싸이토카인이나성장인자등 ) 에결합하도록개발되었다. 그리고 scfv 를 IgG의맨뒤쪽에연결한 scfv-igg 형태의이중특이항체도개발되었다. 현재이중특이항체는임상 1상이나 2상시험단계에있고 FDA 승인을받은제품은아직없다. 라. 항체의약품의개발현황및시장동향 1) 항체치료제의 format 지금까지 30종의항체치료제가미국이나유럽에서승인받아출시되었고, 이중임상적으로사용되고있는항체치료제는 28종으로보고되었다 ( 표 3). 이항체들의 format 은주로 IgG 형태의키메릭항체, 인간화항체, 인간단일클론항체이고, Fab(pegylated Fab 포함 ) 은 3종이있으며, 생쥐단일클론항체에방사성동위원소를결합시킨방사면역결합체도 2종있다. 최근에는 ADC 1종이 FDA 의승인을받았으며, 이중특이항체는임상시험단계에있다.

197 2012 Bioin 스페셜웹진 191 표 3. 임상적으로사용되고있는항체치료제 (2011 년현재 ) 2) 항체치료제의전체및질환분야별시장규모 출시된항체치료제들의 2010 년시장규모는 430 억불을기록하였고, 10억불이상의매출실적을올린 blockbuster 항체제품은 9개이며, top 5 항체 (Rituxan, Remicade, Herceptin, Humira, Avastin) 의시장규모가전제항체매출이다 ( 표 2) 년에는약 620 억불의시장규모로늘어날

198 192 전망이다 ( 표 4). 또한, 전세계적으로 350 개이상의단일클론항체치료제가전임상및임상단계를진행중이며, 임상시험단계에있는항체도 150 종이상으로보고되고있다. 표 4. 항체치료제의시장규모예측 항체치료제의질환분야별시장규모를보면항암시장이전체시장의 50.8% 를차지하고있고, 염증이나자가면역질환이 37.8%, Neovascular(eye) 가 7.1%, 감염성질환 ( 바이러스 ) 이 2.4% 이다 ( 그림 11). 그림 11 항체치료제의질환분야별시장규모 (2010)

199 2012 Bioin 스페셜웹진 193 3) 항체치료제의타겟분석 지금까지출시된항체치료제의타겟은표 2에서와본바와같이 CD20 에대한항체가 4개, TNF-α 에대한항체가 4개, EGFR 에대한항체가 2개, VEGF 에대한항체가 2개가있어이미중복되고있다. 이외에다른항체들은수용성단백질 (IgE, 보체성분 C5, IL-1β, IL-12/23, RANKL, BLys) 이나세포표면단백질 (Her2, CD3, GP11b/IIa, CD25, RSV-F, CD52, alpha4 integrin, EpCAM, IL-6R, CTLA4) 에결합한다. 현재미국이나유럽에서임상 3상시험단계에있는주목할만한 25개의신규항체들의타겟은암 (14 개 ), 염증및면역질환 (5개 ), 암과염증의중복타겟 (CD22, BAFF), 중추신경계 (3개 ), 박테리아감염 (1개 ) 이다 ( 표 5). 이중에서 13개는신규타겟에대한항체들이고, 12개는기존출시된항체들의타겟과동일하지만기존항체들과 epitope 및작용기전이다르거나부작용을줄이는등의차별성을나타내고있다. 표 5. 임상 3상시험단계에있는주요항체치료제

200 결론 지난 28년간인간화항체, 인간단일클론항체, 항체절편, ADC, 이중특이항체의항체플랫폼기술개발의성공으로항체의약품산업이창출되었고높은성장률을보이며발전하여왔다. 현재까지 28 항체치료제가암, 자가면역질환, 신생혈관, 바이러스감염등의광범위한적응증의치료에임상적으로사용되고있고, 임상 3상시험단계에있어출시가예상되는항체도 25종이나되어, 항체는질환치료제의한영역으로자리를굳혔다. 새로개발된항체치료제들은신규타겟에대한항체들도있고, 기존타겟과동일하지만기존항체와는다른작용기전을갖거나부작용을줄여서치료효율을더향상시키고있다. 따라서향후항체의약품의개발추세는새로운타겟에대한항체치료제의발굴로새로운항체치료기술을개발하고, 기존항체치료제들보다효능이더좋은항체의개발또는기존항체와의병합투여기술을개발하여치료효과를높이는방향으로발전할것으로전망된다. 또한, 기존항체치료제들의특허가만료됨에따라 biosimilar 항체제품들이출시되면의료수가를낮출수있게되고, 따라서더많은환자들의치료에항체치료제가사용될수있을것으로기대된다. 참고문헌 1. Elvin, J. G., Couston, R. G., van der Walle, C. F. (2012) Therapeutic antibosies: Market considerations, disease targets and bioprocessing. Int J Pharmaceut, in press doi: /j.ijpharm Chan AC. and Carter PJ. (2010) Therapeutic antibodies for autoimmunity and inflammation. Nature Rev. Immunology 10: Lonberg Nils (2008) Fully human antibodies from transgenic mouse and phage display platforms. Current Opinion in Immunology 20:

201 2012 Bioin 스페셜웹진 Beck A, Wurch T, Bailly C. and Corvaia N. (2010) Strategies and challenges for the next generation of therapeutic antibodies. Nature Rev. Immunology 10: Beck A, Wurch T. and Corvaia N. (2008) Editorial: Therapeutic antibodies and derivatives: from the bench to the clinic. Curr. Pharm. Biotechnol.9 9: Weiner LM, Surana Rishi and Wang Shang-zi (2010) Monoclonal antibodies: versatile platforms for cancer immunotherapy. Nature Rev. Immunology 10: Nelson AL. and Reichert JM. (2009) Development trends for therapeutic antibody fragments. Nature Biotechnology 27: Cuesta AM, Sainz-Pastor N, Bonet J, Oliva B and Alvarez-Vallina L (2010) Multivalent antibodies:when design surpasses evolution. Trend Biotechnol 28: Carter PJ and Senter PD (2008) Antibody-drug conjugates for cancer therapy. Cancer J. 14:

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203 2012 Bioin 스페셜웹진 197 u-healthcare 연구개발현황및전망 이승관성남산업진흥재단책임연구원 1. 서론 복지에대한수요가확대되고생활수준의향상과의학기술의급속한발전에따라보건의료서비스에대한소비자인식이기존의공급자중심, 치료중심위주의서비스에서예방 건강증진능동적서비스로변화되고있다. 가. U-healthcare 개념 U헬스케어란유비쿼터스 (ubiquitous) 와헬스케어 (Healthcare) 의약어로서정보통신기술이의료와접목돼환자가병원을찾지않더라도언제어디서나질병의예방, 진단, 치료, 사후관리를받을수있는건강관리및의료서비스를의미한다. U유헬스는좁은의미로는 Ubiquitous Healthcare 의의미로보건의료혹은건강관리로써 IT(Information Technology), BT(Biology Technology), NT(Nano Technology) 등과연관한인본주의적의료의모든것을의미하며넚은의미로는건강, 즉의료를포함한도처에존재하는 IT, BT, NT, CT(Culture Technology) 등과연관한유 무형의융합기술에의한인본주의적건강을의미한다. 즉 U-healthcare 는정보통신과의료를연결하여언제어디서나질병의예방, 진단, 사후관리서비스를제공받는것을말한다.

204 198 표 1. Healthcare 의개념의변화 구분전통 Healthcare U-healthcare 위치 병원등의전문기관 소비자위주 조직 분산 네트워크화 임상접근 발병위주 건강관리 의사결정자 의사 의사와환자 데이터 ( 진료정보 ) 제한적인접근및일정기간자료관리 항상접근가능, 관리가능 벤더헬스케어제공업체헬스케어,IT, 통신, 소매 나. U-healthcare 의필요성과발전방향 U-healthcare 의필요성은인구의고령화, 전문의료진의부족, 의료비의증가, 기술의발전으로새로운 Healthcare 모델이출연하고, 다양한기술적발전과더불어보건의료관계자들간의수요와욕구충족을위해미래사회는유헬스발전이 Killer Application적용요소로써전망된다. 표 2. Healthcare 의발전방향 구분인프라내용 병원헬스케어 원격의료 e-healthcare u-healthcare 병원 원격 인터넷 유비쿼터스 의사가병원에찾아온환자와직접대면하면서의료서비스제공 병원에서각종검사수행 생체신호측정, 엑스선영상, 초음파, 자기공명영상 상호작용하는정보통신기술을이용하여원격자에의료정보화의료서비스를전달하는모든활동 의료정보및전문적조언제공 자택진료, 원격영상진단 원격의료영상저장전송 인터넷이나휴대폰과같은모바일통신기술을이용하여건강에관련된정보를모니터링해서측정, 저장, 전송 착용형, 인체부착형, 휴대형 환자에게드러나지않으면서물리적환경을통해언제어디서나 Healthcare 서비스를제공 끊임없는서비스, 지능형서비스, 무구속, 무자각서비스

205 2012 Bioin 스페셜웹진 199 다. U-healthcare 의시스템의구성 U-healthcare의시스템은유헬스케어의료기기, 유헬스케어서비 / 게이트웨이, 유헬스케어의료기기와유헬스케어서비 / 케이트웨이간의통신, 유헬스케어용진단지원시스템으로구성된다. 그림 1. U- 헬스케어의료시스템구조 라. 표준화동향 1) IEEE PHD(Personal Health Device) IEEE PHD 는헬스정보프로파일의전송포맷으로개인용원거리의료기기와매니저 ( 예를들면컴퓨터, 셋톱박스, 정보수집기 ) 간정보를교환하는데필요한공개적으로정의된독립적표준이다.

206 200 Remote Support Services Manager Devices IEEE PHD Agent Devices 그림 2. IEE PHD 역할 일반적으로 U-헬스케어에서추구하는일반적인개인용의료시스템혈압계및체중계와같은개인건강기기 (Agent) 는환자의정보를수입하고핸드폰및컴퓨터와같은매니저 (Manager) 에게정보를전송한다. 매니저는정밀분석을위해원격지원서비스로데이터를전송하게된다. 일반적으로개인건강기기와매니저간통신경로는논리적점대점 (point-to-point) 연결로가정하고개인건강기기는하나의매니저와통신한다. 이때매니저는다수의개인건강기기와다중화채널을통하여동시에통신하게된다. IEEE PHD 는개인건강기기와매니저사이의통신프로토콜을정의하고있다. 2) HL7 CDA HL7 은서로다른보건의료분야소프트웨어애플리케이션간정보가호환될수있도록하는규칙의집합이며현재이모임에는전세계적으로 1,400 개이상의병원, 학교, 개인등이소속되어있으며의료정보의전자적교환을위한 ANSI 사실상표준 (de facto standard) 이다. HL7 이라명명한것은국제표준기구 (ISO,International Standard Organization) 에서발표한 OSI 의통신표준안중에서최상위계층인응용계층 (application layer) 에서정의된내용을다루기때문이며분산된의료정보의대용량정보처리를위하여시스템간의자료전송을최대한효율적으로수행하고, 전송중발생하는오류를최소로할수있는표준의정립을목표로하고있다.

207 2012 Bioin 스페셜웹진 U-healthcare 연구개발동향 가. 연구개발 식품의약청은최근고령화사회로의진입에따른보건비용지출을절감하고노인인구의의료서비스접근성을제고할수있는 U-healthcare 의료기기의시장진입에대비한허가관리체계를마련했다. U-healthcare 의료기기는 IT기술이융합된의료기기로의료기관이아닌가정환경에서환자와일반인등을대상으로진단결과를원거리병원에서진료에활용하는것을말한다. 이에따라가정에서고혈압이나당뇨를앓고있는노약자가원거리에위치한병원을직접방문하지않고도전문의에게실시간으로진찰받을수있는시대가현실화될것으로전망된다. 또한 2020 년까지국내시장규모약 11조 ( 추정 ) 연간 12.5% 의성장이예상되는차세대신성장동력산업인유헬스케어의료기기의국내업체의제품개발이활기를띨것으로예상된다. 식약청은유헬스케어의료기기허가관리의일환으로혈압계, 혈당계, 심전계등 7개품목별로허가심사에필요한기술문서작성방법및안전성평가에필요한가이드라인을마련하여의료기기제조업체들에제시하였다. 7개품목은유헬스케어용혈압계, 혈당계, 체온계, 산소포화도측정기, 부하심전도계, 게이트웨이, 진단지원시스템등이다. 특히, 그간유헬스케어의료기기의원격진료에따른문제점으로지적되어온환자의자가진단에대한측정값의신뢰성확보, 개인신상정보유출을방지하기위한보안시스템 ( 무결성 ) 구축과시스템간상호운용성확보를위한고려사항등에대한가이드라인도제시하였다. 아프면바로바로의료진과연락할수있는 U-Healthcare 제품들은점차다양화되며그시장규모도확대되고있다. 이러한유헬스케어의가장많은혜택을보게될계층인노년층의경우유헬스케어에필요한장비및컴퓨터를잘활용하지못하는경우가많다는문제점을가지고있다. 현재유헬스케어분야의특허경향을살펴보면, 스마트홈기반헬스케어 (43%), 웨어러블 ( 신체부착형, 31%), 헬스머신연동헬스케어 (19%), 휴대폰을이용한헬스케어 (7%) 로분석된다. 가장많이보급되어있는스마트홈기반 U-헬스분야의출원은흔히생활에서접하는다양한도구인욕조, 좌변기, 문고리, 문틀,

208 202 면도기등에부착된센서를통해자연스럽게생체신호를측청 / 분석하여건강을 관리하고질병을예방하는출원들이다수를이루고있다. 표 3. Healthcare의개념의변화 제품 구성비 스마트홈기반헬스케어제품 40% 신체부착형헬스케어제품 31% 헬스머신연동헬스케어제품 19% 휴대폰이용한헬스케어제품 7% 3. U-Healthcare 국내외동향 가. 산업활성화 사회적측면에서국내의경우 2002 년기점으로고령화사회진입하여 2005 년 65세이상고령인구비율이전체인구의 9.1%, 2020 년에는 15.7% 증가할것으로전망되고있으며당뇨, 고혈압등주요질병의만성질환자증가로인해정기적인관리및개개인의질병예방이중요시되고있다. 소득수준의향상으로가치있는삶을원하는사람의증가로인해건강에대한관심과질병의치료, 예방, 관리에대한관심증대되고있다. 의료시스템측면에서의료비상승으로인한의료시스템등의대체시스템대한수요가증가하고있다. 새로운질병과신체적장애가증가함으로써인체정보의장기적인관리필요성이대두되고있다. 고령인구증가로인해국가차원의의료비용절감과의료수요의충족을위한대책이시급하다. 소비자의의료수요증가에따른의료인력부족으로인한의료서비스환경개선이시급하다. 기술적측면에서 IT기술도입으로진료패턴및경영기법등이변화하여직간접적다양한사업기회가창출되고있으며, 인터넷, 무선통신, 디지털컨버전스등정보통신기술의발전은 IT 사업자들이의료정보서비스영역으로진출하게한다.

209 2012 Bioin 스페셜웹진 203 1) 선진국 미국등선진국들의경우, 건강관리서비스선진화를위해 U헬스산업육성과관련된범정부차원의지원정책을수립, 추진중이다. U헬스산업은 IT, 통신, 장비, 의료기기및인터넷업체등이기존사업과융합하며헬스영역으로첨단제품개발과차별화된서비스를확대추진중이다. 미래시장선점을위해앞선기술및시장역량을바탕으로기업간전략적제휴를형성하면서국제적인표준선점에집중하고있다. 국제표준선점은새로운경쟁기업에게사실상의진입장벽구축효과가발생하고있다. 2) 국내 우리나라는보건복지부의의료분야서비스산업선진화방안 ('9.5) 를통하여의료기기 R&D 등 HW 중심의지원정책을시행중이나, 건강관리서비스산업화를포함한종합적인육성정책은미성숙한실정이다. 융합시대를맞이하여 U헬스산업은 IT-BT- 서비스등이복합된대표적인융합신산업이자일자리창출의보고인미래성장동력이다. U-Medical 분야는대형병원중심으로원격진료, 만성질환관리의연구사업및시범서비스시행단계이며, IT 제조업체는의료기기로, 통신사업자, SW 기업은솔루션분야로서비스사는원격질병관리등신서비스분야의초기시장형성중이다.

210 204 표 4. U-Medical 분야국내업계현황 업체명 추진 내용 비고 삼성전자 종기원의료기기연구개발 ( 05~ 10), 의료기기팀발족 ( 09) IT 제조업체 SKT 의료 B2B ('09) 통신사업자 인성정보 u-당뇨관리 ( 05) SW 기업 비트컴퓨터 원격진료시스템 ( 04) 국내뿐아니라미국시장에서두각을나타내고있음 2006 년 10 월미국현지업체와의 MOU 을통해타업체들보다먼저시장진출을준비 2011 년미국현지법인 비트헬스케어 를설립, LA 와뉴욕에현지사무소를운영중 2011 년 EHR 솔루션 차트플러스 가미국내인증제도 CCHIT' 와 ONC' 를국내첫획득 SW 기업 보령제약 / LG 유플러스 LG 유플러스와 개인맞춤융합형스마트헬스케어사업화 를공동추진 양사는스마트헬스케어사업의성공을위한공동플랫폼을구축하고공동사업을추진하는 MOU 체결 이번 MOU 로양사는서로각각보유하고있는헬스케어사업, 스마트헬스플랫폼을결합해신규플랫폼을구축하고저출산및고령화등사회이슈에적극대응계획 중장기적전략과투자가필요한헬스케어산업에서제약사와통신사의협력강화는의미가있음 제조 / 통신 GC 헬스케어 녹십자생명 u- 당뇨터치케어보험출시 ('07) 서비스사 4. U-Healthcare 연구개발동향 가. 해외 1) 유비쿼터더스응용분야 미국, 일본, 유럽등선진국에서는모바일, 브로드밴드, 극소형컴퓨터, IPv6

211 2012 Bioin 스페셜웹진 205 등의핵심기술이창출해내는유비쿼터스혁명이야말로새로운정보지식국가패러다임이란전제아래정부, 기업, 연구소가유비쿼터스시대에 U-헬스케어서비스가핵심적인서비스가될것으로예상하여적극적인연구개발을추진하고있다. 일본미에 ( 三重 ) 바이오클러스터 1) 는 116 개병원에 3만명에이르는헬스케어담당자의 DB화를통해맞춤형헬스케어지원시스템을구축하고있다. 표 5. Healthcare 의개념의변화 국가명 U 헬스관련정부 R&D 정책동향 미국 NASA, HP, MIT 등과 VivoMetrix 등에서는 PDA 나착용식컴퓨터 (Wearable computer) 와의통신이가능한원격건강진단시스템과스마트액세서리를이용하여생체신호를측정 분석할수있는 LifeShirt, LifeGuard 등착용형또는부착형생체신호감지시스템을개발 (IT 기술을적용 ) TAC(Tactile Air Command) Teleradiology Project 에서는기존의전화선을이용한원격진단의가능성을제시하였으며, 차세대인터넷 (Next Generation Internet:NGI) 을이용한원격진료가여러연방정부기관의 R&D 프로그램에의해시범적으로시행 일본 홋카이도대학을중심으로이동통신망과위성을통한피부영상및 ECG, 맥박등을전송하는프로젝트를수행 피부영상의경우초당 30 프레임의영상을전송환자의상태를파악할수있는정도의기술에이른것으로파악 도쿄대학에서추진중인 Healthcare 프로젝트인 SELF(Self Enviornment for Life) 시스템은 Ceiling Dome Microphone 을이용하여호흡관련기관들의상태를 Pressure Sensor Bed Self Communication 을통해건강상태를측정할수있는기술을활용하여재택모니터링시스템을구축 E U U 헬스서비스에대한모바일원격모니터링, 홈네트워크헬스케어, 원격판독 / 진단추진 1) 미에바이오클러스터 (Mie Bio Cluster) 는미에현 ( 三重縣 ) 지역의미에 ( 三重 ) 大學을중심으로한바이오클러스터로자연과인간의조화로운공존을비전으로미에메디칼밸리 (Mie Medical Valley Project 를 2002 년부터추진하여 U- 헬스산업을중심으로한성공적인바이오클러스터로발전하고있음

212 ) 휴대형생체신호계측분야 생체신호처리기술분야의대표연구기관으로는미 MIT 의 Alex d'arbeloff 연구소를꼽을수있으며, 이연구소의 Home Automation & Healthcare Project에서는센터, Mobility assistance, Healthcare monitoring system 및 Home automation system 개발을목표로하고있다. 이연구과제에서는맥박, 혈중산소농도, 혈류, 혈압등을잴수있는반지형태의센서를 MEMS 기술을이용하여개발하고, 이를초소형화하는작업과하우징시스템에대한연구를진행하고있다. 일본의생체정보감지분야연구의특징은대기업을중심으로하여개량연구등응용연구에치중하며, 기초과학분야의취약부분은미국의대학, 기업체등과전략적인제휴관계를맺음으로써극복하고있다. 3) 의료정보전송표준화부문 의료정보전송표준화부문에서는미국의펜실베니아대학에서보건의료기관및관련단체들이자생적공감대 (Voluntary consensus) 를바탕으로보건의료정보의전자적교환을위한표준설계를도모하기위하여만든 HL7 이라는이름의단체가효시로 HL7 의 L7(Level 7) 은 ISO/OSI 7 layer 중제 7계층혹은그이상의응용계층 (Application Layer) 과상응하는개념으로서 HL7 은특정한네트워크프로토콜에의존적이지는않지만네트워크계층에있어서하위 6계층을지원하는기존네트워크접속을전제로하고있다. 그리고표준으로서의 HL7 은의료환경에서의전자적데이터교환을위한애플리케이션프로토콜을의미한다. 또한 Computer Aided Diagnosis(CAD) 분야에서도연구, 개발이활발하게진행되고있다. 나. 국내 1) 유비쿼터스응용분야 국내 U- 헬스케어연구, 개발은정부각부처에서발주한 U- 헬스케어관련

213 2012 Bioin 스페셜웹진 207 사업을중심으로활발하게진행되고있다. 서울대생체계측신기술센터가교과부지원을받아수행하고있는프로젝트에첨단기술을바탕으로한스마트헬스케어가차세대신성장동력산업으로주목받으면서웨어러블헬스케어에대한관심역시지속적으로증가하고있다. 2) 생체신호측정시스템연구개발 U헬스케어구현을위한착용형생체신호측정시스템에대한연구개발이기관과이공계열대학생들을중심으로활발하게진행되고있다. 의복에다양한생체정보를측정할수있는센서를내장해언제어디서든건강상태모니터링이가능한의복형생체신호측정시스템은기동성을갖춰집뿐만아니라바깥생활을하면서건강을체크할수있다는장점을지녔다. 이미운동선수들의심장박동등을체크할수있는의복형트레이닝시스템은어느정도의성과를거뒀으며장애인들의보조기능을갖출수있는시스템역시개발이진행중에있다. 국내에서는한국전자통신연구원 (ETRI) 이웨어러블헬스케어에대한연구 개발을하고있으며성과를거두고있다. 국내의료기기업체역시웨어러블헬스케어시스템개발에성공을거둬주목을받고있다. AED( 심장제세동기 ) 업체씨유메디칼시스템은식품의약품안전청으로부터 ' 의복형생명위기대응시스템 (ECG)' 인 ' 헬스가디언 (Health Guardian) CU-EL1' 의품목허가를최근취득했다. 이번에품목허가를받은 'CU-EL1' 은특수제작된의류에생체신호감지장치를연결해환자의움직임과심장에이상징후가감지될경우스마트폰을통해응급상황메시지를사전에지정해놓은사람이나병원등에바로보낸다. 특히기존유사한심박수계제품들이 RF( 무선주파수 ) 를이용해단말기에신호를보내는데반해 'CU-EL1' 의경우블루투스를이용해언제어디서나자유로운데이터교환이가능하고가정내근거리의신호전송에있어신뢰성이높다는장점이있다. U-헬스케어의생체신호측정시스템연구개발과관련하여다음과같은 3가지측면에서과제가대두되고있다. (1) 기술요소첫째는근거리에서환자의건강을검진하는기술인마이크로센서중지능화는

214 208 컴퓨터기술과의결합에의해서센서기능을대폭적으로향상시킨스마트센서이며소형화는최근의나노기술, 특히 MEMS(Micro Electo Mechanical System) 기술의발전과더불어기술향상이이루어지고있다. 둘째는블루투스 2) 로휴대용장치간의양방향근거리통신을복잡한케이블없이저가격으로구현하기위한근거리무선통신기술, 표준, 제품이다. 셋째는지그비 (ZigBee) 로단거리무선통신의새로운국제표준으로부상하고있는데 2.4[GHz] 에서 250[Kbps] 속도를구현, 블루투스보다느리다. 이때문에블루투스의저속도버전이라고부르기도하며이런저속도단점을극복하기위해전력소모를최소화하도록설계하여추진하고있다. (2) 적용분야우리나라생체신호측정시스템연구개발의 U-헬스케어는외국에비해아직초보단계에이르고있다. 앞으로 U-헬스케어시대가점점발전하면서고령자들뿐만아니라위급상황에도반드시서비스제공이활성화되어야한다. 한편, 생체정보를취득해야하는 BT(Bio Technology) 의경우에도일일이센서를부착해야하는불편함은앞으로해결해야할과제이다. (3) 보안기술 U-헬스케어를 제대로 받기 위해서는 환자의 신상 내역뿐만 아니라 가족신상과주변정보까지수많은의료기관에공유되어야하며사용자는 이렇게공유된정보가본래의목적인의료서비스에맞게사용되기를원할 것이다. 만약에제대로된보안의식과준비가되어있지않으면수많은개인 정보가유출된는치명적인결과를가져오게될것이다. 3) 정책동향 첨단의료기기 3) 신속제품화지원과 U- 헬스케어세계시장선도를위한 2) 블루투스는바이킹이가장전성기를누리던 940~981 년동안에활약한덴마크의왕이름으로블루투스왕은덴마크와노르웨이를무혈통합한왕으로평가되고있는데, 에릭슨이통신업계와 PC 업계등타업계를통합하는의미에서이름을붙인것이다. 즉, 서로다른통신기기들이이기수롤모두연결될것이라는의미이다. 3) 의료기기허가 신고 심사등에관한규정제 2 조 ( 정의 ) 의의하면융 복합의료기기를포함하여바이오기술, 정보기술, 나노기술, 로봇기술, 의료기술등혁신적과학기술을기반으로한새로운의료기기를말한다.

215 2012 Bioin 스페셜웹진 209 선제적지원체계구축을위하여사전검토제및허가도우미제도를통한신개발의료기기활성화를추진중이다. 주요내용으로는 U-헬스케어의료기기의허가심사기반구축을통하여 U-헬스케어의료기기품목별허가, 심사, 가이드라인개발, 전문협의체운영등이다. (1) 기술개발추진전략 u-헬스케어 R&D 기본계획에의거한기술개발전략은 u-healthcare 인프라강화, u-healthcare 의학지식정보화기술개발, u-healthcare 서비스모델개발로구성되어있는데, 세부기술개발추진내용 u-healthcare 인프라개발, 임상- 바이오-생체정보융합기술개발, 서비스모델개발등이있다. 표 5. 국가 U- 헬스케어인프라개발계획 세부내용목표단계별추진전략 U- 헬스케어서비스통합플랫폼및표준인터페이스개발 미래형건강정보시스템개발 센서기반의개인휴대형 U- 헬스케어의료기기개발 자료 : 한국보건산업진흥원 1 단계 (2009_2011): 다양한 U- 헬스케어서비스와 - U-헬스케어서비스통합의료기기지원이가능한개방플랫폼및참조표준개발형 U-헬스케어서비스통합플 2 단계 ( ): 랫폼개발및표준인터페이스개발 - 외부연계모듈개발및테스트베드구축 1 단계 ( ): - 의료제공자와소비자대상유비쿼터스기술기반의 유비쿼터스기술기반의사용자맞춤형인터랙션사용자맞춤형 U-Hospital 기술개발건강정보시스템을개발하여 2 단계 ( ): 사용자의편의성을도모 - 유비쿼터스환경에서다양한시스템과연계한 U-Hospital건강정보시스템구축 일상생활속에서생체정보를측정할수있는생체정보 센싱기술과이를처리분석저장할수있는기술및개인의평생건강정보 ( 신체, 진료, 생활 ) 를처리분석저장할수있는개인건강기록 (PHR) 적용기술개발 1 단계 ( ): - 생체정보측정처리분석이가능한바이오센서 / 칩기반의개인휴대형 U-헬스케어의료기기개발및 PHR 적용기술개발

216 국내 U-healthcare 연구개발발전방향 가. 현황 국내의 U-헬스케어연구개발은정부부처에서발주된관련사업을중심으로각연구기관및기업들에서활발하게진행되고있다. 혈압맥박혈당체지방관련의료서비스중심으로 U-헬스케어서비스가진행되고있으며, 국내무선통신네트워크의빠른성장과소득수준향상으로인해건강에대한관심이증가하고있다. ETRI 는급성심근경색과같은신속한판단을요하는응급환자를언제어디서나진단할수있는진단칩, 다종암스크리닝칩, 소변분석에의한만성질환용진단칩, 고령화사회에대비한일상행위및위급상황서비스, 유헬스케어용휴대형생체신호모디터링시스템을개발중이다. 교육과학기술부 21C 프론티어연구개발사업인 지능형마이크로시스템개발사업단 에서는캡슐형으로인체내에서진단및치료기능을수행하는의료용마이크로시스템개발과파생제품인관련기술개발의일환으로원격진단, 원격조정, 무선통신을할수있는제품을개발중이다. 나. 기술현황및과제 현재의 U-헬스케어서비스는유무선통신기술과센싱기술의발전으로시공간적확대가가능하게되었다. U-health 서비스를위해요구되는기술은다음과같다. 생체신호계측기술은센서를이용하여사용자의심전도, 호흡, 체온, 혈당등다양한생체신호를획득하는기술이다. U-헬스관련분야에대한기존의정부의 R&D 지원은주로 HW중심의료기기기술개발에집중되고있다. U-헬스관련분야에기술개발의문제점은센서기술 (HW 분야 ), 분석기술 (SW 분야 ) 등핵심기술수준이상대적으로낮아글로벌경쟁력확보에한계가있으며 HW제품의고부가가치화의핵심인주요센서기술의미확보로선진국대비약 2년내외의기술격차존재한다.

217 2012 Bioin 스페셜웹진 211 표 5. U- 헬스케어주요 HW 기술수준비교 세부분야 기술상대수준 미국 EU 일본한국 기술격차 ( 년 ) u-medical 바이오센서기술 u-silver 현장진단기기기술 u-wellness 생체신호측정기술 자료 : KHIDI SW분야는센서로부터수집된정보를분석하고, 이를표준화된정보로전환시켜주는 SW기술의미비로신뢰도높은제품화에한계가있다. u-health 를 Medical 분야로인식하여의료법적용대상이아닌 u-wellness 분야에대한인지도는낮은수준이다. 그간공익적차원에서정부의시범사업이부분적으로진행중이나, 비즈니스모델을도출하지못해본격적인시장창출에는역부족이다. Medical, Silver 분야는본격확대를위한의료법개정문제, 보험급여적용문제등으로지속적으로운영되지못해단발성사업으로그치고있다. 다. u-healthcare 활성화를위한인증체제시스템개선 u-healthcare 활성화를위한표준인증체제, 법적기반, 전문인력, 공신력있는통계시스템등전반적인프라수준이미흡하다. U-헬스기기에서수집한정보의저장 변환 전송과관련된기술표준의미확립으로국내시장의본격적확대에한계가있다. 또한 u-medical 분야의원격진료를위한기술개발은완료되었으나, 의료법등의규제로원격건강관리등시장창출에애로가있다. u-healthcare 산업은제조 개발 (HW SW), 상품화 ( 임상, 인허가, 보험수가개발등 ), 서비스 ( 운동, 식이, 요양 ) 등다양한인력을필요로하나일부 u-health 관련인력양성프로그램은주로기술인력양성에만치우쳐종합적인인력양성에는미흡하다. u-health 관련상시적통계시스템이마련되지않아, 정확한산업기초통계에근거한정책수립에애로가있다.

218 212 라. 연구개발활성화방안 u-healthcare 부문의 IT화로 u-healthcare는클라우드서비스를이용해의사와직원들이모든환자들에게등록시에배당된고유번호를가지고웹을통해서어디에서나저장된자료들에접근할수있게되는바, 데이터를정리하고관리하는내부프로그램이있는거대전문병원과달리주로 20~50 병상을갖춘중소형병원들이운영비용을줄이고효율성을높이기위해서클라우드기술과연계방안에대해적극대응할필요가있다. 세계적으로의료서비스기업의약 32% 가클라우드서비스를사용하며 2016 년에는 83% 에달할것으로전망되는바, 연구개발과연계하는것이중요하다. 연구개발의방향이개인맞춤형 R&D 방향활성화가필요하다. 표 6. u-healthcare 글로벌전문기술개발사업현황 품목명 일체형센서를부착한정보전달기능섬유제품 경량 / 발열성이우수한친환경섬유침장제품 개념및범위 개념 / 정의 : 충격감지, 생체신호감지, 위치인식 등의기능을가지는 센서또는 RFID 등 IT정 보전달기능이융합된섬유제품으로보호용장구, 스포츠 / 레져용 섬유제품 또는 섬유기반 전자 TAG 제품 범위 : 스포츠용장구, 안전용조끼, 오토바이용 보호복, RFID 전자TAG, 섬유기판 개념 / 정의 : 경량 / 발열성이우수한생분해및재생가능한섬유를적용한친환경침장제품 범위 : 인체친화적라이오셀 (Lyocell) 과생분해성 PLA(Poly Lactic Acid) 등의소재를적용한친환경침장제품 복합기능헬스케어의류제품 개념 / 정의 : 방염 Tencel FR 난연소재, 오가닉코튼, Diosprin& Mineral, Silver 사, 자외선차폐및나노섬유, 나노가공, PLA 섬유등과라미네이팅한복합기능헬스케어의류 범위 : 유아동용내의류, 실버의류, 인너웨어, 위생제품, 특수작업복, 보정섬유제품

219 2012 Bioin 스페셜웹진 213 질환측정및건강관리서비스 맞춤의학분자진단시스템 o 개념 / 정의 : 질병의존재유무, 질병진행정도, 치료방향및치료효과유무, 일반적건강상태등을판단하기위해생체의변화등을모니터링할수있는생체징후측정서비스및구현장비 부품 o 범위 - 산업적범위 : 의료기기산업, 헬스케어산업 - 기능적범위 : 신체장기측정, 생체분석, 건강관리서비스 o 개념 / 정의 : 맞춤의학, 즉개인의생체특성을반영하는유전자, 단백질, 대사산물, 체성분등의변화를측정하여질병의예방, 진단, 치료효능예측등을가능하게하는의료서비스및이를위한일련의기기 부품등 o 범위 - 산업적범위 : 의료진단산업, 헬스케어산업, 사회복지산업 - 기능적범위 : 유전자분석, 단백질분석, 대사산물분석, 체성분분석, 진단용바이오칩 3. 결론 의료계에대대적인변화가없다면많은국가가향후 10년내에의료비용, 품질, 접근성측면에서모두난관에부닥치게될것이다. 고령화및만성질환증가로의료비용이계속증가하고있다. 이같이환자와의료비용이계속증가하고있음에도현재전세계적으로전문의료인력이부족하며이같은문제해결을위해선새로운혁신이필요하다. 디지털기술의발전과의료기술의발전이결합한 U-헬스케어는이러한혁신을가능하게해줄것이다. U-헬스케어를통하여환자는병원을방문하고기다리는시간과비용을절감하면서도보다나은의료서비스의혜택을손쉽게누림은물론이고체계적건강관리를통한삶의질개선이가능하게될것이다. 병원은단순질병으로방문하는환자가줄어들어보다중증환자에게집중할수있으며 U-헬스케어를통한 Patient generated data는질병의예방, 치료에큰도움이될것이다. 정부는국가의료비용절감과사회적소외자에게의료서비스를확대제공할수있게되며, 산업계는 IT, 통신, 의료장비의 Convergence전개를통하여

220 214 비즈니스영역이확대될것이다. U-헬스케어의발전을위해산업계는지속적인기술의발전을통하여지금보다더정확하고안전하며편리한진료방법과환경을제공해야하며, 정부는새로운영역에대해법적인근거를제공하고재정적인지원등으로 U-헬스케어를활성화해야한다. 또한병원은 U-헬스케어의발전과확산을위한혁신의리더가되어야하며, 질병의치료중심에서환자의생애전반에걸친건강관리가가능하도록환자중심의서비스체제로변화해야한다. 창조적인 U-헬스케어연구인프라의구축과개방형기술, 정보교류의네트워크구축을위하여정보공유및법과제도적개선등시급히선결해야될여러가지문제점들이산재하고있는바이를해결하여야하며, U-헬스케어연구개발과연계한물리적생체신호측정과함께질병유무의조기발견및진료에활용될수있는고감도의나노바이오센서의기술이확보되도록해야할것이다. 참고문헌 1. 김신효외 3인, 의료정보화및보안기술표준화동향, 전자통신동향분석제21권제6호, 2006년 12월 2. 박찬용외 3인, 유헬스케어포준화기술동향, 한국전자통신연구원, 2010년 3. 식품의약품안전청, 유헬스케어및첨단의료기기허가지원을위한정부정책, 이도헌, IT산업과바이오산업의미래, 제147 회최고경영자조찬강연회, 이윤수, u-healthcare 기술로드맵, EIC 전자정보센터, KETI 헬스통신, 초고령화사회, U헬스케어기업들뜬다, Norihiro Nishimura, "Bio Cluster of Mie Area Case, Japan, 인천테크노파크국제컨퍼런스, KOTRA," 인도, 헬스케어산업확대일로, KOTRA&globalwindow.org,

221 2012 Bioin 스페셜웹진 215 국내 외유헬스기술및시장동향 김영환전자부품연구원메디컬 IT 융합연구센터팀장 1. 서론 유헬스는유 무선통신인프라, 생체신호검출용센서및 SoC, 데이터마이닝, 서비스플랫폼기술등과같이 IT 기술을의료산업에접목하여 언제, 어디서나 이용가능한건강관리및의료서비스를제공하는것으로질병을가진환자의원격관리, 일반인의육체적인건강, 스트레스관리, 친환경, 적극적인보호등건강을유지하고증진 ( 웰니스 ) 하기위한서비스까지포함하는기술이다. 그림 1. 유헬스기술의변화

222 216 최근웰니스를포함하는유헬스에대한관심이폭발적으로증가하고있는데이는소득증대와고령화사회의도래로건강, 장수등과같이건강증진에대한욕구가증가하고있기때문이다. 의료서비스측면에서의유헬스는기존의병원내에서질환이있는환자치료중심의전통적인의료서비스의본질적인한계를벗어나 누구나접근가능한보편적가치 로승화시키는전기를마련하였다고볼수있다. 특히유헬스는의료서비스의시 공간적확대를불러왔는데이는유무선통신기술, 생체측정장비등을활용하여언제어디서나건강상담및원격진료가가능해짐으로서기존에치료를위해병원이라는물리적공간의제한이있었다면이를가정, 길거리등실생활영역으로의료서비스에대한공간적확대가이루어졌다. 또한개인의건강정보가 EHR(Electronic Health Record), PHR(Personal Health Record) 를통해전생애에걸쳐축적됨으로써개인의건강에대한시계열적관찰이가능해짐으로써일시적인치료의한계를넘어지속적인건강관리개념으로의료서비스의시간적확대를이끌었다. 또한의료서비스의공급자측면에서기존에는의료서비스에대한공급이의료기관에서만있었다면유헬스에의해서의료기관뿐만아니라전문건강관리회사, 사이버진단센터등의료서비스의공급체계가다원화됨으로써의료서비스시장에일대변혁을촉발했다고볼수있다. 유헬스의수요자측면에서보면국민의소득수준향상과질병패턴의변화로인해급성질환자, 만성질환자중심에서적극적건강증진을추구하는일반고객으로확대되고있다. 유헬스는다음그림2 와같이다양한요소기술의유기적인연결을통해제공되는의료서비스이다. 일반적으로환자 / 일반인의생체신호를측정, 취합, 전송, 분석, 진단하는과정으로구성되어있으며, 센서 장비업체, 통신사업자, 의료기관등다양한산업주체의유기적인참여로실현가능한기술이다. 센싱부에서는주로인체에서발생하는다양한생체정보를측정할수있는센서와이를근거리단말기로전송할수있는 BAN(Body Area Network)/PAN(Personal Area Network) 통신기술이필요하다. 일반적으로유헬스에서센서로측정되는생체정보에는심전도, 호흡, 체온, 체중, 혈압, 맥박, 체지방, 혈당, 간질환지표, 심장질환지표등이있으며, 영상정보로는환자의

223 2012 Bioin 스페셜웹진 217 외상환부, 질환영상등이있다. 또한사용자의운동및신체정보로 Cardiovascular Fitness, Activity Monitor, Strength Fitness Equipment가있으며, 수면모니터링, 일상행위 ( 예 : 식사, 수면, 외출, 용변등 ) 등과같은생활정보, 투약정보, 약복용정보와같은식이 / 복약에대한정보도센싱하여단말기로전송하게된다. 센서로부터측정된생체신호를전송하기위한통신기술인 BAN/PAN 에는기존의 Bluetooth, Zigbee가있으며, 최근에는 IEEE WBAN 규격이표준화가완료되었다. 이와같이측정된생체정보는취합및전송부에서다양한형태의모발일단말기, 게이트웨이플랫폼을통해서실제의료서비스를제공하는의료기관으로전송된다. 즉유헬스의료서비스는그림과같이소비자영역에서는센서와단말기를통해서다양한생체정보를생성하게되고, 이생체정보를서비스공급자인병원, 전문건강관리센터등이수집하여사용자의건강에대한적극적인관리를수행하게된다. 그림 2. 유헬스의료서비스개념도 본원고에서는앞서설명한바와같이생체정보, 영상정보, 운동정보, 생활정보등과같이생체신호를감지하는기술과이를분석하여건강관리를수행하는의료서비스기술에대한국내 외기술동향에대해기술하고, 관련된유헬스국내 외시장에대해살펴보고자한다.

224 유헬스국내 외기술동향 가. 유헬스국내기술동향 유헬스는환자뿐아니라일반인들전체를대상으로시간이나장소에구애받지않고자유롭게유 무선통신을통해자신의건강상태를무구속으로체크하고, 특정변화가생겼을경우그에맞는적절한대처가이루어질수있는서비스이다. 유헬스서비스가보건의료수요에효과적으로대응할수있는수단으로주목받으면서국내에서관련기기개발및병원진료환경을위한다양한시범사업들이진행중인것은물론원격지대상자의케어를위한의료서비스중심의시험사업도이미진행중에있다. 또한 IT기술과의료기술과의융합강도가높아지면서차세대디지털병원수준에서점차홈 모바일헬스케어와웰니스를중심으로급속도로확장되는추세에있다. 그림 3. DxR 플랫폼을이용한건강관리서비스 최근전자부품연구원에서는그림 3과같이일상생활환경에서무구속 비접촉방식의바이오레이더를사용하여사용자의심박수, 호흡수, 체온등을측정하여도출된건강지수를통해향상된건강관리서비스를제공하는 DxR(Daily Any Recorder) 건강관리플랫폼을개발하였다. 이시스템은취득된생체정보를 ID화하여활용하기때문에추가적인개인정보관리의

225 2012 Bioin 스페셜웹진 219 필요성이적고, 단일한생체정보취득이아닌멀티모달센서등을활용한공간융합형생체정보취득의특징이있다. 그리고최근급속도로사용이증가하고있는스마트폰을이용하여언제어디에서든개인건강관리를위한연동환경이지원되며오픈아키텍처기반의유헬스서비스기술을지원하므로확장된형태의원격의료서비스를위한환경도지원가능하다. 또한 CHA(Continua Health Alliance) 규격의무선통신을지원하기때문에향후의료통신규격화에유연한대응이가능하다. 그림 4. AI 유헬스시스템개요 또한전자부품연구원에서는그림 4와같이기존의유헬스시스템에서연구개발된알고리즘을바탕으로단계별추론과인지작용그리고자동계산작용을통하여인간의최소개입으로적합한논리적결론을얻게해주는 AI기반의유헬스시스템을개발하고있다. 본시스템은무구속 무자각상태에서당뇨병 심혈관환자모니터링을위한센서를통해수집된생체신호를상황인지 AI 알고리즘을통해분석하고상황에맞는건강관리컨텐츠를제공하는기술이다.

226 220 그림 5. 사이버주치의정밀건강관리시스템구조 경북대학교에서는그림 5와같이고령사회의도래와함께한국뿐만아니라전세계적으로가장심각한질병으로주목받고있는만성대사질환중가장건강에치명적인위험을끼칠수있는뇌혈관계및심혈관계질환의조기진단과맞춤치료가가능한사이버주치의개념의정밀건강관리시스템을개발하고있다. 이시스템은만성대사성질환이발생한뇌혈관계및심혈관계의신체변화상태를혈액, 체액및혈관의생체반응을실시간으로정밀관찰하는기술로획득한정보를모바일및소셜네트워크기반의관리시스템과연동하여통합적인정밀건강관리를가능하게한다. 이를위해뇌심혈관계만성대사성질환감지를위한신체지표인총콜레스테롤, HDL, LDL, 중성지방, CRP 등을동시측정이가능한센서를개발하고, 아이폰, 안드로이드폰등스마트폰과같은 PHD(Personal Health Device) 로부터제공되는생체신호를실시간으로분석하여평상시맞춤주치의서비스와이상징후가보일시경고메시지를전달하는등의피드백을주는소셜네트워크기반웹- 모바일뇌심혈관계만성대사질환관리시스템이다.

227 2012 Bioin 스페셜웹진 221 한국전자통신연구원에서는천소재의옷에센서와무선통신칩을장착해서사용자의심전도, 호흡, 운동량을측정할수있는직물센서를내장한의복인바이오셔츠를개발하였다. 바이오셔츠를입고일상생활이나운동중에도심전도를측정할수있으며, 측정된심전도정보는블루투스나지그비를이용한무선통신기기를통해주치의의 PC로전송돼의료기록으로활용된다. 운동선수의기록관리에서부터심장질환자들의응급상황을알려주는심전도폰, 입원환자의환자복등으로다양하게활용될수있는의복이다. 그외에도 3축가속도센서가내장된휴대폰을이용하여센서로부터얻어진데이터를처리하여낙상유무를판단하여이를연동된서버에전송하여개인의위급상황에대한경보를알려주는낙상감지폰과음성, 텍스트, 이미지, SMS 을통해환자가정량의약을정시에올바른방법에따라약을복용함으로서환자의약복용순응도를향상시킬수있는약복용모니터링기술을개발하였다. 한국생산기술연구원에서는그림 6과같이생체 / 생활환경신호의측정, 처리, 전송, 분석, 서비스단달등에이르는 IT기술과나노섬유웹, 직물센서, 직물신호선, 센싱의류모형등의섬유기술을융합하여언제어디에서나유헬스사용자의생체 / 생활환경신호를비침습적으로측정, 처리, 전송, 분석하여사용자에게적극적으로건강관리를지원할수있는섬유센서기반의웰니스의류와건강관리시스템을개발하고있다. 여기서웰니스의류는나노섬유기반의투습방수원단과고속통신용디지털실을이용하여생체신호와운동량을측정할수있는스포츠패션시스템으로신발, 모자, 밴드, 벨트등의착용형품목으로도사용된다. 그림 6. 웰니스의류시스템

228 222 그외에유헬스관련기술로는다음표와같다. 표 1. 국내유헬스관련기술 유헬스센서 유헬스디바이스 유헬스서비스 센서의정확도향상기술, 무구속 / 무자각지향센싱기술, 소형화 / 경량화관련기술 서강대 : Microwave를이용한혈당센서 서울대, 연세대 : 무구속혈압센서 BioSensor, BioChip: 삼성, LG, 아크로젠, KETI, KAIST 등 KMH: 전기삼투압을이용한무채혈혈당측정센서거치형통합측정기, 휴대형측정기, Wearable형, 부착형등다양한유형의장치기술 엘바이오, 자원, 메이메이트 : 거치형통합건강측정기 헬스피아 : 휴대형건강측정기 ( 혈당, 스트레스폰등 ) KMH, 비트컴퓨터, LIGNEX1: 손목시계형건강측정기데이터의획득, 분석및측정결과피드백관련서비스기술 바이오스페이스, 자원 : 비만관리등웰빙서비스 KT, 비트컴퓨터, 인성정보, 유비케어 : 의료기관연계서비스 길병원, 피지오랩, 비트컴퓨터, 인성정보 : 응급의료서비스 나. 유헬스국외기술동향 미국의유헬스기술은 IT, 통신, 의료관련대기업중심으로성장하고있으며, 벤처기업위주로는의료정보화분야가성장하고있다. 미국정부는국가수준의의료정보화정책등을추진하여의료정보화분야에서가장앞서있으며, 매년투자액이증가하는추세이다. 미국은이들기업들의자유로운경쟁과기술발전을통한시장주의형태로발전할것으로보이며향후세계시장을견인할전망이다. 미국의대표적인유헬스기술로는다음그림 7과같이엘리트케어 (EliteCare) 라는스마트홈프로젝트가있다. 스마트홈곳곳에심어진센서들이노인의배지를지속적으로추적하여노약자및환자의건강상태를수시로체크하여병원환자관리시스템에통보하고, 의식상실증세가있거나방향감각을잃고배회하는노인이감지영역을이탈하면경고음이울려가까운응급센터에자동으로연락된다. 가정내에서는설치된적외선및 RF 센서들이노인의움직임을감지하고, 노인에대한각종정보를기록한다.

229 2012 Bioin 스페셜웹진 223 그림 7. 실시간요양원환자케어를위한 Elite Care roject 출처 : Elite Care Technologies 유럽의유헬스는 EU 차원에서관련기반연구들이진행중에있다. EU연합의 10대선결과제로 e-europe 2005 Action Plan을발표하였는데그중에서 e-health 는전회원국의의료시스템을전산화및온라인화하여의료진과환자들이더욱편리하게의료서비스를이용하도록하였으며, 각국의의료시스템이상호호환가능하도록구현하는목적을두었다. 유럽의대표적인유헬스기술로는 MobiHealth 와 AMON 프로젝트가있는데 MobiHealth 프로젝트는유럽내네덜란드, 독일, 스페인, 스웨덴이참여했으며, 기업으로는필립스과 HP가기술적지원을하였다. MobiHealth 를통해네덜란드에서는임산부와천식환자, 독일에서는심혈관환자, 스웨덴에서는호흡질환및 ADL(Activity of Daily Living), 그리고스페인에서는홈헬스케어와실외재활에대한실험이이루어졌다. AMON 프로젝트는발전된바이오센서들을이용하여사용자의생체신호를모니터링하고평가하는진보된개인건강시스템을연구하고개발하는것에중점을두었다. 일본의유헬스는정부차원에서의적극적인정책을통해유헬스시장을개발하고있는데의료기관간에의사가조회 응답 회의 연수, 원격방사선화상진단, 원격병리진단, 전문의의조언하에서의처치및수술등으로추진되고있다.

230 224 일본의대표적인헬스기술로는 e-케어타운프로젝트가있는데복지서비스대상자들이시설에입소하지않고도가정에서필요한복지서비스의혜택을누릴수있도록하는것을목표로하고있다. e-케어타운프로젝트는질병치료가아닌일반인들의건강관리를통해잠재적인질병발생을예방하여예방중심의보건복지서비스가제공될수있도록기여하였다는데큰의의가있다. 이외에해외기업들의유헬스관련기술은다음과같다. 표 2. 국외유헬스관련기술 해외기업필립스히다치인텔구글 IBM MS Johnson & Johnson GE Healthcare Apple & Nike Qualcomm Polar & Adidas 주요내용노인환자용맞춤형건강관리서비스개인건강관리벤처기업설립 Health Guide 출시, 원격건강관리병원간정보공유시스템 Google Health 운용보험사연계, 개인건강관리등다양한솔루션개발 Doctor to Doctor 서비스, 모바일헬스기업인수스마트바이오칩및바이오센서기술휴대하기간편한첨단인공호흡기기술운동화에 Sensor를삽입, 운동정보관리전문진료및체력, 고혈압, 심부전증과같은건강체크통합형트레이닝시스템을개발. 심박수, 속도모니터링 3. 유헬스국내 외시장동향 가. 유헬스국내시장동향 지식경제부는유헬스서비스를만성질환자를대상으로하는치료중심의 u-메디컬, 65세이상의노령자를대상으로하는요양중심의 u-실버, 일반인을

231 2012 Bioin 스페셜웹진 225 대상으로하는건강관리중심의 u-웰니스분야로분류하여, 각분야별로특화된맞춤형육성전략을추진하고있다. u-메디컬분야는의료관련법 제도의개선이관건으로, 스마트케어시범사업의성공적추진을통해신시장창출및원활한제도개선을유도하는시장확대형육성전략을추진하고, u-실버분야는고령친화형제품개발과함께사용자의체험과부담경감을통해수요를이끌어내는것이관건으로, 고령친화체험관등체험네트워크를강화하는수요연계형육성전략을추진하며, u-웰니스분야는 u-메디컬과달리의료관련법규의제한없는가운데다양한업종의사업자에게성공적인비즈니스모델을제시하여민간의투자를촉발하는것이핵심이다. 유헬스시장의확장성을예측할수있는국내서비스이용자수예측을보면 20~60 대인구기준으로하여전체건강 / 의료서비스이용률은 2014 년 u-메디컬영역이 4.0%, u-웰니스영역이 1.62%, u-실버영역이 3.7% 에이르러약 1,200 여만명이유헬스서비스를이용할것으로예상하고있다. 표 3. 유헬스이용자수및인구대비비율 년도 u- 메디컬 u- 웰니스 u- 실버 이용자수인구대비비율이용자수인구대비비율이용자수 인구대비비율 ,486, % 5,747, % 1,502, % ,709, % 6,776, % 1,647, % ,965, % 7,989, % 1,807, % 출처 : u-health 신산업창출을위한사업화전략연구, 한국보건산업진흥원 (KHIDI), 2010) 이를근거로한국보건산업진흥원 (KHIDI) 의자료에의하면 2010 년국내유헬스시장의총규모는약 1조 7천억원규모로추산되었으며, 이중에서 u-메디컬시장이약 3,200 억, u-웰니스시장이약 1조원, u-실버시장이약

232 ,400 억규모로추산되었다. 그리고시장의규모가성장할경우 2014 년에는전체유헬스시장의규모는약 3조원규모에육박할것으로추산되며, 이중에서 u-웰니스시장의규모가약 2조원규모로서가장큰시장을형성할것으로추산되고있다. u-메디컬시장은 2014 년에약 5,663 억, u-실버시장은약 4,854 억규모에이를것으로전망하였다. 따라서전반적인유헬스시장의연평균성장률은 12.5% 로예상하고있으며, u-메디컬시장은연평균성장률이 11.8%, u-실버는 7.7% 이며, u-웰니스는가장큰 14.1% 의연평균성장률을기록할것으로예상하고있다. 특히 u-메디컬시장과 u-실버시장에비해건강관리서비스와연계된 u-웰니스시장이가장큰규모인것으로추산되고있으며, 앞으로도건강에대한지속적인관심증가로 u-웰니스시장이가장큰시장을형성할것으로분석하고있다. ( 단위 : 억원 ) 그림 8. 유헬스국내시장규모전망 출처 : u-health 신산업창출을위한사업화전략연구, 한국보건산업진흥원 (KHIDI), 2010

233 2012 Bioin 스페셜웹진 227 나. 유헬스국외시장동향 해외유헬스시장은글로벌대기업주도로확장되고있으며, IT( 인텔, 시스코 ), 통신 (NTT, 퀄컴 ), 장비와의료기기 (GE, 필립스 ) 및인터넷 (MS, 구글 ) 업체등이기존사업과융합하면서유헬스영역으로첨단제품개발과차별화된서비스를확대추진중이다. 또한글로벌대기업은미래시장선점을위해앞선기술및시장역량을바탕으로기업간전략적제휴를형성하면서국제적인표준선점에집중하고있다. 대표적인국제표준기구로는인텔, GE, IBM, 삼성전자등 IT, 보함업체 235 개사가참여하는 CHA(Continua Health Alliance) 표준기구가있다. ( 단위 : 억달러 ) 그림 9. 유헬스국외시장규모전망 출처 : BCC(Business Communication Company) 보고서 (2008), Mobile Healthcare(2008) 등 BCC 시장보고서에따르면유헬스세계시장은 2009 년기준으로 1,431 억달러규모로서 u-메디컬시장이 418 억달러, u-실버시장이 247 억달러이고, u-웰니스시장이 766 억달러규모였고, 2013 년에는연평균성장률이 15.7% 성장한 2,539 억달러로성장할것으로예상하고있다. 특히 u-메디컬시장은

234 억달러로연평균 15% 성장할것으로예상되고, u-실버시장은 347 억달러로연평균 9.7% 성장할것으로예상하고있다. 국내시장과마찬가지로국외 u-wellness 시장은 2013 년에 1,487 억달러로연평균성장률이가장높은 17.9% 로성장할것으로예측하고있다. 4. 결론 최근급속도로고령화사회로접어들면서사회적으로건강에대한관심이증가하고있으며, 이와관련된유헬스시장도점차커져가고있다. 보건의료의패러다임도기존의치료중심에서예방중심으로변화하면서환자뿐만아니라일반인도건강에대한중요성을높게인식하고있으며, 의료서비스도공급자인의료기관중심에서환자인수요자중심으로이동하고있다. 이에따라건강상태를전주기적으로모니터링하고개인화된건강관리를할수있는유헬스서비스의수요가증가하고있다. 국내유헬스시장은국내의료환경시스템과유사한일본의경우와비교해볼때국내고령화사회진입시점인 2018 년전후로유헬스활성화가이루어질가능성이클것으로전망되고있다. 그러나 u-메디컬시장과 u-실버시장은대면진료와같은의료법으로인해서단기간내에관련법규완화가쉽지않을것으로판단되지만, u-웰니스시장의경우에는의료관련법규의제한이없고건강관리에대한소비자들의관심이증가하는등유헬스시장의핵심으로부상할가능성이높다. 그러나일반인들의유헬스서비스에대한관심과서비스이용에따른지불의사와의괴리로인해대중이움직이는데는다소시간이걸릴수있을것이다. 하지만국내기업들은이미유헬스시장에대한 IT, BT업계간의협업및투자등이활발하게진행되고있으며, 정부주도의시범사업등각종사업에 IT, BT 업체들의공동진출이본격화되고있다. 이제새로운패러다임의의료서비스인유헬스는머지않은시기에실제서비스가가능하게될것이며, 의료서비스및삶의질향상에크게기여할것으로판단된다.

235 2012 Bioin 스페셜웹진 229 참고문헌 1. 지식경제부, u-health 신산업창출전략, 한국전자통신연구원, 유헬스케어표준화기술동향, 한국보건산업진흥원, u-health 신산업창출을위한사업화전략연구, 한국정보통신기술협회 (TTA), ICT 중점기술표준화전략맵 -유헬스 Ver. 2011

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237 2012 Bioin 스페셜웹진 231 u-health 서비스의상용화현황및전망 김홍진 인성정보 u-health 사업부본부장 1. 서론 u-health 서비스가이루어지기위해서는의료관련법, 보험제도등법제도환경이뒷받침되어야한다. 아직우리나라는단일의료보험체제를바탕으로비교적강력한관리체계를기반으로하는의료시스템이제도화되어있어, 새로운서비스에대해상대적으로보수적인태도를견지하고있어, u-health 서비스의활성화를기대하기어려운상황이다. 이와관련하여, 구체적으로국내법제도상제약요인을검토해보고자한다. 또한, u-health 서비스가활성화되려면, 관련제반산업이적절히구성되어있어야한다. u-health 산업에대해서는여러형태의보고서가발표된바있으나, 대부분특정영역의관점에서작성된관계로, 산업전반의구조를조망하기에는많은한계가있어왔다. 일단, 널리인용되고있는 u-health 산업분류로는 서비스의특성과대상을기준으로하는분류 로 u-health 를크게헬스케어형과웰니스형으로분류하고다시헬스케어형을 IT기술의이용자를기준으로 u-hospital 군, 홈 & 모바일군으로분류하는방법이있다. 4) 그러나본분류방식은산업의전체구조를다루지는않고, 서비스공급자중심의분류여서산업의구조와맥락을파악하기에는한계가있다. 4) 삼성경제연구소, 유헬스 (u-health) 시대의도래, pp.6-12

238 232 본고에서는서비스중심의분류를벗어나, 산업전반의구조분석을위해, 마이클포터의 Value-Chain 분석에의거하여, 각산업별 Player 의형성과이들간의역학관계를파악해보고, 이를토대로 u-health 산업의발전방향에대해논의해보고자한다. 2. 본론 가. 국내 u-health 관련법제도현황 1) 현행의료법에서의 u-health 의제한 ( 가 ) 의사와환자간의원격의료금지 의료법제 34 조 ( 원격의료 ) 1 의료인 ( 의료업에종사하는의사 치과의사 한의사만해당한다 ) 은제 33 조제 1 에도불구하고컴퓨터 화상통신등정보통신기술을활용하여먼곳에있는의료인에게의료지식이나기술을지원하는원격의료 ( 이하 " 원격의료 " 라한다 ) 를할수있다. 2 원격의료를행하거나받으려는자는보건복지부령으로정하는시설과장비를갖추어야한다. < 개정 > 의료법시행규칙제 29 조 ( 원격의료의시설및장비 ) 법제 34 조제 2 항에따라원격의료를행하거나받으려는자가갖추어야할시설과장비는다음각호와같다. 1. 원격진료실 2. 데이터및화상 ( 畵像 ) 을전송 수신할수있는단말기, 서버, 정보통신망등의장비 현행의료법상의원격의료는정보통신기술을활용하여의료인 ( 의사, 치과의사, 한의사 ) 간에의료정보교환만가능토록규정하고있어, 환자와의사간직접원격의료를허용하지않고있다.( 의료법 34조 ) 미국이나유럽의경우, 원격진료를법적으로금지하고있지는않으며, 의사에대해원격진료에대한별도의자격요건 5) 을두거나, 재진이나만성질환자의지속관리 6) 등허용범위를 5) 미국의경우, 주별로원격의료 (Telemedicine) 면허를별도로발급하여, 원격진료의사의자격요건을강화하여허용하고있음 6) 주요선진국의경우만성질환자에대해의사가지정한처방범위에따라간호사의처방 ( 간호처방 )

239 2012 Bioin 스페셜웹진 233 제한하는등의형태로의사와환자간의원격진료를허용하고있고, 말레이시아같은국가는원격의료법 7) 을별도로두어허용하고있다. 또한시설공간 ( 원격진료실 ) 을의무화하여, 방문등이동현장에서의원격진료를금지하고있어, 그나마허용된의료인간의원격상담도현실성이결여되어있다.( 의료법시행규칙 29조, 원격의료의시설및장비 ) 고령화에따른방문의료 / 간호의수요증가및응급상황등을고려하여, 시설요건에서물리적공간요건을삭제하여현장에서의원격의료가가능하도록할필요가있다. 더구나, 현행법상으로허용된의료인간의원격의료조차건강보험이적용되지않아 8), 전세계적으로유래없이원격의료를사실상금지하고있는유일한나라가되어있다. 최근미국은원격의료에대한보험급여를전액시행 9) 하는등주요선진국들이 u-health 에보다적극적인정책으로변화되고있어, 우리나라의정책변화가시급한현실이다. ( 나 ) 의료행위에대한포괄적제한 의료법제 27 조 ( 무면허의료행위등금지 ) 1 의료인이아니면누구든지의료행위를할수없으며의료인도면허된것이외의의료행위를할수없다. 다만, 다음각호의어느하나에해당하는자는보건복지부령으로정하는범위에서의료행위를할수있다. < 개정 > 1. 외국의의료인면허를가진자로서일정기간국내에체류하는자 2. 의과대학, 치과대학, 한의과대학, 종합병원또는외국의료원조기관의의료봉사또는연구및시범사업을위하여의료행위를하는자 3. 의학 치과의학 한방의학또는간호학을전공하는학교의학생 현행의료법에는의료행위를의료인이하는행위로포괄적으로규정하고있어, 이인정되고있으며, 주치의제도를채택하여원격진료에대해서도비교적폭넓게인정하고있음 7) 원격의료법 (Telemedicine Act 1997) 제 3 조제 1 항제 1 호의규정은말레이시아의료법제 20 조의규정에의한시술인증서를가지고있는자로서말레이시아의료법제 14 조의규정에의한완전등록의사는특별한제한없이원격의료를시술할수있도록하고있음 8) 격오지인경상북도영양군에서는 2008 년부터계명대병원, 안동의료원등과원격진료를시행하고있으나, 건강보험에서급여가인정되지않아, 별도의예산을마련하여서비스를제공하고있음. 9) 미국의주요공공보험인 Veterans Affair 에서는 2012 년 5 월 7 일자로원격진료에대해전액보험급여를시행

240 234 일반적인건강증진, 예방 / 관리활동에대해서도비의료인의참여와활동에대해제한을두고있으며, 의료기관이아닌기업이나전문기관의사업도제한하고있다. 고령화와생활습관의변화로만성질환자가급속도록증가하고있어, 보건의료체계가치료중심에서예방 / 관리중심으로변화할필요가있으며, 이와함께건강관리영역에서의영양사, 운동지도사, 심리상담사등전문가의적극적참여를제도적으로보장할필요가있다. 10) ( 다 ) 전자의무기록의관리, 보존등장소제한 의료법제 23 조 ( 전자의무기록 ) 1 의료인이나의료기관개설자는제 22 조의규정에도불구하고진료기록부등을 전자서명법 에따른전자서명이기재된전자문서 ( 이하 " 전자의무기록 " 이라한다 ) 로작성 보관할수있다. 2 의료인이나의료기관개설자는보건복지부령으로정하는바에따라전자의무기록을안전하게관리 보존하는데에필요한시설과장비를갖추어야한다. < 개정 > 의료법시행규칙제 16 조 ( 전자의무기록의관리 보존에필요한장비 ) 법제 23 조제 2 항에따라의료인이나의료기관의개설자가전자의무기록 ( 電子醫務記錄 ) 을안전하게관리 보존하기위하여갖추어야할장비는다음각호와같다. 1. 전자의무기록의생성과전자서명을검증할수있는장비 2. 전자서명이있은후전자의무기록의변경여부를확인할수있는장비 3. 네트워크에연결되지아니한백업저장시스템 현행의료법은전자의무기록을반드시의료기관내에두도록규정하고있어, SaaS 나클라우드기반의서비스가이루어지지못하고있다.( 의료법시행규칙 16조 ) 의료기관내에장비규정을완화하여병원뿐만아니라외부에도둘수있게하여역량있는 IT서비스자원이의료영역에제공되어체계적인관리와보안이가능토록개정할필요가있다. 10) 일본의경우 특정보건지도 라는명칭으로건강관리서비스에서의기업의참여가허용되고있고, 영양사등전문가의참여도보장하고있다. 우리나라의경우, 지난 2010 년 건강관리서비스법 이발의된바있으나, 단한번도심의조차되지못하고자동폐기된바있음

241 2012 Bioin 스페셜웹진 235 ( 라 ) 건강 / 의료정보에대한정보보호및이용의제한 현행의료법에는건강 / 의료정보에대한보호를위해기록열람등의요건을오프라인상의대리인에한하여, 열람을허용하도록하여, 온라인상의의료정보조회및교류 / 이용에대해제한하고있다. 의료법제 21 조 ( 기록열람등 ) 1 의료인이나의료기관종사자는환자가아닌다른사람에게환자에관한기록을열람하게하거나그사본을내주는등내용을확인할수있게하여서는아니된다. 2 제 1 항에도불구하고의료인이나의료기관종사자는다음각호의어느하나에해당하면그기록을열람하게하거나그사본을교부하는등그내용을확인할수있게하여야한다. 다만, 의사ㆍ치과의사또는한의사가환자의진료를위하여불가피하다고인정한경우에는그러하지아니하다. 1. 환자의배우자, 직계존속ㆍ비속또는배우자의직계존속이환자본인의동의서와친족관계임을나타내는증명서등을첨부하는등보건복지부령으로정하는요건을갖추어요청한경우 2. 환자가지정하는대리인이환자본인의동의서와대리권이있음을증명하는서류를첨부하는등보건복지부령으로정하는요건을갖추어요청한경우 의료법시행규칙제 13 조의 2( 기록열람등의요건 ) 2 법제 21 조제 2 항제 2 호에따라환자가지정하는대리인이환자에관한기록의열람이나그사본의발급을요청할경우에는다음각호의서류를갖추어의료기관개설자에게제출하여야한다. 1. 기록열람이나사본발급을요청하는자의신분증사본 2. 환자가자필서명한별지제 9 호의 2 서식의동의서및별지제 9 호의 3 서식의위임장. 이경우환자가만 14 세미만의미성년자인경우에는환자의법정대리인이작성하여야하며, 가족관계증명서등법정대리인임을확인할수있는서류를첨부하여야한다. 3. 환자의신분증사본. 다만, 환자가만 17 세미만으로 주민등록법 제 24 조제 1 항에따른주민등록증이발급되지아니한자는제외한다. 구글이나마이크로소프트의 EHR 서비스 11) 가국내에서는법적제한으로원활한서비스가이루어지기어렵게되어있다. 11) Google 의 Google Health 는의료기관의각종정보를수집하여개인의종합차트로구성하여주는 EHR(Electronic 헬스케어 Records) 서비스를제공하고있으며, 마이크로소프트는 HealthVault 라는명칭으로유사한서비스를제공하고있다.

242 236 ( 마 ) 원격의료의의료사고책임부담 의료법제 34 조 ( 원격의료 ) 3 원격의료를하는자 ( 이하 " 원격지의사 " 라한다 ) 는환자를직접대면하여진료하는경우와같은책임을진다. 4 원격지의사의원격의료에따라의료행위를한의료인이의사 치과의사또는한의사 ( 이하 " 현지의사 " 라한다 ) 인경우에는그의료행위에대하여원격지의사의과실을인정할만한명백한근거가없으면환자에대한책임은제 3 항에도불구하고현지의사에게있는것으로본다. 우리나라는의료사고에대한보장시스템이취약하여, 대부분의의료기관에서의료사고에대한부담을느끼고있는상태인데, 특히원격의료는의료진의오진이나, 의료기기의오작동으로인한사고가발생할가능성이있어, 이에대한보완이필요한상황이다. 그러나, 현행법상원격의료에대한책임을의료기관이지도록되어있어, 이에대한제도적보완이필요하다. 또한, 현지의사에게원격지의사의오진에대해서도원칙적으로책임을지고있어, 원격진료에대한거부감이큰상태이다.( 현재운영중인원격의료상담은책임소재문제로제한적으로이루어지고있음 ) 12) 실제로대법원판례에서도의사가다른의사와의료행위를분담하는경우공동책임을지도록하고있어, 원격의료에대해서도이를준용할필요가있다. 13) 12) 현재, 국내의료관련소송에서각종판례를통해피고인의사에게무과실입증책임의무를전가하는경향이있어, 기기상의오류나환자의이용실수에의한책임마저도광범위하게책임질위험이큰상태임. 영국의경우의료기기대행기관인 MDA 에서원격의료기기에대한안전성에대한심사를하고, 이에대한분쟁시기술적심사를하도록하여, 기기상의문제인지의료인의과실에의한것인지를심의하도록하고있음 (Home Telecare 활성화전략계획수립연구, 정보통신정책연구원 / ) 13) 대법판례에서, 한환자에대해복수의의사가의료행위를분담하는경우주치의역할을하는의사에게타의사의오진 / 과실로인한의료사고발생시이에대해공동책임을지도록판결 ( 대법원 선고 90 도 579 판결, 선고 97 도 2812 판결등참조 )

243 2012 Bioin 스페셜웹진 237 2) 현행약사법에서의 u-health 의제한 ( 가 ) 의약품조제, 판매에대한제한 약사법제 44 조 ( 의약품판매 ) 1 약국개설자 ( 해당약국에근무하는약사또는한약사를포함한다. 제 47 조, 제 48 조및제 50 조에서도같다 ) 가아니면의약품을판매하거나판매할목적으로취득할수없다. 다만, 의약품의품목허가를받은자또는수입자가그제조또는수입한의약품을이법에따라의약품을제조또는판매할수있는자에게판매하는경우에는그러하지아니하다. < 개정 > 현행약사법은처방조제약에대한원격조제, 배송및일반의약품에대한원격판매 / 배송이불가능 ( 약국내에서만가능 ) 하여, 원격의료가허용되어처방전을원격으로받더라도조제는직접방문하여야가능하도록되어있어, 원격의료서비스에대한이중규제가되어있다. ( 약사법제44조, 의약품의판매조항에서약국내조제 / 판매만허용 ) 3) 현행의료기기법에서의 u-health 의제한 ( 가 ) u-health 의료기기의제조에대한제한 의료기기법제 2 조 ( 정의 ) 1 이법에서 " 의료기기 " 라함은사람또는동물에게단독또는조합하여사용되는기구 기계 장치 재료또는이와유사한제품으로서다음각호의 1 에해당하는제품을말한다. 다만, 약사법에의한의약품과의약외품및 장애인복지법 제 65 조에따른장애인보조기구중의지 ( 義肢 ) 보조기 ( 補助器 ) 를제외한다. < 개정 > 1. 질병의진단 치료 경감 처치또는예방의목적으로사용되는제품 2. 상해또는장애의진단 치료 경감또는보정의목적으로사용되는제품 3. 구조또는기능의검사 대체또는변형의목적으로사용되는제품 4. 임신조절의목적으로사용되는제품 제 6 조 ( 제조업의허가등 ) 1 의료기기의제조를업으로하고자하는자는제조소별로식품의약품안전청장의제조업허가를받아야한다. 2 제 1 항의규정에의하여제조업허가를받은자 ( 이하 " 제조업자 " 라한다 ) 는제조하고자하는의료기기에대하여품목별로제조허가를받거나제조신고를

244 238 하여야한다. 3 제 1 항의규정에의한제조업허가를신청하는때에는제 2 항의규정에의한 1 개이상의제조품목허가를동시에신청하거나 1 개이상의제조품목을동시에신고하여야한다. 4 제 2 항의규정에의하여제조품목허가를받거나제조품목신고를하고자하는자는보건복지부령이정하는바에따라시설및품질관리체계를갖추어야한다. < 개정 > 현행의료기기법상으로는의료기기의범위가다소넓게정의되어있어, 단순한건강관리나예방용기기의경우에도의료기기로다루어져엄격한제조허가및승인을받도록되어있다.( 의료기기법제2조 ) 현실적으로자주사용되어지는 u-health 기기는기존의료기기에통신기능을결합하거나, 기존 IT/ 가전기기형태에의료기기 / 센서가결합되어지는경우가대부분인데, 이경우모두의료기기로써엄격한제조허가와승인과정을거쳐야한다. 14) 특히, TV, 전화기나셋탑박스등기존공산품에의료센서를부착할경우, 의료기기로구분될수있어, 기존공산품과의료기기가결합되는융합제품에대한인허가제도의보완이필요하다. ( 나 ) u-health 의료기기의판매, 유통및 A/S 에대한제약 의료기기법제 15 조 ( 수리업의신고 ) 1 의료기기의수리를업으로하고자하는자 ( 이하 " 수리업자 " 라한다 ) 는보건복지부령이정하는바에따라식품의약품안전청장에게수리업신고를하여야한다. 다만, 제 6 조제 2 항의규정에의한제조품목허가등을받은자가자사의제품을수리하는경우에는그러하지아니하다. < 개정 > 제 16 조 ( 판매업등의신고 ) 1 의료기기의판매를업으로하고자하는자 ( 이하 " 판매업자 " 라한다 ) 또는임대를업으로하고자하는자 ( 이하 " 임대업자 " 라한다 ) 는영업소마다보건복지부령이정하는바에의하여영업소소재지의시장 군수또는구청장 ( 자치구의구청장을말한다. 이하같다 ) 에게판매업또는임대업신고를하여야한다.< 개정 > 14) 기허가된기기가단순히통신방식의변경 ( 데이터통신칩을 Zigbee 통신을 Bluetooth 로바꾼경우 ) 만한경우에도기기성능의변경으로보고다시품목허가를받거나신고를하여야하여추가적비용부담 (1~2 천만원 ) 과많은시간 (3~6 개월 ) 이소요됨 ( 관련규정 : 의료기기허가등에관한규정, 식품의약품안전청고시제 호 )

245 2012 Bioin 스페셜웹진 239 현행의료기기법상으로는의료기기를판매하거나수리를하는경우, 별도의시설과인력을갖추어수리업과판매업을신고토록하고있어, 주로기존 IT기기와결합된형태로구성되는 u-health 기기에대한유통에제약이되고있다. 이규정에따르면, 기존공산품유통 / 수리체계를활용하지못하고, 창고나인력등별도의요건을갖추어야만가능하고, 의료기기부분 ( 센서등 ) 의고장이아닌통신등정보기기상의고장도별도로제공하기어렵게되어있다. 나. u-health 산업의 Value-chain 1) Value-Chain 의구조로본 u-health 산업 u-health 산업은아래그림과같이서비스대상연령과치료와건강증진의범주로구분하여, 주로환자를대상으로하는의료서비스중심의 u-medical 과노인요양서비스중심의 u-silver 및일반건강관리서비스인 u-wellness 로구분할수있다. 15) 그림 1. u-health 서비스대상의특성에따른 3 분류 (2010 년, KHIDI) 헬스케어산업의 Value-chain은 Payers, Fiscal Inter- mediaries, Providers, Purchasers, Producers 등 5가지 Player로구성된다. 16) 헬스케어산업의특성은다른산업과는달리 Customer가 Payer 와 Fiscal Intermediary 로구분된다는점이다. 이는보험시스템에의해이루어지는헬스케어산업의특성을반영한것이다. u-health 를이러한분류방식에따라분류하면, Fiscal Intermediary의역할수준에따라, 크게 u-medical, u-silver 및 u-wellness 로구분할수있다. 15) 본분류법은 한국 u- 헬스협회 및지식경제부의분류에따름 16) LawtonR.Burns, The 헬스케어 Value Chain, pp3 4\

246 240 u-medical 은주로기존의의료산업과궤를같이하며, 질병의예방, 치료및관리에대한제반활동이유비쿼터스기술을통해이루어지는영역이다. 대체로병원을중심으로환자에게제공되는서비스영역이이에해당하여, 의료보험이 Fiscal Intermediary의핵심역할을한다. u-silver 는고령자등특별한관리가필요한사용자를대상으로질병및생활에대한전문적인관리를유비쿼터스기반으로제공하는영역이다. 대체로요양, 홈케어, 안전관리, 생활지원등의영역이이에해당하며, u-medical 에비해서는작지만, 역시보험이중요한역할을한다. u-wellness 는건강증진, 레저활동, 생활환경등삶의질개선과관련된각종전문적인서비스가유비쿼터스기반으로제공되는영역이다. 대체로식생활, 운동관리, 생활환경모니터링, 직장건강관리등이이에해당하며, 앞의두분야와는달리보험이거의역할을하지않고 Customer 가존재하는분야이다. 이러한 3영역은 Value-Chain 상다른구조를가지는데, 이중 u-medical 과 u-silver 는재정적중개자 (Fiscal Intermediary) 가존재하는 5단계의 Player 로구성되며, u-wellness 는재정적중개자가없는 4단계의 Player 로구성된다. 그림 2. u-health 산업의 Value-Chain

247 2012 Bioin 스페셜웹진 241 2) Value-Chain 분류에따른 u-health 시장규모 u-헬스산업은국내만해도향후 5년내에 3조원의시장으로성장할것으로기대되고있다. 이를통해 38,500 명의신규고용창출이예상되며, u-헬스서비스를통한전국민의연간의료비용의절감효과도 3.5조원에달할전망이다.( 한국보건산업진흥원, ) 17) 표 1. 국내 u-health 시장규모전망 ( 단위 : 억원 ) 구분 평균증가율 u-medical 3,238 3,724 4,282 4,925 5, % u-silver 3,351 3,677 4,033 4,424 4, % u-wellness 10,260 12,100 14,261 16,814 19, % 합계 16,849 19,496 22,577 26,163 30, % * 출처 : u-health 신산업창출을위한사업화전략연구 (KHIDI, 10) 해외시장은가장큰시장규모인미국을포함하여, 2천억달러에달하는큰시장을형성하고있다. 법, 제도적장벽이큰우리나라와는달리, 미국, EU 등주요선진시장은보험급여까지이루어지는단계로, Value-Chain 이비교적구체적인수준으로형성되어있고, 지속적인성장이이루어지는유망시장으로꼽히고있다. 표 2. u-health 주요분야별세계시장규모 ( 단위 : 억불, %) 구분 CAGR u-medical 관련시장 % u-silver관련시장 % u-wellness관련시장 , , , % 합계 1, , , , , * 출처 : u-health 신산업창출을위한사업화전략연구 (KHIDI, 2010) 17) 본시장규모산정은, 의료법등 u-health 서비스의법제도적제약요인이해소된경우를전제하여시장규모를추정한것으로실제시장규모와는큰차이가있음.( 현행법제도하에서의공공및시범사업수준에서만가능하여, 실제시장규모는미미한상황임 )

248 242 다. 법제도제약과 u-health 산업 Value-chain 과의관계 앞에서언급한원격의료에대한법적제한으로인해, u-medical 분야는 Value-Chain 상에서최종소비자 (Payer 또는 Customer) 와 u-헬스서비스제공자 (Provider) 와의거래행위가인정되지않게되어산업의형성자체가원천적으로차단되고있다. 이와유사하게 u-silver 의경우도의료및준의료영역에서허용되지않고있다. 유일하게 u-wellness 영역만이비의료영역에서의제한적인서비스에한하여, 법적인제약을받고있지않다. 또한, 현재허용되고있는의료인간의원격의료조차도보험급여가이루어지지않고있어, 재정적중개자인보험의역할에서도큰공백이있는상황이다. 다른 Player 인솔루션제공자와제조회사의경우도, u-health 솔루션에대한기준이나 u-health 의료기기에대한인증과정에서의이슈가명확히정리되지못하고있어, 법제도의개선에이분야에대한정리도중요하게다루어져야할것이다. 이렇듯, u-health 산업은법, 제도의규제정도에따라, 산업의존망이걸려있는만큼, 국내시장은물론, 빠르게성장하고변화하고있는세계시장에진출하기위해서도조속한시일내에관련법, 제도의재개정이이루어져야할것이다. 라. u-health 사업의추진과제 법제도적환경과별개로, u-health 산업의개별주체는그에못지않게기술적수준을포함하여실제사업을추진할역량을갖추어야한다. 특히, u-health 는신뢰성과안전성이중요한분야로, 세세한사항까지기술적완성도가높아야한다. 안타깝게도, 기술적으로는 5년전만해도선진국대비, 웰니스형유헬스는 1.8년, 실버형유헬스는 1.7년, 메디컬형유헬스는 2.8년

249 2012 Bioin 스페셜웹진 243 격차로크지않았으나, 법제도개정이지연되면서, 미국등선진국수준과더욱벌어진상태이고, 이스라엘, 대만, 중국등주요경쟁, 후발국과의경쟁력도약화된상태이다. 구분 u-medical u-silver u-wellnes s 표 3. 국내 u-health 주요분야별기술수준현황 기술상대수준 최고기술 요소기술보유국과미국 EU 일본한국기술격차 ( 년 ) 병원정보시스템 (u-hospital) 기술 환자모니터링기술 헬스케어용바이오센서기술 헬스케어용바이오칩기술 홈메디칼장비 / 기기 현장진단기기기술 위급상황모니터링디바이스및행위분류기술 위급상황관리기술 : 예측기술 위급상황관리기술 : 이상징후감지기술 헬스융합생체신호측정기술 헬스융합운동량측정기술 헬스융합바이오피드백기술 헬스융합홈게이트웨이 헬스융합플랫폼기술 * 출처 : u-health 신산업창출을위한사업화전략연구 (KHIDI, 10) 18) 1) 기술분야의과제 ( 가 ) 신뢰성과안전성의문제 현재 u-health기기로사용되어지는기기는대부분기존의료기기에통신기능을접합한초기단계의모델로, 유비쿼터스기술을기반으로언제, 어디서나적절한치료와예방, 관리를제공한다 는 u-health의목표에부합하기에는아직많은한계가있는수준이다. 특히, 센서부분의정확도와소형화는무구속, 무자각을지향하는유비쿼터스서비스의핵심기술이나, 국내외적으로시장요구에맞는수준의센서가부족한상황이다. 18) 본표는 2007 년도에발간된지식서비스산업육성전략 ( 산업자원부 ) 내용을재인용한것임

250 244 국내의료기기제조업체의경우, 통신기술등의접목기술은뛰어나나, 원천센서는대부분해외에서수입하여조달하는상황이어서, 중 장기적으로센서분야의기술이확보되지않는한해외경쟁력에서상대적으로뒤떨어질수밖에없다. 국내 R&D 정책에서특히, 이러한센서개발에초점을맞출필요가있다. 또한, 개발된제품, SW에대해서는의학적효과와안전성에대해구체적인근거를가지고입증해야한다. u-health 에사용되어지는기기는국내에서는식품의약품안전청의 유헬스의료기기 로써인증을받아야하며, 이를위해서는의료기기로써의성능 ( 효과성 ) 과안전성 ( 인체에대한위해의위험이없을것 ) 을임상시험을통해입증하여야하며, 여기에더하여원격기기로써의안전성 ( 정보보안, 정보의무결성 ) 도함께입증하여야한다. 이러한과정은짧은기간에되는것이아니고, 최소한 6개월이상의임상과테스트를통해검증받아야하며, 미국, 유럽등주요선진국시장도이와유사하거나보다엄격한기준을만족시켜야한다. ( 나 ) 표준화와인터페이스문제 서비스제공자도관련은되지만, 특히솔루션제공사와제조회사단에중요한이슈중의하나는표준화와인터페이스문제이다. 현재, 국내의의료정보분야의표준화수준은해외선진국에비해매우낮은상태이다. 기술표준원을중심으로의료정보의표준이제정 19) 되고는있으나, 법적강제성등이없는관계로, 미국 20) 등주요선진국과는달리실제현장에는적용되지않고있다. 이러한표준의미적용은건강 / 의료정보의상호교류및시스템간의연동을어렵게하여, u-health 서비스를위한시스템구축에소요되는비용과시간을늘리고있다. 특히, u-health 의료기기제조회사의경우각사의수준에따라제각각으로개발, 공급되고있어서, 솔루션제공사의 u-health 솔루션과시스템인터페이스에난항을겪고있다. 19) 식품의약품안전청에서는 홈헬스케어의료기기표준화가이드라인, , 홈헬스케어의료기기성능평가가이드라인, 을발간하는등 u-health 시스템및기기에대한인증기준을마련하는작업이진행중임 20) 미국은 HIPPA (Health Insurance Portability and Accountability Act, 1996 년제정 ) 를통해건강 / 의료정보의표준화및이의적용에대해법으로정하고있다.

251 2012 Bioin 스페셜웹진 245 국제적으로는 CHA 21) 등표준관련기관의활동이표준인증단계로점차장벽을높여가고있어, 국내기관, 기업의참여가적극적으로요구되고있다. ( 다 ) u-health 서비스의고도화를위한분석기술 보다고부가가치의 u-health 서비스가제공되기위해서는센서로부터수집되는각종정보에대한의학적, 과학적분석기술이함께포함되어야한다. 이러한분석기술에대한개발은솔루션공급자와서비스공급자간의협업을통해이루어지는데, 주로시스템의개발은솔루션공급자가, 임상적설계와검증은서비스공급자가담당하게된다. 이른바 CDSS(Clinical Decision Support System) 는 u-health서비스의핵심알고리즘으로비용또는역량의한계로판독하기힘든수많은정보를체계적으로분석, 요약하여사람의통제가가능한수준으로정리하여주는일종의전문가시스템이다. 이러한분석기술은엄격한임상적인검증절차를통해서만인증될수있기때문에, 상당기간동안의투자가이루어져야한다. 안타깝게도, 현재까지국내에서개발된 CDSS 는, 인증단계까지진행된경우가아직없다. 중 장기적투자가필요하여, 민간기업에서는지속적투자를하기어렵기도하고, 국내 R&D 관련정책사업도 1~2 년이내의단기투자사업이대부분이어서, 국내의 CDSS 개발은현재까지는비교적단편적인분석시스템에집중되고있다. 이를개선하기위해서는기업은보다중, 장기관점에서 R&D 전략을수립하여지속적인투자를하여야하고, R&D 지원정책의포커스도제조회사가아닌솔루션공급사에맞춰중장기과제를추진할필요가있다. 21) Continua Health Alliance, 의료기기간정보교류에대한민간표준기구로, 전세계 u-health 관련 300 여기관 ( 의료기기제조사, 보험회사, IT 제조사, 솔루션사등 ) 이참여하여, 연동표준의적용, 인증등의사업을시행하고있다. 국내는삼성전자, ETRI, 인성정보등이참여하고있음.

252 246 ( 라 ) 사업화역량및제반과제 위두가지사항은주로기업에서추진해야할사항이지만, 원격의료를위해서는 의료기관 의역할이더중요하다. 원격의료서비스는 의료기관 만이할수있기때문에, 의료기관이원격의료에대한준비가되어있지않다면, 서비스자체가이루어질수없기때문이다. 원격의료는지금까지의대면진료와는다른원격지의환자를대상으로하기때문에이에대한충분한학습과경험을쌓아야한다. 지금까지의원격의료시범사업이주로공공의료차원에서이루어졌기때문에, 민간의료기관특히, 의원급의료기관의경험은거의전무한실정이다. 다행히, 2011 년부터시행되는 스마트케어시범사업 은의원급의료기관을중심으로하는시범사업이어서, 이를통해충분한경험을쌓는수백곳의의료기관이만들어질것으로예상된다. 1 이해관계자의수용성제고새로운서비스로써 u-health 가이루어지기위해서는신기술에대한이해관계자의수용성이무엇보다중요하다. 이부분에서중요한 Player 는최종소비자 (Customer) 와서비스공급자이다. 최종소비자는 u-medical 이나 u-silver 의경우주사용자가고연령층이어서, IT 기술에대한수용성이취약할수밖에없어, 이를제고하기위한사회적투자가이루어질필요가있다. 또한, 서비스공급자의핵심관계자인의료인의경우, 신기술의효과보다는안전성과신뢰도를중시하는경향이있어, u-health 신기술에대한수용성을제고하는제도적장치 ( 인센티브나책임소재에대한명확한구분등 ) 가필요하다. 특히, u-medical 분야에서의서비스는 의료기관 이중심이되어제공하기때문에, 의료기관이이에대한준비가되어있지않다면, 서비스자체가이루어질수없다. u-health 는지금까지의병원내에서이루어지는대면진료와는달리, 원격지나일상생활을하는환자를대상으로하기때문에이에대한충분한학습과경험을쌓아야한다. 다행히, 2011 년부터시행되고있는 스마트케어시범사업 22) 은의원급의료기관을중심으로실질적인 22) 2011 년부터 2013 년까지 3 년간지식경제부와보건복지부가공동으로수행하는사업으로, SK 텔레콤컨소시엄과 LG 전자컨소시엄등 2 개컨소시엄에서 3 천명을대상으로 u-health 기반만성질환관리사업을시행중

253 2012 Bioin 스페셜웹진 247 u-health 서비스의운용을목적으로하는시범사업이어서, 이를통해경험을쌓는의료기관이조금이나마만들어질것으로예상된다. 2 산업활성화를위한시장조성지난 1997 년부터 10년이상 u-health 관련시범사업이이루어져왔으나, 대부분과제기간내에이루어지는단기적인테스트에그쳤고, 과제기간이후에도사용되어지는경우는거의없었다. 보건복지부와행정안전부가공동으로시행한 USN 기반원격건강모니터링시스템구축사업 23) 이거의유일하게지속적으로운영되고있는사업이라할정도로 u-health 분야의시범사업의한계는뚜렷하였다. 지금까지의시범사업이활성화되지못한가장큰이유는법, 제도적인제약이겠지만, 그에못지않게산업구조적인시각에서시범사업이이루어지지못한점도중요한이유가되고있다. u-health 산업의각 Player 들이성장하지못하고있는단계에서, 특정부분, 영역의 Player 중심으로진행되는시범사업은각 Player 들간의원활한교류가이루어지기힘들뿐만아니라, 궁극적으로최종소비자가만족할만한서비스가제공되기힘들게된다. 향후, 시범사업은산업전반의관점에서제조회사에서부터소비자에이르기까지제반 Player 들이적절한역할을할수있도록구성되어야하며, 또한이를달성할수있는수준의투자와기간이수반되어야할것이다. 여러서비스모델을발굴하려고현실성없이분산된시범사업에투자하는것보다는각 Player 들이제대로참여하여완성된프로세스가구현될수있는실현가능한모델에집중하여규모있게시범사업을시행하는것이보다효과적인시장조성의방안이될것이다. 3 u-health 서비스네트워크 u-health 가소비자로부터구매할수있는완성도있는서비스로갖춰지기위해서는상호이질적인 Player 간의단절을하나의서비스흐름으로묶어줄수있어야하며, 치료에서예방, 관리까지종합적인헬스케어서비스로써갖춰져야 23) 2007 년부터 2010 년까지도서산간지역의원격진료, 취약계층을위한방문간호등공공의료차원의 u-health 사업으로충청남도, 경상북도, 강원도등지에서시행된바있음

254 248 한다. 이를위해서는서비스의완결성을높이는 Vertical Value-chain 이 만들어져야하며, 이러한수직적네트워크에는제조회사 ( 의료기기, 센서, 단말기 ), 솔루션사 (CDSS, 서비스 플랫폼 등 ), 망사업자 ( 통신사 등 ), 서비스공급자 ( 의료기관, 건강관리서비스기관 ) 가 유기적으로 연계되어 포함되어져야한다. 또한, u-health 서비스에대한고객접근성을확대하기위한 Horizontal Network 도함께필요하다. 이미시장에서경쟁력을확보하고있는 B2C, B2B2C 사업자와의연계를통해 Co-Branding 효과는물론고객에대한서비스접근성을확대하고, 마케팅역량을강화하기위해수평적네트워크를활용할수있다. 이러한수평적네트워크에는홈네트워크사, 통신사, 건설사, 보험 / 카드, 은행등다양한기업을들수있다. 3. 결론 u-health 산업은 IT보다는헬스케어산업의영역으로, 투자회수기간이비교적긴산업분야이다. IT분야의역량을갖춘기업이라도, IT분야의기술과시장지배력만을믿고성급하게 u-health 시장에뛰어들것이아니라, Value-Chain 상의 Player 중자신의역량과산업구조로볼때경쟁력이있다고판단되는분야부터시작하여야한다. u-health 는새로운먹거리시장임에는틀림이없지만, 그렇다고해서경험없는기업이뛰어들어생소한경험을익혀가면서성장할수있는전혀새로운시장은아니다. 기존헬스케어산업의구조에기본적인영향을받는산업이며, 제도적이슈는물론외부에서는잘보이지않는각종의진입장벽이존재하는이른바기존산업의특성이작용하는시장이라할수있다. u-health 시장에참여하려는기업이나의료기관, 연구소등은이러한산업적특성을잘고려하여, 중 장기적인진출전략을수립한후에뛰어들어야할것이다. 이상으로 u-health 산업의활성화를위한정책방향과기업의추진자세에

255 2012 Bioin 스페셜웹진 249 대해정리해보았다. u-health 산업은성장가능성이매우높은분야임에는틀림이없지만, 그에못지않게제반투자와제도적기반이갖춰져야가능한산업이기때문에, 산업전반의구조를 Value-Chain 분석을기초로각단계에서의제약요인과이를극복하기위한활성화방안을다루어보았다. Value-Chain 분석이절대적인산업구조분석방법론은아니지만, 산업전반에대한구조적인시각에서부족한부분이무엇인가를파악하기에용이한방법이라생각되며, 특히산업육성정책의관점에서유용한점이많다고생각된다. 아무쪼록, 본고가 u-health 산업의발전을위해작은밑거름이되기를기원하며, 글을마치고자한다. 참고문헌 1. 삼성경제연구소, 유헬스 (u-health) 시대의도래, pp LawtonR.Burns, The헬스케어 ValueChain,2002. pp 한국보건산업진흥원, 이윤태외, u- 헬스케어활성화중장기종합계획수립, pp 한국보건산업진흥원 / 지식경제부, 이윤태외, u-health 신산업창출을위한사업화전략연구, , pp.55-60, pp 보건복지부건강증진사업지원단, 건강관리서비스활성화포럼자료집, 한국정보화진흥원, IT 정책연구시리즈, 스마트공공보건의료서비스도입방안, , pp.17-20

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257 2012 Bioin 스페셜웹진 251 u-health Service 법제도개선방안 류시원인제대학원대학교보건경영학과부교수 1. u-health 서비스의정의 오늘날정보통신기술의발전은보건의료서비스영역에서도혁신적인변화를초래하고있다. 기존의보건의료서비스를더욱강화하여품질을향상하거나과거에는불가능하였던서비스를가능하게하고있다. 보건의료영역에서는의료기술의발전, 의료인력의증가, 의료기관의증가등의료서비스의질적및양적향상에도불구하고의료서비스에접근성이어려운의료취약계층이존재하여왔으며, 네트워크기반의정보및통신기술은이러한문제해결에매우유용하게응용될수있다. u-health 서비스는기존의네트워크기반의정보통신기술에주파수식별자 (RFID), 생체정보측정기술, 강화된정보관리기술등을종합적으로응용하여가능하며, 소위모든사물의위치와상태를원격으로파악하고조정할수있는만물정보통신망 (ubiquitous information & communication network) 을통하여새로운방식의보건의료서비스를제공하는방식이다. u-health 서비스는원격진료또는원격의료 (telemedicine), 원격건강 (telehealth) 등의개념에유비쿼터스컴퓨팅기술을적용함과동시에

258 252 건강관리등새로운서비스를추가적으로가능하게한다. 그러므로 u-health 서비스는전통적인의료서비스영역인질병의예방, 진단, 치료, 사후관리뿐만아니라, 건강관리, 장기요양등을포함할수있다. 의과학과의술의발전은생활환경의개선과더불어인간의건강수준개선과수명연장에기여하고있다. 이러한상황에서 u-health 서비스는보건의료기술과지식을제공할수있는시간과공간적한계를극복하게함으로써인간의건강한삶에새로운가능성을제공하고있다. 이러한 u-health 서비스의제공과이용은정보통신기술의단순한응용에머무르는것이아니라, 법과제도, 문화, 의식과행동등다양한측면에서변화를요구한다. u-health 서비스는직접대면에의한보건의료서비스이용이어려운인구집단또는사회계층에게특별히유용할수있다. 즉의료서비스공급이취약한지역에거주하는주민, 장애인, 거동이불편한자, 일시적으로의료서비스에고립된자등이급성, 응급, 만성등건강상태와질병에대한서비스가필요한경우 u-health 서비스는매우유용한방식이라할수있다 ( 류시원, 이재국, 김경희. 2009). 2. u-health 서비스의쟁점별법 제도개선방안 가. u-health 서비스관련법개요 오늘날, 개인과정부는전통적인보건의료서비스에해당하는질병치료, 전염병예방및관리이외에도흡연, 음주, 운동, 비만, 수면, 영양등건강에직접영향을주는건강생활요인들의관리, 장기요양서비스등에많은관심을보이고있다. u-health 서비스는이러한사회적인보건의료서비스요구들에대하여전통적인방식을지원하거나새로운방식으로제공가능하다. 그러므로 u-health 서비스는보건의료서비스와관련한여러법제도에관련될수있다. 본글에서는 u-health 서비스의도입, 서비스의제공과이용이

259 2012 Bioin 스페셜웹진 253 원활하도록의료법, 약사법, 노인장기요양보험법, 의료기기법, 국민건강보험법등보건의료관련법들에대하여 u-health 서비스의쟁점별현황과개선방안을논의해보고자한다 ( 김주원외. 2011). 1) 의료법 ( 가 ) 원격의료서비스제공자의제한 의료법제34조에서는원격의료서비스를제공할수있는자를의사, 치과의사, 한의사만해당하는의료인만으로규정하고있다. 의료법에서그러나의료법제2조에서는의사, 치과의사, 한의사, 조산사, 간호사등을의료인으로규정하고있으며, 오늘날개인및집단의질병및건강관리, 재활및요양등과관련하여활동하는다양한보건의료전문인력들이있다. u-health 서비스에서제공가능한서비스및제공방법들을나열하고각각의서비스모델의서비스내용의확인에따른적합한서비스제공자의도출하도록하여야할것이다. 즉서비스의전문성, 서비스내용, 서비스의위험성등에따라적합한제공인력을규정할수있을것이다. 여러보건의료전문인력들의협력및연계의의한 u-health 서비스가필요한경우에는다양한인력들의참여가가능하도록하여야할것이다. ( 나 ) 보건의료서비스행위에대한포괄적인제한 현행의료법에는의료행위를의료인이하는행위로포괄적으로규정하고있다. 그러나오늘날보건의료서비스는인간의질병및건강관리와관련한전문성과분야에따라다양하게정의되어있으며, 이러한서비스의특성을평가하여이를제공할수있는전문인력들의참여도와역할을보다융통성있게적용하여야할것이다. 즉, 의료행위의범위를질병치료전문영역으로구체화하고, 영양사, 운동지도사, 보건교육사, 물리치료사, 작업치료사, 심리상담사등건강관련전문인력들이각자의전문성범위내에서질병의예방관리및건강증진영역에

260 254 참여할수있도록하고, 그러한환경에서 u-health 서비스의효과적인도입과활성화를기대할수있을것이다. ( 다 ) 이용자 ( 환자 ) 에대한직접적인원격의료서비스금지 의료서비스는환자의상태에대한정확한진단에따른처방과치료에의하여환자의안전과서비스의효과를보장할수있다. 그러나서비스제공자를직접대면하지않고, 서비스를제공하는경우에는환자의정확한상태의파악, 환자와의교감등의어려움으로환자의안전한치료효과를보장하기어려운것은당연한논리이다. 하지만, 서비스의제공및이용여건이직접대면하기어려운특수한경우에는상호간의협의및서약에의하여서비스가이루어지도록허용하여야할것이다. ( 라 ) 서비스제공을위한시설및공간의제한 의료법 34조에서는의료인은컴퓨터, 화상통신등정보통신기술을활용하여먼곳에있는의료인에게의료지식이나기술을지원할수있다고규정하고있으며, 의료법시행규칙 29조에서원격의료서비스를위한시설및장비를규정하고있다. 이러한원격의료서비스제공을위한시설및장비의제한은 u-health 서비스의중요한특징인편재성 (ubiquity) 을근본적으로인정하지않고있다. 그러므로 u-health 서비스의도입과원활한실행을위하여이러한시설과장비의제한을조정할필요가있다. 즉시설과장비에대한구체적인제한보다는제공하여야하는서비스에필요한장비와시설을포괄적으로규정하여야할것이다. ( 마 ) 서비스제공자의편재성 (ubiquity) 및이동성제한 서비스제공을위한시간및공간의제한은이동과정또는환자가있는현지에방문하여원격지의보건의료전문가와의사소통하여서비스를제공하는

261 2012 Bioin 스페셜웹진 255 것이불가능하도록하고있다. 특히, 의료취약지역또는의료취약계층을대상으로이루어지는방문간호서비스의경우서비스이용자 ( 또는환자 ) 를방문하여현지에서원격으로지식및기술의자문을받아서서비스할수있도록하여야할것이다. 즉, 방문간호, 응급상황, 서비스이용자의이동가능성등을고려하여이동및방문현장에서의원격의료가가능하도록할필요가있다. 거동이불편한독거노인이나와병환자의경우간호사또는요양보호사가정기또는수시방문하여서비스를제공하고현장에서원격서비스가가능하도록중개하여그들의의료접근성문제를해결하고서비스의완결을할수있도록하여야할것이다. 고령화사회에서는만성질환, 중증질환, 퇴행등으로인한재가보건의료서비스의증가가예상되며, 이러한수요에대응한 u-health 서비스가제공될수있도록서비스제공자의편재성과이동성도가능하도록하여야할것이다. 이러한 u-health 서비스가가능하게되면, 서비스제공자및이용자모두의료기관이아닌제3 의장소에서필요한서비스를제공하고이용할수있게될것이다. ( 바 ) 전자의무기록의관리, 보존등장소제한 의료법제23조에서는전자의무기록을작성하여보관할수있음을정의하고, 의료법시행규칙제16 조에서는전자의무기록을반드시의료기관내에두도록규정하고있다. 그러나이러한전자의무기록은효과적인 u-health 서비스를위하여신속하고원활한접근과이용이가능하여야한다. 전자의무기록의물리적인보관및관리장소의제한은이러한서비스의품질을저하시킬수있다. 특히, 정보통신하부구조로새롭게등장한클라우드컴퓨팅 (cloud computing) 기반은 u-health 서비스제공을위하여유용하게활용가능하지만, 현재의의료법및의료법시행규칙하에서는이용하기어려운실정이다. 그러므로, 의료기관내에장비의설치및관리규정을완화하여

262 256 의료기관이아닌장소에서도전자의무기록을저장, 관리, 이용등이가능하도록하여야할것이다. 다만, 전자의무기록의보호및보안이새로운기술적환경에서도이루어지도록규정하여야할것이다. ( 사 ) 건강및의료정보에대한보호및이용의제한 의료법제21 조에서는환자의기록및사본의열람및내용확인을다른사람이불가능하도록제한하고있다. 이는개인의사생활보호및안전을위한조항으로서반드시필요하다. 그러나, 보건의료정보의보호에지나치게매몰될경우, 오히려이용자의이익을침해하는일이발생할수있다. 이와관련한사례로, 2005 년 4월 25일, 일본의 JR 후쿠치야마선탈선사고로환자가이송된병원에서동년도 4월 1일에발효된개인정보보호법의의거하여환자본인의동의가없는가족에게이송된환자의유무에대해알려주지않음으로써, 큰혼란을초래한바있다. 이는정보보호에치중한나머지, 정보의활용및예외적사항에대하여법으로근거를마련하지않을경우발생할수있는문제에좋은예가되고있다. 그러므로, 평생건강관리의차원에서제공될수있는 u-health 서비스의경우, 이용자의여러의료기관및자신의건강 / 의료정보를필요시에제3 자에게열람및내용확인을가능하게할수있다. 그러나현행법은이러한 u-health 서비스를위한보건의료정보의교류및이용, 책임성등에대한규정이미흡하다. 그러므로의료기관의환자의무기록의온라인대리열람이환자의동의하에가능하도록하여야할것이다. 또한환자의의료이용및자기건강관리를강화하기위하여개인의건강및의료정보의이용, 관리, 보호, 교류등에대한기준과범위를평생건강관리및 u-health 서비스를수용할수있도록조정할필요가있다 년에제정되어시행하고있는개인정보보호법에의거하여, 건강및의료정보의보호및관리가가능하지만, 건강및의료정보의특성을고려하여, 보건의료정보의보호및이용에대하여구체적인규정이필요하다. 보건의료서비스는사회복지서비스와긴밀하게연계되어있다. 그러므로건강

263 2012 Bioin 스페셜웹진 257 및의료정보는사회복지서비스정보와상호교류및연계가가능하도록하여보건의료및사회복지서비스가복합적으로필요한이용자에게용이한 u-health 서비스가제공되도록하여야할것이다. ( 아 ) 원격의료의의료사고책임부담 u-health 서비스는서비스의제공및이용장소가의료기관과같이관리가능한곳이아닐수있다. 또한정보통신네트워크및장비들을활용함으로써서비스의오류또는사고가 u-health 서비스제공자의성실성이나전문성과무관하게발생가능하다. 그러나현행의료법제34조제3 항에서는원격지의사는환자를직접대면하여진료하는경우와같은책임을진다고규정되어있으며, 제4항에서는원격지의사의원격의료에따라의료행위를한의료인이의사 치과의사또는한의사 ( 이하 " 현지의사 " 라한다 ) 인경우에는그의료행위에대하여원격지의사의과실을인정할만한명백한근거가없으면환자에대한책임은제3항에도불구하고현지의사에게있는것으로본다고규정하고있다. 즉, u-health 서비스과정에서발생가능한의료인이외의장비나시설의문제에대한책임은규정되어있지않다. u-health 서비스의도입및활성화를위하여서비스의책임에관여하는의료인력, 시설및장비관리자또는기업등에대한책임을적절히규정하는것이필요하다. 2) 약사법 u-health 서비스는원격진료, 원격상담, 건강관리, 질병관리, 장기요양서비스등다양한보건의료서비스를포함할수있다. 원격진료서비스의경우. 의약품처방이이루어질수있다. 그러나, 현행약사법제44조에의하면의약품은약국내에서만조제및판매가가능한것으로규정되어있다. 그러므로 u-health 서비스를통한원격처방, 원격처방에따른조제, 처방조제약의원격배송등이불가능하다.

264 258 원격진료에의한처방이이루어지는 u-health 서비스에대하여전자처방전의발급및처방조제, 처방조제약의배송및지정대리인의수령가능등이가능하도록하여야할것이다. 을통해원격진료에따른의약품의배송 / 수령이가능토록보완이필요하다. 도서지역의주민들을대상으로원격진료시범사업을실시한결과, 의약품의원격조제 / 판매 / 배송이불가능하여, 원격진료서비스의필요성과유용성에도불구하고원격처방에의한약을조제하기위하여육지의약국에직접방문하여야하는불편함때문에활성화되지못하였다. 도서지역의경우, 보건소나약국에서보유하는의약품의종류가제한적이기때문에예외지역으로선정하여원격배송및수령에관한규정을두어 u-health 서비스의활용효과를충분히누릴수있도록하여야할것이다. 3) 노인장기요양보험법 일본, 영국, 미국등고령사회, 의료의사회화, 핵가족화등이빠르게진전된국가에서는노인간병에대한원격서비스가도입되어활성화되고있다. 영국의경우사회서비스와함께고령자, 거동불편자, 와병환자등에대하여방문서비스를실시하고있으며이들에대한서비스정보관리및서비스를서비스요원을통하여제공하고있다. 그러나, 우리나라노인장기요양보험법에는아직인정되고있지않다. 수발보장의핵심인간병인및방문간호사의의료서비스제공과정과서비스정보의관리에 u-health 서비스개념을도입하여요양보호사의직접서비스과정에서원격자문을하거나원격모니터링을통한상시적인감시서비스및요양서비스를제공할수있을것이다.

265 2012 Bioin 스페셜웹진 259 4) 의료기기법 ( 가 ) 의료기기인허가상의이슈사항 의료기기법제2조에서는사람또는동물에게단독또는조합하여사용되는기구 기계 장치 재료또는이와유사한제품을의료기기로규정하고있으며, 약사법에의한의약품과의약외품및장애인복지법제65조에따른장애인보조기구중의지 ( 義肢 ) 보조기 ( 補助器 ) 를제외한다음각호의 1에해당하는제품을의료기기로정의하고있다. 1. 질병의진단, 치료, 경감, 처치또는예방의목적으로사용되는제품 2. 상해또는장애의진단 치료 경감또는보정의목적으로사용되는제품 3. 구조또는기능의검사 대체또는변형의목적으로사용되는제품 4. 임신조절의목적으로사용되는제품 의료기기법제6 조에서는 u-health 서비스를위하여사용하는휴대전화, 가전제품등에결합된의료기기도의료기기로분류되어동일한인허가절차를거쳐야한다. u-health 서비스의안전성을확보하기위하여의료기기의심의및사용허가및승인의절차를유지하는것은바람직하다. 그러나스마트폰, 스마트패드등일반적인정보통신기기와혈압계, 혈당계등의료기기가결합된융합의료기기의경우, 의료기기로서의기능적심사는의료기기인허가기준에따라심사하여야하고, 일반적인목적으로사용함에따른안전성기준을강화하여야할것이다. 그러나 u-health 서비스의적용영역이의료서비스영역뿐만아니라건강관리, 장기요양, 재활등의영역까지포함하고있기때문에서비스의위험성및사용목적등에따라적합한심의및인허가과정을가져야할것이다. ( 나 ) 의료기기의유통및수리과정제약 의료기기법제 15 조및제 16 조에의하면, 의료기기의유통및수리는별도의

266 260 요건을갖춰신고하도록되어있다. 그러므로 u-health 서비스를위한기기는일반통신유통망이나사후서비스 (A/S) 망의활용이어렵다. u-health 서비스를위한시스템은음성인터넷프로토콜 (VoIP) 기능이나인터넷지원기능등정보통신기술의역할이크기때문에유통이나사후서비스가통신회사서비스망을통해이루어지는것이가장효율적이지만, 의료기기법에서는별도의유통과사후서비스망을갖춰야한다 년도에의료기기법시행령의일부개정으로혈당계에한하여판매는가능하지만, 수리는불가능하다. 개별적으로유통품목을규정하기보다의료기기의기능별분류를통하여유통및사후수리가원활히이루어지도록하여야할것이다. 5) 국민건강보험법 : u-health 서비스의수가 u-health 서비스는건강위험에대한사전및사후적인서비스를포함하고있으며, 이에대한보험의적용이가능하여야한다. 그러나, 국민건강보험또는손해보험등에서 u-health 서비스를포함하고있지않으며, 수가를정의하지않고있다. 특히건강관리및질병관리를위한 u-health 서비스는기존의보건의료서비스체계에서제공되지않았기때문에기존의국민건강보험또는손해보험등에포함하지않고있다. 그러나, u-health 서비스의유용성에도불구하고서비스제공에투입되는시설및장비, 원격서비스제공자의부담증가등에대한경제적부담이증가할수있다. 그러므로국민건강보험을비롯한각종의료관련손해보험에서는별도의수가를책정하거나이에대한규정이마련되어야한다. u-health 서비스제공과이용에필요한기술적인시설과기기에대한비용의부담은수익자부담원칙을적용하여야할것이다. 다만, 공공보건의료의대상자들에게제공하는 u-health 서비스, 일반인들에게제공하는공공의 u-health 서비스등에투입되는시설, 장비, 기기등은정부가부담하여야할것이다.

267 2012 Bioin 스페셜웹진 261 또한, u-health 서비스의조기도입및정착을위한인센티브제도의도입도고려할필요가있다 년도에정부에서는동일질환에대한중복검사를줄이고, 병원간의료정보의교류를촉진하고자의료영상전달시스템 (picture archiving and communication system: PACS) 의보급및확대를위하여건강보험수가에기존필름방식보다 PACS 에의한디지털영상방식에추가인센티브를제공하여, 단기간내에 PACS 의도입을확대하고기대하던목표를달성한바있다. 3. 결론 만물정보통신기반의 u-health 서비스는인간의건강생활및질병관리등에대한전통적인보건의료서비스를개선하거나확장하여국민의건강수준을향상할수있는새로운기회를제공할것이다. 특히, 정보통신기술의사회적인프라의선진화, 특수한지리적인환경등에처한우리나라에서 u-health 서비스매우유용할것으로사료된다. 경제적측면에서도 u-health 서비스는국민의보건의료비를절감하고, 서비스제공과이용에따른사회경제적비용과부담을감소시키는등보건의료서비스영역에기여할것으로전망된다. 또한 u-health 서비스제공에참여하는인력 ( 기술인력, 보건의료인력 ) 및조직 ( 보건의료기관, 기업 ) 에게는새로운기회를제공할수있을것으로기대된다. 그러나 u-health 서비스가사회적으로수용되어실행되기위해서는보건의료서비스의특수성에따른법과제도의변화를필요로하고있다. 이러한변화는보건의료서비스의제공자및이용자에게새로운기회와사회적편익을제공할수있지만, 기존의보건의료서비스의구조적인체계의변화와그에대한적응을요구하고있다. u-health 서비스가우리에게제공할수있는보건의료및경제적인측면의편익들을담보하기위하여법제도의개선과적응의과정은반드시필요하다.

268 262 u-health 서비스의직접및간접적인공급관련이해관계자, 사회적질서및기반마련의책임을가진정부, 서비스의이용자인국민등간의조화로운이해와발전적인합의에의한법제도개선이이루어져야할것이다. 정부는시범사업및개방적인검토를통하여 u-health 서비스의안전하고효과적인제공과이용, u-health 서비스의수요, u-health 서비스의도입및확산과정에서야기될수있는문제최소화, 보건의료계의변화에따른이해관계조정, 국민의료비절감, 국민의건강중진, 신산업창출등다각적인목표들을아우르는법제도의개선방안을마련하여야할것이다. u-health 서비스의도입및활성화를위하여개정하여야할법령은의료법, 약사법, 의료기기법, 노인장기요양보험법, 국민건강보험법등과같다. 이들의개정에앞서 u-health 서비스를통한우리사회가지향하는사회의미래모습 (vision), 건강과질병, 보건의료서비스에대한사회적으로합의된이해등이필요하며, 이러한비전과합의하에 u-health 서비스의범위와내용, 관련법령의개정작업들이추진되어야할것이다. 또한 u-health 서비스는단순히 IT기반의새로운서비스형태가아닌수요자의특성별로필요한정보를지능적으로측정 분석하여건강과복지등국민들의기본생활에필요한사회서비스와복합적으로제공하고이용될수있어야한다. 그러므로 u-health 서비스기반의향상된보건의료서비스제공및이용체계를형성하도록하여야할것이다.

269 2012 Bioin 스페셜웹진 263 참고문헌 1. 권성미 공공부문의 u-health 도입방안. 정보통신정책제18권 23호 ( 통권407호 ): 19-45쪽. 2. 김주원외 스마트공공보건의료서비스도입방안. 한국정보화진흥원 IT정책연구시리즈. 3. Q류시원외 공공의료강화를위한원격의료수용성제고방안. 한국보건사회연구원. 4. 류시원, 이재국, 김경희 국내유헬스현황분석과발전방향. 대한의학회지 52권 12호 : 쪽. 5. 송태민외 u-health 현황과정책과제. 한국보건사회연구원.

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271 2012 Bioin 스페셜웹진 265 백신연구의최신동향 성백린연세대학교생명시스템대학생명공학과교수 1. 서론 백신은면역반응을기반으로하여특이항체나세포면역을통해특정물질을중화하여이에대한예방효과를유도하는바이오의약품이다. 백신은효능뿐아니라안전성이매우중요한의약으로서매우까다로운인허가과정을거쳐서사용되는규제과학 (regulatory science) 영역에속한다. 백신제제는대부분의경우외부에서감염하는바이러스및세균등의감염예방의목적으로개발되었으나최근에는우리몸의대사질환으로기인하는만성질환의예방및관리차원에서의치료용백신도개발도진행되고있다. 따라서현재는감염성질환을대상으로하여전세계시장이형성되어있으나향후에는기존치료제로사용해오던이러한만성질환영역까지백신바이오의약품의영역이확장되어질것으로예상된다. 가. 백신개념 백신 (Vaccine) 은사람이나동물에서감염성병원체특히, 박테리아와바이러스에의해서발생하는질병을예방하기위해병원체자체나구성분의일부또는독소를적절한방법으로처리해독성을줄임으로써

272 266 생체내에서항체를유도할수있는항원을함유하는생물학적제제를칭한다. 경우에따라감염된이후증상이나타나는데까지장기간이소요되는경우감염이후에도백신을투여하여치료효과를도모할수있으며이와같은치료용백신도상용화되어있다. 아울러지금까지감염성질환에대한예방백신이주종이었으나최근에면역학에대한이해를바탕으로특이적으로작용하는면역반응을활성화시켜난치성질환을치료할수있는대사성질환치료및관리목적의백신으로영역이확대되고있다. 백신은사용하는대상에따라유아대상소아백신 (pediatric vaccine), 성인백신 (adult vaccine) 으로구분가능하고목적에따라서예방용백신 (prophylactic Vaccine) 과치료용백신 (therapeutic Vaccine) 으로구분할수있다. 아울러함유하는항원의수에따라 1가백신 (monovalent vaccine) 및다가백신 (polyvalent vaccine) 등으로의구분이가능하다. 나. 백신분류 약독화생백신 (Live Attenuated Vaccine) 은질병을일으키는미생물이약독화된형태의감염체를사용하여감염과동일한면역반응을유도하지만병적증세는나타내지않는백신이다. 자연감염과유사경로로투여되며따라서예방효력이매우뛰어난백신이나사용중에독성을유발하는유전변이가일어나지않음을확인하는안전성이제고되어야한다. 이에는홍역백신 (Measles vaccine), 이하선염백신 (Mumps vaccine), 독일홍역백신 (Rubella vaccine), 경구용소아마비백신 (Oral polio vaccine; OPV) 및수두백신 (Varicella vaccine) 등이포함된다.

273 2012 Bioin 스페셜웹진 267 그림 1. 백신개발사요약 ( 자료 : World Vaccine Congress 2007) 사백신 (Killed Vaccine) 은질병유발미생물을화학제또는열처리하여불활성화한백신이다. 생백신에비해안전성은높으나면역효력이감소되는단점이있으며따라서대부분의경우면역증강제 ( 또는면역보조제 ; adjuvant) 의사용이필수적이다. 이에는불활성화소아마비백신 (Inactivated polio vaccine), 불활성화인플루엔자백신 (Inactivated influenza vaccine) 및불활성화 A형간염백신 (Inactivated Hepatitis A vaccine) 이포함된다. 변성독소백신 (Toxoid Vaccine) 은질병유발미생물을대상으로하기보다는미생물이생산하는독소에대해대항하는항체를유도하는백신으로서독소를화학적또는유전적으로불활화하여사용되는백신의로서디프테리아변성독소백신 (Diphtheria toxoid vaccine) 및파상풍변성독소백신 (Tetanus toxoid vaccine) 등이있다.

274 268 아형백신 (Subunit Vaccine) 은바이러스또는세균중항원물질을추출하거나이를유전자재조합방법으로생산하여사용하는백신이다. 일반적으로불활화된병원체를그대로사용하는사백신에비해안전성이높으나백신효능의감소가단점으로지적되고있다. 이를보완하기위하여대부분의경우면역증강제 ( 또는면역보조제 ; adjuvant) 의사용이필수적이다. 대표적으로혈우병성인플루엔자 b(hib) 백신 (Haemophilus influenza type b vaccine), B형간염백신 (Hepatitis B vaccine) 및폐렴쌍구균성혼합백신 (Pneumoccocal conjugate vaccine) 이있다. 유전자재조합백신 (Recombinant Vaccine) 은병원체로부터항원유전자를분리, 이를유전자재조합기술을사용하여원하는항원만을생산, 정제하여사용한다. 상기의아형백신의대분분이이러한유전공학기술을기반으로하는유전자재조합백신이다. 대표적으로효모또는곤충세포에서생산되는 B형간염백신 (Hepatitis B vaccine) 과여성자궁경부암백신 (HPV vaccine) 등이있다. 벡터백신 (Vectored Vaccine) 은항원유전자를바이러스형의벡터에삽입하여제조한형태로서이러한유전자변이벡터자체를백신으로사용한다. 인체내에주입되어세포내에서항원유전자를발현하여이에대한면역원성을유도하는백신이며이를위하여안전성이보장된바이러스성벡터가사용된다. DNA 백신 (DNA Vaccine) 은기존항원단백질을사용하는기존기술과는달리유전자조작백신과유사하게원하는항원을위해위치되고클론된유전자 DNA를직접인체에주입하는형태의백신이다. 아직인체내도입효율이낮음으로인해아직상용화된백신은없는상황이나 HIV, Herpes, 간염, 인플루엔자에에방에적용개발되고있다.

275 2012 Bioin 스페셜웹진 269 다. 성공정백신조건 안전성 (safety): 백신은투여대상이환자가아니고건강한사람이다. 예방적차원에서의투여는기존질병발생후투여하는치료제와는전혀다른의학적고려사항이요청된다. 예를들어암환자를대상으로하는치료제의경우어느정도부작용이있더라도일정기간의생명연장의효과가있더라도성공적인약으로평가받을수있다. 그러나백신과같이투여후이상반응이나부작용이나타날경우이로인한안전성문제는치료제에비해훨씬많은보건적, 사회적문제를야기할수있다. 수많은사람이효과적인질병예방혜택을받는다할지라도몇몇개의부작용사례는금방사회문제로부각될수있고이로인해이를개발한백신회사의명운이갈릴수있다. 유효성 (efficacy): 백신은접종된사람가운데대단히많은수가방어면역을획득하여야한다. 가능한한추가접종을하지않아도되도록 1회접종으로도충분한면역학적기억 (Immunological memory) 을장기간유지하여야한다. 특히항원만을분리정제하여사용하는아형백신의경우항원자체만으로는면역성이부족하며따라서면역증강제 (adjuvant) 와의혼합사용이거의필수적이다. 효과적인 adjuvant의개발이이루어질경우기존접종량에비해소량의접종량으로더많은사람을대상으로접종이가능하여진다. 이러한절약효과 (dose-sparing strategy) 는 pandemic 발생과같은일단유사시백신접종량을획기적으로증가하여많은사람을대상으로백신을접종할수있는기술로활용될수있다. 안정성 (stability): 백신은가능한한장기간보존이가능하여야한다. 향후일어날수있는질병을예측하여미리비축하여야하는데안정성이떨어질경우 2~3년내에폐기처분을하여야한다. 아울러제3세계를대상으로하는백신의경우냉장 / 냉동보관없이도백신이효능이장기간유지되어야한다. 예를들어생백신의경우효과가우수한장점이있는반면냉장 / 냉동보관이필수적이며이는 cold-chain( 냉동 /

276 270 냉장수송보관수단 ) 을기대하기어려운제3세계에서는사용이어려운단점이있다. 생산성 (cost-effectiveness): 질환을가장효과적으로예방하는것이백신이기때문에가격대비효과의비율이유지되게가격이저렴한것이좋다. 예를들어생백신개발시백신의안전성을확보하기위해바이러스 / 세균의약독화과정을거치게되는데이러한약독화 (attenuation) 은필연적으로이들감염체의생장성을저해하는결과를야기한다. 이는해당백신의생산성의저하로이어지고결구생산단가의상승으로나타나게된다. 편의성 (practicality): 소비자측면에서는기존주사형제제보다는손쉽게이용이가능한구강투여제제가편리하다. 실제로기존근육주사로투여되는백신은면역효과측면이나편의성측면에서개선점이요구된다. 이를보완하기위해구강 (oral), 호흡기 (nasal), 안구 (ocular), 피부 (patch형), 설하 (sublingual) 등새로운투여방법이시도되어지고있다. 아울러다양한질병에대해각각의예방접종보다는 1회의접종으로여러종의질병을동시에예방할수있는혼합백신의개발이다양하게시도되고있다. 2. 본론 가. 백신개발환경변화 2000년도초부터 global한 issue가되어오던고병원조류인플루엔자 (Highly Pathogenic Avian Influenza; HPAI) 의발생으로인하여농가의양계장폐해가확산된바있다. 이는안정적인수정란의공급의문제로이어지며따라서일본뇌염백신, 인플루엔자백신, 수두백신등기존수정란에서배양, 생산해오던백신생산법을점차세포배양

277 2012 Bioin 스페셜웹진 271 방법으로전환하고있다. 이를위하여안전성이확립된세포주인 Vero, MRC5, PER.C6, MDCK 세포주를이용하는새로운백신생산공정법이개발되고있다. 효과는높으나안전성에문제가있을수있는약독화생백신을대체하기위하여안전성이높은사백신또는아영백신개발이다양하게추진되고있다. 이를위하여바이러스의불활성이후필요한항원만을분리하여사용하거나항원만을유전공학적기술로생산하여사용하는유전자재조합백신의개발이이루어지고있다. 유전자재조합백신은안전성이높으나면역성이감소하는단점이있으며이를보완하기위해항원의면역원성을증강하는방법으로서 VLP(Virus-like particle) 형태로생산하는기술과새로운형태의면역증강 (adjuvant) 기술이동시에이루어지고있다. 기존유일하게사용해오던면역보조제인 Alum 외에새로운면역기전이해에기반하는신규면역보조제 (adjuvant) 의개발이진행되고있다. 특히대기업을중심으로개발된 AS계열 (GSK), 및 MF59 (Novartis) 물질은이미사용화가진행되어사용되고있다. 이울러생명공학사와벤처사를중심으로신규보조제개발이가시화되고있다. 특히다양한감염체에공통적으로작용하는선천성면역기작을근간으로하는 TLR (Toll-like receptor) 지극기반면역보조제의개발이다양하게추진되고있다. 이는백신항원량절감전략 (dose-sparing strategy) 으로활용되어 pandemic 과같이단기간내에백신수요가발생될경우많은사람을대상으로백신을접종할수있는기술로활용될수있다. 기존감염성질환을대상으로하는백신영역을확대하여난치성질환에대한치료백신으로범위가넓어지고있다. 감염성질환이아닌만성질환예를들면암 치매 당뇨 비만등에대한치료백신연구도활발하게진행되어임상에진입하고있다. 이는향후 small molecule 중심으로형성되었던치료제시장을잠식및확대하여의약품의시장변화를주도할변수를제공한다.

278 272 그림 2. 전세계주요팬더믹발생상황 2001년미국 9.11 테러이후생물테러등에대한위협이전세계적으로확산되고있다. 기존자연적감염을넘어서서이러한인위적인요인에의해감염이확산될경우를대비하여바이오테러및생물학전에대비한신규백신수요가증가하고있다. 이미선진국에서는 Anthrax 및 Smallpox에대한백신을개발하여비축하고있으며 Ebola, Pest, Marburg 등치명적감염을야기하는병원체에대해추가개발이확대되고있다. 이러한백신은시장이확보된상황이아니기때문에기업자체적으로백신개발을주도하기가어려우며따라서대부분의경우정부주도의연구개발지원을통해개발이진행되고있다. 온난화, 엘니뇨현상등지구환경변화에기인하는새로운감염성질환이발생및확대되고있다. 아울러교통수단의발달로인한자구총화현상은기존국지적으로발생되고소멸되었던질병의전세계로의확산을야기하고있다. 이러한신종 (emerging) 질환및새로운유전적변이주에의한 reemerging 감염성질환의확대가 global한관심사가되어지고있는가운데이러한신종질환에대한백신수요가급격히증가하고있다.

279 2012 Bioin 스페셜웹진 273 백신은가능한한조기에접종하여감염을예방함이바람직하며이를위해영유아를대상으로하는백신의범위가넓어지면서각각의질병에해당되는백신의접종횟수를줄이기방법이진행되고있다. 이를위하여기존백신을혼합하는경향이두드러지고있어 DTaP+rHBV, DTaP+rHBV+Hib, HAV+rHBV, MMR+IPV 등이개발되어시판되고있다. 나. 해외시장동향 백신산업은진입장벽이매우높으며예방백신이주류를이루고있는백신시장의 5개의다국적제약회사인 GSK사, Sanofi-Pasteur사, Wyeth사, Merck사, Chiron-Novartis 사에의해 80% 이상을점유하는독과점형태로운영되고있다. 이는다양한회사가시장에진출하여있는치료제시장과는다른독특한양상으로파악된다. 기존의백신시장은낮은제품가격및자본집약적생산에기인한저마진구조, 기존백신업체의우월적시장지위, 생산과유통과정에서후발업체의기술적인한계등으로현재까지도선진 5개사의시장지배력은유지되고있는데, 2007년현재각사의시장점유율은아래표과같다. 표 1. 메이저 5 개사의백신세계시장점유율현황 회사명 GSK 사 Sanofi- Pasteur Wyeth 사 Merck 사 Chiron- Novartis 기타 점유율 22.6% 24.6% 16.6% 13.8% 6.0% 16.5% ( 자료 : World Vaccine Congress 2007) 백신시장은초국가적인산업으로각국뿐만아니라국제기구인 WHO, UNICEF, GAVI(Global Alliance for Vaccines and Immunization) 와빌게이츠재단에서후진국가에백신을접종하는면역프로그램을지원하고있기때문에예상보다는높은성장세를

280 274 보이고있다. 특히 1999 년설립된 GAVI 에서는저개발국가의 1억여명에게백신접종을지원하였다. Bill & Melinda Gates Foundation 재단은 PATH Foundation 을통하여제3세계를주로발생되는질병을중심으로백신개발과접종을지원하면서아직상품화되지않은질환에대한백신연구비도지원하는프로그램을실행중이다. 선진국의정부, 예를들면미국의경우생물테러및생물학전대비 Project Bioshield와 National Strategy for Pandemic Influenza 등의프로그램을통해바이오테러에대비한백신과 pandemic 확산에대비한백신의개발및비상시를대비한비축을지원하고있다. 선진 5개사의 2004년 ~2006년기간동안성장률을보면연간 24.8% 라는고성장세를실현하였다. 이러한시장확대는기존치료제시장또는다른바이오의약품에비해월등높은성장율에해당된다. 참고로 2000 년 10대다국적제약회사중백신시장에진출한업체는 2개에불과했지만 2010년에는이중 8개사가백신시장에진출하였다. 2010년 280억불에불과하던백신시장이 2017년 570억달러로급성장할것으로예상되며새로운신약개발의한계와백신시장이점차커짐에따라경쟁적으로백신연구에대규모투자가진행중이다. 그림 년 ~2006 년기간동안의백신시장및선진회사별점유율 ( 자료 : Datamonitor, Pediatric and Adolescent Vaccines, 2007)

281 2012 Bioin 스페셜웹진 275 이러한시장의성장은주로새로출시된백신과출시를앞두고있는백신에의해주도될것으로예측되는데이에는 DTaP와 Hib, B형간염백신을혼합한백신과 HPV 백신, Rotavirus 백신, Meningococcal 백신등이있다. 2006년 ~2010년까지의백신시장추이를백신종류별로나누어보면영유아를대상으로하는백신시장이가장큰비율을유지해약 50% 성장을보일것으로예측되며, 최근시장이형성되기시작한치료백신시장이 5배의성장을보일것으로판단된다.. 그림 4. 글로벌백신시장의성장전망 ( 자료 : RNCOS, Global Vaccine Market Outlook( ), 2007) 선진 5개사이외에약 100여개회사들이후발주자로성장하고있으며, 주로아시아의경제성장과더불어성장성이높은시장때문에아시아에집중되어있다.

282 276 그림 5. 세계주요백신생산화사분포도 ( 참고 : RNCOS, Global Vaccine Market Outlook( ), 2007) 일본의경우에 Takeda사, Biken사, Kakesugen사, Denka사 Kitasato Institute사, 중국의경우 Walvax사, BTBP사, CNBC사, Lianing Chengda사, 인도의경우 Bharat Biotech사, Serum Institute사, Shantha Biotech사, Biological E Ltd사, Panacea Biotech사등 16개기업이있으며, 이외에도호주, 인도네시아, 러시아, 브라질, 쿠바등약 30개국에산재되어있다. 다. 신흥시장동향 국가별로보면신흥시장인인도와중국이엄청난인구를보유하고있으므로경제성장에따른수용증가가크게기대되어가장빠른성장세를예상할수있다. 중국의경우정부의강력한바이오산업육성강화정책으로중국이개발한신약과백신이시장에출시되고있으며, 중국의성장은국내백신업체들에게기회요소가되지만국가의전폭적인지원아래에서빠르게성장하고있는중국업체는주요경쟁대상으로부각이예상된다.

283 2012 Bioin 스페셜웹진 277 표 2. 5 개백신에대한신흥시장개발해외기업 백신종류 혼합백신 HPV 백신 Influenza 백신 ( 세포배양 ) Rota 백신 PCV 백신 개발기업 Bharat Biotech( 인도 ), Serum Institute( 인도 ), Shantha Biotech( 인도 ), Biological E Ltd.( 인도 ), Panacea Biotech( 인도 ), CIGB( 쿠바 ), SSI( 덴마크 ), Vacsera( 이집트 ), Kakesugen( 일본 ) Walvax Biotech( 중국 ), Bharat Biotech( 인도 ), Indian Immunologicals ( 인도 ) Lianing Chengda( 중국 ), MedImmune( 미국 ), Novavax( 미국 ), Vaxgen( 미국 ), Crucell( 네덜란드 ), Sanofi( 프랑스 ) Bharat Biotech( 인도 ), Lanzhou( 중국 ), Biovirx( 미국 ), Avant( 미국 ) Serum Institute( 인도 ), Walvax Biotech( 중국 ), MedImmune( 미국 ), Vacsera( 이집트 ), Intercell( 오스트리아 ) 라. 국내시장동향 일반적으로백신의수요는초국가적으로이루어지고있어세계시장의성장세와유사한성장세를보이고있다. 국내백신시장은녹십자, SK케미칼, 한국백신, CJ제일제당, LG생명과학, 보령바이오파마에의해주도되고있고외자기업인아벤티스, GSK, 한국MSD, 엑서스파마등이수입시장을주도하고있는데, 시장점유율은 < 표 3> 와같다. 표 3. 백신의국내시장점유율 회사명 SK 케미칼 Wyeth 녹십자한국백신 CJ 제일제당 보령바이오파마 기타 점유율 21.4% 19.0% 17.7% 15.8% 12.6% 9.3% 3.9% 국내시장은 2000년이후연평균약 12% 의성장률을보이고있는데, 정부접종대상자확대 필수접종전염병확대지정 백신접종률상승 치료용백신시장의성장에따른백신접종대상질환의확대등을고려할때높은성장세가예상되며, 국내시장은 2006년

284 ,280억원에서 2010년에는 5,000억원의시장을형성하고있다. 그러나최근미국과의 FTA 체결에따라다국적제약사가국내에서임상을시행하고직접판매하는경향이두드러지고있어다국적제약사의시장지배력이강화되고있다. 자체적으로개발하여생산하고있는품목은 B형간염백신, 수두백신, 일본뇌염백신, 신증후군출혈열백신, 결핵백신등한정된품목만이생산되어상당히열악한형편으로주로기초접종예방대상에국한되어있다. 반면, 디프테리아, 백일해, 파상풍 (DTaP), 소아마비 (Polio), 인플루엔자, 장티푸스, 홍역, 유행성이하선염, 풍진 (MMR) 백신등은원액을전량수입하여포장판매하거나외국산완제품을수입에의존하는한계성을가지고있다. 국내백신수요증가에도불구하고백신원료및주요백신제제에대한자국생산이미미함에따라서수입대상국및제조사의상황에국내백신시장이좌우되는형편이다. 이러한높은수입의존도는국내백신수급불안을야기한바, 2001년에전량수입에의존하던홍역백신의부족으로인하여매점매석사태가발생한바있으며, 2004년에는국내소아마비백신을공급하던 Aventis사 Chiron(Novartis) 사의제조여건악화로국내공급에차질이발생하여백신접종이지연되는경우가발생되었다. 표 4. 국내주요백신제제별생산및수입업체현황 구분제조및수입판매회사 결핵백신 B형간염백신 DTaP백신 Polio 백신일본뇌염백신장티푸스백신 대한결핵협회, 한국백신, 엑세스파마, SK 케미칼 녹십자, CJ제일제당, LG생명과학, 한국백신, 보령바이오파마, SK케미칼, 베르나바이오텍코리아녹십자, LG생명과학, 한국백신, 보령바이오파마, SK케미칼, GSK, 대웅제약녹십자, 보령바이오파마, 한국백신, Sanofi-Pasteur 녹십자, 보령바이오파마, 한국백신, SK 케미칼, CJ 제일제당, 글로박스 보령바이오파마, 녹십자, 한국백신, CJ 제일제당, 베르나바이오텍코리아

285 2012 Bioin 스페셜웹진 279 인플루엔자백신성인용 DT백신 A형간염백신 Hib백신 Pneucoccal 백신 HPV 백신 Rotavirus 백신파상풍톡소이드 녹십자, CJ 제일제당, LG 생명과학, 한국백신, 보령바이오파마, SK 케미칼, GSK, Aventis-Pasteur SK 케미칼, 한국백신, 녹십자 한국 MSD, Wyeth, Sanofi-Pasteur, 베르나바이오텍코리아 한국 MSD, Aventis-Pasteur, Sanofi-Pasteur, SK 케미칼 한국 MSD, Wyeth, Sanofi-Pasteur 한국 MSD, GSK 한국 MSD, GSK 녹십자 MMR 백신 자료 : 식품의약품안전청 SK 케미칼, 한국백신, CJ 제일제당, 보령바이오파마, GSK, 한국 MSD 국내백신의자급률이낮은것은국내생산업체들의개발과생산능력이선진국에뒤지고있고기술적으로생물학적제제개발에대한리스크가높음에기인한다. 이울러국제기준이강화되면서국내생산과실험시설이국제기준에미달하여수출시장확대가제한적이고정부의가격통제로수익성이낮아서업체별로생산라인을폐쇄하거나외국사에매각하는일도발생된바이는선진제약사대비가격경쟁력열위등에기인한다고사료된다. 마. 국내백신기술동향 1) 우리나라정부의정책방향 2004년정부는임시예방접종대상전염병으로지정되었던일본뇌염, 신증후군출혈열, 장티푸스, 인플루엔자, 수두를정기예방접종대상에포함시켜기존에지정되어있는결핵, B형간염, DTaP, MMR을포함해총 14종의전염병이국가필수예방접종으로지정되었다.

286 280 또한, 디프테리아, 파상풍에대한면역이감소하는만 11~12세를대상으로예방접종이권장되고성인의경우에도파상풍접종력이없거나파상풍위험이높은환경에있는고위험군을대상으로접종을권하고있다. 높아진위생환경에서자란 20세이하의 A형간염에대한항체가없는군에대한 A형간염백신의접종이이루어지고있다. 인플루엔자관리에있어서우선접종권장대상도미국 CDC( 질병관리센터 ) 권장기준을도입함으로써 10% 의시장이새로이창출되었다. 2005년부터는보건소에서기초생활보호대상자와차상위계층에수두와 TB예방접종을무상으로제공하기로하여이는추가적인백신수요증가요인이된다. 영유아를대상으로하는백신의경우국내기업의활성화를위한 incentive로서국가에서백신구매시에국내기업에서개발한백신을 50% 우선구매하는제도를활용하고있다. 국내의법정감염병감염자수는지속적으로상승하고있으며특히 2종감염병중수두와유행성이하선염의감염자가크게증가하고있다. 3군전염병의경우결핵, 말라리아, 쯔쯔가무시및제 4군의경우국외유행자로부터유입되는뎅기열, 큐열등으로국내발생은적으나지속적으로증가추세이며이에대한백신의수요가증가하고있다. 그림 6. 국내법정전염병발생현황 ( 참고 : 국가위기초래감염병대응기술 R&D 전략수립 I&COMPANY 2010)

287 2012 Bioin 스페셜웹진 281 또한, 9.11 사태이후 Bioterror 에대비하여선진국과같이탄저백신과 smallpox 백신을녹십자와 CJ제일제당에서개발하여비축하기위하여질병리본부주도로연구비를지원하고생산된백신을비축하는국가프로그램이진행중이다. 아울러정부지원과산업체 ( 녹십자 ) 의투자로국내독감백신생산구축이이루어졌으며최근세포배양법에의한백신생산시설의구축되고있다. 식품의약품안전청은백신제제에대한유통 관리강화를위하여사전 GMP 점검, 백신제조업체차등평가사후 GMP 점검실시, 약사감시원의전문성강화를통해백신제제의 GMP 생산시설강화를유도하고있다. 아울러백신제제의기준과규격을 WHO의국제기준에맞추기위해 10건의백신 혈액제제에대한기준및규격을강화하였고자가품질관리요약서제도를도입하고있다. 2004년에는국제공인시험기관인증과 2006 년에는 WHO 국제시험기관인증을통하여 WHO국제협력기관으로인정받아백신평가에대한국제적인대외신뢰도를향상시킴으로써국내백신업체의백신에대한신뢰도를높이게되었다. 2) 우리나라정부의 R&D 투자동향 식품의약품안전청에서는백신제제에대한안전성증진을위한연구사업으로 2001년부터 생물 생명공학의약품의안전관리 를진행하고있으며, 주사업분야는첫째생물 생명공학의약품의국가표준품확립, 둘째생물 생명공학의약품의규격및안전관리, 셋째평가체제구축에대한자체과제및외부용역과제를진행중이다. 질병관리본부는 2010년부터신종인플루엔자사업단을발족하여고병원성조류인플루엔자, H1N1형신종플루, 세포배양백신기술개발, 치료용항체기술개발등을지원하고있다. 백신의 R&D는주로정부의바이오기술개발사업, 21세기프론티어연구개발사업, 차세대성장동력사업을통하여지원되고있어신규백신및치료백신에대한지원이집중적으로이루어지고있다.

288 년에전국적으로농가에발생하여막대한가축폐해를야기한구제역 (FMDV) 에대해백신생산시설구축에관한타당성검토가진행중이다. 2011년도초기이에대한 R&D사업단이출범할예정이었으나정부부처간협력부재로인하여거의무산된바있다. 지식경제부는아직백신중심의프로그램을가시화하지않은실정이다. 지경부가지목한국내 100대신산업창출분야에바이오의약품이선정, 포함되어있고이에는단백질의약품, 치료용항체및백신이포함되어있다. 이미대규모의 R&D 지원이진행중인단백질의약품과치료용항체에비해아직백신개발지원은이루어지지않고있으며새로운프로그램구축이절실한상황이다. 3) 민간부문투자경향 2002년녹십자의백신사업을 Berna사에매각한것을비롯해 2005년 CJ제일제당, LG생명과학의바이오사업축소에의하여암흑기를맞기도하였다. 그러나최근바이오산업의중요성이다시금강조되면서동신제약과합병한 SK케미칼과전통적인백신의주력사인녹십자가백신사업을강화하고있다. 최근 LG생명과학이신규백신사업을모색하고있으며일양약품이별도의수정란기반인플루엔자백신생산시설구축을진행하고있다. 녹십자는몇년전지경부의지원을기반으로하여연간 1,500만도스생산이가능한인플루엔자백신공장을전남화순에완공하여 2009년도 H1N1형신종플루백신을생산하였으며, 향후 5,000만도스의공장으로확장하여아시아에인플루엔자백신원료를공급할예정이다. 이와는별도로안동지역을중심으로새포배양기반백신생산시설이추가로진행되고있다.

289 2012 Bioin 스페셜웹진 283 표 5. 국내백신개발현황 : SWOT 분석 구분내용구분내용 강점 1, 2 세대 B 형간염백신을비롯한각종백신의개발및출시경험 바이오벤처와대기업간의역할분담에따른연구활성화 정부의지속적인바이오산업분야에대한연구개발지원 CGMP 를비롯한제조설비등 Infra 의지속적인구축 기회 신종질병의발생과국제적확산으로인한백신수요증대 국가의백신에대한중요성인식에따른지원강화 난치성질환및암, 치매등새로운질환에대한시장창출 정부정책변화로백신수요증가 백신개발의국제적지원강화 약점 글로벌백신개발경험부족 Platform technology 의부족 장기투자필요성에대한인식부족및대기업의연구중단으로인한연구기반약화 타의약품에비해낮은마진에따른빈약한투자 위협 다국적제약회사의시장지배력강화 연구개발비용의급격한증가에의한투자비부담 중국, 인도, 브라질등신흥시장의강자와의경쟁강화 3. 결론 백신은인체를감염성질환으로부터보호하는가장효과적인대책으로서보건및사회적파급효과가지대하며현재새로운백신개발을유도하는주요요인으로서는다음이포함된다. 1) 국가시책 : 사회 의료비용절감위한국가적시책으로서국민을보호하는방안으로감염후치료보다는사전에미리예방하는것이가장효과적이며이를국가정책으로반영확대할가능성이높다. 2) 신속허가제도 (Fast-track approval procedure): 백신개발은기본적으로규제과학 (regulatory science) 에속하며개발에인체에대한안전성을제고하기위해인 허가에많은규제를받고있다.

290 284 그러나최근고병원성조류인플루엔자및신종인플루엔자등신종전염병의급격한확산이 global한위협으로나타나면서이러한위급상황을대처하는방편으로서백신의인허가과정을완화해주는형태로변화하고있다. 이러한환경변화를통해우리나라를비롯하여각국은신속허가제도 (Fast-track approval procedure) 를도입하여백신의시장진입을가속화하고있으며이는또다른백신시장성장요인으로작용하고있다. 3) 제3세계를위한국제협력 : Merlida Gates Foundation 과같은단체를통한백신개발지원, WHO, GAVI (Global Alliance for Vaccine & Immunization), UNICEF 등단체를통한개발및제3세계백신공급과같은국제활동이확대되어지고있다. 이는기존감염성질환에매우취약하였던제3세계를대상으로하는백신개발에 incentive를제공하고있다. 4) 백신개발신기술 : 유전공학의발달에따라기존허가 / 제조의고비용구조를극복하는백신개발신기술들이개발되고있다. 특히면역반응의이해를기초로하는신규면역증강제 ( 예 : AS04, MF59 등 ) 의개발에따라기존사용해오던백신용량을낮추면서도면역효과를유지하는신개념백신이개발되고있다. 예를들어수정란을사용하는독감백신생산기술의경우기존에는전세계인구의 10% 정도만접종이가능하였으나면역증강제를사용시백신생산시설의증설이없이도전세계인구를대상으로접종이가능해진다. 5) Premium vaccine : 기존백신에비해안전성, 유효성, 사용상의간편성이증가한신규백신의경우고소득층을대상으로하는고가의 premium vaccine 으로사용이가능하다. 즉고소득분배의비대칭성을기반으로하는특정집단대상고가백신의시장의확대가예상된다. 이에서얻어지는수익을제3세계를대상으로하는저가의공공성백신에재투자하는방안이연계될경우백신의파급효과는더욱커질것으로예상된다.

291 2012 Bioin 스페셜웹진 285 6) 수명연장 : 전세계적으로인류의평균수명이연장됨에따라점차대사성만성질환이확대되고있으며이를대상으로삶의질을제고하는신규백신 ( 예 : 비만, 당뇨, 고혈압, 치매, 암등 ) 시장의신장을통하여기존치료제시장이백신시장으로확대, 편입되는시장변화가예상된다. 7) 인위적질병발생요인 : 기존자연적으로발생되어오던감염성질환외에생물테러나생물무기등대량살상또는사회혼란을목적으로하는인위적요인에의해발생되는감염성질환에대배한신규시장이확대된다, 이러한시장은정부주도의자금지원및비축프로그램을통하여공공성백신으로의확대를촉진한다. 참고문헌 1. Global Vaccine Market Outlook ( ) RNCOS The Global Vaccine Market Visiongain 3. The future of the Biodefense Industry: Regulation, Funding Opportunities & Company Profiles Business Insights Ltd 4. 국가위기초래감염병대응기술 R&D 전략수립 I&COMPANY 2010 질병관리본부국립보건연구원 5. 바이오신약산업경쟁력조사 2009 지식경제부무역위원회 / 한국바이오협회 6. 신종인플루엔자대유행대비백신개발기술확보및국가신종전염병백신연구전략개발 질병관리본부 7. World Vaccine Congress 신종인플루엔자범부처사업단기획보고서 보건복지부 9. Datamonitor, Pediatric and Adolescent Vaccines, 2007

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293 2012 Bioin 스페셜웹진 287 백신의개발허가 심사동향및이슈 민경일식품의약품안전청보건연구관 1. 서론 지난 10여년간새로운백신이개발되고예방접종프로그램의확대와깨끗한물및위생이접목되면서전세계적으로 5세이하어린이의연간사망률은세계보건기구 (WHO) 의자료에따르면 2000년 960만명에서, 신생아출생이늘었음에도불구하고 2010년에는 760만명으로감소되었다. 우리나라백신의예방접종역사는 1882년지석영선생의종두실시를시작으로 130 년이되었다 ( 표 1 참조 ). 현재까지 14종 ( 결핵, B형간염, 디프테리아, 파상풍, 백일해, 폴리오 ( 소아마비 ), 홍역, 유행성이하선염, 풍진, 수두, 일본뇌염, 인플루엔자, 장티푸스, 신증후출혈열 ) 이국가필수예방접종 (NIP, National Immunization Program) 대상백신으로지정되어있고, 뇌수막염 (Hib, Heamophillus influenza type b) 백신의 NIP 지정을준비하고있다. 감염병 (infectious disease) 의예방을목적으로인체에사용되는백신은질병에의한증상을보이지않는사람들을대상으로대규모집단적으로

294 288 사용된다는점에서특히안전성 (safety) 이강조되는의약품이다. 이러한특징으로백신개발자는품목허가 심사를위해상당량의자료를안전성에초점이맞춰준비하고규제기관도같이인식하고있다. 높은수준의백신안전성을확보하고자우수의약품제조기준 (GMP, Good Manufacturing Practice), 엄격한품질관리등매우까다로운제조및품질관리기준을설정함으로서보다안전한백신을제조하고관리할수있다고믿어왔다. 백신이개발된이내로 25종의감염병예방을위한백신이개발되었다 ( 표 2 참조 ). 현재제약업체들은백신의개발대상을감염병에서암, 알츠하이머등의예방및치료목적의백신으로확대하고있고, 새로운투여경로개척, 면역원성을증가하고획득한면역력을오랜기간지속시킬수있는면역증강제등의개발, 접종횟수를줄이기위한혼합백신의개발등의개량백신개발에도힘을쏟고있다. 이러한개발환경은규제기관의허가 심사에있어높은수준의심사자역량을요구한다. 또한제조사는개발된백신의생산확대를위해품목허가후해당품목의생산설비의확대, 제조소의추가등과같은변경에대해규제기관의최신과학적사고에기초한허가 심사로신속한변경허가를요구하는시기에도래하였다. 따라서여기에서는주로우리나라백신의허가, 생산및수입현황, 백신의개발현황, 규제기관인식품의약품안전청의백신개발지원현황을살펴보고, 최근세포배양인플루엔자백신과같은새로운원료물질및제조방법을접목한백신, 혼합백신, 개량백신등의개발과관련된허가 심사의이슈및규제기관의견해를살펴보고자한다.

295 2012 Bioin 스페셜웹진 289 표 1. 우리나라의예방접종역사 ( 출처 : 이종구및최원석, 2008) 표 2. 백신으로예방이가능한감염균또는감 탄저 ( 생물테러대비용 ) 콜레라 디프테리아 A 형간염백신 (HepA) B 형간염백신 (HepB) Hib (H. influenza type b) HPV (Hhuman papillomavirus) 일본뇌염 (JE) 홍역 수막구균 유행성이하선염 백일해 폐렴구균 폴리오 ( 소아마비 ) 공수병 소아장염 (Rota) 풍진 인플루엔자 ( 계절및조류 ) 파상풍 결핵 장티푸스 TBE (Tick-borne encephalitis) 수두및대상포진 황열 천연두 ( 생물테러대비용 )

296 본론 가. 백신현황 1) 백신허가현황 전세계적으로 2009년현재 25종의감염병에대한백신이개발되어사용되고있고, 2종의감염병 (Q fever 및 E형간염 ) 에대한백신이추가로개발되었으나, 사용은매우제한적이다 ( 그림 1 참조 ). 2012년현제뎅규 (Dengue) 백신과말라리아백신의상용화가목전에있다. 그림 1. 백신개발현황 우리나라는 25종의감염병에대한백신중탄저와 TBE 를제외한나머지감염병에대한백신 26종 ( 필수예방접종백신 11종, 기타예방접종백신 12종및생물테러 ( 두창 ) 대유행 ( 조류인플루엔자 (H5N1) 백신및세포배양인플루엔자백신 ) 3종 ) 48제제의 191 품목이허가되어유통되고있다 ( 표 3 참조 ). 국내에유통되고있는상당수의백신은수입에의존하고있고이중 9종 (B형간염백신, 일본뇌염 ( 불활화 ), 수두, 인플루엔자, 장티푸스, 신증후출혈열, 두창 ( 천연두 ), 렙토스피라, 녹농균 ( 국내에서사용이극히저조하여현재는품목이취하된상태임 ) 의백신만이원료부터국내에서생산을하고있다.

297 2012 Bioin 스페셜웹진 291 표 3. 우리나라백신품목허가현황

298 ) 백신시장현황 전세계백신시장의규모는 2010년기준 280억달러로 2017년까지 ( 연평균 11.5% 성장할것으로예상 ) 567억달러에도달할것으로전망하고있는데성장의주된요인으로신규개발백신과소위프리미엄백신 ( 인유두종 (HPV), 소아장염 ( 로타 ), 폐렴구균, 대상포진등 ) 의수요증가를들수있다 ( 표 4 참조 ). 표 4. 세계백신시장규모 ( ) ( 단위 : 억 $) 연도 CAGR (%) 매출액 ( 출처 : GBI Research) 전세계백신매출액의 93% 를 5개다국적제약업체 [ 글락소스미스클라인 (GSK), 사노피파스퇴르 (Sanofi-pasteur), MSD, 노바티스 (Novartis) 및화이자 (Pfizer)] 가점유하고있고백신별로는 4종 ( 폐렴구균, 계절인플루엔자, 인유두종, 소아장염 ) 의백신이전체매출액의약 40% 를차지하고있다 ( 표 5 참조 ). 표 5. 매출액및상위 4종백신의시장점유율 (2009년) ( 단위 : 억 $) 질병 매출액 시장점유율 CAGR ( 09~ 16) 폐렴구균 % 13% 계절인플루엔자 % 13% 인유두종 (HPV) 2.1 9% 12% 소아장염 ( 로타 ) 1 4% 15% ( 출처 : GBI Research)

299 2012 Bioin 스페셜웹진 293 우리나라의내수시장을들여다보면, 백신시장의매출규모는 2011년기준으로약 3.8억달러이며, 최근 5년간 (2007~2011년) 연평균 13% 의성장을기록하고있다. 2005년수두백신, 성인용 Td 백신이국가필수예방접종대상으로지정되었고그후지속적인국가필수예방접종사업의확대계획등으로백신시장이성장할것으로기대되므로 2014년경에는 5,300억원규모로성장할것으로예측하고있다 ( 그림 2 참조 ). 그림 2. 우리나라백신의제품별판매량 (2011 년 ) ( 출처 : 바이오의약품도전과기회 세미나자료 ( 식약청, 2012)) 우리나의백신의내수시장을조금더구체적으로살펴보면, 2011년기준매출량순으로는계절인플루엔자백신, B형간염백신, Hib 백신, 일본뇌염백신순이며 ( 그림 2 참조 ), 매출액으로보면인유두종 (HPV), 소아장염 ( 로타 ), 폐렴구균백신등프리미엄백신이 2.0억달러, 영 유아용백신 (MMR, 소아마비, DTaP 등 ) 이 1.0억달러, 인플루엔자백신이 0.7억달러순이다 ( 그림 3 참조 ). 또한총 17종의백신이연간약 3천만 dose 가판매되고있다. 국내백신제조업체의시장점유율은 SK케미칼 (21%), 녹십자 (18%), 한국백신 (16%), CJ (13%), 보령바이오파마 (9%) 순이고외자기업으로는

300 294 GSK, 한국MSD, 사노피파스퇴르, 한국노바티스, 베르나바이오텍코리아, 한국와이어스등이수입시장을주도하고있다. 그림 3. 우리나라백신의총매출규모 ( ) 출처 : 바이오의약품도전과기회 세미나자료 ( 식약청, 2012)] 나. 우리나라백신개발현황및전망 1) 백신개발현황 우리나라의백신자급력수준을살펴보면필수및기타예방접종백신 23종중 9종만을원료부터생산할수있는기술을보유하고있고 ( 자급도약 40%), 생물테러 대유행대비백신 4종을포함한전체 27종의백신중 10종 ( 두창백신포함 ) 만을생산할수있는상황이다 ( 표 6 참조 ). 2009년 4월멕시코에서시작된신종인플루엔자 (A/California/7/2009 H1N1v) 의대유행을경험하면서백신자급력의중요성을절감하기도하였다. 2012년 8월현재국내제약업체 7개업체가백신 15종 30품목을개발중에있고 ( 표 7 참조 ), 이를통해 2015년에는 16종 (BCG ( 피내용 ), DTaP, 성인용 Td, 대상포진, 두창, 조류인플루엔자 (H5N1) 백신의국내생산가능 ) 의백신이그리고 2017년까지는 23종까지확대되어백신자급력이 85% 에도달할것으로예측된다.

301 2012 Bioin 스페셜웹진 295 표 6. 우리나라의백신자급중장기계획 구분 예방접종종류 백신자급예상 B형간염 일본뇌염 ( 불활화 ) 신증후출혈열 수두 필수 계절인플루엔자 예방접종 장티푸스 (11종) BCG( 피내용 ) DTaP 성인용 Td 폴리오 ( 사백신 ) MMR 소계 11종 6종 9종 11종 렙토스피라 녹농균 BCG( 경피용 ) 일본뇌염 ( 생백신 ) Hib ( 헤모필루스인플루엔자b형 ) 기타 예방접종 (12종) A형간염폐렴구균 인유두종 (HPV) 소아장염 ( 로타 ) 대상포진 콜레라 성인용 DTaP 소계 12종 3종 4종 8종 생물테러 두창 ( 천연두 ) 탄저 대유행 조류인플루엔자 (H5N1) (4종) 세포배양인플루엔자 소계 4종 1종 3종 4종 계 27종 10종 16종 23종

302 296 표 7. 우리나라개발백신현황 대상백신 접종구분 개발진행현황 개발업체수 성인용 Td 필수 임상 (2/3상) 2개 탄저 생물테러 임상 (2상) 1개 BCG ( 피내용 ) 필수 기술이전중 1개 수두 필수 임상 (1상) 2개 대상포진 기타 임상 (1상) 2개 조류인플루엔자 ( 유정란 ) 대유행 임상 (3상) 1개 소아용 DTaP 필수 비임상 1개 혼합백신 (5가, DTaP-HepB-Hib) 기타 비임상 1개 인플루엔자 ( 세포배양 ) 대유행 임상 (1상) 2개 폐렴구균 (PCV) 기타 임상 (1상) 1개 인유두종 (HPV) 기타 임상 (1상) 2개 소아장염 (Rota) 기타 비임상 1개 폴리오 (sipv) 필수 기술이전중 1개 콜레라 ( 경구용 ) 기타 임상 (1상) 1개 계절인플루엔자 ( 유정란 ) 필수 임상 (1상) 1개 2) 백신개발방향및지원현황백신은질병의통제를목적으로감염병의예방및확산방지를위한가장강력한무기로활용되고있다. 따라서정부차원에서위와같은사업을추진하고있어, 백신의생산은국가차원에서관리, 지원되고있는의약품이다. 실례로일본, 네덜란드, 덴마크등과같은선진국은국가기관에서기술을개발하여민간제약업체에게기술을전수하거나직접백신을생산하고있다. 우리나라는결핵연구원의 BCG( 경피용 ) 백신생산을중단으로현재는국가차원에서백신을생산하고있지않고, 민간제약업체또는수입업체에전적으로의존하고있는실정이다. 다만보건복지부장관이제약업체를통해백신생산이가능하도록법적근거는마련되어있다. 이를토대로질병관리본부는생물테러대비용천연두및두창 ( 천연두 ) 백신과대유행대비조류인플루엔자 (H5N1) 백신을민간제약업체에위탁하여개발, 허가및비축이가능하도록지원을하고있다. 또한보건복지부는 신종인플루엔자범부처사업단 을통해차세대인플루엔자백신개발, 치료제개발등을지원하고있다.

303 2012 Bioin 스페셜웹진 297 다른의약품에비해상대적으로가치와경제성을인정받지못한백신산업은 MSD의인유두종 (HPV) 백신이불록버스터를기록하면서백신에대한본격적인산업적가치를인정받기시작하였다. 최근백신에대한수요급증과이에따른부가가치상승등으로현재우리나라는표 7에서보듯이기존백신제조업체의백신개발은물론다른의약품제조업체가신규로백신개발에뛰어들고있다. 국내백신의개발전략은부가가치가높은프리미엄백신 ( 폐렴구균, 소아장염, 인유두종 ) 과혼합백신개발에초점을맞추고있으나, 투자금액대비내수시장만으로는경제성을확보하기가매우어렵다는것이공통된예상이다. 이에규제기관인식품의약품안전청은국내백신의자급력확보를목적으로백신을개발하고있는제약업체의시행착오등에따른개발에소요되는기간, 비용등을최소화시키고, 국제경쟁력을확보시키기위해다각도로기술적지원을아끼지않고있다. 2010년부터식품의약품안전청생물제제과는국내소재제약업체를대상으로 백신실용화지원사업 을통해개발초기부터품목허가까지정기적인상담을실시하고품목허가에필요한자료의범위, 내용등에관해 1:1 맞춤형컨설팅을하고있다. 이를통해제조업체는시행착오를최소화하고실용화까지소요되는경비와기간을사전에충분한예측이가능해진다. 또한국내에서제조되는백신의안정적생산기반을구축할수있도록해외판로개척도지원하고있다. 전세계적으로백신의최대구매는 UN(United Nation) 기구의저개발국백신지원사업을위해세계아동기구 (Unicef) 를통해이루어지고있다. 이와같이 UN을통한구매는주로세계보건기구 (WHO) 의사전적격성평가 (PQ, Prequalifcation) 를거쳐승인된백신이우선적으로국제입찰을통해이루어진다. 2012년 8월말기준으로 WHO 는 PQ 등록대상백신으로 25종 31제제를지정하고있고 ( 표 8 참조 ), 지정된백신만이제조원의신청에의해평가단계 ( 사전검토, 제품요약자료심사, 제품의품질검사, 제조원의 WHO GMP 실태조사등 ) 를거쳐 PQ가승인된다. PQ 승인에있어가장중요한것은제조업체의기술수준과노력만이아니라제조업체가소재한국가의해당규제기관 (NRA, National Regulatory Authority, 우리나라는식품의약품안전청이해당됨 ) 에대한국제적인증이다. 식품의약품안청은 2002년도 WHO NRA평가를통과한후 2006년 WHO 위탁시험기관 (WHO의 PQ 등록과 UN 기구에납품하는백신의품질검사를대행하는기관 ) 지정, 2011년에는

304 298 WHO 협력센터로지정되는등지속적이고광범위하게 WHO와의긴밀한협조관계를유지하고있다. 현재식품의약품안전청은 WHO 가인정한상위단계의 NRA 로분규된다. 이를기반으로국내제조백신의 WHO PQ 등록지원사업을 2011년부터지속하고있으며, 2012년 8월 엘지생명과학이제조하는 유포박-히브주 의 WHO PQ 승인을획득하는데큰기여를하였다. 2012년 8월현재 4제제 12 품목 ( 동일품목이라도포장단위별로승인됨 ) 이 WHO PQ 승인되었다 ( 표 9 참조 ). PQ 승인된품목중퀸박셈은연간 1억달러이상의매출을기록하고있어, 국내개발백신의해외판로개척계획에참고할만하다. 표 8. WHO PQ 등록대상백신 (25 종 31 제제 ) 종류제제명비고 세균백신 (9 종 11 제제 ) BCG, 콜레라, 디프테리아및파상풍혼합톡소이드 (DT), 성인용디프테리아및파상풍혼합톡소이드 (Td), DTwP, 헤모필루수인플루엔자 B 형 (Hib), 폐렴구균백신 (PCV), 수막구균백신 [MCV, C 형 (Men-C), A 및 C 형 (Men-AC), A, C 및 W-135 형 (Men-ACW-135)], 파상풍톡소이드 (T) 바이러스백신 (13 종 17 제제 ) B 형간염백신 ( 유전자재조합 )(HepB), 인유두종바이러스백신 (HPV), 인플루엔자 ( 계절독감 ) 백신 [(Flu(seasonal)], 신종인플루엔자백신 [Flu A(H1N1)], 홍역생바이러스백신, 풍진생바이러스백신, 홍역및풍진생바이러스백신 (MR), MMR, 개량불활화폴리오백신 (IPV), 경구용폴리오생바이러스백신 1 형 (OPV-1), OPV-2, OPV-3, OPV-1&3(2 가 ), OPV(3 가 ), 공수병백신 (Rabies), 소아장염백신 (Rota), 황열백신 (YF) 혼합백신 (3 종 3 제제 ) DTwP-HepB, DTwP-Hib, 흡착디프테리아, 파상풍톡소이드, 백일해및 B 형간염 ( 유전자재조합 ) 혼합백신 (DTwP-HepB-Hib) ( 출처 : WHO)

305 2012 Bioin 스페셜웹진 299 표 9. WHO PQ 승인국내제조백신 (4 제제 12 품목 ) 제제제품명제조원승인일자 B 형간염백신 ( 유전자재조합 ) (HepB) 유박스 - 비주 (Euvax B) (1, 2, 6, 10 인분 ) 헤파박스 - 진주 (Hepavax-Gene) (1, 2, 10 인분 ) 엘지생명과학 베르나바이오텍코리아 ' ' 인플루엔자백신 [Flu(Seasonal)] 지씨플루주 (GC FLU inj) (1 인분 ) 녹십자 ' 신종인플루엔자백신 [Flu A(H1N1)] 그린플루 - 에스주 (Green Flu-S) (1 인분 ) 녹십자 ' DTwP-HepB-Hib 퀸박셈주 (Quinvaxem)(1 회용 ) 유포박 - 히브주 (Euforvac-Hib) (1, 2 인분 ) 베르나바이오텍코리아 엘지생명과학 ' ' 다. 백신개발관련허가 심사이슈 과거감염병이창궐하던시대에백신은 Risk/benefit 측면에서유익성이월등하게높았고상대적으로 Risk 인안전성은큰고려사항이아니었다. 그러나광범위한집단예방접종으로감염병발생이현저히감소한지금은안전성이확보되지않은백신은허가를받기어려울뿐만아니라시장에서도퇴출상황에직면하고있다. 이에제약업체는기존백신보다안전성이향상된백신을개발하기위해항원의정제도향상, 유전자재조합기술을이용한필요항원만제조, 적은량의항원으로효능을유지하고면역력을보다길게유지시키기위한면역증강제 (Adjuvant) 의개발, 주사가아닌경구, 비강, 피하등의투여경로개발, 여러항원을한번에투여할수있는혼합제형의개발등을수행하고있다. 또한과학기술의눈부신발전에기초해지금까지개발되지못한감염병 ( 말라리아등 ) 예방백신과만성질환등을치료할수있는치료백신의개발도거의실용화단계에들어섰다.

306 300 위와같은개발상황에서지금까지경험하지못한여러가지의허가 심사에대한이슈를살펴보고자한다. 1) 새로운감염병예방백신의허가 심사이슈 개발된백신이품목허가를받기위해서는안전성 유효성을입증할충분한자료를제약업체는준비해야하고규제기관은심사후허가를결정한다. 백신의유효성은야외에서비교임상을통해접종군과비접종군 ( 대조군 ) 간의감염병발생율을비교하여평가하는것이원칙이나현재이를위해서는상당한기간이요구되며대조군에대한윤리적문제로시행하기가매우어려운상황이다. 다행스러운것은백신접종후생성된면역원성이유효성을평가할수있는오랜기간의연구자료가있는경우에는백신접종전 후의면역원성은 surrogate 기준에근거하여평가할수있으며이를통해백신의유효성을예측할수있다. 그러나오랜기간의연구에도불구하고아직까지 surrogate 기준이설정되지못한경우에는제약업체가유효성평가를몇년에서수년에거쳐수행해야한다 ( 표 10 참조 ). 인유두종 (HPV) 백신의경우, 적합한 surrogate 기준이없어 5년이상야외유효성임상을수행하였고그결과품목허가를받게되었다. 그러나정작백신의수요가많은 30대이상의연력에서는유효성을증명할수없어효능 효과를부여받지못하고있다.

307 2012 Bioin 스페셜웹진 301 표 10. 백신별유효성평가를위한면역원성 surrogate 및기준

308 ) 혼합백신의허가 심사이슈 주사또는투여후발생되는이상반응의횟수를줄이고자여러백신을한번에접종이가능한혼합백신개발이되고있다. 우리나라의백신허가는예방접종사업정책과도연관성이있어, 혼합백신이개발연구를위한임상시험계획서승인은허용되고있으나개발하고자하는혼합백신의항원이필수와기타예방접종대상이혼합되어있을경우품목허가를유보하고있어현재필수예방접종대상백신에기타예방접종대상백신인 Hib이혼합된 DTaP-IPV-Hib 은국내에허가되지않고있다. 내년에 Hib이필수예방접종대상백신으로등재되면그후에적절한허가 심사과정을거쳐허가될수있다. 또한, 예방접종일정이상이한백신을혼합백신으로개발한경우에도국내에서품목허가받기어렵다. 예로서 B형간염백신은출생후 0, 1, 6개월에접종하도록권고하고있으나, 접종일정이 2, 4, 6개월인 DTaP, IPV 등과혼합될경우품목허가받기어렵다. 3) 면역반응유도치료제의허가 심사이슈 전통적으로백신은감염성질환에노출되기전에건강한상태의사람에게접종하여사전에충분한방어능력을획득시키는예방 (Prophylatic) 의약품을일컬어왔으나최근일부에서는백신을예방백신 (Prophylatic vaccine) 과치료백신 (Therapeutic vaccine) 으로분류하고치료백신은현재질환의치료목적으로투여되는의약품으로정의하고있다. 치료백신이라불리고있는백신의개발현황을살펴보면, 대상질환으로 1) 심혈관계 / 대사질환인고혈압, 당뇨치료백신, 2) 중추신경계질환인물질의존성 (Substance dependence), Alzheimer's, 3) 면역계질환인다발성경화, 만성감염질환인암, HIV, B형또는 C형간염등이다. 예방백신과치료백신의특징을구분해보자면아래표 11과같다. 현재개발되고있는치료백신은적응증측면에서는치료제가맞으나, 인체에항원을주입하여이에대한인체의면역력을획득시킨다는기전적 (Mechanism of action) 측면에서는기존의예방백신과유사하다. 그렇지만인체밖에서항체를주사하는것과기전은같다고

309 2012 Bioin 스페셜웹진 303 판단하기에백신으로구분되어서는안되고 면역반응유도치료제 (Immune response inducing therapy) 로구분하는것이보다정확하다고생각한다. 만일치료백신으로구분된다면, 개발된제품의제출자료범위, 심사의초점을치료제와는확연히다르게접근해야하는데이부분이규제기관이현재고민하고있는사항이다. 또한현행우리나라의약사법에따르면백신은접종후중대이상반응이발생될경우국가가피해를보상하는제도를운영하며건강한사람을대상으로사용되는만큼품질또한국가가보증하는체계를운영하고있는관계로품목허가후매제조단위 ( 로트 ) 별로 국가출하승인 을받아야시중에출하가가능한데, 환자를대상으로사용되는의약품을 국가출하승인 대상의약품으로지정하여관리할필요성이있는지에대한우려도있다. 표 11. 치료백신과예방백신의특징비교 구분 치료백신 예방백신 효능 효과 감염예방 질환의치료또는경감 접종대상자 감염병을앓지않는건강한사람 질환을앓고있는환자 항원 외래 (Foreign) ( 대부분 ) 자기 (Self) 일부에서는인유두종 (HPV) 백신을최초의치료백신이라고분류하기도하는데효능 효과는 HPV 감염에의한자궁상피내전암 (CIN) 및자궁경부상피내암의예방이다. 즉, 인유두종백신은 HPV 의감염을예방하지못하고 HPV 에의한질환을예방하므로 질환예방백신 이정확한정의이다. 3. 결론 앞에서백신의사용현황, 개발현황및새롭게개발되고있는백신에대한허가 심사의이슈등을살펴보았다.

310 304 현재그리고향후백신을개발하는개발연구자또는제약업체는개발에대한계획을수립하였다고한다면규제기관인식품의약품안전청과사전상담등을통해정보를공유하고자문을받은후개발계획을보다면밀하게보완할필요성이있다. 면역반응유도치료제를개발하는데있어서는현재대상질환의기작과인체면역체계의역할에대한이해및정보가우선적으로확보되어야하는데, 이는개발과정중에증명해야할안전성 유효성자료의방향및검증을위해절대적으로필요하기때문이다. 또한인체대상임상시험계획을승인받기위해서는비임상시험 (Non-clinical study) 을통한안전성 유효성평가가필요하므로실험동물모델의개발도필연적으로사전에요구됨을인식하여야할것이다. 참고문헌 1. WHO Recommendation to Assure the Quality, Safety and Efficacy of Freeze-Dried BCG Vaccines. Proposed Replacement of : TRS 745, Annex 2 and Amendment to TRS 771, Annex 12. WHO/Draft/1May WHO WHO Informal Consultation on Revision of Recommendations to Assure the Quality, Safety and Efficacy of Diphtheria Vaccines, Tetanus Vaccines and DTP Based Combined Vaccines November Fiore, A. E., S. M. Finestone, and B. P. Bell Hepatitis A Vaccine. p In S. A. Plokin, W. A. Orenstein, and P. A. Offit (ed.), Vaccines, 5th ed. Elsevier-Saunders, Philadelphia. PA. 4. Fiore, A. E., A. Wasley, and B. P. Bell Prevention of Hepatitis A Through Active or Passive Immunization: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep 55(RR-7): 1-23.

311 2012 Bioin 스페셜웹진 WHO Recommendation to Assure the Quality, Safety and Efficacy of Recombinant Hepatitis B Vaccines: Proposed replacement of TRS 786, Annex 2 and TRS 889, Annex WHO Hepatitis B Vaccines WHO position paper. Weekly Epidemiol Report 84(40): Jack, A. D., A. J. Hall, N. Maine, M. Mendy, and H. C. Whittle What Level of Hepatitis B Antibody Is Protective? J Infect Diseases 179(2): F., George, G.F. Reed, B. D. Meade, and M. C. Steinhoff The Reverse Cumulative Distribution Plot: A Graphic Method for Exploratory Analysis of Antibody Data. Pediatrics 96: WHO Recommendations for the production and control of Haemophilus influenzae type b conjugated vaccine (annex1). WHO TRS 897: Kayhty, H., H. Peltola, V. Karanko, and P. H. Makela The protective level of serum antibodies to the capsular polysaccharide of Haemophilus influenzae type b. J Infect Dis 147: Kayhty, H Difficulties in establishing a serological correlated of protection after immunization with Haemophilus influenzae conjugate vaccines. Biologicals 22: Nauta, J., W. Beyer, and A. Osterhaus On the relationship between mean antibody level, seroprotection and clinical protection from influenza. Biologicals 37: FDA/CBER Guidance for industry: clinical data needed to support the licensure for seasonal inactivated influenza vaccines. 14. EMEA/CPMP/BWP/214/ Note for guidance on harmonisation of requirements for influenza vaccine.

312 WHO/BS/ Proposed revision: Recommendations for Japanese encephalitis vaccine (inactivated) for human use. 16. Chen, R. T., L. E. Markowitz, P. Albrecht, J. A. Stewart, L. M. Mofenson, S. R. Preblud, and W. A. Orenstein Measles antibody: reevaluation of protective titers. J Infect Dis 162: WHO Measles vaccines: WHO position paper. Weekly Epidemiol Report 84(35): CDC. Recommendation of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) for use of quadrivalent meningococcal conjugate vaccine (MenACWY-D) among children aged 9 through 23 months at increased risk for invasive meningococcal disease. MMWR 60(40): Rubin S. A., L. Qi, S. A. Audet, B. Sullivan, K. M. Carbone, W. J. Bellini, P. A. Rota, L. Sirota, and J. Beeler Antibody induced by immunization with the Jeryl Lynn mumps vaccine strain effectively neutralizes a heterologous wild-type mumps virus associated with a large outbreak. J Infect Dis 198: WHO Recommendations to Assure the Quality, Safety and Efficacy of Acellular Pertussis Vaccine. Proposed replacement of TRS 878, Annex 2. WHO/Draft/30 May WHO Recommendations to assure the quality, safety, and efficacy of pneumococcal conjugate vaccine: Replacement of TRS 927, annex Plokin, S. A., E. Vidor Poliovirus vaccine-inactivated. p In S. A. Plokin, W. A. Orenstein, and P. A. Offit (ed.), Vaccines, 5th ed. Elsevier-Saunders, Philadelphia. PA. 23. WHO Rabies vaccines WHO position paper. Weekly Epidemiol Report 82(49/50):

313 2012 Bioin 스페셜웹진 WHO Annex 2 Recommendations for Inactivated Rabies Vaccine for Human Use Produced in Cell Substrates and Embryonated Eggs. WHO TRS 941: WHO Rabies vaccines: WHO position paper. Weekly Epidemiol Report 85(32): Lima, M., R. C. de Menezes Succi, A. M. Nunes Dos Santos, L. Y. Weckx, and M. I. de Moraes-Pinto Rubella immunization in human immunodeficiency virus type 1-infected children: cause for concern in vaccination strategies. Pediatr Infect Dis J 23(7): Skendzel, L. P Rubella immunity: defining the level of protective antibody. Am J Clin Pathol 106(2): WHO Recommendation to Assure the Quality, Safety and Efficacy of Tetanus Vaccines (proposed replacement of : TRS 800, annex 2 and TRS 927, annex 5). 29. Kreil, T. R., I. Burger, M. Bachmann, S. Fraiss, and M. M. Eibl Antibodies protect mice against challenge with tick-borne encephalitis virus (TBEV)-infected macrophages. Clin Exp Immunol 110: WHO Vaccines against tick-borne encephalitis: WHO position paper. Weekly Epidemiol Report 86(24): Mack, T. M., J. Jr Noble, and D. B. Thomas A prospective study of serum antibody and protection against smallpox. Am J Trop Med Hyg 21(2): Sarker, J. K., A. C. Mitra, and M. K. Mukherjee The minimum protective level of antibodies in smallpox. Bull WHO 52: WHO Typhoid vaccines: WHO position paper. Weekly Epidemiol Report 83(6): White, C. J., B. J. Kuter, A. Ngai, C. S. Hildebrand, K. J. Isganitis, C. M. Patterson, A. Capra, R. W. Ellis, and G. B.

314 308 Calandra Modified cases of chickenpox after varicella vaccination: correlation of protection with antibody response. Pediatr Infect Dis J 11: Marin, M., D. Guris, S. S. Chaves, S. Schmid, and J. F. Seward Prevention of varicella: recommendation of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR 56(RR-4): WHO Yellow fever vaccine. Weekly Epidemiol Report 78(40): Staples, J. E., M. Gershman, and M. Fischer Yellow fever vaccine: recommendation of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR 59(RR-7): 이종구및최원석 Immunization Policy in Korea. 감염과화학요법 40(1): WHO Guideline for preparation of the product summary file for vaccine prequalification. 40. WHO Procedure for assessing the acceptability, in principle, of vaccines for purchase by United Nations agencies.

315 2012 Bioin 스페셜웹진 309 백신기술및시장동향 배경동이사 *, 장양석상무, 안상점사장베르나바이오텍코리아 ( 주 ) * Correspondence: kbae1@its.jnj.com, TEL , * 키워드 : 예방백신, 치료용백신, 혼합백신, 백신기술동향, 백신시장동향 1. 서론 20세기중후반에미생물학, 분자생물학, 유전자재조합, 동물세포배양및생물정보학등백신관련기술들이비약적으로발전하고인체면역시스템에대한이해가깊어지면서고전적기술에의존하였던백신연구개발방법이이들다양한신기술및신지식을적극적으로활용하는방향으로전환되어왔다. 이에따라기존백신의라이프사이클연장, 고난도병원성질환에대한예방백신및신개념치료용백신개발등에관한연구가새로운면역보강제, 약물전달시스템, 열안정첨가제, 항원조작, 자가수지상세포, 일체형주사기등과같은다양한신기술들을이용하여진행되고있다. 본기고에서는백신개발및라이프사이클연장에있어강력한무기가되고있는이들신기술과예방백신및치료용백신시장에대해고찰하고자한다.

316 백신개발역사 에드워드제너가우두 (cowpox) 를이용하여천연두 (smallpox) 백신을개발한지 100여년후인 1885년에루이파스퇴르가현대과학적기법을이용하여불활화광견병 (rabies) 백신을개발하였다. 이후로톡소이드백신 ( 디프테리아, 파상풍 ), 다당류백신 ( 장티푸스, 뇌수막염 ), 불활화병원균백신 ( 인플루엔자, 소아마비, 일본뇌염, 백일해 ), 약독화병원균백신 ( 황열병, 소아마비 ) 등다양한제조기술을이용한여러종류의백신이연이어개발되었고, 마침내 1986년에유전자재조합기술을이용한재조합 B형간염백신이시장에출시되기에이르렀다. 이후 20여년동안여러신기술이응용되어다당류항원에대해평생면역반응을유발할수있는단백질접합다당류백신 ( 뇌수막염 ), 다양한막결합단백질들과톡소이드의최적조합을선정하여개발한다가단백질기반백일해백신, 제2의재조합백신인자궁경부암백신, 유전자재배열 (reassortant) 기술을이용한로타바이러스백신등이순차적으로개발되었다 ( 표1). 더불어, 서로다른질병에대한백신항원들을혼합하여주사횟수를현저히감소시킴으로써백신접종률증대에기여할수있는다가혼합백신의개발이이시기에집중적으로이루어졌다. 근래에는다양한 TLR (toll-like receptor) 의존성및비의존성면역보강제, 약물전달시스템 (DDS), 열안정첨가제, 항원조작, 자가수지상세포등이안전성, 안정성및유효성측면에서기존백신의효과개선과치료용백신을포함한신규백신의개발에활발히이용되고있다. 표 1. 연대별예방백신개발역사 Smallpox (live attenuated) : 1796 Rabies vaccine (killed inactivated) : 1885 Tuberculosis vaccine (the first live attenuated bacterial, BCG) : 1909 Yellow fever (live attenuated) : 1928 Influenza vaccine (killed inactivated) : 1936 DTwP vaccine : 1940s Polio vaccine (inactivated) : 1955 Measles and live-attenuated polio vaccine : 1963

317 2012 Bioin 스페셜웹진 311 Smallpox eradication : 1977 Pneumococcal polysaccharide vaccine : 1977 Meningococcal polysaccharide vaccine : 1970s Hepatitis B vaccine (the first recombinant vaccine) : 1986 Hib vaccine (the first polysaccharide conjugate vaccine) : 1990 DTaP vaccine : 1996 Influenza subunit vaccine : 1997 Conjugate pneumococcal vaccine : 2000 Conjugate meningococcal vaccine : 2005 HPV vaccine : 2006 Rotavirus vaccine : 백신분류 백신은크게예방용백신과치료용백신으로구분할수있고, 현재백신시장의대부분을차지하고있는예방용백신은제조방법에따라다양하게분류할수있다. 먼저미생물이나바이러스등의병원균을불활화시켜제조한불활화병원균백신과이들을약독화시킨약독화병원균백신, 둘째병원균의병원성인자 (virulence factor) 나표면항원등을정제하여제조한단백질백신또는다당류백신, 셋째병원균의독소를불활화하여제조한톡소이드백신등으로분류할수있으며, 이외에도유전자재조합기술을이용하여제조한유전자재조합백신과재조합벡터백신및재조합 DNA 백신, immunodominant B cell epitope 및다양한 T cell epitope를여러가지담체에디스플레이한합성펩타이드백신등이있다 ( 표2). 상기에분류한예방백신외에인체의면역시스템을이용하여만성질환을치료하고재발을억제할수있는치료용백신도백신의범위에포함되며항암백신이대표적예라할수있다.

318 312 표 2. 예방백신분류 Whole organism Vaccine Purified macromolecule vaccine Recombinant vector vaccine Attenuated vaccine (viral or microbial) Inactivated vaccine (viral or microbial) Recombinant Ag vaccine Toxoid Ag vaccine Polysaccharide Ag vaccine (conjugate vaccine) Vaccinia, adenovirus, attenuated poliovirus, attenuated Salmonella, etc as vectors DNA vaccine DNA vaccine Synthetic peptide vaccine Synthetic peptide vaccine 4. 기술동향 현재백신으로예방할수있는질병의숫자는 26개정도이며 ( 표3) 아직백신이개발되지않은감염성질환으로세계적또는광범위한지역에서유행하고있는말라리아, 결핵, 에이즈, C형간염, 뎅기열등과국지적으로발생하는에볼라등의치명적출혈열등이있다. 이들질병을예방하기위한여러연구들이상당기간진행되어일부임상연구등의사례가보고되고있지만, 목표항원의지속적변이, 병원균의면역반응저해, 질환동물모델의부재등의이유로현시점에서개발이요원하거나지연되고있다. 통상적으로질병을일으키는원인병원균의동정에서백신개발에대략 30여년정도가소요되는것으로추정되고있으므로, 현재대형백신회사를포함한대부분의제약회사는다양한신기술을이용하여신규백신개발과기존백신개량연구를병행하고있다. 대표적으로점막면역유발백신, 접종횟수감소백신, 열안정백신및기존백신항원을혼합한다가혼합백신등에대한연구와백신시장의블루오션으로평가되는치료용백신등을그예로들수있다.

319 2012 Bioin 스페셜웹진 313 표 3. 백신예방가능질병 (vaccine-preventable diseases) Bacterial diseases (10) Cholera, pertussis, diphtheria, typhoid fever, Haemophilus influenza type B (Hib) infections, meningococcal infections, pneumococcal infections, tetanus, tuberculosis, anthrax, lyme Viral diseases (16) Smallpox, Japanese encephalitis, yellow fever, adenovirus, influenza, hepatitis A, hepatitis B, mumps, measles, rubella, poliomyelitis, rabies, varicella (chickenpox), zoster (shingles), cervical cancer, diarrhea (rotavirus) 점막면역유도 통상적으로피하또는근육주사를통해접종하는단백질항원백신들의경우에도병원균감염경로와유사한방법으로백신을접종하여호흡기또는장내점막면역반응을포함한체액성면역반응을유발시키는것이예방효과를극대화시키기위한가장이상적인면역방법으로알려져왔다. 이를위해분무흡입, 장내면역, 구강면역방법등과같은다양한점막면역방법이연구되어왔고최근성공가능성이높은여러기반기술들이개발되었다. 분무흡입면역방법의경우 chitosan, poly(d,l-latic-co-glycolic acid) [PLGA] 등을이용한약물전달시스템과 immune-stimulating complex (ISCOM) 과같은입자형면역증강제를이용한연구가오랜기간이루어져왔는데, 최근에는 chitosan이나 PLGA 를 alginate로코팅하거나 PLGA 를 chitosan으로코팅하여입자의표면전하, 입자크기등을적절히조절할수있는진일보한약물전달시스템이개발되었고, 이들을사용할경우기존에비해보다높은면역반응이유발된다고보고되었다. 장내면역방법의경우소장내 Peyer s patch 를구성하고있는 M cell 에비교적선택적으로부착될수있는 lectin 을표면에디스플레이시킨 lectinized PLGA 가점막면역을포함한체액성면역반응 (Th2) 및세포성면역반응 (Th1) 을효율적으로증강시킬수있음이입증되었고, 더불어백신항원단백질로형질전환한토마토나바나나등을섭취하여장내점막면역을유발시키는먹는백신 (edible vaccine) 에대해서도

320 314 연구가활발히이루어져왔는데일부단백질항원의경우형질전환토마토 1그램당수백나노그램수준으로발현되어먹는백신의실용화가능성을높여주고있다. 이와같이분무흡입과장내면역분야에대해주로연구가이루어져왔지만구강면역을통한점막면역유도에관한연구도진행되어왔으며최근에일부긍정적연구결과가보고된바있다. 접종횟수저감 약독화병원균백신과계절성인플루엔자백신등을제외한대부분의백신은면역반응을완료시키는데최소 3회접종이필요하다. 그동안전세계백신접종률을저하시키는가장큰원인으로지목되어온다회접종을최소 2회또는 1회접종으로감소시킬수있는개선된백신을개발하고자, 많은제약회사들이단백질항원의면역증강을위해보편적으로사용되어온 alum 젤을대체하기위한연구개발노력을경주해왔다. 대표적으로, 첫째, 면역증강제로면역세포의 TLR (toll-like receptor) 에감염신호를직접전달하여면역반응을개시시키는병원균공통분자패턴 (PAMPs) 유사체 ( 합성 TLR agonist) 를이용하거나, TLR agonist와 alum, oil-in-water, QS21 등과같은다양한 TLR 비의존성면역보강제의혼합물을이용하여강력한면역반응을유발함으로써주사횟수를감소시키는방법, 둘째, PLGA, chitosan, dextran 등을이용한약물전달시스템을사용하여주사부위의항원을천천히방출시켜면역시스템을가능한한오래자극하는방법등이주로연구되고있다 ( 표4). 참고로, TLR 면역증강제로는 TLR9 agonist 인합성 CpG, TLR4 agonist 인 RC529와같은 MPL 유사체등이주로사용되어왔으며다양한임상시험결과주사횟수를감소시킬수있는가능성이확인되었다. 더불어 TLR 의존성및비의존성면역보강제의혼합물인 AS02 및 AS04 의경우말라리아를포함한다양한백신개발에이용되고있고, AS04 는자궁경부암백신에사용되고있다. 상기에간략히기술한 PAMPs 기반면역보강제의경우목표로하는 TLR 에따라 Th1 또는 Th2 면역반응중원하는경로를우세하게유도 ( 면역변조 ) 하므로약물전달시스템과더불어치료용백신을포함한새로운백신을개발하는과정에광범위하게사용되고있다.

321 2012 Bioin 스페셜웹진 315 표 4. 대표적면역보강제 ( 개발중또는완료 ) Adjuvan t name Component Class TLR dependence Status (vaccine) Alum Al(OH)3 or AlPO4 Mineral salt Independent Globally marketed AS03 Squalene, alpha-tocopherol and polysorbate 80 O/W Independent Marketed (Pandemix) AS04 Al(OH)3 and MPL - Mix MF59 Squalene, polysorbate 80 O/W Independent Marketed (Cervarix) Marketed (Fluad) Virosom e Phospholipid bilayer (liposome) with hemagglutinin and neuraminidase - Independent Marketed (Epaxal, Inflexal V) RC529 aminoalkyl glucosaminide 4-phosphate molecule; a chemical mimetic of MPL - Dependent Marketed in Argentina ENHA NZYN MPL, mycobacterial cell wall skeleton, structural compounds from the bacterium s cell wall - Dependent Licensed for therapeutic vaccines ISS CpG - Dependent Clinical trials complete (Heplisav) AS01 Liposome, MPL and QS21 - Mix Clinical trial (RTS,S) AS02 O/W with MPL and QS21 O/W Mix IC31 KLK and CpG - Dependent Clinical trial (RTS,S) Clinical trial (tuberculosis vaccine) O/W: oil in water

322 316 열안정성부여 냉장시스템등의의료인프라가부족한개발도상국뿐만아니라선진국의경우에도보관상의실수등에의한백신효과저하를방지하기위해열안정성백신의공급이긴요한것으로평가되어왔다. 대개 alum 젤에항원을흡착시켜제조하는 alum 흡착백신의경우반복적으로빙점이하의온도에노출될경우 alum 젤이파괴되어백신효과가상당히감소하게된다. 따라서, glycerol, PEG300, propylene glycol 등과같은인체에무해한동결방지제를첨가하여동결방지백신개발노력이지속되었고, 그결과빙점에반복적으로노출되어도 alum 젤의물리학적형태와흡착항원의면역반응이유지되는최적조건이발견되었다. 또한항원이고온에장기간노출되었을때일반적으로항원분해가촉진또는 conformational B cell epitope 가변형됨으로써소기의면역반응을얻을수가없는데최근몇몇연구결과에서완충용액으로 phosphate 와 histidine 을사용한결과고온에서특정항원의안정성이현저히증가한결과가보고되었다. 더불어, 동결방지제와완충용액을동시에사용하여 alum 젤과특정백신항원의온도민감성을완전히통제한연구결과또한발표되어, 조만간열안정성을획기적으로증가시킨백신이개발되리라판단한다. 다가혼합백신 여러질병을동시에예방할수있는다가혼합백신의경우 Th1 및 Th2 면역시스템에의한면역간섭현상을차단하기위해동일한면역반응경로를이용하는백신항원들을이용하여다가혼합백신을제조한다. 그럼에도불구하고보관도중항원과항원, 항원과불순물, 항원과첨가제사이의다양한화학반응에의해특정항원응집, 중화항체유발 B cell epitope 손상, 접종후항원간의면역간섭반응등에의한일부항원의면역반응저하현상이나타날수있어개발이용이하지않다. 이러한어려움에도불구하고다양한다가혼합백신이개발되었고이들은크게 DTaP 기반, DTwP 기반, HepB 기반및약독화병원균항원기반혼합백신의 4가지종류로구분할수있으며현재 6가혼합백신인 DTaP-HepB-Hib-IPV 까지개발되어시장에공급되고있다

323 2012 Bioin 스페셜웹진 317 ( 표5). 참고로 DTaP 기반혼합백신은주로선진국에, DTwP 기반혼합백신은낮은가격과상대적으로높은백일해면역원성등의이유로주로개발도상국에공급되고있다. 표 5. 다가혼합백신현황 Division WHO DTaP-based - DTwP-based Licensed CVs USA DTaP-IPV DTaP-HepB-IPV DTaP-HepB-Hib-IPV DTwP-HepB - DTwP-Hib - DTwP-HepB + Hib DTwP-HepB-Hi b HepB-based HepB-Hib HepB-HepA Mfg companies GSK GSK Sanofi Aventis Shantha, Bio Farma, GSK, Panacea, Serum Institute of India Novartis, Panacea, Sanofi Aventis GSK, LG Life Sciences Crucell, Panacea, Shantha Merck GSK Combined viral vaccines - MMR-VZV Merck (D: 디프테리아 ; T: 파상풍 ; ap: 정제백일해 ; wp: 불활화백일해 ; HepA: A형간염 ; HepB: B형간염 ; Hib: 뇌수막염 ; IPV: 불활화소아마비 ; MM: 홍역-유행성이하선염 ; R: 풍진 ; VZV: 수두 ) 일체형주사기제형 백신접종시에나타날수있는잠재적오염가능성을감소시킬수있는일체형주사장치가최근다양한백신에적용되면서그영역을넓혀가고있다. 대표적일체형주사장치인 prefilled syringe (PFS) 를이용한백신의경우기존바이얼제형에비해안전성및접종편리성이훨씬높지만주사장치가격이높아백신가격이상승한다는단점이있다 ( 그림1). 따라서, 이를

324 318 보완하기위한다양한주사장치가개발및상용화되고있다. 라이프사이클연장의일환으로바이얼제형을일체형주사기제형으로전환하고자할경우통상적으로임상시험결과를제외한주사장치시험, 충전공정검증, 제품의안정성시험자료등을포함한국제기술공통문서 (CTD) 를제출해야한다. 따라서일체형주사용기적용에상당한시간과자금이필요하여개발에어려움이있지만선진국의경우대다수의백신회사들이기존의바이얼제형백신을 PFS 제형백신으로전환하고있는추세다. 그림 1. 바이얼제형과일체형 prefilled syringe 제형 (B 형간염백신, 베르나바이오텍코리아 ) 치료용백신 지금까지열거한예방백신에대한개발동향과별도로치료용백신에대해간단히기술하고자한다. 전세계암발생률은지속적인구증가와의료기술발전에따른고령화등의이유로매년큰폭으로상승하고있으며미국, 영국, 스페인, 일본, 이탈리아, 독일, 프랑스등 7개선진국에서년간 3.7백만명정도의암환자가신규로발생하고있다 ( 그림3). 따라서암발생을근본적으로차단 / 치료및재발을억제하기위한치료용백신의개발이절실한실정이다. 현재치료용백신은암환자치료에사용되는화학요법, 방사선요법등에대한대체또는보조수단으로연구되고있으며 2010년에개발된전립선암치료백신

325 2012 Bioin 스페셜웹진 319 (Provenge, 덴드리온, 미국 ) 를필두로유방암, 흑색종, 위암, 폐암, 췌장암, 대장암등다양한암에대해대략 150여개의백신이개발되고있다. 치료용항암백신은종양관련항원 (TAA) 또는종양특이항원 (TSA) 에대한중화항체와세포독성 T 임파구 (CTL) 을발현시켜암세포를제거함과동시에동일암항원에의한암의재발을억제할수있는항암제제이다. 하지만일정크기이상의종양에대해특이하게일어나는 MHC 유전자의발현저하및종양항원또는조절 T 임파구 (Treg) 의작용에의한수지상세포의 B7 보조인자발현저하에따른 Th anergy 유도등의이유로종양항원면역반응저하 ( 종양항원에대한면역관용 ) 가발생하므로종양항원을단순접종할경우면역시스템에의한항체및 CTL 발현율이낮다. 이를극복하기위해다양한방법들이사용되고있는데, 첫째보다높은면역반응을유도하기위해재조합벡터, 재조합 DNA 등을이용하며, 둘째면역관용을회피하기위해항원조작, anti-idiotype 항체, 자가수지상세포등의기법을사용한다. 이중자가수지상세포기법의경우, 체외에서환자의단핵구를수지상세포로분화시킨후재조합종양항원또는재조합벡터등과함께배양하여 (CTL 면역반응이우세하도록적절한 PAMPs, cytokine 등을첨가할수있다 ) 활성화된수지상세포를유도한후이를환자에게주입하는방법으로 Provenge 등의개발에적용되었다. 5. 시장동향 바이오의약관련기술의비약적발전에따라화학합성의약품이지배하던세계의약품시장이최근백신, 항체, 호르몬, 싸이토카인등보다안전성이높고효과적인바이오의약품중심으로급속히재편되고있다. 따라서, 현시점에서제약시장의블루오션으로평가받고있는여러바이오의약품의시장동향에대해이해당사자들의관심이증가하고있으며, 이중항체의약품과더불어가장큰시장규모를형성하고있는백신의약품의시장동향을예방백신과치료용백신으로구분하여살펴보고자한다.

326 320 예방백신 백신은건강한사람에게투여하여향후병원균감염에의한질병이환을예방할수있으므로질병으로인한개인적 / 사회적비용부담을억제할수있는수단일뿐만아니라그접종률로한국가의기본적의료복지수준을평가할수있는필수의약품이다 ( 표6). 따라서디프테리아, 파상풍, 백일해, B형간염, 소아마비백신등과같은주요예방백신의경우각국가별로필수예방백신으로지정되어있어 ( 한국 : 10개백신 ) 보건당국의료사업의일환으로대량접종되고있고, 특히일부개발도상국가들의경우 GAVI, NSF, PAHO, UNICEF 등여러국제기구의후원을받아이중일부백신이대규모로접종되고있다. 표 6. 백신의효과 (Centers for Disease Control and Prevention, Morbidity and Mortality Report; Kalorama information, 2008) Disease 20 th CenturyAnnu almorbidity 2006 Total % Decrease Smallpox 48, Diphtheria 175, Pertussis 147, Tetanus 1, Polio (paralytic) 16, Measles 503, >99.9 Mumps 152,209 5, Rubella 47, >99.9 Congenital Rubella 현재예방백신의세계권역별대략적시장점유율은화학의약품의점유율구도와유사하게미국 50%, 유럽 30%, 일본, 중국및인도가각 5%, 이외나머지권역이 5% 정도로나타나고있다. 이러한구성비를가진세계예방백신시장은최근 10여년동안연평균 13% 정도의고속성장을보여왔고, 그시장규모는 2006년 14조, 2007년 19.5조, 2010년 27조로증가하였으며 2013년에는 43조규모로신장할것으로예측된다. 또한 2000년이후

327 2012 Bioin 스페셜웹진 321 바이오의약품시장의점유율증가추세와중국, 인도, 인도네시아등의경제발전추세를고려하면백신시장규모는향후에도급신장할것으로추정할수있다. 참고로 2000년기준으로세계제약시장내바이오의약품시장비율은 5% 정도였고, 2010년기준 1,000조정도인세계제약시장에서바이오의약품의시장규모는 15% 정도인 150조정도로보고되고있으며, 또한바이오의약품시장에서예방백신의비율은 18% 정도로나타나고있다 ( 표7). 표 7. 세계바이오의약품시장추이 (Visiongain, 2009) 예방용백신은접종연령에따라크게소아용및성인용백신으로구분할수있으며이들각각이장기간에걸쳐백신시장을반분하고있음을알수있다 ( 그림2). 보통디프테리아, 파상풍, A형간염, B형간염, 인플루엔자, 폐렴구균백신등이연령대에무관하게널리접종되고있으며, 2010년기준 14조정도인소아용백신시장에서는소아마비, 유행성이하선염, 홍역, 풍진, 수두, 로타바이러스백신등이이들공통백신과함께사용되고성인용으로는이들공통백신외에 2006년에개발되어시장에성공적으로진입한자궁경부암백신등이활발히접종되고있다. 더불어, 여러백신항원들을혼합한다가혼합백신의경우백신접종횟수를현저히감소시킬수있는특징때문에개발도상국뿐만아니라선진국에서도그수요가현저히증가하고있어향후전체소아용백신시장에서점유율이 50% 정도에이를것으로예측된다.

328 322 그림 2. 소아용백신과성인용백신의시장변화추이 (Kalorama information, 2008) 치료용백신 2010년에최초로항암백신이시판되기시작한치료용백신의경우안전성과재발억제기능을고려할때미래바이오의약분야의블루오션으로간주될수있다. 또한치료용백신을적용할수있는질환의총환자수를고려할때향후시장은기하급수적으로성장할것으로기대된다. 예를들면고가의치료용백신시장의주요대상이될선진국중 7개국의년간발생암환자수가 3.7백만명정도에이르고있으며노령화에따라지속적으로증가하고있다 ( 그림 3). 따라서현재전세계적으로대략 150여가지치료용백신이개발되고있을정도로많은바이오의약회사들의관심분야가되고있다. 기술동향에서언급하였듯이면역관용에의한면역반응저하현상을극복하기위해다양한방법으로치료용항암백신을제조하며, 현재자가수지상세포를이용한전립선암백신 (Provenge) 이상용화되어있다.

329 2012 Bioin 스페셜웹진 323 그림 3. 선진 7 개국의년간발생암환자수 (Datamonitor) 6. 결론 예방백신은생명을위협할수있는수많은병원균에대한감염을예방하는중요한의약품으로질병감염유무에관계없이모든사람을대상으로하여접종을하기때문에안전성과유효성이무엇보다중요하다. 따라서, 최근비약적으로발전한면역학, 생물정보학등다양한백신관련기술을응용하여보다진보한백신들이개발및상업화되고있으며치료용백신의개발에도이용되고있다. 또한 2000년대들어전통화학합성의약시장의퇴조로백신을필두로한바이오의약품에대한관심이깊어지면서세계적제약회사들의백신개발투자가갈수록증가하고있는추세를볼때세계백신시장은향후에도지속적으로성장할것으로예측된다.

330 324 참고문헌 1. 배경동, 장양석및안상점, 백신의역사, 현황및미래에대한고찰, BT News 19, 8-15 (2012) 2. Bruno Guy, The perfect mix: recent progress in adjuvant research, Nature Reviews Mocrobiology 5, (2007) 3. Visiongain, Global pharmaceutical biotech market (2009) 4. Kalorama Information, Vaccines the world vaccine market2008: markets, key players and critical trends in a fast-changing industry (2008)

331 2012 Bioin 스페셜웹진 325 인플루엔자백신연구개발현황과동향 이화중국립보건연구원인플루엔자바이러스과보건연구사 1. 서론 인플루엔자는사람및일부포유류의호흡기질환으로, 가금류를포함하는조류 (Birds) 에있어서는호흡기와소화기에감염을일으키는인수공통의질환으로, 원인병원체인인플루엔자바이러스는특성에따라크게 A, B, C의형으로분류되며, 사람에게유행하는것은주로 A형과 B형이다. 매년인플루엔자바이러스의유행과감염에의해 50만명의사망, 3~5 백만의중증환자를초래한다. 대유행인플루엔자 (pandemic influenza) 가발생하는경우전세계적인빠른확산과계절인플루엔자보다높은치사율및병증의정도가심각한것이일반적이다. 이러한인플루엔자의유행에대비하기위하여세계각국이연계하여인플루엔자의유행에대한감시체계 (World Health Organization Global Influenza Surveillance Network, WHO GISN) 를운영하고있다. 이러한노력에도불구하고매년인플루엔자의유행에의한감염은세계인구의 5~15% 직간접적인영향을미치며, 노인이나만성질환자에게입원율과사망률을증가시키는등경제적사회적손실을초래하고있다 (1). 이러한이유로, 인플루엔자백신시장의규모는몇십억달러의규모에이르고 2009년신종인플루엔자의대유행이후그규모가

332 326 증가추세에있다. 현재상용되어사용되고있는인플루엔자백신보다효과적으로인플루엔자대유행에대비할수있는백신의개발을위한인플루엔자관련연구및활동이다양하게이루어지고있다. Hemagglutinin(HA) 과 Neuraminidase(NA) 는인플루엔자 A와 B바이러스의표면당단백질이다. HA와 NA는인플루엔자가감염된숙주의세포표면에많은양이발현되며전자현미경을통해인플루엔자바이러스표면에발현되는것이관찰할수있을정도로인플루엔자비리온 (Virion) 에풍부한단백질로인플루엔자감염에있어주요한항원으로인플루엔자백신에있어주요타겟이되어왔다. 그러나인플루엔자바이러스의 RNA 중합효소 (RNA dependent RNA polymerase) 에의한인플루엔자유전자복제시오류가빈번하게일어나는특성과인플루엔자에감염된개체에서유발되는인플루엔자표면항원단백질에대한면역학적압력 (immunological pressure) 에의한 HA 및 NA의선택에의해인플루엔자바이러스의표면항원단백질에항원변이 (Antigenic drift) 가발생하게되고, HA와 NA 항원의지속적인변이에의해서이전유행했던인플루엔자의감염이나백신에의해형성되었던체액성면역반응이변이에의한바이러스에대한방어기능을갖지못하게되는경우가발생한다. 결과적으로이러한숙주의면역반응에의한인플루엔자바이러스 HA 및 NA에변이의발생이맞물려끊임없이일어나게된다. 이러한이유로인플루엔자백신의생산을위해다음해에유행할것으로예측되는항원형의인플루엔자바이러스백신주 (Vaccine strain) 를매년새로이선정하여백신을생산하고있다 (1, 4). 최근의보고에따르면사람, 돼지및가금류이외에도개, 고양이등에상호전파되어신변종인플루엔자바이러스가발생한다는보고가있고, 돼지나다른동물에유행하고있는인플루엔자바이러스사이의재조합이일어날수있으며, 이러한재조합바이러스가사람에게전파혹은사람사이에전파가용이한바이러스로발생하는경우재조합바이러스 (Reassortant virus)* 의 HA, NA의항원형이사람에서유행하던인플루엔자바이러스와상이한경우항원대변이 (Antigenic shift) 라하며이러한경우사람집단내에새로운재조합바이러스에대한면역력이형성되어있지않기때문에바이러스가빠르게전파되고감염률이증가되며증상이심각해지는경우가많이발생하게될수있다.

333 2012 Bioin 스페셜웹진 327 신종인플루엔자의대유행이 1918년이후현재까지몇차례발생하였는데, 이러한대유행의경우인플루엔자의감염율및사망률에있어각기다른정도를나타냈다. 특히그피해가극심했던 1918년 ~1919년의대유행은세계적으로 5천만 ~1억여명의사람이사망한것으로추정하고있다 (9). 항원소변이에의해유행하는계절인플루엔자의경우예측이어느정도가능하여백신의생산이가능하지만, 항원대변이에의해발생하는신종인플루엔자의경우발생자체의예측이어렵기때문에현재사용되고있는인플루엔자백신으로는신종인플루엔자감염의방어및조절이불가능한상태로이러한신종인플루엔자에대응한백신기술의개발이필요한상태이다. * 재조합인플루엔자바이러스 (Reassortant virus): 인플루엔자바이러스간의유전자의재조합은인플루엔자바이러스의유전자가 8조각의독립적인절편으로구성되어있어다른아형의인플루엔자바이러스가동시에하나의숙주세포에감염될경우이러한유전자조각들의재조합에의해새로운항원형의재조합인플루엔자가발생할수있다. 2. 본론 가. 인플루엔자백신 1) 인플루엔자유행에대응을위한백신 백신은인플루엔자바이러스의확산및전염을예방할수있는가장효율적인방법으로현재비활성화백신및약독화생백신이모두허가되어사용되고있으며, 이러한백신의접종을통하여획득된특정형및아형인플루엔자바이러스에대한항체는다른아형의인플루엔자바이러스에대한보호혹은중화항체로써의역할을하지못하기때문에실제유행할인플루엔자바이러스와항원형이일치하는백신주를잘예측 선정하여생산하는것이예방접종의효과를결정하는중요한요인이며, 인플루엔자바이러스는변이를해마다일으키기때문에매년유행주가변하게되고, 이에따라매년유행주에따른새롭게생산된백신을접종해야한다 (4).

334 328 계절인플루엔자백신은 1회접종에인플루엔자 A(H3N2), A(H1N1) 과인플루엔자 B의세가지항원이포함되어있는백신을주로사용하고있다. 이러한 3가백신을사용하는이유는 1968년이후최근까지 influenza A(H3N2), A(H1N1), B형바이러스가유행하고있어, 이를기준으로각각의아형에따라변화하는항원형에따라거의매년새롭게선정된백신주를포함하는조성으로바꾸어계절인플루엔자백신을생산하게된다 (1). 북반구에서다음절기에사용될인플루엔자백신은일반적으로 2월달에선정되며, 종종유정란에서의생장이느리거나낮은수준의 HA항원을생산하는백신주일경우유정란에적응시키는과정을거치기도한다. 최근에는플라스미드를기반으로한역유전학적기법 (reverse genetics) 을사용유정란에서좋은성장을보이면서백신주와동일한 HA, NA 항원형을갖는백신주를인위적으로제작하여사용하는경우도있다. 이러한공정들은보통몇주이상소요되며, 생산된백신은인플루엔자유행직전인가을에보급되기시작하여계절인플루엔자유행을대비하게된다 (3). 인플루엔자백신의접종의효과는접종자의면역상태, 나이, 백신에포함된바이러스와해당인플루엔자절기의실재유행주와의항원형의일치성여부에따라달라질수있다 (1). 일반적으로인플루엔자백신의예방접종은어린아이와건강한성인에게인플루엔자바이러스의감염을 90% 이상막아주는효과를나타내며, 고연령층에게는 40% 의인플루엔자바이러스감염예방효과만을나타내지만인플루엔자바이러스의감염에의한사망을 75% 가량막아주는효과를보이는것으로나타난다 ( 그림 1)(1). 그림 1. Clinical Benefit of Influenza vaccine

335 2012 Bioin 스페셜웹진 329 2) 현재인플루엔자바이러스백신의한계점 2009년 4월중순북중미지역에기존의계절인플루엔자바이러스와전혀다른항원형을갖는신종인플루엔자바이러스가발생하여빠른속도로전세계에확산되었다. 사전에예측할수없었던신종인플루엔자의발생은 2009년 ~2010년절기를위한계절인플루엔자백신생산과는별개로신종인플루엔자바이러스 [A(H1N1)pdm09] 를위한백신생산이긴급하게필요했다. A(H1N1)pdm09의확산과감염은 2009년여름에도지속되어, 8월 ~9월에도꾸준한증가세를보여신종인플루엔자백신의보다신속한생산이요구되는상황이었다. 그러나신종인플루엔자바이러스백신주로선정된바이러스가예상했던것보다낮은 HA 항원단백질역가로생산되어, 신종인플루엔자바이러스의백신의초기생산량은신종인플루엔자에대응하기에충분한것이아니었다 (7). 2009년신종인플루엔자대유행을겪으면서비활성화인플루엔자백신생산은생산에있어최소 6개월 ~8개월의시간이소요되어신종인플루엔자대유행에대한신속한대응에는다소한계점이있음이드러났다. 이러한문제점은역유전학적인방법으로유정란에서높은수율로자라는백신주를개발하고백신효능및안전성을신속하게평가할수있는새로운방법개발을통해해결될수있을것으로생각되고있다 (3). 약독화생백신의경우유정란에배양시비교적높은역가로생산되며, 2009년신종인플루엔자바이러스에대한생백신의경우에도이러한이유로가장먼저생산되어보급되었다. 현재인플루엔자생백신의경우제한된연령 (2세 ~49세의건강한사람 ) 에서만사용이가능하며, 비강에분무 (nasal spray) 접종하기위해서는특별한도구를필요로한다. 생백신의경우에도향후신종인플루엔자에대응하여사용되기위해서는이러한몇가지제한점은개선될필요가있다.

336 330 나. 최근인플루엔자백신의연구개발동향 현재상용화되어있는인플루엔자백신의한계를극복하기위해백신제조공정, 백신효능, 안전및안정성평가에소요되는시간의단축하는연구가진행되고있다. 2009년이후, 신변종인플루엔자대유행에대응하기위한백신의생산이신속하게필요한상황에서유동적인생산이가능한보다효율적이고, 신뢰성있는백신생산의기술에대한필요성이대두되어, 다양한접근방법들이시도되고있다 ( 그림 2). 새로운백신기술은인허가를위해효능및안전성에있어기존의허가받은백신의효능및안전성과비교하여검증이되어야한다. 기존의인플루엔자백신이예방접종후인플루엔자 HA에대한중화항체를생성하여인플루엔자바이러스의감염을막는것이백신효능의주요기전이었다면, 새로운백신들은그기전에있어 NA 혹은 M2에대한항체의생성혹은인플루엔자바이러스에대한세포성면역을유도를통해그효능을나타낼수있다는점도동시에연구되고있다 ( 그림 3). 그림 2. Current and Novel approaches for influenza vaccines

337 2012 Bioin 스페셜웹진 계절인플루엔자및대유행신변종인플루엔자를대비한세포배양및생백신은이미상용화되어있으며차세대백신으로바이러스유사체 (VLP) 및재조합단백질백신등의다양한제형의개발중에있다. ( 인용자료 : Rick Bright's presentation, "Biomedical Advanced Research and Development Authority International Influenza Programs") 그림 3. 인플루엔자백신의타겟단백질 - 최근에는비활성화백신에의해유도되는특정아형혹은 strain 특이적으로작용하는 HA1 에대한중화항체뿐아니라, 다양한아형및 strain 에공통적으로작용할수있는 HA2, M2e, NA에대한항체및이를유발할수있는백신의개발에대한연구가진행되고있으며, 항체를유발하는 B-cell 면역반응과함께 T-cell 면역반응을이용한인플루엔자백신의개발도진행되고있다. ( 인용자료 : Jacdueline Katz's presentation, "New influenza Vccine Techologies") 1) 포유동물세포배양백신 현재인플루엔자백신생산에주를이루고있는유정란에서생산되는백신의경우, 조류인플루엔자등과같은질병이양계농가및유정란생산시설에발병 (outbreak) 할경우 2009년도신종인플루엔자와같은추가적인인플루엔자백신의생산이필요할때적절한유정란의수요를맞추기가

338 332 어렵다 (4). 계절인플루엔자및향후신종인플루엔자바이러스를대비하기위하여, 세포배양기반의백신용바이러스생산이유정란을대신한인플루엔자백신생산을위한방법으로다양하게개발되고있으며일부는허가를받아상용화된상태에있다 ( 그림 2). 이러한포유동물세포배양백신의경우인플루엔자백신주의 HA유전자에유정란적응변이가생기는것을피하여직접세포배양을통해생산을할수있으며, 제조공정에있어서도유정란배양과달리생산수율및공정의조절가능하며, 신종인플루엔자와같은상황발생시비교적유동적으로생산량을늘릴수있어유정란의수급에따라생산량이제한되는유정란배양기반인플루엔자백신과차별화된장점을갖고있다 (1, 4). 한편, 세포배양이든유정란배양이든불활화백신생산을위해충분한 HA항원단백질을얻기위해상당량의바이러스의배양이필요하며, 백신생산을위해세포배양된바이러스의경우도유정란에서배양된바이러스와비슷한방법으로처리되며, 이는세포배양기반의인플루엔자백신생산역시유정란에기반을둔백신의경우와같은제조공정을거치는것을의미하며, 이에따른제조공정에걸리는시간의단축, 효능및안전성평가에걸리는기간의단축과같은일들이향후신종인플루엔자의발생에보다유연하게대응하기위해세포배양기반의백신생산에도필요함을의미한다. 2) 면역보조제 면역보조제 (adjuvant) 는백신의면역항원과함께접종될때, 접종된부위에염증세포나면역세포등을자극선천면역반응을활성화하여면역항원에대한항원제시및항원의전달을강화하여면역항원에대한면역반응을강화하는역할을한다. 현재유럽에서는몇몇 HA항원기반의계절인플루엔자백신의경우일부면역보조제와함께사용되고있으며, 이러한백신은 phospholipid- 혹은 oil-in-water emulsion의제형으로구성되어있다. 2009년도신종인플루엔자유행시에신종인플루엔자바이러스에대한백신의경우 oil-in-water 형태의면역보조제형으로유럽및다른여러나라에서실제사용되었다 (5).

339 2012 Bioin 스페셜웹진 333 이런형태의면역보조제형은비교적여러나라에서사용되고그안전성도우수한것으로검증되고있지만, 미국에서그사용이유보되고있다. 2009년신종인플루엔자의백신의경우대부분은면역보조제의사용없이도바이러스의감염을막을충분한면역반응을유도할수있었지만, 당시몇몇임상실험에서 oil-in-water 형태의면역보조제가높은수준의새로운항원형의 HA를갖는바이러스에대한중화항체를유도하는데필요하다는것이밝혀졌고, 아마도이러한형태의면역보조제는향후인플루엔자예방접종프로그램을구성하는데중요한요소가될것이라생각된다 (4). 정제된 OMP (Bacterial Outer Membrane Protein) 및다양한 TLR (Toll-Like Receptors) agonists(bacterial carbohydrates, lipids, proteins 및 nucleic acids) 들이인플루엔자백신의면역보조제로연구개발되고있으며, 이중몇몇면역보조제의경우임삼초기단계에있다 (5). 3) 차세대약독화생백신 인플루엔자 NS1 단백질기반의약독화생백신개발이진행되고있다. NS1 단백질은인플루엔자바이러스가숙주세포내의선천면역반응을저해하여바이러스의세포내증식을돕는역할을하는것으로연구되고있으며, 실제이러한 NS1 단백질의기능이제거되도록조작된재조합인플루엔자바이러스의경우실제세포내의바이러스증식이저해되어있으나접종시인플루엔자바이러스에대한세포성및체액성면역반응을유발하는것으로나타났다. 초기임상실험결과이러한 NS1 기반의인플루엔자약독화생백신의비강점막접종시안전하였으며인플루엔자바이러스에대한충분한중화항체생성을유도하였다 (4). 다. 인플루엔자범용백신 (Universal influenza vaccine) 이상적인인플루엔자백신은, 예방접종에의해자연감염에의해생성되는세포성및체액성면역반응과유사 / 동등한면역반응을유발하며, 여러다양한인플루엔자아형에대해방어능을장기간유발하게하고, 쉽고빠르며생산이

340 334 가능한백신이다. 이러한백신의개발을위해많은연구들이진행되고있으며, 특히다양한인플루엔자바이러스아형에대해효과가있고, 신변종인플루엔자바이러스의출현에대비할수있는인플루엔자범용백신에대한연구가활발히이루어지고있다. 인플루엔자범용백신의개발을위해인플루엔자아형간에변이가적은 common-epitope 을주요타겟항원으로하여표면단백질인플루엔자 matrix 2 (M2) 를이용한연구가많이되어있으며, NP, M1등의인플루엔자내부단백질도비교적아형간에변이가적어범용백신개발을위한타겟으로많은연구가진행중에있다 ( 그림 3)(6). 이러한 common ー epitope 을이용한백신후보물질들의실험동물을이용한실험에서다양한인플루엔자아형에반응할수있는교차반응항체 (cross-reactive antibody) 의생성이확인되었으며, 일부후보물질은현재임상실험중에있다. 또다른접근방법으로, 최근의연구들에서는 HA를암호화하는 DNA 백신으로 1차접종 (priming vaccination) 을하고불활화백신, 약독화생백신및아데노바이러스벡터기반의인플루엔자백신을 2차접종 (boosting vaccination) 으로실험동물에적용하여다양한인플루엔자바이러스아형의감염을저해할수있는항체의생성및일정수준이상의방어능을확인하였다. 효율적인인플루엔자범용백신은한두번의예방접종으로어떤아형의인플루엔자감염에도지속적인방어기능을갖는면역력을유발시킬수있는백신일것이다. 이러한백신의개발은실제로어려울수도있다. 그러나모든인플루엔자바이러스아형에대한완전한방어가아니더라도일부인플루엔자바이러스아형들간에 commone epitope 에대한면역반응을강화시킬수있는전략이백신에도입된다면, 이러한백신은향후발생가능한신변종인플루엔자에대한대유행에있어사회적경제적손실을어느정도줄일수있는좋은수단이될것이다.

341 2012 Bioin 스페셜웹진 335 라. 차세대인플루엔자백신 인플루엔자범용백신과같은이상적인백신의개발에앞서현재상용화되고있는세포배양기반의백신과면역보조제형의백신은아마도몇년안에인플루엔자백신생산능력의증대에큰기여를하리라생각된다. 한편, 재조합유전자조작기술 (recombinant DNA technique) 은인플루엔자바이러스새로운항원형인플루엔자바이러스의유행시 HA항원단백질의유전자서열을해독획득함과동시에 HA유전자를합성역유전학적방법을이용하여백신주및백신면역항원후보물질을생산할수있는기술적토대가된다. 이러한방법은인플루엔자바이러스와같은병원체를직접다루거나인플루엔자바이러스를유정란및세포에적응시키는수고를줄일수있다. 이러한기술들은대부분연구초기단계에있지만향후인플루엔자백신생산의시간을절약하는데있어기여를할것으로전망되고있다 (4). 인플루엔자범용백신의개발을위한차세대백신으로연구개발되고있는백신들은다음과같다. 1) 재조합단백질백신 (Recombinant Proteins) 곤충세포 (baculo-viral vector system) 에서발현되는인플루엔자 HA항원재조합단백질을기반으로하는 3가백신은미국에서임상단계에있으며, 인플루엔자백신주가선정되자마자백신주의 HA를암호화하는유전자를 baculo-viral vector 에클로닝하고이를곤충세포에감염하여 HA항원유전자를발현정제하여 3가백신을제작하는방식이다. 이러한방식에의해생산된백신후보물질의면역원성, 효능과함께인체에안전한것으로보고되고있다 (2). 2) 바이러스유사체백신 (Virus Like Particle) 바이러스유사체 (virus like particle) 는인체에감염되지않고병원성이없으며, 바이러스의자연감염에의해생성되는면역반응과유사한반응을기대할수있어인플루엔자백신의개발에있어한접근방법으로활발히연구되고

342 336 있다. 인플루엔자바이러스의 HA, NA, M1/2 유전자를발현하는제조합바이러스기반의벡터 (viral vector) 를제작하고, 벡터에존재하는 HA, NA, M1/2 유전자를세포에서동시발현하게한다. 인플루엔자바이러스의 HA, NA, M1/2 단백질이세포에서발현되게되면각각의단백질의분자생물학적특성상세포막으로이동하게되고이러한 3가지단백질만으로도인플루엔자바이러스와유사한형태의인플루엔자바이러스유사체가세포막외로형성 (assembly and budding) 되어만들어지게된다 (4). 이러한인플루엔자바이러스유사체 (influenza virus like particle) 에다른인플루엔자항원단백질또는면역증강을위한분자들을포함하여제작할수있다. 이러한특성들로인해다양한종류의인플루엔자바이러스유사체들이현재전임상및임상시험중에있다. 3) 바이러스벡터기반백신 (Viral Vectors) 인체에서복제 / 증식이불가능하거나, 병원성을나타내지않는다양한바이러스들이인플루엔자바이러스의백신후보항원유전자및단백질의전달시스템으로연구되고있다. 이러한바이러스들은인플루엔자바이러스의 HA와같은항원유전자를도입하는것으로캐리어바이러스 (carrier virus) 로불리며, adenoviruses, baculovirus, Newcastle diseases viruse, vaccinia virus, vesicular stomatitis virus 등이있다. 이러한캐리어바이러스벡터를통해전달된인플루엔자바이러스항원단백질에의해유도된인플루엔자바이러스에대한세포및체액성면역반응이항원소변이에의한다른인플루엔자바이러스에대해서도충분한면역및방어능을나타내며, adenovirus 를이용한임상초기실험에서인플루엔자 HA항원의경구및비강점막통한접종을통해이러한면역반응이유발되는것이보고되었다 (8). 4)DNA 백신 인플루엔자백신주를포함한다양한인플루엔자바이러스바이러스의유전자

343 2012 Bioin 스페셜웹진 337 염기서열이해독되어인플루엔자바이러스염기서열데이터베이스에공개되고있다. 어떤한 strain의인플루엔자 HA 및 NA 항원유전자 DNA를실험동물의근육으로주사하면, 주입된 HA 및 NA 유전자가유래한인플루엔자바이러스 strain 에대한방어 / 면역력이유발될뿐만아니라그바이러스에서약간변형된인플루엔자바이러스 (drifted virus) 에대해서도그러한방어능이관찰되고있다. DNA 백신만을사용한임상실험결과는동물실험결과와달리현재그렇게만족스러운결과를얻지못하고있다. 그러나이러한방법들은향후실현가능한보다효과적인인플루엔자백신의개발에기반기술로이용될수있다. 3. 결론 최근인플루엔자백신개발에있어많은발전이있었다. 유정란기반의백신생산에서보다유동성있고조절가능한제조공정을통한백신의생산을가능하게하기위해세포배양기반생산방법의전환과더불어면역반응의강화를위한면역보조제의도입은보다나은인플루엔자백신으로가기위한중요한성과였다. 조류인플루엔자의인체감염사례가증가하고있고, 2009년신종인플루엔자의대유행을경험하면서인플루엔자바이러스에대한병원성및면역학적연구가심화되고있다. 이러한결과로인플루엔자바이러스의 HA2 및 M2e 도메인에대한항체가인플루엔자의다양한아형및 strain 들에교차면역반응과함께어느정도의방어기능을갖는다는것이연구결과로보고되고있으며, 인플루엔자의내부단백질인 NP나 M1에대한 T-cell 면역반응도다양한아형의인플루엔자에대한감염을완화시키는데기여하고있는것으로알려지고있어, 이러한아형간에교차면역반응을유발할수있는항체및 T-cell 면역반응을유도할수있는백신의개발이 인플루엔자범용백신 이라는화두아래활발히연구개발되고있다.

344 338 이러한흐름과함께향후십여년동안인플루엔자백신기술개발에있어먼저해결해야할과제는, 보다단기간에인플루엔자백신을생산하는기술, 고위험군 (immuno-compromised persons, 65세이상, 소아, 기저질환의입원환자등 ) 에대해개선된면역반응을유도할수있는면역보조제및백신개발, 백신주선정에있어실제유행주간의항원형의불일치방지하기위한백신주예측및선정기술의개선등이있다. 한편새롭게연구개발되고있는다양한형태의백신기술의활용을극대화하기위하여, 백신의연구뿐아니라개발되고있는백신들의인허가를위한분명하고명확한규정및가이드라인의확립과백신의신속한생산과보급을위한시스템을갖추어져야할것으로생각된다. 참고문헌 1. Cheong HJ. Hanyang Medical Reviews. 2008;28: Cox MM. Vaccine. 2012;30(10): Hoffmann E, Neumann G, Kawaoka Y, Hobom G, Webster RG. Proc Natl Acad Sci 2000;97: Lambert LC, Fauci AS. N Engl J Med (21): Nicholson KG, Colegate AE, Podda A, et al. Lancet 2001;357: Schotsaert M, De Filette M, Fiers W, Saelens X. Expert Rev Vaccines 2009;8: Subbarao K, Murphy BR, Fauci AS. Development of effective vaccines against pandemic influenza. Immunity 2006;24: Tang DC, Zhang J, Toro H, Shi Z, Van Kampen KR. Expert Rev Vaccines 2009;8: Taubenberger JK, Morens DM. Emerg Infect Dis 2006;12:15-22.

345 2012 Bioin 스페셜웹진 339 노화연구의최신동향 권기선한국생명공학연구원노화과학연구센터센터장권은수한국생명공학연구원노화과학연구센터선임연구원 1. 서론 노화란무엇인가? 노화를과학적인용어로정의하기란쉽지않다. 일반인과생물학자간의통념상, 노화란시간이흐름에따라, 점진적으로생명체의기능이떨어지며생명력, 생식력또한감소하면서종국에는죽음이이르게되는일련의생물학적현상을의미한다고할수있다. 실제자연계에서는약육강식의법칙에의해많은생명체들이생물학적노화가아닌다른이유로죽음에이르게된다. 하지만인간사회에서는문명과의학의발달에의한평균수명의증가에의해, 건강한노후생활을위해노화연구의중요성은더더욱증가하고있다. 지난수십년간과학자들의연구로인해노화에관련된수많은유전자와작용기작이알려짐에따라노화란누구도피할수없는것이아니라, 치료혹은늦출수있는질병으로보는발상의전환이필요하다. 뿐만아니라, 노화에대한이해없이는암, 고혈압, 당뇨와같은노화와밀접한관련이있는질병의발병에대해알수없다. 따라서오늘날의사회에서는노화의제반현상을이해하고, 그대책을연구하는것이더욱중요하다. 본글에서는지난일년동안보고되었던노화연구및그억제노력에대한주요한연구동향에대해간단히정리하여, 일반인및연구자에게보탬이되고자한다.

346 본론 가. 세포노화와개체노화 세포노화 (cellular senescence) 란세포배양시대략 50번정도의분열후에는더이상세포가분열하지않는현상을의미한다. 따라서 replicative senescence 혹은이현상을처음보고한 1 Leonard Hayflick 의이름을따서 Hayflick 현상이라고도불린다. 노화세포는장기간분열하지않고살아있으며, 일반적으로 G1 기에서정지되어있다고알려져있다. 이는 G0 기에서정지한세포들과는다르게 growth factor 등으로자극을해도다시세포분열을하지않는다. 따라서세포주기조절기능과도밀접한관련이있으며, 개체내의암발생을억제하는기능을수행하고있다고생각된다 2. 이런세포노화와개체노화는서로연관성이있을것이라추정되어왔지만그분자적기작이나연관성은아직명확하게증명되지않은상태였다. 그것을알아보기위하여 Baker et al 3 은세포노화의 biomarker 유전자인 p16 Ink4a 의 promoter 에세포사멸유전자를발현시킴으로써 (INK-ATTAC; p16i Ink4a Apoptosis Through Targeted Activation of Caspase), 노화가 일어난조직에서노화세포를특이적으로제거했을때, 조직의기능을살펴보았다 (Figure 1). Figure 1. generation of INK-ATTAC mice 3

347 2012 Bioin 스페셜웹진 341 놀랍게도저자들은조직에서노화된세포들을제거함으로써대표적인노화증세인백내장과근육소실이발생하지않았으며운동능력도더뛰어남을관찰하였다 (Figure 2). Figure 2. INK-ATTAC mouse delay age-related phenotype 3 이것은비단세포노화와개체노화의관계를처음으로보였다는것외에도, 노화된세포를제거하는것은노화관련질환이나, 나아가인류의건강한생명연장의수단으로쓰일수있는가능성을제공하였다는점에서의미가있다. 나. 줄기세포와노화 1) 노화과정에서줄기세포의활성이감소한다고알려져있다. 예를들어근육줄기세포의경우노화된근육에서자기복제능력의손상으로인해그수가줄어드는현상이관찰되었다. 줄기세포가그수를유지하는것에는자기복제능력이중요한데, 이과정에줄기세포주변세포가관련되어있는지그렇다면그기작은무엇인지는알려져있지않다. Chakkalakal et al. 4 는노화된근육줄기세포주변세포인근섬유세포가 FgF2 를발현하며, 이것이근육줄기세포의자기복제능력을저해하는것을발견하였다. 실험적으로

348 342 주변세포의 Fgf signaling 을늘리거나줄이면, 근육줄기세포의 quiescence 를조절함으로써, 그개수에직접적인영향을미침을보고하였다. 2) 줄기세포와식이제한식이제한 (Calories Restriction, CR) 은노화를지연시키고, 노화관련질환의발병을감소시킨다고알려져있다. 조직의손상을회복하거나, 암세포의발생에중요한줄기세포가식이제한에의해활성이조절될수있는가능성이꾸준히제안되어왔으나, 그기작은아직밝혀지지않았다. 올해에몇건의관련된보고가있었고 그연구결과를소개하고자한다. Cerletti et al은식이제한된마우스의 skeletal muscle 에서줄기세포의수가늘어나는것을관찰하였다. 따라서다양한조합으로식이제한된마우스와대조군마우스에서근육줄기세포를이식했을때 (Figure 3), 식이제한된마우스에서얻은줄기세포의분화능력이대조군에서얻은줄기세포에비교하여좋다는것을관찰하였다. 놀랍게도, 이식을받은마우스의식이제한여부또한실험결과에영향을미치는것을관찰하였다. 이사실은식이제한은비단줄기세포에만영향을미치는것이아니라, 줄기세포주변의세포에도영향을미친다는것을시사한다 6. 비슷한현상은다른연구결과에서도관찰되었다 5. 저자들은식이제한된마우스의소장줄기세포와주변세포를다양한조합으로키우면서줄기세포의분화능력을측정하였을때 (Figure 4), 식이제한이줄기세포주변세포내의 mtor signaling pathway 의활성을줄임으로써, 인근줄기세포의분화능력에영향을미친다는것을관찰하였다.

349 2012 Bioin 스페셜웹진 343 Figure 3; Experimental design for satellite cell activity after CR 6 Figure 4; Experimental design for stem cell and its niches activity after CR 5

350 344 위사실은식이제한이개체에미치는좋은영향이줄기세포와그인근세포에의해조절되면, 나아가그것에관련된 genetic signaling pathway 를밝혔다는것에의미가있다. 다. Host 와 gut-microbiota 모든체강동물은소화관이라불리는체강을가지고있다. 소화관에는다양한미생물들 (gut microbiota) 이살고있으며, 많은경우이들은 host 와상호공생적관계를유지하며, 진화해왔다. 이런 gut-microbiota 는 host 의 physiology 에많은영향을미친다고알려져왔다. 하지만적절한모델생명체의부재로인해아직도많은의문점이남아있다. 이에 Shin et al 8 은 Drosophila 와공생미생물인 Acetobacter 를모델로이용하여다양한실험을수행하였다. 저자들은무균배지를먹고자란 fly의경우대조군과비교해 host development가매우저해되는것을관찰하였다. 놀랍게도실험실환경에서초파리와공생하는다섯종의공생세균 (Commensalibacter intestini, Acetobacter pomorum, Gluconobacter morbifer, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus brevis) 중 A. pomorum 만으로 developmental defect가회복되는것을관찰하였다 (figure 5). 이회복에관련된 A. pomorum 의유전자를알아보기위한 screening을통해 pyrroloquinoline quinone-dependent acohol dehydrogenase (PQQ-ADH) 관련산화적호흡이중요하다는것을발견하였다. 또한 A. pomorum이 fly의 insulin signaling을조절함으로써, developmental rate 를조절하는것을보였다. 이연구는실제 host 와 gut-microbiota 를실험적으로조절함으로써유의미한결과를얻었을뿐아니라, 그작용기작까지도시사한다는점에서중요하다.

351 2012 Bioin 스페셜웹진 345 Figure 5. Fly microbiota modulates host development 8 사람의경우, gut-microbiota 의다양성은개체의건강상태, diet, life-style 뿐아니라, 개체가속한집단의문화에따라결정된다. 최근의발달된 genome sequencing 기술을이용하여수많은사람과그들의장내미생물의 genome sequencing을이용해흥미로운현상이보고되었다 9. 노인들간의 gut-microbiota 간차이가, 젊은사람들간차이보다크며, 이것은노인들간의건강상태와밀접한상관관계가있음이관찰되었다. 건강상태가좋지않는노인의경우 gut-microbiota 의다양성이현저히낮았다. 이상의보고는 gut-microbiota 의다양성이 host 에의해결정되기도하지만, 반대로이들의다양성을조절함으로써, 개인의건강더나아가건강한노화를추구할수있는가능성을시사하는점에서매우중요하다.

352 346 라. MicroRNA 와노화 MicroRNA(miRNA) 는노화를비롯한다양한생명현상을조절하는주요한인자로알려지고있다. 하지만아직까지 mirna 가노화질환에어떤역할을하는지는잘알려져있지않다. Liu et al 10 는 Drosophila 를모델로하여, mir-34의발현이 neuro-degeneration 과상관관계가있다는것을보였다. 저자들은 mir-34 가 ETS domain 전사조절인자인 Eip74EF 의발현을조절함을보임으로써, mir-34가노화에인한 neuro-degenerative disease의치료에중요한 target 이될수있음을제안하였다. 흥미롭게도 mirna 는줄기세포의자기증식혹은분화에도관여하고있다고알려져있다. 그중꼬마선충에서분화조절 mirna 로처음밝혀진 let-7 은초파리그리고사람에도잘보존되어있으며, 줄기세포의분화및암발생에서그역할이많이연구되어있다. 암을발생시키는단백질인 Lin28 은 let-7 에 binding해서그활성을저해함으로써, 결과적으로 oncogenic 단백질의발현을증가시키는것이잘알려져있다. 이외에도 Lin28/let-7 은 mammal 에서의 glucose 대사의중요한조절인자로, 노인성질환인 2형당뇨병의발병에도관계하고있다는것이최근발표되었다 11. 이외에도 let-7 은초파리의노화된 testis 에서발현이증가하는데, 증가한 let-7 은줄기세포의자기복제를유도하는단백질인 Upd 발현을 negative 하게조절한다는것이보고되었다 (Figure 6) 12. 노화에의한급격한변화를보이는 muscle 은노화에인한변화를연구하는좋은재료이다. 최근근육노화에있어서도근육줄기세포 (satellite cell) 가중요하다고알려져있는데, 최근에 mirna-489 가근육줄기세포의개수를유지하는데중요하다고알려졌다 13. 따라서노화에따른줄기세포의형질전환에 mirna 가중요한역할을하고있으며, 이과정을이해함으로써, 노인성질환의발병이나, 줄기세포를이용한치료에큰도움이될것이라생각된다.

353 2012 Bioin 스페셜웹진 347 Figure 6. let-7/imp axis regulates aging of fly testis stem cell niche 마. 노인성질환 노인성질환은크게신경계질환과근골격계질환으로나눌수있다. 각각의경우최근보고된연구사례들을살펴보자. 1) 신경계질환최근발달된 DNA sequencing technique와 bioinformatics 으로인해 Genome-wide association study (GWAS) 가수행되고있다. 다양한형질을보이는인간의 genome 혹은 target genes 을조사함으로써질병과관련된 single nucleotide polymorphism (SNP) 를찾고자하는연구가수행되었다. 최근에 Alzheimer's disease 의발병원인 amyloid-β precursor protein (APP) 에서 Alzheimer's disease의발병에내성을

354 348 보이는 SNP (A673T) 가보고되었다 14. 흥미롭게도, A673T 를가진개체의경우노화에인한지각능력의상실도적다는것이관찰되었다. 또한여러 GWAS 를통해장수유전자로알려진 apolipoprotein E(apoE) 의활성이증가되면 amyloid-β 를제거함으로써, 병세를완화시킬수있다는것이보고되었다 15. 미국스탠퍼드대학교의연구팀은생후 3개월된마우스의피를이용하여노화된마우스가새로운뇌세포를만들수있다고보고하였다 16. 그분자적기작은밝혀내지는못했지만혈액을통해운반되는화합물의하나인 CCL11(eotaxin) 이실제로뇌의노화를촉진하는것을규명하여신경퇴행성질환치료의새로운전기를마련하였다. 2) 근골격계질환노화된세포는세포내 protein quality control(pql) 이저해되어있으며, 다양한방법으로 PQL 를올려주면노화현상이억제된다고알려져있다. Gehrig et al 은근이영양증모델마우스를이용해 heat shock protein 72 (Hsp72) 를과발현시키면, 근이영양증이완화됨을관찰하였다 17. 저자들은 Hsp72 가세포내 Ca2+ 의양을조절하는단백질 (SERCA) 를통해근육노화를저해한다는것을밝혔다. 현재 Hsp72 를활성화하는 BGP-15 가임상중에있다. 또한 Christopher Adams 박사연구팀은질병과노화로인한근육의손실을막는천연물질을사과껍질에서발견하였다 18. 백화사설초, 하고초, 비파엽에서도다량으로포함된우르솔산 (ursolic acid) 이근육의인슐린 /IGF-1 신호전달을조절함으로써근육을강하게유지시켜줌을마우스의실험을통하여관찰하였다. 근육소실이노화의주요특징중의하나이므로이증상을예방하거나회복시키는치료법은노화된근육을건강하게유지시켜주는데에사용될수있음을제시하고있다. 바. 최신노화연구성과 1) 오랫동안노화는피할수없는비가역전인자연현상으로여겨져왔으나, 최근연구결과들은노화된세포또는개체를가역적으로젊은상태로

355 2012 Bioin 스페셜웹진 349 되돌릴수있다는연구결과들이나오고있다. 프랑스국립보건의학연구소의연구팀이 74, 92, 94, 96, 101세노인들에게서채취된세포들 (centenarian human cells) 을 ipsc 기술을이용하여회춘시키는데성공함에따라 19, ipsc 를모든연령대의환자들에게적용가능한치료도구로적용할수있으므로현재노화학계의큰주목을받고있다. 2) 미국 Dana-Faber Institute 의 Depinho 박사연구팀은텔로머레이스의재활성화를통해마우스의조로증을역전시킬수있다는연구결과를발표하였다 20. 텔로머레이스가결핍되도록유전자조작된마우스는빨리늙지만, 텔로머레이스를대체할경우마우스를원상태로회복시킬수있음을관찰하였다. 이연구결과는텔로머레이스활성화요법이생명을연장하고건강한생활을영위하기위한여러가지방법중의하나임을제시하였다는점에서주목받고있다. 3) 미국스탠퍼드대학의브루넷박사의연구팀이예쁜꼬마선충모델에서자기의자손에게장수 (longevity) 의특성을전달할수있음을발견하였다 21. 놀랍게도수명과관련된인자가유전자돌연변이가아니라후성학적 (epigentic) 변화라는점에서중요한결과이다. 후성학적으로수명이길게제어된꼬마선충의경우, 후손들이유전적으로는대조군과같음에도불구하고, 장수특성이유전되었다. 흥미롭게도이러한특성은 3대까지만지속되고 4대부터는평균수명으로돌아왔다. 본논문은노화를후성학적관점에서최초로다룬획기적인발견으로평가되고있다. 3. 결론 의료기술의발달로사람의평균수명은크게늘어났다. 하지만아직도노화와노화억제에대한과학적성과는요구를따라가지못하고있다. 특히고령화사회로진입하고있는한국의현실에서는노인성질환의이해와건강한수명연장은비단생명과학자뿐아니라모든국민들의희망이기도하다. 이를위해서노화연구에과감한투자가필요함은물론, 이를이용해새로운노화관련

356 350 유전자의발굴및이미알고있는노화현상의더깊은이해는필수적이라할수있다. 해마다나오는수많은노화연구는역으로아직도노화에대하여밝혀낼것들이많이있다는것을시사한다. 모든과학이더종합적이고학제적으로이루어지는국제추세를감안하여, 국내노화연구의발전을위해서국내노화연구자들간의활발한연구교류및다른분야의생명과학자혹은산업체간의긴밀한협력체제구성도필요할것이다. 참고문헌 1. Hayflick, L. & Moorhead, P. S. The serial cultivation of human diploid cell strains. Experimental cell research 25, (1961). 2. Rodier, F. & Campisi, J. Four faces of cellular senescence. The Journal of cell biology 192, , doi: /jcb (2011). 3. Baker, D. J. et al. Clearance of p16ink4a-positive senescent cells delays ageing-associated disorders. Nature 479, , doi: /nature10600 (2011). 4. Chakkalakal, J. V., Jones, K. M., Basson, M. A. & Brack, A. S. The aged niche disrupts muscle stem cell quiescence. Nature 490, , doi: /nature11438 (2012). 5. Yilmaz, O. H. et al. mtorc1 in the Paneth cell niche couples intestinal stem-cell function to calorie intake. Nature 486, , doi: /nature11163 (2012). 6. Cerletti, M., Jang, Y. C., Finley, L. W., Haigis, M. C. & Wagers, A. J. Short-term calorie restriction enhances skeletal muscle stem cell function. Cell stem cell 10, , doi: /j.stem (2012). 7. Chen, T. et al. An RNA interference screen uncovers a new molecule in stem cell self-renewal and long-term regeneration. Nature 485, , doi: /nature10940 (2012).

357 2012 Bioin 스페셜웹진 Shin, S. C. et al. Drosophila microbiome modulates host developmental and metabolic homeostasis via insulin signaling. Science 334, , doi: /science (2011). 9. Claesson, M. J. et al. Gut microbiota composition correlates with diet and health in the elderly. Nature 488, , doi: /nature11319 (2012). 10. Liu, N. et al. The microrna mir-34 modulates ageing and neurodegeneration in Drosophila. Nature 482, , doi: /nature10810 (2012). 11. Zhu, H. et al. The Lin28/let-7 axis regulates glucose metabolism. Cell 147, 81-94, doi: /j.cell (2011). 12. Toledano, H., D'Alterio, C., Czech, B., Levine, E. & Jones, D. L. The let-7-imp axis regulates ageing of the Drosophila testis stem-cell niche. Nature 485, , doi: /nature11061 (2012). 13. Cheung, T. H. et al. Maintenance of muscle stem-cell quiescence by microrna-489. Nature 482, , doi: /nature10834 (2012). 14. Jonsson, T. et al. A mutation in APP protects against Alzheimer's disease and age-related cognitive decline. Nature 488, 96-99, doi: /nature11283 (2012). 15. Cramer, P. E. et al. ApoE-directed therapeutics rapidly clear beta-amyloid and reverse deficits in AD mouse models. Science 335, , doi: /science (2012). 16. Villeda, S. A. et al. The ageing systemic milieu negatively regulates neurogenesis and cognitive function. Nature 477, 90-94, doi: /nature10357 (2011). 17. Gehrig, S. M. et al. Hsp72 preserves muscle function and slows progression of severe muscular dystrophy. Nature 484, , doi: /nature10980 (2012). 18. Kunkel, S. D. et al. mrna expression signatures of human skeletal muscle atrophy identify a natural compound that increases muscle

358 352 mass. Cell metabolism 13, , doi: /j.cmet (2011). 19. Lapasset, L. et al. Rejuvenating senescent and centenarian human cells by reprogramming through the pluripotent state. Genes & development 25, , doi: /gad (2011). 20. Jaskelioff, M. et al. Telomerase reactivation reverses tissue degeneration in aged telomerase-deficient mice. Nature 469, , doi: /nature09603 (2011). 21. Greer, E. L. et al. Transgenerational epigenetic inheritance of longevity in Caenorhabditis elegans. Nature 479, , doi: /nature10572 (2011).

359 2012 Bioin 스페셜웹진 353 노화 - 암제어유전자연구 신득용단국대학교노화 - 암연구센터교수 김정빈단국대학교노화 - 암연구센터교수 1. 서론 노인성질환의대부분은노화로인한생체기능의저하와노화기전의이상에의하여발생한다. 따라서노인성질환발생을역추적하면노화기전의일부를규명할수있을것이다. 그러나대부분의노인성질환연구가진단및치료기술에집중되어왔으며또한질환발생기전으로부터노화기전을규명하는연구도아직성과가없는실정이다. 다른노인성질환과는달리암은세포의노화기전을파괴함으로서발생한다는것이지난수십년간의암연구를통해서밝혀졌다. 그러나구체적으로암발생과정에서파괴되는노화제어기전이무엇인지는여전히불명확하다. 따라서

360 354 최근에는암발생과정에서파괴되는노화기전을규명하고동기전을이용하여생체노화및노화에따른생체기능의저하를예방하고건강장수를도모할수있는응용기술개발이향후중요한연구과제로주목받고있다. 최근분자생물학적연구기법의발전으로새로운노화조절유전자가발견되고있다. 특히이러한노화관련유전자들은암억제유전자로서의기능을동시에가지고있음이차차밝혀져그상관관계가주목받고있어노화유전자를중심으로새로운신호전달계가규명되면세포, 조직및생체의노화기전은물론노화에따라급증하는암발생기전의규명에새로운장이열릴것으로기대되고있다. 2. 본론 가. 노화유전자연구 1) 노화유전자 DAF2 의발견 단하나의유전자의작용이생명체의수명과노화에영향을끼칠수있는가? 더나아가노화질환의발생및치료에핵심적인역할을할수있는가? p53 유전자가암의발생과예방및치료에중심적인역할을하는것처럼노화와수명에중심적인역할을하는유전자가존재하는것일까? 노화는수많은유전자및다양한비유전성환경인자 ( 생활습관, 병력등 ) 가다양한수준으로, 그리고복잡한순서로상호작용함으로써일어난다고추측해왔다. 노화 / 수명에관한유전적제어를주장하는연구자들도노화는대단히많은수의그리고다양한역할을하는유전자들이관여하는다양한수준의세포및생리학적변화의결과라고생각했다. 그러나 1993 년 Cynthia Kenyon 박사연구팀은하나의유전자 (DAF2) 의변이를가진선충 (C. elegans) 이정상적인유전자를가진선충보다 2배더오래산다는결과를발표함으로써기존의노화및수명에관한개념들이도전받게되었다. 이들의연구는하나의유전자의작용이노화와수명에강력한임팩트를

361 2012 Bioin 스페셜웹진 355 줄수있다는것을의미하는것이며유전자의기능조절에의해서노화의조절이가능하다는새로운가능성을제시하고있다. DAF2 는인슐린 /IGF 수용체와유사한것이밝혀졌고, 또다른노화및수명을조절하는유전자인 DAF16 은스트레스저항성, 대사조절및발생과정을조절하는유전자이며 DAF2 에의하여활성화되는전사인자인것이밝혀졌다. 더나아가 DAF2-DAF16 신호전달경로가선충과초파리등하등동물에서뿐만아니라생쥐와사람등고등동물에서도잘보존되어있다는것이밝혀졌다. 그러나사람을비롯한고등동물에서 DAF2-DAF16 경로는인슐린신호전달경로로작용하여당뇨와암발생에관여한다. 암과당뇨는노화에따라발생하는질환이지만이경로가하등동물에서처럼노화와수명에결정적인역할을할것인지는아직확실하지않다. 2) 세포기능조절을통하여사람의노화 / 수명을결정하는노화유전자의발견 효모의수명을조절하는유전자인 Sir2 의고등동물상동유전자 (homologue) 인 SIRT1(sirtuin) 은 NAD- 의존성탈아세틸화효소활성을가지고있는데이를통하여 p53, FoxO, Ku70, NF-κB, PPARγ 등다양한단백질 ( 아래그림참조 ) 들을탈아세틸화하여세포성장, 노화, 죽음, 대사, DNA 손상의수복등다양한세포기능의조절을통하여동물의노화와수명, 특히노화기의건강상태에중요한결정인자로서작용한다. 효모의경우, 대사활동을제한 (calorie restriction, 식이제한 ) 하면 NAD 가증가하여 Sir2 를활성화하고히스톤을탈아세틸화하여유전자발현을억제하고유전체안전성을증가시킴으로서수명을약 30% 연장시키는것이알려져있다. 동물의경우도식이제한 (calorie restriction) 에의한노화억제및수명연장의효과가 SIRT1 에의하여매개된다는것이최근밝혀졌다.

362 ) SIRT1 유전자의노화질환제어기전 SIRT1 은유전자발현, 당대사, 인슐린생산, 염증반응, 뇌신경세포보호등에관여하여세포의성장, 노화, 죽음을제어하며, 조직및개체의수준에서는암, 대사질환, 비만, 염증질환, 당뇨, 심장질환, 뇌퇴행성질환등다양한노화질환의발생에관여하는것이최근의연구로속속밝혀지고있다. SIRT1 이다양한노화질환의발생에중요한역할을하는것이밝혀짐에따라 SIRT1 을타깃으로한새로운노화질환치료제의개발이진행중이다. 현재 SIRT1-SRT2104, -SRT2379, -SRT3025 등세종류의 SIRT1 조절제들이 Phase 2 임상실험중이다.

363 2012 Bioin 스페셜웹진 357 4) SIRT1 연구를통하여형성된새로운가능성 ; 세포수준에서개체수준의수명 / 질환연구로발전적전환 SIRT1 의연구는노화기전및노화질환연구의새로운지평을열었다는평가를받고있다. 세포의성장, 대사, 죽음, 노화등을제어하는하나의유전자가노화를조절할뿐만아니라다양한노화질환의발생에관여하는것이밝혀짐에따라향후제2, 제3의 SIRT1 과유사한유전자가밝혀질것으로기대된다. 또한 SIRT1 연구는세포기능의제어하는유전자들중에서노화기전및노화질환의제어에관여하는유전자를발굴하는데귀중한통찰을제공한다. 노화연구가생리학적인측면뿐만아니라분자유전학적측면에서접근가능하며노화유전자를중심으로노화기전의규명과동시에노화관련다양한질환을억제하거나치료할수있는새로운가능성을보여주기때문이다. 나. 노화 - 암제어유전자의연구 1) 세포죽음및노화제어에서노화질환의제어기전으로연구영역확대의필요성 SIRT1 연구를통하여하나의유전자의활성을조절함으로써노화의진행과노화에따른다양한질환의발생을억제하여노화질환을예방하고치료함으로써건강한노화를담보하고, 건강수명을연장할수있다는것이가능하다는것이입증되고있다. 그러므로제2, 제3의 SIRT1-like 유전자를발굴하기위해서는다양한세포기능, 특히세포죽음및노화제어유전자들의 in vivo 노화제어기능을분석하고, 노화질환의발생및치료에있어서의동유전자들의역할을분석하여연구영역을확대하는것이중요하다.

364 ) SIRT1 과 SENT1 유전자의기능적연관성으로본 SENT1 의노화질환제어가능성 SIRT1 유전자는지난십년간노화기전및노화질환연구에있어서가장많은주목을받아왔다. SIRT1 은 calorie 의제한, DNA damage 등세포외부의다양한스트레스에의하여활성화되어다양한타깃단백질을탈아세틸화하여세포의노화, 죽음, 염증, 대사, 유전체안전성등을제어한다. 다양한세포기능제어를통하여개체수준에서는노화에따른암, 당뇨, 염증등을조절하여수명의결정에관여한다. SENT1 은 SIRT1 과유사하게다양한외부환경스트레스에의하여활성화되고, 다양한핵단백질의핵이동을제어하여세포노화, 죽음, 당및지방의대사, 염증반응등을조절하며노화에따라발현이증가하는특성을가지고있다. 따라서 SENT1 이노화에따른암, 염증, 당뇨, 혈관질환등에관여하는새로운노화질환제어타깃으로발전할수있는근거가있다.

365 2012 Bioin 스페셜웹진 359 3) 신규노화제어유전자 SENT1 의클로닝및노화조절기능연구 현재신규노화제어유전자로규명중인 SENT1 은 Functional cdna cloning 기법을이용하여클로닝하여얻은유전자중의하나이다. 이 SENT1 은 p53 발현및 DNA damage(dd) 를유발하는항암제처리에의한세포주기의일시적정지를영구적인세포주기정지로전환시켜서노화를유도하며, p53 의발현혹은 DNA damage(dd) 는암세포의유전적배경에따라서세포의죽음을유도하거나세포주기정지를유도한다. 세포주기정지의경우대부분의암세포는일시적인정지후세포증식을다시시작한다. 그런데 SENT1 이과발현하는경우는 p53 혹은 DD 에의하여정지된세포성장의정지가영구적인상태즉노화가유도된다. 대부분의항암제는 p53 혹은 DNA damage response를활성화하므로 SENT1 은항암제의항암효능을증대시켜암을제거하는데중요한역할을할것으로기대된다. SENT1 결손은 DNA damage(dd) 혹은 oncogene 발현에의한정상섬유아세포의노화유도를억제한다. 그러므로 SENT1 은 DD 혹은 Oncogene 발현에의한정상세포의노화에필수적이며암발생을억제하는암억제기전의중요한조절인자일것으로기대된다.

366 ) SENT1 의노화및암발생제어기전연구 SENT1 은핵공에위치하며핵단백질의핵이동을제어하는주된기능을가지고있다. 이기능을증폭시키는 SENT1 과발현을통해핵으로의이동이억제되는핵단백질을탐색하였다. SENT1 의과발현을통해다수의발암단백질, 대사조절단백질, 염증단백질등의핵이동을억제되었으며, 그중 SENT1 에의하여핵이동이제어되는발암단백질은 RUNX1, EVI-1, MAF, EGL1 등이다. SENT1에의하여핵이동이제어되는염증조절단백질은 STAT1/3/5, NF-kB, 대사조절단백질은 XBP1, Pur1, HNF-4, HFH1 등이다. SENT1 은세포성장, 대사조절, 염증관련주요핵단백질들의핵이동을제어하여암억제, 대사제어, 염증제어등에관여할것으로기대된다.

367 2012 Bioin 스페셜웹진 결론 노화 - 암유전자연구의향후방향 1) 세포죽음및노화기전의분자수준의이해를통한암억제기술개발 다른노인성질환과는달리암은세포의노화기전을파괴함으로서발생한다는것이지난수십년간의암연구를통해서밝혀져왔다. 그러나구체적으로암발생과정에서파괴되는노화제어기전이무엇인지는여전히불명확하다. 따라서암발생과정에서파괴되는노화기전을규명하고동기전을이용하여생체노화및노화에따른생체기능의저하를예방하고건강장수를도모할수있는응용기술개발이향후중요한연구과제로주목받고있다. 노화- 암연구의결과로연구자들은암의노화유도를이용한새로운항암치료법의개발을기대하고있다. 노화- 암화유전자의활성을조절함으로써암의노화를유도하는새로운암치료법및항암제의개발이가능해지기때문이다. 새로운노화 -암화제어유전자는새로운항암제개발의표적유전자 ( 신약개발타깃 ) 으로개발이가능할것으로기대된다.

368 ) 암, 염증질환, 심혈관질환등난치성노화질환의예방기술개발노화는세포의늙음에의한성장능력의비가역적인상실기능상실의결과이며, 암은세포의무한성장으로인한질병이다. 세포수준에서정반대의성질이지만, 암과노화를제어하는유전자네트워크가동일하다면노화와암의유전자및분자수준의관련성이최근밝혀짐에따라노화기전의규명과노화를이용한암치료법개발에새로운가능성이열리고있다. 이에따라노화와암을제어하는유전자및기전연구는항암및항노화기술개발의시발점이될것으로기대된다. 3) 세포죽음및노화기전이상에의한노화질환에대한치료제개발노화 -암화제어유전자의활성조절제를이용하여새로운항노화기술의개발이가능하며새로운노화제어수단으로서의임상적유의성을검증한다면새로운항노화표적유전자및노화지표로서활용가능성이매우높음. 4) 노화질환발생에관여하는신규유전자의발굴및기능규명으로인하여다양한노화질환발생기전연구에새로운통찰을제공함. 노인성질환의대부분은노화로인한생체기능의저하와노화기전의이상에의하여발생한다. 따라서노인성질환발생을역추적하면노화기전의일부를규명할수있을것이다. 그러나대부분의노인성질환연구가진단및치료기술에집중되어왔다. 또한질환발생기전으로부터노화기전을규명하는연구도아직성과가없는실정이다. 노화-암화제어유전자를발굴하고신규유전자들의기능을연구함으로써새로운노화제어기전의분자수준및유전자수준의규명이가능해질것이며전통적인노화의생리학적연구가해결할수없었던노화에있어서유전자수준의신호전달경로의규명을기대할수있다.

369 2012 Bioin 스페셜웹진 363 참고문헌 1. Lu T, Finkel T. (2008) Free radicals and senescence. Exp Cell Res. 314(9): Serrano M, Lin AW, McCurrach ME, Beach D, Lowe SW. (1997) Oncogenic ras provokes premature cell senescence associated with accumulation of p53 and p16ink4a. Cell. 88(5): O'regan L, Blot J, Fry AM. (2007) Mitotic regulation by NIMA-related kinases. Cell Div. 29;2: O'Connell MJ, Krien MJ, Hunter T. (2003) Never say never. The NIMA-related protein kinases in mitotic control. Trends Cell Biol. 13(5): Li, J. J., and Li, S. A. (2006). Mitotic kinases: The key to duplication, segregation, and cytokinesis errors, chromosomal instability, and oncogenesis. Pharmacol Ther. 111(3): Salaun P, Rannou Y, Prigent C. (2008) Cdk1, Plks, Auroras, and Neks: the mitotic bodyguards. Adv Exp Med Biol. 617: Lee MY, Kim HJ, Kim MA, Jee HJ, Kim AJ, Bae YS, Park JI, Chung JH, Yun J. (2008) Nek6 is involved in G2/M phase cell cycle arrest through DNA damage-induced phosphorylation. Cell Cycle. 7(17): Yin MJ, Shao L, Voehringer D, Smeal T,Jallal B. (2003) The serine/threonine kinase Nek6 is required for cell cycle progression through mitosis. J Biol Chem 278: Belham C, et al, (2003) A mitotic cascade of NIMA family kinases. Nercc1/Nek9 activates the Nek6 and Nek7 kinases. J Biol Chem 278: Jeon Y et al. (2010) Role of Nek6 in tumor promoter-induced transformation in JB6 C141 mouse skin epidermal cells. J. Biol. Chem. 285(36):

370 Nassirpour R et al, (2010) Nek6 mediates human cancer cell transformation and is a potential cancer thrapeutic target. Mol. Cancer. Res. 8(5): Fry AM. (2011) A role for Nek6 kinase activity in preventing senescence. Cell Cycle. 10(1): Yin MJ. (2011) Linking Nek6 to p53-induced senescence. Cell Cycle. 10(1): Nicholson, K. M. and Anderson, N. G. The protein kinase B/Akt signalling pathway in human malignancy. Cell Signal, 14: , Vivanco, I. and Sawyers, C. L. The phosphatidylinositol 3-Kinase AKT pathway in human cancer. Nat Rev Cancer, 2: , Ackah, E. et al., Akt1/protein kinase Balpha is critical for ischemic and VEGF-mediated angiogenesis. J Clin Invest, 115: , Cho, H. et al, Insulin resistance and a diabetes mellitus-like syndrome in mice lacking the protein kinase Akt2 (PKB beta). Science, 292: , Easton, R. M. et al.,, Role for Akt3/protein kinase Bgamma in attainment of normal brain size. Mol Cell Biol, 25: , Heron-Milhavet, L., et al., Only Akt1 is required for proliferation, while Akt2 promotes cell cycle exit through p21 binding. Mol Cell Biol, 26: ,2006.

371 2012 Bioin 스페셜웹진 365 식이제한과식이제한유사체연구동향 이신해박사, 민경진교수 * 인하대기초의과학부 * Correspondence: minkj@inha.ac.kr, TEL: * 키워드 : 항노화, 식이제한, 식이제한유사체, 장수 1. 서론 오래살고싶은것은누구나꿈꾸는일이다. 의학의눈부신발전에의해많은생명을앗아갔던질병들이정복되고, 과거에비해평균수명이증가하였으나, 인간의평균수명은 2010 년한국을기준으로약 80세에머물러있다 년에실시된인구조사에의하면전국의백세인 (centenarians) 은모두 2,221 명으로인구 10만명당 4.7 명꼴이다. 한국인중최장수노인은 2004 년조사에서 109 세였던최애기, 엄옥군할머니였는데각각그해와그다음해에돌아가셔서 110 세가최고기록으로남아있다. 세계적으로는최장수노인으로공인된프랑스의쟝칼망 ( ) 여사가 122세 164일을산것으로기록되고있다. 90년대초반 UCSF 의 Synthia kanyon 박사는유전자돌연변이를통해예쁜꼬마선충의수명을 6배이상늘리는데성공하여수명이고정불변하는것이아니라조절가능한것이라는생각을가능하게했다. 그이후, 20년동안모델동물계를이용한분자유전학의발달로노화연구에있어서많은진전이있었고,

372 366 노화의기전을분자적수준에서알아가고있다. 하지만, 현재까지노화및수명을조절하는공인된방안은식이제한이유일하다. 본기고에서는식이제한에의한노화와수명조절연구현황및그기전에대해살펴보고, 식이제한유사체와항노화제개발현황을통해인간의수명을연장시키기위해어떤노력이기울어지고있는지알아보고자한다. 2. 식이제한 - 효모로부터붉은털원숭이까지 1934 년, Cornell 대학의 Mary Crowell 과 Clive McCay 가최소한의먹이만섭취시킨실험쥐 (Mus musculus) 의수명이정상양의음식을섭취한쥐보다두배이상늘어나는것을최초로관찰하였다. 이렇게식이를제한하는것이건강상유익하며수명을증가시킬수있을것이라는아이디어는 20세기초부터제시되어왔다. 이와같이, 필수영양소의결핍없이칼로리섭취를줄여수명을연장하려는시도를식이제한 (caloric restriction 또는 dietary restriction) 이라한다. 실험적으로식이제한은충분한섭취 (ad libitum) 에비해 30~40% 감소된섭취를말하며, 수명연장뿐만아니라암, 당뇨, 심혈관질환, 뇌질환등노화관련질환의발병률을감소시키고, 노화관련퇴화현상을지연시킨다. 식이제한에의한수명연장효과는단세포생물인효모 (Saccharomyces cerevisiae) 에서부터예쁜꼬마선충 (Caenorhabditis elegans), 초파리 (Drosophila melanogaster), 소 (Bos taurus), 개 (Canis domesticus) 등여러동물모델계에서공통적으로나타남이밝혀졌다 ( 표1). 또한, 최근영장류를이용한식이제한의수명연장연구또한진행되고있으며, 지원자를대상으로하는임상연구및역학조사를통해인간에서도식이제한에의한수명연장효과가있는지연구가진행되고있다. 단세포인효모는가장단순한진핵생물로서식이제한관련유전자검색을위한좋은모델계로연구되고있다. 효모의주요영양성분인포도당 (glucose) 을 4배희석한배지에효모를배양할경우그수명 (chronological lifespan, 새로운자손을만들어낼수있는능력 ) 이 3배이상증가한다 (Wei et al., PLoS

373 2012 Bioin 스페셜웹진 367 Genet). 예쁜꼬마선충은세포와조직간의연구가가능한가장단순한동물모델이다. 다양한돌연변이체를이용한실험을통해식이제한경로중의하나인 Insulin/Insulin-like peptide signaling pathway (IIS) 가밝혀졌으며 (Dorman et al., Genetics), 이후이경로는효모로부터영장류에이르기까지공통적으로작용한다는것이보고되었다. 예쁜꼬마선충의먹이인대장균이포함되지않은배지에서예쁜꼬마선충을배양하면그수명이 2배가량증가한다. 초파리는예쁜꼬마선충에비해다양한조직을가지고있으며, 포유동물과유사한상동유전자가많고, 진화적으로보존된작용기전을가지고있는동물모델이다. 실험적으로초파리의식이조절은먹이희석을통해이루어지며, 먹이에포함되는당류조절에의한수명증가효과에비해단백질량조절에의한수명연장이더욱크다고알려져있다 (Grandison et al., Nature). 실험쥐모델계는식이제한에의한수명증가효과를처음증명한모델계이며, 무척추동물모델계에서밝혀진식이조절관련유전자관련연구결과를사람에게도입하기위한포유동물연구모델계로사용된다. 또한사람과유사한질환을가지고있어노화관련질환연구에도용이하다. 식이제한을통해실험쥐의수명을 60% 까지수명을연장시킬수있으며, 또한식이제한은인슐린민감성을증가시켜당뇨병발병률을낮추고, 알쯔하이머모델쥐의 β- 아밀로이드의축적을지연시킬수있다는것이보고되었다 (Anderson et al., Toxicol Pathol). 모델동물을이용한식이제한의연구결과들은최종적으로영장류에적용시켜수명연장이가능한지조사하고, 실제인간을대상으로식이제한의정도와시기등을연구해야할것이다 년 WNPRC (Wisconsin National Primates Research Center) 는붉은털원숭이 (Macaca mulatta) 를이용한식이제한의수명연장효과에대한연구결과를발표했다 (Colman et al., Science) 년부터시작된이연구에서, 정상식이를한붉은털원숭이는약 37% 가노화로인해사망한반면, 식이제한을한원숭이는 13% 만이노화로사망한결과를보였다. 비록원숭이가모두사망할때까지의완벽한연구결과는

374 368 아니었지만, 식이제한을한붉은털원숭이는정상식이를한원숭이에비해중간수명이연장되었으며, 당뇨병, 암, 심혈관질환등노화관련질환의발병률이현저히낮았다. 이결과는식이제한의수명연장효과가효모에서부터영장류에이르기까지공통적으로적용된다는사실을의미하며이는식이제한이진화적으로보존된경로에의해작용될가능성을시사한다. 2012년 8월, 미국 NIA (National Institute of Aging) 는붉은털원숭이의식이제한효과에대한또다른연구결과를발표했으며, 이는앞선 WNRPC 와다른결과였다 (Mattison et al., Nature). 1987년부터 20년간수행된이연구에서는, 비록개체의 50% 가살아있는상태이므로식이제한이최대수명을연장해준다는것이불가능하다고단정지을수는없지만, 식이제한이붉은털원숭이의수명연장시키는것으로보이지않았다. ( 정상식이를한붉은털원숭이는약 20% 가노화로인해사망한반면, 식이제한을한원숭이는 24% 가노화로사망했다.) 하지만, WNRPC 의연구결과와동일하게암, 당뇨와같은노화관련질환에대한발병률은식이제한에의해현저히감소했다. 영장류를이용한식이제한의수명연장효과에대한이두연구결과의차이는여러가지로설명될수있다. 우선, WNRPC 에서는정제된영양성분으로식이를조절한반면, NIA 에서는식품을그대로사용하여식이를조절했다고밝히고있다. 이과정에서 NIA 붉은털원숭이는많은종류의비타민과무기질, 그리고노화관련질병에긍정적효과를기대할수있는 Omega-3 및 flavonoid등의성분을섭취할수있었을것이다. 또한, NIA 의식단은 WNPRC 의식단보다열량이낮았으며, 붉은털원숭이의체중또한 NIA 의것이더적었다. 이것은 NIA 의실험조건이 WNPRC 의조건에비해식이제한에가깝다는것을말하며, NIA 의대조군이식이제한의조건하에있었을가능성을의미한다. 비록수명에대한두연구에서다른결과를보였지만, 영장류에서의식이제한의효과는식이제한이사람에게유익한효과를보일것이라는고무적인가능성을의미한다.

375 2012 Bioin 스페셜웹진 369 표 1. 다양한종에서의식이제한효과 (Mair W and Dillin A, Annu Rev Biochem) Species DR regime Lifespan measure Increase S. cerevisiae glucose dilution Replicative lifespan 75% C. elegans Axenic media Mean lifespan 85% D. melanogaster Dilution of media Mean lifespan 66% Grasshoppers Spiders Hamsters Reduction by 40% of ad libitum Reduction in number of D. melanogaster fed Reduction of food by 50% Median lifespan 62% Median lifespan 212% Median lifespan 30% Mice Rat Dogs Rhesus monkeys Ad libitum versus 40 kcal/week from weaning Reduction of ad libitum by 60% Reduced to 75% of control food intake Restricted chow to maintain lean target weight of 10-11kg Median lifespan 30% Median lifespan 47% median lifespan 16% Median lifespan 28% 여러다양한동물모델에서식이제한의유익함많이연구되어있는반면, 인간수명에대한식이제한효과의실험적연구결과는아직미비하다. 다만, 식이제한에의해비만, 인슐린민감성, 면역기능등여러대사기능에유익한효능이알려짐에따라, Calorie Restriction International, Caloric Restriction with Optimal Nutrition 과같은식이제한을따르는세계적인많은단체가생겨나그들의식생활에변화를추구하고자하는추세를보이고있다. 또한, NIA, Tuft 대학, Washinton 대학, Pennington biomedial reserch center, Duke 대학을중심으로식이제한의인간수명과질병에대한영향을연구하고자하는 CALERIE (Comprehensive Assessment of the Long term Effects of Reducing Intake of Energy) 프로젝트가추진되고있으며 (Rochon et al., J Gerontol A Biol Sci Med Sci), 다양한연령층, 다양한식단및

376 370 운동과의관련성을연구하고있다. 식이제한은사람의체중, 체지방량을감소시키고, 중심체온을떨어뜨리며, 혈중콜레스테롤과혈압을낮춰심혈관질환에대한위험도를낮추는것으로알려져있다. 3. 식이제한의경로 식이제한의수명연장효과는실험쥐에서연구가시작되어현재까지약 75년동안연구가진행되고있지만, 그작용경로에대한이해는아직부족하다. 유전학연구가용이한다양한무척추동물에서식이제한의수명연장효과가공통적으로나타나는것이밝혀졌으므로, 앞으로무척추동물모델계를이용한식이제한경로에대한연구가더욱활발히진행될것이다. 또한, 식이제한관련유전자들의발견은관련유전자의발현을조절할수있는약물을통한식이제한효과의재현가능성을열어주었다. 현재까지밝혀진식이제한의경로는영양소감지경로와관련이있는것으로보인다. 많은생물체가에너지원으로삼는포도당과잉섭취되면당뇨병, 심혈관질환등노화관련질환을유발하고, 이로인해수명에영향을미치게된다. 혈액내포도당양이증가하면혈당을낮추기위해인슐린 (insulin) 이분비되며, IIS 가활성화된다. 활성화된인슐린수용체 (Insulin receptor, IR) 는 PI3K/Akt/Ras 신호를활성화시키고, FOXO 전사인자의활성을억제한다. FOXO 전사인자는항산화효소및많은노화관련유전자의발현을활성화시키는것으로잘알려져있다. 따라서, IIS 의억제는수명을연장시킬수있으며, 이경로는효모에서포유동물까지보존적이다 ( 그림 1). 예쁜꼬마선충의인슐린수용체인 DAF-2 유전자의돌연변이와 FOXO 전사인자인 DAF-16 의과발현및초파리의인슐린수용체기질인 chico 유전자돌연변이와 dfoxo 과발현은수명을연장시킨다는것이알려져있다 (Giannakou et al., Aging Cell). 또한, 성장호르몬이결핍된 Ames 난쟁이쥐의경우수명이연장되어있으며, 사람에서도성장호르몬결핍환자는당뇨병과암과같은노화관련질환의발병률이현저히낮다고알려져있다.

377 2012 Bioin 스페셜웹진 371 식이제한의수명연장효과가 IIS 에의존적인가하는가에대한연구는현재활발히진행되고있다. 예쁜꼬마선충과초파리모델에서 FOXO 돌연변이체는식이제한에의한수명연장효과가여전히나타나며, 수명이긴 Ames 난쟁이쥐역시식이제한에의해수명이더욱연장된다. 이는식이제한이 IIS 에완전히의존적이지는않다는것을의미한다. 수명조절과관련된또다른영양소센서경로중하나는 TOR (target of rapamycin) 신호전달계이다. TOR 은단백질의구성물질인아미노산의센서로서, 아미노산에의해 TOR 이활성화되면 S6K/4EBP 를활성화시켜단백질합성을촉진하며, TOR 의활성억제는 autophagy를통해비정상단백질과세포소기관의분해를촉진한다. TOR 은혈중아미노산의양뿐만아니라, 인슐린, 성장호르몬, 에너지양, 그리고다양한스트레스에의해서도활성이조절되며, TOR 의기능은효모에서부터포유동물까지보존적이다 ( 그림1). TOR 의활성감소는다양한종의모델동물에서수명을연장하는것으로나타난다. S6K 활성을감소시키거나, rapamycin 을이용해 TOR 를억제한실험쥐의수명이증가했으며, 4EBP 를과발현시킨초파리의수명이연장되었다 (Partridge et al., Exp Gerontol). 하지만, TOR 신호를감소시킨예쁜꼬마선충을식이제한을시켰을때, 수명이연장된다는연구와그렇지않다는상반된연구들이있어, 식이제한에의한수명연장효과가 TOR 신호전달에의존적인지는아직논란이많다. 실제식이제한효과와 TOR 신호전달계와의관련성은좀더심층적인연구가필요할것으로보인다. 수명을조절하는이신호전달계들은독립되어있지않고, 서로연관되어있다. 예를들어, AMPK (adenosine monophsphate kinase) 는생체내에너지상태를감지하는단백질로서, 생체내에너지고갈상태가되면 LKB 에의해 AMPK 가활성화되며, 활성화된 AMPK 는 TSC 복합체와 RAPTOR 를인산화시켜 TOR 신호전달계를억제한다. 이 AMPK 는 IIS 에의해억제되는전사인자인 FOXO 를활성화시킨다. 또한, TOR 신호전달계의주요작용인자인 S6K 는인슐린수용체의기질인 IRS 를인산화시키는것이알려져있다.

378 372 그림 1. 실험동물에서의식이제한경로 Sirtuin (SIRT) 은 NAD+ (Nicotinamide) 의존적인 histone deacetylase로, 노화를조절하고식이제한에의한수명증가와관련있다. 실험쥐를포함한여러동물모델계에서식이제한에의해 SIRT1 의발현이증가되어있고, SIRT 의과발현에의해효모, 예쁜꼬마선충, 초파리의수명이증가하며, SIRT 가돌연변이의경우식이제한에의한수명증가효과가없다. 이는, 식이제한의수명연장효과 SIRT 와관련있는것으로보이며, 이기능은종간에보존적이다 (Corbi et a., Front Biosci).

379 2012 Bioin 스페셜웹진 식이제한유사체 앞서언급한대로지금까지알려진노화의조절방법은식이제한이유일한방법이다. 하지만식이제한의효과를얻기위해서는 30-40% 의칼로리섭취제한을오랫동안지속해야하는데현실에서는이를실천하기가매우어려운실정이다. 최근들어그대안으로식이제한의효과를모방할수있는식이제한유사체 (calorie restriction mimetics, CRM) 의개발이각광을받고있다. 식이제한은 SIRT1 유전자를활성화시키는것으로알려져있는데, SIRT1 유전자를활성화시키는약물을복용시식이제한과같은효과를지닐것으로예상할수있는것이다. 식이제한유사체의개념은그리오래되지않았다. 1998년 2-deoxyglucose (2-DG) 란물질이글루코오스와경쟁적저해제로작용하여 CRM 으로작용할수있다고제안된것이첫번째로, 과거십수년동안몇가지물질들이 CRM 으로작용가능할것으로제시된상태이다 ( 그림 2). 그림 2. 식이제한유사체후보들 2-DG 는글루코오스의 2-hydroxyl 그룹이수소이온으로대치된것으로해당작용을진행할수없다. 2-DG 를섭취한생쥐의여러바이오마커들이식이제한을한생쥐의바이어마커와유사하다는근거로첫 CRM 으로제시되었으나, 이어진수명실험에서 2-DG 를섭취한생쥐가수명에변화가없거나고농도에서는빨리죽는것이밝혀진이후로 CRM 으로서의가능성은거의없는실정이다 (Minor et al., Toxicol Appl Pharmacol).

380 374 메트포민은현재제2형당뇨치료제로 FDA 의허가가나있는약품으로미국의경우당뇨병환자의약 30% 가메트포민을처방받고있다. 메트포민역시메트포민을섭취한생쥐의마이크로어레이결과가식이제한을한생쥐의마이크로어레이결과와유사하고, 식이제한의경로중하나인 AMPK 유전자를활성화시키는것으로알려져있어 CRM 으로주목받고있다. 생쥐를대상으로한수명실험결과상반된결과들이나오고있어추가연구가더필요한실정이다 (Anisimov et al., Exp Gerontol; Smith et al., J Gerontol A Biol Sci Med Sci). 레스베라트롤은적포도주에함유된폴리페놀로서, David Sinclair 그룹에의해 2004 년과 2006 년각각무척추동물과고칼로리섭취생쥐의수명을연장시키고, 식이제한의경로인 SIRT 유전자를활성화시키는것이밝혀진이후로많은각광을받았다. 앞서, 언급한대로 Sinclair 박사가세운실험실벤처 Sirtris 는글락소스미스클라인에인수되었다. 하지만뒤이은생쥐의수명결과에서정상식이를한생쥐의수명은레스베라트롤에의해변화하지않았고, SIRT 유전자가식이제한에서의역할에도많은의구심들이생기며그관심은초기에비해많이수그러든상태이다. 레스베라트롤과다르게라파마이신은요즘들어많은관심을받고있는약물이다. 라파마이신은지난 1970 년대세계적으로새로운항생제를찾아내는과정중발견된물질로서이스터섬토양에사는미생물 Streptomyces hygroscopicus 에서생성되는화학물질이다. 현재장기이식수술후나타나는면역부작용을막기위한면역억제제로사용중이다 년, 사람으로치면 60세정도되는 20개월된쥐들에게라파마이신이첨가된먹이를준결과평균수명이보통쥐들에비해암쥐는 13%, 숫쥐는 9% 증가하였다 (Harrison et al., Nature). 하지만최근의연구결과에의하면라파마이신이근육내인슐린신호를차단하여, 근육세포들이혈액내당분을이용할수없게만들어당뇨병위험을증가시킬수있다는것이밝혀져라파마이신의항노화제로서의가능성에먹구름이끼어진상황이다.

381 2012 Bioin 스페셜웹진 항노화제산업현황 항노화산업은최근급성장하고있는분야로노화의예방과방지에초점을맞춘의약품, 기능성식품및화장품시장을포함하고있다. 시장분석전문기업인 Freedonia에따르면미국의항노화의약품시장은 2004년 460 억불규모에서연평균 10% 에이르는성장을계속하여 2010 년 800 억불규모에달하였다고추정한다. 인구의고령화에따라전세계의약품시장의양적, 질적변화가도래하고있으며, 평균수명의증가가보건의료산업에큰영향을미치고있다. 실제로 OECD 보고서에따르면 65세이상인구가젊은층에비해서약 4배의의료자원과비용을소비하는것으로추정되고있다 (OECD/GD(94)101). 세계역사상유례없는빠른속도로고령화되고있는국내에서도노인인구가국민의료비용의 1/3 을사용하며, 젊은층의 5배에해당하는의료비를지출하여경제 사회적인문제가되고있다. 대부분의 OECD 국가들에서급속한고령화는항노화제품시장의성장가능성을높이고있는데, 특히삶의질을중시하는고학력의베이비붐세대가본격적으로고령인구에편입되어항노화제품에대한관심이증가하고있는실정이다. 현재까지항노화의약품시장의큰축은호르몬치료법과항산화제등이차지하고있다. 여성의경우폐경기에여성호르몬분비가중단되며뼈에서칼슘이방출되어골다공증이발생하므로호르몬치료법이발달하였고, 남성의경우노화가일어나면서부족해지는남성호르몬또는성장호르몬을처방하여균형상태를유지하게하는치료법들이항노화클리닉등을중심으로각광을받고있다. 또한, 세포의산화적손상에의한기능저하로퇴행성질환이야기된다는노화의산화적손상설에따라많은항산화제들이항노화의약품으로개발되고있다 24). 노화는일반적으로피할수없는자연현상으로치부되어왔으나최근에노화의분자기전에관한연구가진전되면서노화는지연또는제어가가능한생물학적인 24) 비타민 A, C, E, 셀레늄, 코엔자임 Q10, 토코페롤, 레티놀등수많은항상화제들이건강보조제등으로판매되고있으나아직까지항산화약물의노화방지효과에대한임상검증결과는대부분부정적임

382 376 현상임이밝혀지고있다. 현재까지항노화의약품으로분류되고있는것들은대부분노화방지를내세우고있으나노화지연및방지효과가확실하지못한한계점을지니고있다. 따라서노화분자기전연구를바탕으로노화를제어할수있는확실한의약품및기술이개발된다면그예상시장은폭발적인성장을기록할것으로전망된다. 노화분자기전연구를바탕으로가장주목받고있는항노화활성물질들은소식 ( 小食 ) 의효과를낼수있는 SIRT1 활성물질과칼로리제한유사체 (calorie restriction mimetics) 이다 25). 2008년다국적제약회사글락스미스클라인은 7.2 억불을투자하여하버드대학내의실험실벤처인 Sirtris를인수하였다. 현재전세계적으로노화과학연구가일정수준에도달하여실제적인항노화및노화제어원천기술의개발이가시화되고있다 ( 그림 3). 미국, 일본및유럽등에서는노화기전및노화제어기술개발분야에체계적이고통합적인연구개발의집중을통해서이분야원천기술및지적재산권을선점해가고있다. 국내에서도현시점에서동분야에집중적인연구개발을한다면노화제어원천기술확보를통해서향후국제적인경쟁력확보가가능할것으로예상된다. 그림 3. 항노화제품시장및향후발전방향 25) 지난 10 년간의연구결과 SIRT1 활성화물질이여러동물모델에서수명을연장하고, 노인성질환을예방한다는기능이밝혀졌음

383 2012 Bioin 스페셜웹진 결론 1930 년대 McCay 에의해식이제한의현상이밝혀진지거의 80년이넘었지만, 아직까지식이제한이사람의수명을연장시키는지는불확실하다 년대이후로눈부신생명공학의발전을통해식이제한의경로가하나씩밝혀지고있으나, 그경로가복잡해완전한경로의해석에는시간이걸릴예정이다. 식이제한의경로가양파가껍데기를벗듯하나씩밝혀지며식이제한유사체의개발가능성도점차커지고있지만현재알려진몇개의식이제한유사체후보들도자체독성이나부작용때문에그전망이불투명하다. 향후, 식이제한의경로및분자기전에대한보다적극적인연구를통해안전한식이제한유사체를개발한다면수명연장과더불어건강한노화를기대할수있을것이다. 참고문헌 1. Wei M, Fabrizio P, Hu J et. al., Life span extension by calorie restriction depends on Rim15 and transcription factors downstream of Ras/PKA, Tor, and Sch9. PLoS Genet e13 (2008) 2. Dorman JB, Albinder B, Shroyer T et. al., The age-1 and daf-2 genes function in a common pathway to control the lifespan of Caenorhabditis elegans. Genetics 141, (1995) 3. Grandison RC, Piper MD, Partridge L, Amino-acid imbalance explains extension of lifespan by dietary restriction in Drosophila. Nature 462, (2009) 4. Anderson RM, Shanmuganayagam D, Weindruch R, Caloric restriction and aging: studies in mice and monkeys. Toxicol Pathol 37, (2009) 5. Colman RJ, Anderson RM, Johnson SC et. al., Caloric restriction delays disease onset and mortality in rhesus monkeys. Science 325, (2009) 6. Mattison JA, Roth GS, Beasley TM et al., Impact of caloric restriction

384 378 on health and survival in rhesus monkeys from the NIA study. Nature 489, (2012) 7. Rochon J, Bales CW, Ravussin E et. al., Design and conduct of the CALERIE study: comprehensive assessment of the long-term effects of reducing intake of energy. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 66, (2011) 8. Giannakou ME, Goss M, Jacobson J et. al., Dynamics of the action of dfoxo on adult mortality in Drosophila. Aging Cell 6, (2007) 9. Partridge L, Alic N, Bjedov I et. al., Ageing in Drosophila: the role of the insulin/igf and TOR signalling network. Exp Gerontol 46, (2011) 10. Corbi G, Conti V, Scapagnini G et. al., Role of sirtuins, calorie restriction and physical activity in aging. Front Biosci (Elite Ed) 4, (2012) 11. Mair W and Dillin A, Aging and survival: the genetics of life span extension by dietary restriction. Annu Rev Biochem 77, (2008) 12. Minor RK, Smith DL Jr, Sossong AM et. al., Chronic ingestion of 2-deoxy-D-glucose induces cardiac vacuolization and increases mortality in rats. Toxicol Appl Pharmacol 243, (2010) 13. Anisimov VN, Berstein LM, Egormin PA et. al., Effect of metformin on life span and on the development of spontaneous mammary tumors in HER-2/neu transgenic mice. Exp Gerontol 40, (2005) 14. Smith DL Jr, Elam CF Jr, Mattison JA et. al., Metformin supplementation and life span in Fischer-344 rats. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 65, (2010) 15. Harrison DE, Strong R, Sharp ZD et. al., Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice. Nature 460, (2009)

385 2012 Bioin 스페셜웹진 379 노화영양연구동향 양수진전남대학교식품영양학과교수 1. 서론 성공적인노화란신체적, 사회적, 정신적기능이잘유지되고이로인해행복감을느낄수있는상태로, 이를위해서는균형잡힌식사의중요성이매우크다. 노령인구가늘어남에따라노화를막기위한식생활에대한관심이증가하고있고, 노화영양관련연구도많이이루어지고있다. 노화를막기위한식생활유형으로여러가지가제안되었는데, 실제장수촌노인들의사례와연구결과를바탕으로하루필요식사섭취량을적은양씩 4-5 회로나누어섭취하는 소식 이대표적인예이다. 또한식품에함유되어있는기능성영양성분들의항노화효과가보고되면서이를활용한건강기능식품의개발과이의섭취역시급증하고있다. 따라서, 본기고에서는노화에영향을미치는식사요인들과최신연구동향에대해고찰하고자한다. 2. 노화와영양 노화와영양은밀접한관련을가지는데, 노화에영향을미치는대표적인식사요인은표 1에요약되어있다. 다음중일관된연구결과들이보고되어있는주요식사요인들을중심으로노화관련연구동향들을정리해보고자한다.