USP <232>/<233> 및 ICH Q3D 금속불순물분석 : 애질런트의 ICP-MS 솔루션 백서 금속불순물의새로운분석요건전세계의규제기관들은의약품의효력과안전성을보장할책임이있습니다. 이책임을완수하기위해서는금속불순물등잠재적독성의위험성을가지고있는오염물을식별하고환자에게노출될

USP <232>/<233> 및 ICH Q3D 금속불순물분석 : 애질런트의 ICP-MS 솔루션 백서 금속불순물의새로운분석요건전세계의규제기관들은의약품의효력과안전성을보장할책임이있습니다. 이책임을완수하기위해서는금속불순물등잠재적독성의위험성을가지고있는오염물을식별하고환자에게노출될수있는최대허용기준치를설정해야합니다. 2017년 2월에의약품및의약품원재료의금속 ( 무기 ) 불순물분석에대한새로운가이드라인이완성되었습니다. 기존습식화학분석법과비색분석법 ( 유럽약전 (EP: European Pharmacopoeia) 중금속시험법 (2.4.8), 미국약전 (USP: United States Pharmacopeial Convention) 일반시험법 <231>) 은의약품및의약품원재료의각금속불순물을정확하게정량화할수있는기기분석법으로대체됩니다.

USP 는국제의약품규제조화위원회 (ICH: International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use) 의규정에따라의약품및의약품원재료의금속불순물측정에대한새로운기준을발표했습니다. 새로운 USP 일반시험법 USP<232>( 금속불순물 - 허용기준 )[1] 와 <233> ( 금속불순물 - 절차 )[2] 는 2018 년 1 월부터발효될예정입니다. 금속불순물가이드라인 (Q3D) 에규정된동급 ICH 분석법 [3] 은현재 5 단계 ( 발효 ) 에들어섰습니다. ICH-Q3D 는 2016 년 6 월부터새로운시판허가신청서 (MAA) 를적용되기시작했으며, 기존의허가된의약품에대한유효기간은 2017 년 12 월에종료됩니다. 새로운 ICH Q3D 및 USP<232> 시험법에는촉매원소와원재료, 제조과정, 환경, 포장, 용기마개시스템 (CCS) 등을통해의약품에유입될수있는기타금속오염물이포함되어있습니다. USP<231> 의기존비색측정법과마찬가지로, 최대노출허용기준은분석법의특성을따르는것이아니라각불순물의독성과노출경로를고려해설정됩니다. USP<233> 은 USP<231> 에서사용된비색측정법대신현대적인기기분석법 ( 유도결합플라즈마분광분석법 (ICP-OES) 또는유도결합플라즈마 - 질량분석법 (ICP- MS)) 의사용을권장하고있습니다. 시험법에정의된요건을만족시킬수있다는전제하에다른절차를따를수도있습니다. USP<233> 는또한수은과같은휘발성원소를포함한규제대상분석물의정량적회수를위해, 고체시료에대해밀폐용기를이용한시료전처리법 (closed vessel sample digestion) 을채택할것을권장합니다. 금속불순물허용기준 ICH 및 USP 에따른경구, 비경구, 흡입투여경로의약품중금속불순물의 1 일노출허용량 (PDE: Permitted Daily Exposure) 은표 1 에나열되어있습니다. 금속불순물의잠재적독성은노출경로에따라서달라집니다. 제품의위험성분석을진행할때, 완제의약품의정해진투여경로에따라금속불순물을고려해야합니다. 원소가자연적으로존재할가능성 ( 예를들어원소가미네랄기반의원재료와관련된경우 ) 또는의도적 / 비의도적으로첨가될가능성 ( 예를들어화학반응의촉매나기기를거치는과정에서유입되는오염물의경우 ) 도함께고려되어야합니다. 모든의약품의위험성분석에는독성이가장강하고흔하게발견되는 Class 1 원소 (Cd, Pb, As, Hg) 에대한평가가포함되어야합니다. Class 3 의불순물과같은기타원소들은의약품이비경구또는흡입을통해섭취되는경우에만분석대상으로포함되기도합니다. 이 3 개의등급은원소의독성및의약품의정해진각투여경로에서생성될가능성을모두고려해결정되었습니다. USP 일반시험법 <232> 은의약품제조업체가어떻게모든종류의의약품에대해규제허용기준을준수하는위험성분석을수행할수있는지를안내하고있습니다. 구체적인방안에는완제의약품제제의직접적인연구, 약품에쓰인각원재료의불순물농도측정, 자격을획득한원재료공급업체에서제공한실험데이터또는위험성분석자료의검토등이포함됩니다. 위험성분석을수행할경우에는표 1 에요약된 USP<232> 의가이드라인을따라야합니다. 중국에서이와동급에해당하는의약품원재료분석법 ( 중국전통의학 TCM 포함 ) 은중국약전 (ChP) 제 10 개정판에정의되어있습니다. 제 10 개정판은 2015 년 6 월에허가되어 2016 년 12 월부터발효되기시작했으며, 의약품의금속불순물분석에 ICP-MS 를권장분석법으로기재하고있습니다. 2

표 1. 투여경로에따른의약품의금속불순물 1 일노출허용량 (PDE). 표에서음영으로표시된원소는제품위험성분석에서고려되어야하는원소들입니다. 자연적으로존재하는경우이든의도적 / 비의도적으로첨가된경우이든, 위험성분석에나열된모든원소를포함시켜야합니다. ICH/USP Class 원소 경구 PDE (µg/ 일 ) 비경구 PDE (µg/ 일 ) Class 1 Cd - 카드뮴 5 2 2 Pb - 납 5 5 5 As - 비소 ( 무기물 ) 15 15 2 Hg - 수은 ( 무기물 ) 30 3 1 Class 2A Co - 코발트 50 5 3 V - 바나듐 100 10 1 Ni - 니켈 200 20 5 Class 2B Tl - 탈륨 8 8 8 Au - 금 100 100 1 Pd - 팔라듐 100 10 1 Ir - 이리듐 100 10 1 Os - 오스뮴 100 10 1 Rh - 로듐 100 10 1 Ru - 루테늄 100 10 1 Se - 셀레늄 150 80 130 Ag - 은 150 10 7 Pt - 백금 100 10 1 Class 3 Li - 리튬 550 250 25 Sb - 안티몬 1200 90 20 Ba - 바륨 1400 700 300 Mo - 몰리브덴 3000 1500 10 Cu - 구리 3000 300 30 Sn - 주석 6000 600 60 Cr - 크롬 11000 1100 3 흡입 PDE (µg/ 일 ) J- 값 완제의약품중금속불순물의최대허용기준은최대 1 일노출허용량 (PDE) 으로표현됩니다. 이허용기준은의약품중금속불순물의농도와해당의약품의임상최고권장용량 (MRDD: Maximum Recommended Daily Dose) 을고려해설정되었습니다. 분석전용매에서분해나희석과정을거쳐야하는물질은필요한희석배수만큼보정한후, PDE 허용기준 (µg/ 일 ) 을전처리시료에서측정된농도한계 (µg/l) 로변환시켜, 분석물이사용된기기의분석범위에놓이게하고최대 1 일용량을고려할수있게해야합니다. 전처리를거친시료의목표농도값 (Target Concentration value) 을 "J- 값 " 이라부릅니다. J- 값은시료중분석물의최대허용농도한계를나타냅니다. 계산공식은다음과같습니다 : J = PDE Total Dilution x Max Daily Dose Agilent ICP-MS MassHunter 소프트웨어는투여경로와희석인자를기반으로각분석물의 J- 값을계산합니다. Class 1 에해당하는원소인 Cd, Pb, As, Hg 의최대용량을 1g/ 일로, 희석인자를 250 x( 예, 0.2g/50mL) 및 1,000 x( 예, 0.1g/100mL) 로가정하여계산한 J- 값이표 2 에나와있습니다. 또한비교를용이하게하기위해 Agilent 7800 ICP-MS 의일반기기검출한계 (IDL) 도표시되어있습니다. 3

표 2. J 값계산의예, 기기검출한계 (IDL) 의비교 원소 경구투여량 PDE (µg/ 일 *) J-value @ 250x Dil. (µg/l) J-value @ 1000x Dil. (µg/l) Agilent 7800 ICP-MS IDLS (µg/l) Cd 5 20 5 0.0001 Pb 5 20 5 0.0002 As** 15 60 15 0.005 Hg** 30 120 30 0.001 * 이값은 1 일용량이 10g 인경구투여약품에적용됨 ** 무기물형태 J- 값은검량농도수준과 QC 농도를결정하는데에도사용됩니다. 예를들어, 검량은 0.5J ~ 1.5J 의농도범위에서수행되어야하며, 검출능 ( 검출한계측정절차 ) 을시연할때에는 80% J 값 (0.8J) 에서스파이킹한시료를사용하며, 스파이크회수율시험또한 50% ~ 150% J 값 (0.5J~1.5J) 범위에서수행되어야합니다. 금속불순물시험역량향상을위한애질런트의완성된워크플로 시료전처리 USP<233> 에는 ICP-MS 및 ICP-OES 약전절차에따른분석의시료전처리방법이기술되어있습니다. 다음과같은방법이포함됩니다 : 직접분석 적합한수용액 ( 물또는희석산등 ) 에서의희석 / 가용화 적합한유기용매 (2- 부톡시에탄올 : 물 (25:75), DMSO 또는 DGME 등 ) 에서의희석 / 가용화 간접적솔루션, 강산을이용한밀폐형극초단파분해법 (closed-vessel microwave digestion) 이권장됨 대부분의고형의약품성분은질산및염산을이용한밀폐형극초단파분해법으로분해될수있습니다. 분해된시료내의모든규제대상원소는용액내에서안정화되어적절한희석후 ICP-MS 또는 ICP-OES 로 직접분석할수있게됩니다. 애질런트는전세계의모든선도적마이크로웨이브공급업체들과긴밀한협업관계를맺고있으므로, 제약실험실은각자의필요와지역마이크로웨이브공급업체의사정에맞는가장적합한제품을선택, 설치할수있습니다. 애질런트의 ICP-MS 기기는모든일반적산성및유기용매매트릭스 [4] 와용해된고체시료에서생성된기타복잡한매트릭스를처리할수있습니다. 일반적으로이측정과정에는높은수준의희석처리가불필요합니다 [5]. 애질런트 ICP-MS 시스템은또한훌륭한이온화기능및모든분석물에대한높은감도를보장하기위해안정적인고온플라즈마를보유하고있어, 이온화가잘되지않는원소인 As, Cd, Hg, 그리고여러가지백금류촉매원소등도처리가능합니다. ICP-MS 에서는다원자화학종간섭으로인한오류발생가능성이있으나, Agilent Quadrupole ICP-MS 기기 (Agilent 7800 및 7900) 는헬륨충돌모드에서작동하는특허제품 ORS 4 충돌 / 반응셀을이용해이러한간섭을제거함으로써정확한결과를보장합니다. 헬륨셀모드는모든시료유형의모든분석물을처리할수있으므로분석법개발을간소화하며, 분석대상시료나측정대상원소의유형과무관하게오직한가지의일관된조건만이필요합니다. 애질런트 ICP-MS 시스템은한번의분석실행으로높은농도의원소 ( 주요성분원소 ) 와낮은농도의원소 ( 미량원소 ) 를모두측정할수있습니다. 이는기기가 10 10 또는 10 11 의넓은측정범위 (dynamic range) 를가지고있기에가능합니다. 분석자는시료전처리시간 ( 예를들어, 기기측정범위에맞게농축된시료를희석하는작업 ) 을절약할수있으며, 범위를벗어난결과로인해재실험을해야하는경우를줄일수있습니다. 애질런트 ICP-MS 시스템의표준시료주입설정은수용성및산성용액에서안정화된, 고농도의용존고형물을함유한시료등다양한시료를다룰수있습니다. 헥산, DMSO, DGME 등의고농도유기용매로용해되거나희석된시료분석시, 간단한소모품의변형만으로용매에견디는시료주입장치를사용할수있습니다. 4

이와유사하게완전한분해를보장하기위해불산 (HF) 첨가가필요한시료분석에서는비활성 PFA 시료주입장치가사용됩니다. 이와같은시료는대부분의제약실험실에서흔치않으나, 일부미네랄기반부형제를다룰때에는필요하게될수있습니다. 기기의성능및적합성파악 USP 일반시험법 <233>( 금속불순물 - 절차 ) 은의약품및의약품원재료의금속불순물농도측정에 ICP-MS 또는 ICP-OES 를사용할것을권장합니다. 허용기준을만족하고검증이된경우불꽃원자흡수분광법 (FAAS) 과같은대체기술을사용할수도있습니다. FAAS 는의약품원재료의일부고농도원소를규명하는데적합할수있으나, 식별대상분석물이매우낮은농도로함유된완제의약품의테스트에서는정확한결과를산출하기어려워사용이적합하지않습니다. 각실험실의특별요건에맞게가장적합한금속불순물측정방법을선택해야하며, 가장우선적으로고려해야할사항은해당분석을자격을갖춘위탁실험실 (contract laboratory) 에맡길지, 아니면실험실내부에서수행할지에대한것입니다. 만약처음이러한분석을위해새기기를구입하고시험중이라면, 해당분석법의요구사항과관련된기기의성능을파악하는것이중요합니다. 그외에실험실연구원의기술과경험, 예산등도의사결정요인이될수있습니다. 그림 1. Agilent 7800 ICP-MS 그림 2. Agilent 5110 ICP-OES ICP-OES 아니면 ICP-MS? ICP-OES 와 ICP-MS 의주요기능차이는다음과같습니다. 검출한계 ICP-MS는대부분의원소에대해 ICP-OES보다약 1/1,000 수준으로낮은농도까지검출하므로검출한계 (DL) 면에서훨씬우수합니다. 반면 ICP-OES는 ICP- MS보다 10배이상의고농도시료를처리할수있어희석절차없이도분석이가능하다는장점을지니고있습니다. ICP-OES의검출한계는벌크원재료 ( 필러 (filler), 바인더 (binder) 등 ) 나경구복용약물같이 PDE 가상대적으로높은물질을분석할때는충분할수도있습니다. ICP-MS 기기는모든규제대상원소에대해 ppt(parts-per-trillion) 의낮은검출한계를제공합니다. 이성능은경구복용의경우보다 10배에서 100배가량낮은 PDE를나타내는비경구또는흡입투여경로를포함한모든제형약품의모든규제대상원소를정확히측정하기에충분한검출성능입니다. 다양한제품을생산하는제약업체에서는 ICP-MS의뛰어난유연성과검출한계를이용하여모든시료유형의모든규제대상원소를분석할수있습니다. 희석시료전처리과정에적용되는희석농도도고려되어야합니다. 만약원료의약품 (API: active pharmaceutical ingredients) 처럼사용가능한시료가소량이라면, 분석에충분한시료량을확보하기위해많은희석이필요할수있습니다. 희석을많이할수록용액내시료의목표농도값 (J 값 ) 이작아지므로, 분석한계 5

(DL) 가낮은기기를사용해야합니다. 비슷하게, 고농도의용존고형물을함유한시료를분석할때에도분석이전에희석을해야합니다. ICP-MS 는낮은검출한계를가지기때문에, 원재료와시료전처리과정을고려하여가장적합한희석농도를선택할수있습니다. 용존고형물을함유한시료를처리하는능력애질런트 ICP-MS 시스템은 2% 이하의총용존고형물 (TDS) 을함유한시료를처리할수있으며, 이는주로약 0.2% 의매트릭스농도까지처리할수있는타사 ICP-MS 시스템보다약 10배높은수치입니다. ICP- OES 기기의용존고형물처리능력은 ICP-MS보다뛰어나며, Agilent 5110 ICP-OES는총용존고형물이 25% 에달하는시료를분석할수있으므로, 상대적으로높은 PDE 허용기준이적용되는경구복용약품에쓰일벌크원재료분석만을담당하는실험실에서는유용한선택이될수있습니다. 종분리 (Speciation) 일부원소의경우, 원소의생체이용률과독성은화학적형태 ( 산화여부, 유기금속복합체여부등 ) 에따라크게달라질수있습니다. ICH/USP 규정에기재된분석물중비소와수은은다른원소에비해특히이런면에서주의대상으로꼽히며, 모든의약품에서꼭분석해야하는원소들입니다. 무기비소는가장독성이강한화학적형태이며, 무기수은은의약품내에서가장흔히존재하는화학적형태이므로이두원소의 PDE 허용값은무기물형태일때를기준으로합니다. 비소의농도 ( 모든형태의총농도 ) 가목표농도값을초과할경우, USP<232> 에서는무기물형태비소의농도를측정하기위한종분리 (speciation) 분석을시행하도록권고하고있습니다. 모든화학적형태의비소를포함한총비소농도가허용기준을넘더라도무기비소의농도가허용기준이하로검출되면재료는규제를준수하는것으로판단됩니다. 시험대상물질에독성이강한메틸수은 ( 일반적으로생선, 해초등해양산물에서유입됨 ) 이포함되어있다고의심될경우수은종분리분석을진행해야합니다. 그렇지않은경우에는수은의총농도 ( 주로무기형태 (2 + ) 로존재함 ) 를측정하여규제요건에부합하는지확인합니다. 그림 3. 종분리분석에사용되는완벽통합 Agilent LC-ICP-MS 시스템 종분리분석은액체크로마토그래피와같은크로마토그래피분리법과 ICP-MS 를결합하는방식으로이루어집니다. Agilent LC-ICP-MS 시스템 ( 그림 3) 은광범위하게사용되는완벽통합시스템으로, 의약품원재료중비소및수은의종분리분석을수행하는간단하고믿음직한선택입니다. 종분리데이터분석은총농도측정결과를하나의직관적인대화식데이터배치 (batch) 테이블화면으로표시합니다 ( 그림 4 참조 ). 그림 4. 익숙한데이터배치 (batch) 테이블형태로표시되는종분리데이터 분석속도 ICP-OES는동일한시간내에 ICP-MS의 2배되는시료를처리할수있습니다. ICP-MS는 24시간당최고약 1000 개의시료를처리하는데반해, ICP-OES는 24시간당최고 2500개의시료를처리할수있습니다. 따라서 ICP-OES는높은수준의희석이불필요한경구복용약품시료를대량으로측정해야하는실험실에가장적합한시스템입니다. 6

왜애질런트의 ICP-MS 를선택해야하는가? 금속분석과 ICP 기술을처음접하는실험실의경우, USP/ICH 절차를진행하는작업은다소어려울수있습니다. Agilent 7800 ICP-MS 는간단하면서도완벽한워크플로기반의솔루션으로최신기술절차를도입하고자하는실험실에적합합니다. 7800 ICP-MS 에서제공가능한기능은다음과같습니다. 시료전처리과정을최소화하고검량을간소화하는하드웨어 : 일상적인고농도시료의분석을가능케하는애질런트특허기술 HMI(High Matrix Introduction) 간단하면서도신뢰성있게흔히발생하는다원자화학종의간섭을제거하여정확성을보장하고명백한분석물식별을위한 qualifier isotopes 접근을가능케하는헬륨셀모드와운동에너지판별기능 (KED: kinetic energy discrimination) 한번의시료분석으로주요원소및극미량원소, 고농도와저농도의시료를모두측정할수있는 10 10 의측정범위 (dynamic range) 를갖춘검출기 시스템최적화와튜닝을자동화함으로써일관된시스템성능을보장하는소프트웨어도구 운용조건, 분석물질량, 적분시간, 내부표준물질지정등을포함해 USP/ICH 분석에필요한설정을미리규정하는기존설정분석법 시스템적합성테스트보고서작성을위핸내장템플릿 실험실 SOP 작성시참조가능한상세표준작업절차서 (SOP). 이는 ICH Q3D 및 USP<232> 분석법설정및운영에관한단계별안내를포함하고있습니다. Agilent 7800 ICP-MS 기기는의약품및원재료의저농도금속불순물분석에효율화된솔루션을제공합니다. Agilent 7800 ICP-MS 를사용하시면설정및사용이너무나도쉬워집니다. 의약품 R&D 와같이일상적이지않은금속불순물분석을위해 ICP-MS 가필요한실험실에서는 Agilent 7900 ICP-MS 처럼보다낮은검출한계와보다넓은측정범위 (dynamic range) 를제공하며다양한고급응용에사용할수있는기기가필요합니다. 의약품원재료공급업체평가 (Vendor Qualification) ICP 기기성능에대한이해와평가후, 각실험실의목적에맞는적합한시스템을선택하는것은해당조직이원소분석능력을갖추게되는과정에서매우중요한단계입니다. 이과정의일부로써일반적으로의약품원재료공급업체평가 (Vendor Qualification) 가이루어집니다. 여기에는원재료공급업체의주요성과와경력에대한검토, 공급업체가적합한품질관리시스템 (QMS) 을적재적소에배치하고있는지에대한확인등의절차가포함되어야합니다. 품질관리시스템 (QMS) 은제품의설계부터진부화 / 소모단계까지제품의품질을관리하는시스템입니다. 애질런트는수십년간제약업계의신뢰할수있는공급업체로자리매김해왔습니다. 당사의품질관리시스템은높이평가되고있으며, 제품수명주기 (PLC) 및 ISO 품질관리시스템과관련된절차및기록은당사의제품이일관된고품질과고성능을유지할수있도록보장합니다. 애질런트의 ICP-MS 시스템을제어하는 ICP-MS MassHunter 소프트웨어는다음요구조건을준수한다는보증을받았습니다. 21 CFR 58( 우수실험실운영기준 ) 21 CFR 210( 우수의약품제조관리기준 ) 또는 21 CFR 211( 현행우수완제의약품제조관리기준 ) ICP-MS MassHunter 의인증서는그림 5 에표시된바와같습니다. 7

적격성평가 (OQ)), 분석법설정및최적화, 사용자교육등은규제대상조직에서분석역량을새로갖추는데매우중요한과정들입니다. 새로운기기가시운전을완료한후, 애질런트의풍부한문서자료와응용분석전문지식을활용해귀하의새로운기기가생산에최대한빠르게투입되어그효과를발휘할수있도록도와드립니다. 적격성평가서비스 애질런트는제약실험실이금속불순물시험능력을갖추는준비단계에서종합적인지원서비스를제공합니다. 그림 5. ICP-MS MassHunter 소프트웨어와함께배달되는제품검증신고서 (Declaration of Product. Validation) 의예 설치및운영적격성평가 공급업체와기기선정이새로운분석능력을갖추는과정의첫번째단계라면, 공급업체의배송, 설치, 시운전역시무난한과정을위해핵심적인부분입니다. 적격성평가서비스 ( 설치적격성평가 (IQ) 및운영 당사의높은생산품질관리수준과전세계에분포된공장교육을이수한지원엔지니어가있어, 신속한기기설치와일관되고신뢰성있는기기성능을보장해드립니다. 기기설치가완료되면 Agilent CrossLAB Automated Compliance Engine(ACE) 를통해기기적격성평가서비스 (IQ/OQ) 를제공하고종이없는분석기기적격성평가 (AIQ) 절차를자동으로진행합니다. ACE 는온전한추적과감사가가능한인증서류와장비적격성평가보고서 (EQR) 를제공함으로써, 규제위반의위험성을낮춥니다. 규제관련위험성을줄이는 CrossLAB 규제준수서비스 : 동일한적격성평가를여러기기에적용 SOP 요건을만족하는융통성있는테스트설정 프로토콜을확실히준수하기위한완전자동화기능 전자보고서및서명 그림 6. Agilent CrossLab 적격성평가서비스서류및보고서의예 8

분석법설정 바로사용가능한 Agilent 7800 ICP-MS 솔루션은금속불순물분석법설정을돕는기존설정분석법과미리규정된보고서템플릿을포함하고있습니다. Agilent ICP-MS MassHunter 소프트웨어는도구모음가젯을기반으로효율화된워크플로를통해초보사용자들에게분석법설정, 시료분석배치 (batch) 정의, 분석처리, 확인, 결과보고등의절차를안내합니다. 다수의중요파라미터는사전정의되었으며안정적인자동최적화도구와전문적인상태모니터링을통해시스템을설정하므로, 사용자의경험과무관하게일관된고성능이보장될수있도록합니다. ICH-Q3D/USP <232>/<233> 및 ChP 금속불순물분석법은소프트웨어를통해플라즈마상태부터분석물동위원소, 적분시간, 내부표준물질에이르기까지기존설정분석법에사전정의된대로설정되므로, 간단하게올려놓고실행하기만하면됩니다. 그림 8. 각분석물의각노출경로에따른 1 일노출허용량 (PDE) 의농도허용기준을초과하는지평가하는 QC 확인 그림 7. Agilent ICP-MS MassHunter 소프트웨어에는 ICH/USP 및중국약전 (ChP) 분석법에따른, 미리설정된금속불순물분석법이포함되어있습니다 만약귀하의실험실이여러가지상이한요건을필요로한다면 ( 이를테면언제나규제분석물의특정하위군만을측정하는경우 ), 기존설정분석법을편집하고새로운파일로저장하여사용자에알맞는분석법템플릿을작성할수있습니다. 그림 9. ICP-MS MassHunter 소프트웨어는 USP<233> 에서규정된정확성및정밀성확인내용을포함하고있는보고서템플릿을제공합니다 9

또한 ICP-MS MassHunter 소프트웨어는각분석물이 1 일노출허용량 (PDE) 의 J- 값농도허용기준을준수하는지평가하는 QC 확인내용도포함하고있습니다. 허용기준을초과하는분석물은데이터테이블에서플래그아이콘으로강조표시되며, 의약품의투여경로가다르면다른허용기준이적용됩니다. 또한 ICP-MS MassHunter 는 USP<233> 에서규정된정확성 ( 스파이크회수율 ), 정밀성 ( 재현성및견고성 ) 확인에관한사전정의보고서템플릿도포함하고있습니다. 절차생성및사용자교육 Agilent 7800 ICP-MS 기기는금속불순물분석에관한표준작업절차서 (SOP) 템플릿과함께배송되며, 여기에는다음내용이포함되어있습니다. 분석법요약및분석물목록 시료전처리세부정보 검량및간섭물질 기존설정분석법파라미터 USP<233>/ICH 분석법검증및보고서 문제해결안내서 기기및분석법설정, 수집, 데이터분석및보고과정에대한단계별안내가포함되어있습니다. SOP 는완전한사용자설명서및설정, 작동, 기기유지보수에관한자습서와함께제공됩니다. 이 SOP 는사용자에게맞춤화된원소분석 SOP 를생성하는기본틀로사용될수있으므로, 적격성평가문서화에소요되는시간을줄여줍니다. 그림 10. 사용자에게맞춤화된금속불순물측정 SOP 의작성시간을단축해주는상세 SOP 템플릿이기기와함께제공됨 추적가능한인증표준품으로데이터품질확보 분석결과품질의검증은 GMP 의매우중요한요구사항입니다. 분석장비의검량과시스템적합성테스트를통한기기성능의확인에사용되는표준품과참조물질의품질에기반하여데이터품질을입증합니다. 애질런트의 ICH/USP 인증표준물질 (CRM) 은 ICH/USP 분석법에서정의한경구복용 PDE 허용기준에합당한농도로사전혼합된원소혼합물입니다 ( 경구복용외다른노출경로의 PDE 수치에사용할수있는 CRM 은현재개발중 ). CRM 은 NIST 표준물질에서추적가능해애질런트 ICP-MS 에의해생성된정량적결과의신뢰성을더한층높여줍니다. 따라서단일원소표준품을이용해직접표준품을준비할필요가없습니다. 그림 11. 모든규제대상원소표준품을포함하고있는애질런트키트 10

애질런트의금속불순물분석용 CRM 은모든규제대상원소를아우르는 5 개의개별표준품으로구성된키트 (1 개의내부표준품혼합물포함 ) 로이용가능합니다. 각 5 개의솔루션은상황에따라 ( 예를들어 Class 1 의원소만을분석하는경우 ) 개별구입도가능합니다. 표준품은 ISO Guide 34 를준수하는시설에서생산되며, ISO/IEC 17025 시험실험실에서인증을받았습니다. 표 3. 경구복용의약품용애질런트 CRM 표준품내원소농도 ICH/USP Class 원소 경구 PDE (µg/ 일 ) 원액중농도 (µg/ml) Class 1 Cd 5 5 Pb 5 5 As( 무기물 ) 15 15 Hg( 무기물 ) 30 30 Class 2A Co 50 50 V 100 100 Ni 200 200 Class 2B Tl 8 8 Au 100 100 Pd 100 100 Ir 100 100 Os 100 100 Rh 100 100 Ru 100 100 Se 150 150 Ag 150 150 Pt 100 100 Class 3 Li 550 550 Sb 1200 1200 Ba 1400 1400 Mo 3000 3000 Cu 3000 3000 Sn 6000 6000 Cr 11000 11000 ICH/USP 분석대상원소표준품 A ICH/USP 분석대상원소표준품 B ICH/USP 분석대상원소표준품 C ICH/USP 분석대상원소표준품 D 전자기록및전자서명 (ERES) 규제준수 미국 FDA 는전자기록의보안, 무결성, 추적가능여부에대한규정을시행중이며, 전자기록과전자서명이실제서류기록및직접적인자필서명과동일하게수용가능한지를결정하는요인들에대한가이드라인을제공합니다. 이규정은미국연방규정집 (21 CFR Part 11) Title 21 의 Part 11 에기술되어있습니다. 유럽연합집행위원회 (EC) 의 Annex 11: 우수의약품제조관리기준 (GMP: Good Manufacturing Practice) 의전산시스템규정에도유사한규정이기술되어있습니다. 다른관할구역에서적용되는동등한수준의규정으로는의약품심사상호실사기구 PIC/S (The Pharmaceutical Inspection Convention/ Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme) GMP, 중국 GMP 를비롯해브라질 GMP 의전산시스템관련조항의규정등이있습니다. 애질런트는실험실이 Part 11, Annex 11 을비롯해각구역의동등한규제를준수할수있도록다양한소프트웨어솔루션을제공합니다. 당사의 ICP-MS 기기와애질런트규제준수소프트웨어제품은 1 대의 ICP-MS 기기를보유한소형실험실부터수십, 수백대의기기를세계곳곳에보유한글로벌대기업까지어떤규모의실험실에서도이용가능합니다. 액세스제어 기기와함께제공되는 ICP-MS MassHunter 소프트웨어는애질런트사용자액세스제어 (UAC) 모듈과통합되어다음기능을제공합니다. 워크스테이션 PC 와 ICP-MS 소프트웨어사용자액세스용비밀번호보호 융통성있고구성가능한소프트웨어기능, 멀티레벨액세스가능 ( 사용자권한에따라결정 ) 감사추적 - 워크스테이션및 ICP-MS MassHunter 소프트웨어사용자로그온 / 로그오프기록, ICP-MS MassHunter 내에서이루어진사용자작업에대한세부적인정보 감사추적맵 (ATM: Audit Trail Map) 에따른, 특정작업에대한전자서명프로토콜 ( 사용자검증및검증사유 ) 11

지원서비스 애질런트 ICP-MS 시스템은주요작업, 워크플로, 유지관리작업에대한세부적인사용자교육및문서를포함하고있으며, 우수실험실운영기준 (GLP) 및우수의약품제조관리기준 (GMP) 의요구사항을지원합니다. 애질런트금속불순물 SOP 에따른분석법설정과관련된시행패키지의일부로특정응용분석에관한사용자교육이추가로제공됩니다. 그림 12. Agilent ICP-MS MassHunter User Access Control(UAC) 모듈의감사추적맵 (ATM) 섹션에따른, 특정작업에대한전자서명프로토콜 ( 사용자검증및검증사유 ) 여러사용자및교대근무작업을지원하는 UAC 는자동화시퀀싱이나기타장기작업도중사용자가바뀌어도사용자와데이터간전자링크에영향을주지않습니다. 전자기록 애질런트의다양한규제준수소프트웨어제품은버전관리를포함한전자기록보관에보안기능을제공합니다. 이기능에는귀하의실험실에최적화될수있도록선택가능한 3 가지옵션이마련되어있습니다. 애질런트사무실및대리점의글로벌네트워크에힘입어, 세계곳곳에퍼져있는의약품원재료제조업체도문제없이지원가능합니다. 애질런트는지원이필요한기기및실험실의많고적음에관계없이, 다음과같은지원서비스를통해문제를신속히해결하고가동시간을늘리고팀의생산성을극대화하도록도와드릴수있습니다. 온사이트유지보수, 수리및규제준수 모든시스템및주변기기에대한서비스계약 전세계전담전문가의네트워크를통한응용교육및컨설팅 기기활용도를최적화하하고생산성을극대화하는 Remote Advisor 서비스를포함하는서비스계획 Agilent Spectroscopy Database Administrator(SDA) 는단일 Agilent ICP-MS 에서수집된데이터를안전하게데이터베이스에저장할수있도록합니다. SDA 소프트웨어및무료 Microsoft SQL Server Express 데이터베이스는기기워크스테이션 PC 에설치되어설정비용을최소화합니다. SDA 는또한 ICP-OES 설치를위해 Agilent ICP Expert 소프트웨어와도호환됩니다. Agilent OpenLAB Server 는보다융통성있는확장형솔루션으로, ICP-MS MassHunter 소프트웨어를실행하는 Agilent ICP-MS 시스템과 OpenLAB CDS 소프트웨어를실행하는애질런트및타사 LC, GC, Agilent Single Quadrupole LC/MS 및 GC/MS 기기의정보를최대 100 대까지보관할수있습니다. OpenLAB Server 는 RAID 구성을통해별도의서버에설치되며, 이는한층강화된보안및데이터백업기능을제공합니다. Agilent OpenLAB ECM 은또한서버기반의솔루션으로, 지원기기대수가무제한이며여러공급업체지원및 pdf 서명기능이포함되어있습니다. 그림 13. 실험실의가동중단을최소화하고효율성을향상시키는 Agilent Remote Advisor 서비스 12

참조 1. USP Chapter <232> Elemental Impurities- Limits, Pharmacopeial Forum, 42(2), Mar-April 2016. 2. USP Chapter <233> Elemental Impurities- Procedures, USP 38 NF 33, Second Supplement 3. ICH Guideline Q3D on Elemental Impurities, EMA/ CHMP/ICH/353369/2013, July 2016. 그림 14. Agilent ICP-MS 시스템은안내서, 프레젠테이션이포함된학습디스크와 ICP-MS MassHunter 를이용한일반적인워크플로에대한 20 개이상의참고비디오를함께제공합니다. 참고비디오는간단하고일관된방식으로초보사용자에게관련지식을전달합니다. ICP-MS MassHunter 소프트웨어는연장가능한 1 년짜리소프트웨어유지보수계약 (SMA) 을제공하며, 이를통해계약보장기간내에무제한전화상담서비스, 무료업데이트및업그레이드를받으실수있습니다. 4. 애질런트발행물번호 : 5991-7674EN, Determining Elemental Impurities in Pharmaceutical Ingredients using USP/ICH Methodology and ICP-MS, 2017 5. Validating the Agilent 7700x/7800 ICP-MS for the determination of elemental impurities in pharmaceutical ingredients according to draft USP general chapters <232>/<233>, 2015 Agilent Service Guarantee 는업계에서가장안전한보장으로인정받고있습니다. 애질런트와서비스계약이체결된기간에수리가필요한경우, 애질런트는수리를보증하거나해당기기를무상으로교체해드립니다. 고객의실험실이최고의생산성을유지하도록이러한서비스보증을실시하는제조사또는서비스제공업체는애질런트뿐입니다. 13

www.agilent.com/chem/pharma 애질런트는이발행물에포함된오류나, 이발행물의제공, 이행또는사용과관련하여발생한부수적인또는결과적인손해에대해책임을지지않습니다. 이발행물의정보, 설명및사양은사전공지없이변경될수있습니다. Agilent Technologies, Inc. 2017 2017 년 5 월 26 일한국에서발행발행물번호 : 5991-8149KO 서울시용산구한남대로 98, 일신빌딩 4층우 )04418 한국애질런트테크놀로지스 ( 주 ) 생명과학 / 화학분석사업부고객지원센터 080-004-5090 www.agilent.co.kr