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보건학석사학위논문 우울증과결핵발생 : 전국인구기반 코호트연구 2016 년 8 월 서울대학교보건대학원 보건학과역학전공 오경현
우울증과결핵발생 : 전국인구기반 코호트연구 지도교수조성일 이논문을보건학석사학위논문으로제출함 2016 년 5 월 서울대학교보건대학원 보건학과역학전공 오경현 오경현의보건학석사학위논문을인준함 2016 년 6 월 위원장정효지 ( 인 ) 부위원장원성호 ( 인 ) 위원조성일 ( 인 )
초록 배경 : 우울증은세포매개면역에부정적인영향을미치기때문에이전부터우울증이결핵의발생을증가시킬수있다는논의가있었다. 하지만현재까지우울증과결핵발생의관계에대한논문은거의찾아볼수없었다. 본연구의목적은우울증이결핵발생에미치는효과크기를규명하는것이었다. 방법 : 건강보험공단표본코호트 DB로부터 2003 년부터 2013년까지우울증으로진단받은환자들을노출군으로수집하였다. 대조군은기분장애가없으면서노출군개개인에대해연령및성별이매칭된동수의대상자로구성되었다. 우울증환자군과대조군에서 2003년부터 2013년까지결핵의발생이확인되었다. 콕스회귀분석을통해우울증과결핵발생의상관성을규명하였다. 결과 : 총 32372 명의우울증환자와 32372 명의대조군대상자가포함되었다. 우울증환자군의결핵발생위험은대조군에비해 2.63 배 (95% confidence interval, 1.74~3.96) 높았다. 또한우울증을경증및중증으로분류했을때우울증의중증도가증가할수록결핵의발생위험이더욱높아졌다. 우울증환자군내에서는우울증의정도가심할수록결핵발생에대한남성, 고령, 알코올사용장애등의효과크기가더욱커지는것으로나타났다. 결론 : 본연구는우울증환자가더높은결핵발생위험을가진다는것과 i
우울증과결핵발생사이에용량반응관계가있다는것을보여주었다. 주요어 : 우울증, 결핵, 코호트연구 학번 : 2014-23318 ii
목 차 Ⅰ. 연구배경...1 1. 연구의필요성...1 2. 관련문헌고찰...2 3. 연구의목적...4 Ⅱ. 연구방법...5 1. 연구윤리...5 2. 연구대상...5 3. 표본수집...5 4. 우울증정의및분류...6 5. 결핵발생정의...7 6. 교란변수확인...7 7. 통계분석...8 Ⅲ. 연구결과...9 1. 대상자의일반적특성...9 2. 노출군및대조군에서의결핵발생...12 3. 전체대상자에서의결핵발생의위험요인...15 4. 우울증환자군에서의결핵발생의위험요인...18 Ⅳ. 고찰...23 Ⅴ. 결론...28 참고문헌...29 Abstract...34 iii
표목차 Table 1. General characteristics between depression group and control group...11 Table 2. Incidence rate ratio between depression group and control group...13 Table 3. Multivariable Cox regression analysis of factors associated with risk of tuberculosis among all the enrollees...15 Table 4. Multivariable Cox regression analysis of factors associated with risk of tuberculosis in depression group...19 Table 5. Multivariable Cox regression analysis of factors associated with risk of tuberculosis in mild depression group...20 Table 6. Multivariable Cox regression analysis of factors associated with risk of tuberculosis in severe depression group...21 iv
그림목차 Figure 1. Brain-immune interactions in depression...3 Figure 2. Flowchart of enrolment from the Korean National Health Insurance Service Sample Cohort Database...10 Figure 3. Cumulative incidence of tuberculosis between depression group and control group...13 Figure 4. Log minus log (LML) curve between depression group and control group...17 Figure 5. Hazard ratios (points) and 95% confidence intervals (error bars) according to severity of depression...18 v
I. 연구배경 1. 연구의필요성 결핵은전세계적으로여전히주요감염성질환으로자리매김하고있다. 세계보건기구의발표에따르면 2014 년세계적으로총 960 만명의결핵 신환자가발생했고 150 만명의결핵으로인한사망자가발생했을것으로 추정하고있다. 1 이제결핵은 HIV 를넘어서서감염병중전세계에서가 장많은사망자를내는질환이되었다. 한국역시고도의경제성장을이룩했음에도여전히 OECD 국가중에서결핵발생률이가장높다. 질병관리본부의발표에따르면 2014 년신고된결핵환자는 43000 여명이었고결핵신환자의비율은인구 10만명당 69명이었다. 2 결핵의위험요인으로다양한인자들이알려져있다. 대부분은숙주의면역반응을약화시켜서잠복감염되어있던결핵균을재활성화시키는데에관여한다. 3 구체적으로 HIV 감염, 4 영양실조, 5 당뇨병, 6 흡연, 7 음주, 8 규폐증, 9 여러전신질환및면역억제제사용 10 등이있다. 우울증및심각한정신적스트레스등을포함한정신장애역시결핵의위험요인으로논의되어왔다. 우울증및스트레스는세포매개면역에부정적인영향을미치기 때문에이론적으로결핵의발생위험을높일수있다. 11 하지만현재까지 우울증이나정신적스트레스가결핵발생에미치는효과의크기가제대로규명된바없다. 신경정신장애는세계질병부담의약 14% 정도를기여하는것으로추 1
정되는데이중에서가장많은부분을차지하는질환이우울증이다. 12 실 제로우울증과같은정신장애가결핵발생의위험요인으로영향을미친다면전세계적으로점점질병부담이증가하는정신장애가결핵퇴치과정에서장애물로작용할가능성이있다. 따라서우울증과같은정신장애가결핵발생에미치는효과의크기를제대로규명해야앞으로결핵퇴치전략을수립하는데에있어서고위험군에서의결핵관리활동강화등보다효과적인중재방안의도입이가능할것이다. 2. 관련문헌고찰 우울증과면역체계의변화우울증은여러경로를통해면역체계에직 간접적영향을미친다. 특히면역세포분포의변화, 림프구생산의감소, 바이러스특이 T세포반응저하, 기억 T세포반응저하등을통해서면억억제를일으키는데이는감염병에대한방어기전에영향을끼칠수있다 ( 그림 1, Figure 1). 13 실제로여러연구들을통해우울증환자에서림프구의수와비율이감소하고 NK세포의수가감소한다는것과림프구생산이감소한다는것이밝혀진바있다. 14 2
Figure 1. Brain-immune interactions in depression (Irwin MR, Miller AH. 2007) 우울증과결핵이외감염병의발생우울증과결핵이외의다른감염병의발생과관련된다양한연구들이진행된바있다. 미국의대규모코호트연구에서는남성동성애자에서우울증이있는경우 HIV 양성률이더높은것으로나타난바있다. 15 HIV 감염과동반된우울증은 HIV 감염의진행에도직접적 간접적인영향을주는것으로알려져있다. 직접적으로는글루코코르티코이드호르몬의분비를촉진시켜결과적으로 CD4 수치의감소를초래하며간접적으로는약물사용, 사회적지지부족, 약제순응도감소, 위험성행동및이차감염등을 3
통해 HIV 감염의진행에영향을끼친다. 16 우울증과인플루엔자발생의 관련성을분석한체계적문헌고찰논문에서는우울증환자에서의인플루 엔자의발생위험에대해규명하기에는과학적근거가부족하다고결론내 린바있다. 17 영국의연구에서는여러병원의의무기록을기반으로조사 한결과, 폐구균폐렴에대한우울증의상대위험도가 2.1 (95%CI 2.0-2.1) 인것으로나타났다. 18 우울증이외정신장애와결핵의발생우울증이외의여러정신질환과결핵발생과의관련성을조사한연구들이다양하게진행되어왔다. 일본나가사키의결핵등록자료를통한연구에서는조현병환자에서결핵의발생률이높게나타났고 19 미국뉴욕의낮정신병원에서는심각한정신장애환자에서결핵감염률이높은것으 로나타났다. 20 또한알코올남용과같은정신장애에서결핵의감염률및 발생률모두높다는것이밝혀진바있다. 8,21 3. 연구의목적 본연구의목적은우울증이결핵발생에미치는효과크기를규명하는 것이다. 4
II. 연구방법 1. 연구윤리 보건복지부지정공용기관생명윤리위원회에서심의면제대상임을확인 받았다 (P01-201604-21-008). 2. 연구대상 본연구는국민건강보험공단표본코호트 DB 대상자 100 만명을연구대상으로하였다. 본 DB 는국민건강보험가입자모집단 5000 여만명에서대표성있게표본 100 만명을추출하여이들의 2002 년부터 2013 년까지의사회경제적자격변수및사망자료, 의료서비스이용및건강검진자료등을포함하고있다. 3. 표본수집 표본코호트 DB 대상자중에서 2002 년에우울증및결핵을상병내역으로하여진료를받은자는제외하였다. 나머지대상자중에서 2003 년부터 2013 년까지상병내역에의해우울증으로진단된자를노출군으로설정하였다. 우울증이상병내역에나타난시점이전에결핵을상병내역으로해서진료를받은자는노출군에서제외하였다. 노출군개개인에대해기분 ( 정동 ) 장애 (KCD 코드 F30-39) 가상병내역에없는표본코호트 DB 대상자중에서연령및성별을일대일로 5
매칭시켜동수의대조군을설정하였다. 두군에서 2003 년부터 2013 년까지결핵발생여부를확인하였다. 4. 우울증정의및분류 한국표준질병사인분류에의해경도의우울증에피소드 (KCD 코드 F32.0), 재발성우울증장애, 현존경도 (KCD 코드 F33.0), 중등도의우울증에피소드 (KCD 코드 F32.1), 재발성우울증장애, 현존중등도 (KCD 코드 F33.1), 정신병적증상이없는중증의우울병에피소드 (KCD 코드 F32.2), 정신병적증상이있는중증의우울병에피소드 (KCD 코드 F32.3), 재발성우울병장애, 현존정신병적증상이없는중증 (KCD 코드 F33.2), 재발성우울병장애, 현존정신병적증상이있는중증 (KCD 코드 F33.3) 중하나이상을상병내역으로해서진료를받은경우를우울증으로정의하였다. 위의우울증코드중에서결핵발생이전에중등도의우울증에피소드 (KCD 코드 F32.1), 재발성우울증장애, 현존중등도 (KCD 코드 F33.1), 정신병적증상이없는중증의우울병에피소드 (KCD 코드 F32.2), 정신병적증상이있는중증의우울병에피소드 (KCD 코드 F32.3), 재발성우울병장애, 현존정신병적증상이없는중증 (KCD 코드 F33.2), 재발성우울병장애, 현존정신병적증상이있는중증 (KCD 코드 F33.3) 중하나이상의코드를상병내역으로해서진료를받은경우는중증우울증으로분류하였고나머지는경증우울증으로분류하였다. 6
진단기준의타당성을높이기위해정신의학전문의만처방할수있는 상담처방코드인 NN011 ( 지지요법 ) NN012 ( 심층분석요법 ) NN013 ( 집중요법 ) 이없는경우는노출군에서제외하였다. 5. 결핵발생정의 한국표준질병사인분류에의해세균학적및조직학적으로확인된호흡기결핵 (KCD 코드 A15), 세균학적으로나조직학적으로확인되지않은호흡기결핵 (KCD 코드 A16), 신경계통의결핵 (KCD 코드 A17), 기타기관의결핵 (KCD 코드 A18), 좁쌀결핵 (KCD 코드 A19) 중하나이상을상병내역으로하고진료내역에서 2 가지이상의항결핵제를동시에투약했고처방한일수가 30 일을초과하는경우를결핵발생으로정의하였다. 항결핵제는 isoniazid, ethambutol, rifampin, pyrazinamide, amikacin, kanamycin, streptomycin, ciprofloxacin, ofloxacin, clarithromycin, prothionamide, cycloserine, para-aminosalicylic acid 등을포함하였다. 6. 교란변수확인 노출군및대조군개개인의소득분위를확인하였다. 소득분위는표본코호트 DB 상에서의료급여수급권자는 0 분위, 지역및직장가입자는각각 10 분위로그룹화되어있으며본연구를위해가입자구분없이 0, 1, 2, 3 분위를저소득, 4, 5, 6 분위를중간소득, 7, 8, 9, 10 분위를고소득으로소득수준을재분류하였다. 7
한편노출군과대조군으로선정된표본을대상으로결핵발생에교란변수로작용할수있는당뇨병 (KCD 코드 E10-14), 만성폐쇄성폐질환 (KCD 코드 J40-44), 알코올사용에의한정신및행동장애 (KCD 코드 F10) 등의유무를각각상병내역에서확인하였다. 7. 통계분석 노출군및대조군의차이는카이제곱검정을사용하여통계적으로검정하였다. 관찰기간에따른노출군및대조군의결핵발생곡선은카플란 -마이어방법을사용하여작성하였고두군사이의차이는로그- 랭크검정을통해통계적으로검정하였다. 노출군및대조군의결핵발생률은각각 1,000 인년 (person-years) 당발생률로표시하였고두군사이의발생률비 (incidence rate ratio, IRR) 를구하였다. 결핵발생에대한우울증의위험비 (hazard ratio, HR) 를구하기위해노출군과대조군을합쳐서우울증과연령, 성별, 소득수준, 당뇨병, 만성폐쇄성폐질환, 알코올사용장애등을포함하여다변량콕스회귀분석을시행하였다. 또한우울증을경증및중증으로분류하여같은방식으로다시다변량콕스회귀분석을시행하여우울증의정도에따른위험비 (hazard ratio, HR) 의변화를관찰하였다. 한편, 우울증환자군내에서의결핵발생의위험요인분석을위해우울증환자군만을대상으로하여우울증을제외한다른변수를포함하여다변량콕스회귀분석을시행하였다. 모든통계분석은 SAS 9.3 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) 을활용하였다. 통계적유의성은 p<0.05 로정하였다. 8
III. 연구결과 1. 대상자의일반적특성 전체 1,000,000 여명의대상자중에서 2002 년에우울증진료내역이있는이들을제외하고 2003년부터 2013년까지정신건강의학과에서우울증으로진료받은이는모두 32396 명이었다. 이중에서우울증진료내역이전에결핵으로진단받은적이있는 24명은제외되어우울증환자군으로수집된대상자수는총 32372 명이었다. 이에대한대조군으로기분장애가없으면서우울증환자군개개인에대해연령및성별이일치하는동수의대상자가선정되었다. 두군에서 2013년 12월31 일까지결핵발생의정의에부합하는결핵환자의수를추적하였고각각 101명과 191 명의환자가확인되었다 ( 그림 2, Figure 2). 9
Figure 2. Flowchart of enrolment from the Korean National Health Insurance Service Sample Cohort Database 우울증환자군의일반적특성을살펴보면여성이더많았고 (66.6%) 24세이하가 14.5%, 65세이상이 18.7% 였다. 소득수준은고소득계층이우울증환자군에서대조군보다더많았다 (52.5% vs 48.4%, p<0.001). 당뇨병의경우대조군에서우울증환자군보다더많았다 10
(0.6% vs 22.6%, p<0.001). 만성폐쇄성폐질환은대조군에서우울증환자군보다더많이확인되었다 (0.1% vs 40.4%, p<0.001). 알코올사용장애의경우는우울증환자군에서대조군보다더많이발견되었다 (3.4% vs 0.6%, p<0.001) ( 표1, Table1). Table 1. General characteristics between depression group and control group Depression Yes (n=32372) No (n=32372) Variables n % n % P-value Sex 1.000 Male 10813 33.4 10813 33.4 Female 21559 66.6 21559 66.6 Age, years 1.000-24 4696 14.5 4696 14.5 25-34 5004 15.5 5004 15.5 35-44 5728 17.7 5728 17.7 45-54 6148 19.0 6148 19.0 55-64 4749 14.7 4749 14.7 65-6047 18.7 6047 18.7 Income level <0.001 High 17098 52.8 15671 48.4 Middle 8019 24.8 8566 26.5 Low 7255 22.4 8135 25.1 11
Diabetes mellitus <0.001 Yes 200 0.6 7324 22.6 No 32172 99.4 25048 77.4 COPD <0.001 Yes 34 0.1 13069 40.4 No 32338 99.9 19303 59.6 Alcoholism <0.001 Yes 1111 3.4 203 0.6 No 31261 96.6 32169 99.4 COPD, chronic obstructive pulmonary disease. 2. 노출군및대조군에서의결핵발생 카플란 - 마이어방법에의한우울증환자군의누적결핵발생률은대조 군의누적결핵발생률보다더높았고이는로크 - 랭크검정에의해통계 적으로유의하였다 (p<0.001) ( 그림 3. Figure 3). 12
Figure 3. Cumulative incidence of tuberculosis between depression group and control group 우울증환자군의결핵발생률은 1000 인년 (person-years) 당 0.60, 대조군의결핵발생률은 1000 인년 (person-years) 당 0.53 으로두군사이의발생률비는 1.14 (95%CI 0.89-1.45) 였다. 이외에각변수별로층화된결핵발생자수, 인년 (person-years), 발생률및발생률비 (incidence rate ratio, IRR) 는표2 (Table 2) 와같다. Table 2. Incidence rate ratio between depression group and control group Depression Yes (n=32372) No (n=32372) Variables n PYs Rate N PYs Rate IRR (95%CI) All 101 167271 0.60 191 359265 0.53 1.14 (0.89-1.45) 13
Sex Male 46 54368 0.85 71 117400 0.60 1.40 (0.97-2.03) Female 55 112904 0.49 120 241864 0.50 0.98 (0.71-1.35) Age, years -24 6 22797 0.26 35 51712 0.68 0.39 (0.16-0.92) 25-34 17 25838 0.66 21 55816 0.38 1.75 (0.92-3.31) 35-44 14 31432 0.45 18 64084 0.28 1.56 (0.79-3.19) 45-54 16 32989 0.49 31 67736 0.46 1.06 (0.58-1.94) 55-64 17 24644 0.69 27 53339 0.51 1.36 (0.74-2.50) 65-31 29572 1.05 59 66577 0.89 1.18 (0.77-1.83) Income level High 52 89683 0.58 92 178075 0.52 1.12 (0.80-1.58) Middle 31 41381 0.75 59 95587 0.62 1.21 (0.79-1.87) Low 18 36207 0.50 40 85603 0.47 1.06 (0.61-1.86) Diabetes mellitus Yes 1 1131 0.88 49 82574 0.59 1.49 (0.21-10.8) No 100 166140 0.60 142 276691 0.51 1.17 (0.91-1.51) COPD Yes 0 183 0 115 147967 0.78 0 No 101 167088 0.60 76 211298 0.36 1.68 (1.25-2.26) Alcoholism Yes 7 5150 1.36 0 2125 0 - No 94 162121 0.58 191 357139 0.53 1.08 (0.85-1.39) PYs, person-years; IRR, incidence rate ratio; CI, confidence interval; COPD, 14
chronic obstructive pulmonary disease. Incidence rate per 1000 person-years 3. 전체대상자에서의결핵발생의위험요인 우울증환자군과대조군을합하여우울증, 성별, 연령, 소득수준, 당뇨병, 만성폐쇄성폐질환, 알코올사용장애등의변수를모두포함하여다변량콕스회귀분석을진행한결과우울증의위험비 (hazard ratio, HR) 는 2.63 (95%CI, 1.74-3.96; p<0.001) 으로나타났다. 남성은여성과비교하여위험비 (hazard ratio, HR) 가 1.39 (95%CI, 1.09-1.76; p=0.007) 이었다. 65 세이상의연령은 24 세이하의연령에대해 1.48 (95%CI, 1.01-2.16; p=0.045) 의위험비 (hazard ratio, HR) 를보였다. 당뇨병의경우 2.45 (95%CI, 1.55-3.88; p<0.001), 만성폐쇄성폐질환의경우 3.46 (95%CI, 2.31-5.18; p<0.001) 으로나타나통계적으로유의한위험비 (hazard ratio, HR) 를보였다 ( 표 3, Table3). Table 3. Multivariable Cox regression analysis of factors associated with risk of tuberculosis among all the enrollees Variables HR (95%CI)* P-value Depression 2.63 (1.74-3.96) <0.001 Male sex 1.39 (1.09-1.76) 0.007 Age, years 25-34 0.82 (0.53-1.28) 0.382 15
35-44 0.57 (0.36-0.91) 0.019 45-54 0.75 (0.49-1.16) 0.193 55-64 0.88 (0.57-1.36) 0.560 65-1.48 (1.01-2.16) 0.045 Income level Middle 1.30 (1.00-1.69) 0.054 Low 0.88 (0.65-1.20) 0.427 Diabetes mellitus 2.45 (1.55-3.88) <0.001 COPD 3.46 (2.31-5.18) <0.001 Alcoholism 1.99 (0.92-4.31) 0.080 HR, hazard ratio; CI, confidence interval; COPD, chronic obstructive pulmonary disease. *Adjusted for depression, sex, age, income level, diabetes mellitus, COPD and alcoholism 한편그림 4에서우울증환자군과대조군의 Log minus log (LML) curve 는시간의흐름에따라서로교차하지않고평행을이룬다. 따라서본코호트에는 Cox proportional hazard model 의적용이합당하다고할수있다. 16
Figure 4. Log minus log (LML) curve between depression group and control group 위의분석에서우울증을경증및중증으로분류하여대입하였을때경증우울증의위험비 (hazard ratio, HR) 는 1.99 (95%CI, 1.21-3.28; p=0.007) 이었고중증우울증의위험비 (hazard ratio, HR) 는 3.08 (95%CI, 2.00-4.73; p<0.001) 이었다. 본결과에기반할때우울증의중증도가심해질수록결핵발생의위험은더욱증가하며이는선형관계를보여준다 ( 그림 5, Figure 5). 17
Figure 5. Hazard ratios (points) and 95% confidence intervals (error bars) according to severity of depression 4. 우울증환자군에서의결핵발생의위험요인 우울증환자군에서연령, 성별, 소득수준, 당뇨병, 알코올사용장애등의변수를포함하여다변량콕스회귀분석을하여결핵발생의위험요인을확인하였다 ( 만성폐쇄성폐질환의경우만성폐쇄성폐질환이있는환자에서결핵발생이없어서변수에서제외하였다.). 그결과, 남성 (HR, 1.72; 95%CI, 1.15-2.57), 25-34 세의연령 (HR, 2.62; 95%CI, 1.03-6.68), 55-64 세의연령 (HR, 2.74; 95%CI, 1.08-6.99), 65세이상의연령 (HR, 4.30; 95%CI, 1.79-10.3) 등이통계적으로유의한차이를보였다 ( 표4, Table4). 18
Table 4. Multivariable Cox regression analysis of factors associated with risk of tuberculosis in depression group Variables HR (95%CI)* P-value Male sex 1.72 (1.15-2.57) 0.008 Age, years 25-34 2.62 (1.03-6.68) 0.044 35-44 1.76 (0.67-4.60) 0.250 45-54 1.92 (0.75-4.93) 0.176 55-64 2.74 (1.08-6.99) 0.035 65-4.30 (1.79-10.3) 0.001 Income level Middle 1.34 (0.86-2.10) 0.201 Low 0.87 (0.51-1.49) 0.616 Diabetes mellitus 1.24 (0.17-8.90) 0.834 Alcoholism 1.94 (0.88-4.29) 0.100 HR, hazard ratio; CI, confidence interval; COPD, chronic obstructive pulmonary disease. COPD was excluded in the analysis because there was no TB case among depression patients with COPD *Adjusted for sex, age, income level, diabetes mellitus and alcoholism 경증우울증환자군만을대상으로하여다변량콕스회귀분석을하여결핵발생의위험요인을확인하였을때통계적으로유의한차이를보인변수는없었다. 다만전체우울증환자군내의위험요인의효과크기와 19
비교했을때남성, 65 세이상의연령, 알코올사용장애등의효과크기는 더욱작게나타났다 ( 표 5, Table5). Table 5. Multivariable Cox regression analysis of factors associated with risk of tuberculosis in mild depression group Variables HR (95%CI)* P-value Male sex 0.88 (0.41-1.89) 0.747 Age, years 25-34 2.79 (0.73-10.6) 0.133 35-44 1.40 (0.33-5.88) 0.650 45-54 0.81 (0.16-4.05) 0.798 55-64 2.92 (0.77-11.1) 0.116 65-1.41 (0.34-5.93) 0.640 Income level Middle 0.94 (0.41-2.19) 0.893 Low 0.85 (0.34-2.16) 0.736 Diabetes mellitus 0 0.987 Alcoholism 1.21 (0.16-9.17) 0.852 HR, hazard ratio; CI, confidence interval; COPD, chronic obstructive pulmonary disease. COPD was excluded in the analysis because there was no TB case among depression patients with COPD *Adjusted for sex, age, income level, diabetes mellitus and alcoholism 20
중증우울증환자군만을대상으로하여다변량콕스회귀분석을하여결핵발생의위험요인을확인하였을때 65 세이상의연령 (HR, 6.87; 95%CI, 2.07-22.7) 을제외하고는통계적으로유의한차이를보인변수는없었다. 다만전체우울증환자군내의위험요인의효과크기와비교했을때남성, 65 세이상의연령, 알코올사용장애등의효과크기는더욱크게나타났다 ( 표 6, Table6). Table 6. Multivariable Cox regression analysis of factors associated with risk of tuberculosis in severe depression group Variables HR (95%CI)* P-value Male sex 2.35 (1.45-3.81) 0.001 Age, years 25-34 2.51 (0.68-9.31) 0.170 35-44 2.03 (0.55-7.55) 0.290 45-54 2.83 (0.80-10.0) 0.106 55-64 2.58 (0.70-9.60) 0.156 65-6.87 (2.07-22.7) 0.002 Income level Middle 1.54 (0.90-2.63) 0.115 Low 0.89 (0.46-1.73) 0.740 Diabetes mellitus 1.42 (0.20-10.3) 0.727 Alcoholism 2.12 (0.89-5.04) 0.090 HR, hazard ratio; CI, confidence interval; COPD, chronic obstructive pulmonary disease. 21
COPD was excluded in the analysis because there was no TB case among depression patients with COPD *Adjusted for sex, age, income level, diabetes mellitus and alcoholism 22
IV. 고찰 이전부터우울증을비롯한정신장애가결핵의발생에영향을끼칠것이라는추측은있었지만지금까지우울증과결핵발생의상관성을규명한연구는출판된바없다. 본전국인구기반코호트연구는우울증이결핵발생에미치는효과크기를처음으로규명했다는데에서의의를찾을수있다. 본연구를통해우울증환자군에서대조군에비해결핵이 2.63 배더많이발생하는것으로나타났다. 또한우울증의중증도가심할수록결핵발생위험이증가하는용량반응관계도확인할수있었다. 본연구에활용된국민건강보험공단표본코호트 DB는 2011년학술연구지원목적으로구축되었다. 미국의 NIS(Nationwide Inpatient Sample) 나대만의 NHIRD(National Health Insurance Research Database) 와는달리모집단에서인구정보및소득정보를기반으로충화하여추출하였기에대표성을확보했다는장점이있다. 또한 2015년기준으로 2002년부터 2013년까지의월별입원및외래자료, 건강검진자료등을포함하는코호트자료이다. 22 그리고 1,000,000 명을표본으로하기때문에충분한통계검정력을확보하고있다는장점도있다. 본연구역시표본코호트 DB를활용함으로써전국인구기반이라는대표성을얻고큰표본수의코호트연구를설계할수있었다. 본연구이전에는우울증을비롯한정신장애와결핵발생의상관성을규명한연구가드물었다. 우울증이면역계에미치는영향에기반해서 13 우울증이감염성질환의발생에미치는영향을규명하려는연구는계속있어왔다. 15-18 다만본연구처럼전국인구기반의큰표본수를가진코호트연구는드물었다. 한편우울증이외의정신장애와결핵발생의상관성을 23
탐색한연구역시드물었다. 특히, 우울증외에도정신적스트레스역시세포매개면역에부정적영향을미치기때문에결핵발생위험을증가시킬수있다. 3 전세계적으로정신장애의질병부담은더욱중요해지고있기때문에본연구를기점으로해서앞으로다양한정신장애와여러감염성질환의상관성을규명하는연구가더욱필요하다고볼수있다. 본연구에서는기존의연구들에서결핵발생의위험요인으로규명되었던남성 (HR, 1.39; 95%CI, 1.09-1.76), 65세이상의고령 (HR, 1.48; 95%CI, 1.01-2.16), 당뇨병 (HR, 2.45; 95%CI, 1.55-3.88), 만성폐쇄성폐질환 (HR, 3.46; 95%CI, 2.31-5.18) 등이통계적으로유의하게결핵발생에영향을끼치는것으로나타났다. 6,10,23 결핵에대한당뇨병의상대위험도의범위는기존의연구들에서 1.48 에서 6.8까지분포하는데본 연구의위험비역시기존의범위안에서결정되었다. 24-29 만성폐쇄성폐질 환의경우, 스웨덴의전국인구기반코호트연구에서위험비가 3.0 (95%CI, 2.4-4.0) 으로나타난바있는데본연구의결과역시비슷하게 형성되었다. 23 알코올사용장애역시통계적으로유의하지는않았지만위 험비가 1.99 (95%CI, 0.92-4.31) 이고 P 값이 0.08 로기존의문헌에서밝혀진바와같이결핵발생의위험요인으로충분히추정할만한결과로볼수있다. 8 한편, 우울증환자군내에서는남성과고령만이통계적으로유의한위험요인이었는데이는결핵의위험요인으로작용할수있는동반질환의유병률이필요한통계적검정력을확보할만큼충분히크지않았기때문으로볼수있다. 또한우울증환자군을경증과중증으로분류하여각환자군내에서의위험요인을분석하였을때남성, 고령, 알코올사용장애등은경증우울증환자군에비해서중중우울증환자군내에서더욱큰효 24
과크기를보였는데이는우울증의중증도가심해질때결핵발생에대해이러한요인들과의교호작용이존재할수있다는것을시사한다. 기존의문헌을살펴보면고령에서우울증이동반되는경우, 젊은연령에비해면역학적저하현상이더욱악화된다는보고가있었고 30-31 우울증여성과비교해우울증남성에서 T림프구및 NK세포가더욱감소한다는연구결과가있었다 32. 또한우울증에알코올사용장애가동반되는경우, 그렇지않은경우에비해 NK세포의활동이크게감소하는것으로나타났다 33-34. 본연구의한계점은다음과같다. 첫째, 우울증의진단기준및분류가한국표준질병사인분류에만의존했다는것이다. 또한, 우울증진단기준의타당도를높이기위해정신의학전문의만처방할수있는상담처방코드를진단기준에포함시켰는데이는진단의특이도를높이는대신민감도를낮추었을가능성이있다. 그리고 KCD (ICD-10) 코드에따라우울증을경증및중증을분류하였는데이는임상의의주관적판단이많이개입되었을수있다. 다만임상현장에서는경증및중증의분류가대개는장기간의관찰을통해이루어지기때문에어느정도는중증도의구분이가능할수있다. 한편, 항우울제의처방여부는진단기준혹은분류기준에포함시키지않았는데이는임상현장에서우울증으로진단되면대개약물치료가이루어진다는점과약물치료가필요함에도거부하는환자들이있다는점을반영한것이다. 다만항우울제의처방여부를반영하지않았기때문에항우울제를처방받은그룹이더증상이감소될수도있다는점은전제하지않았다. 둘째, 결핵발생의진단기준이객담검사결과나엑스선판독에의하지않고한국표준질병사인분류와항결핵제처방여부, 약제구성및기간이었다는점이다. 표본코호트 DB에서는검사결과가포함되어있지않기때 25
문에본연구에서와같이진단의타당성을높이기위해서는상병내역과처방내역에의존할수밖에없다. 다만이러한진단기준은특이도는높일수있지만상대적으로민감도는떨어질수있다. 실제연령대가고르게분포하는대조군에서의결핵발생률은인구 10만인년 (personyears) 당 53명이었는데이는 2003년부터 2013년까지의결핵신환자 신고율보다다소낮은수치이다. 2 연령대를층화하는경우에도대부분의 연령대에서결핵발생률은신고자료보다낮게나타났다. 이러한원인으 로생각해볼수있는것은처방내역의기준이다. 우선 2가지이상의항결핵제동시복용을기준으로삼으면단일제재로치료하는잠복결핵감염에대한예방화학치료는배제할수있지만진료지침과는다르게단일제재로치료하는활동성결핵의치료는포함시킬수없다. 또한처방일수기준을살펴보면보통배양검사로확진될때까지대략한달정도가소요되기때문에처방일수가 30일을초과하는경우결핵으로확진하고치료를지속한다고추정할수있는데실제결핵으로진단되었어도 30일이내만항결핵제를복용하고치료를중단하는경우는확인할수없다. 이러한부분들로인해결핵발생률이실제보다과소평가되었을수있다. 셋째, 우울증으로인해발생할수있는이차적인변화들이충분히고려되지못했다. 우울증은체중을변화시킬수있고영양상태에영향을미치며흡연, 음주등의생활습관에도변화가올수있다 35-36. 문제는우울증으로인해초래될수있는저체중, 비타민 D결핍, 흡연, 위험음주등이결 핵의위험요인으로도알려져있다는것이다. 5,7-8,37 따라서우울증으로인 한결핵발생의증가가주로우울증에의한것인지, 아니면우울증으로인한이차적인변화가더큰영향을끼치는지명확하게밝히기어렵다. 이러한점을고려하여본연구에서는우울증과동반되어양상이변할수 26
있는여러결핵위험요인들을분석에포함시키려했으나현실적인한계가있었다. 표본코호트 DB는다른국가들의자료와달리건강검진자료가포함되어있다. 실제건강검진자료에는체질량지수, 흡연, 음주등이기록되어있다. 다만결측치가많기때문에본연구에적용하기에는무리가 따랐다. 대신흡연이중요한위험요인인만성폐쇄성폐질환과 38 과다한음 주로발생할수있는알코올사용장애여부를분석에포함시켜흡연및 음주와같은위험요인을어느정도는보정하려고했다. 27
V. 결론 본연구는우울증이결핵의발생위험을높일수있고우울증의중증도가증가할수록결핵의발생위험이더욱높아지는용량반응관계가있다는것을처음으로밝혀내었다. 전세계적으로우울증의질병부담이계속늘어나고있기때문에이에발맞추어우울증환자에대한결핵예방및관리에더욱많은관심을기울여야할것이다. 28
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Abstract Depression and risk of tuberculosis: A nationwide population-based cohort study Kyung Hyun Oh Department of Epidemiology The Graduate School of Public Health Seoul National University Background: It has been discussed that depression can increase the risk of tuberculosis (TB) since it can have a negative impact on the cell-mediated immunity. However, there has been little research on the association between depression and the risk of TB. The objective of this study was to determine the effect size of depression on the subsequent risk of TB. Methods: From the Korean National Health Insurance Service Sample Cohort Database, patients with depression were collected as the exposure cohort between 2003 and 2013. The control cohort was 34
composed of the same number of subjects without any mood disorders matched to each patient according to age and sex. The incidence of TB was identified among the exposure cohort and the control cohort between 2003 and 2013. Cox proportional hazards model was used to estimate the association between depression and the subsequent risk of TB. Results: A total of 32,372 patients with depression and 32,372 controls were included. The incidence rate of TB in the depression cohort was 2.63-fold (95% confidence interval, 1.74~3.96) higher than that of the control cohort. When the depression was classified into mild and severe sub-groups, the risk of TB was proportional to the severity of depression. In the depression cohort, the effect size of male sex, old age and alcohol abuse on the risk of TB became larger when depression was severer. Conclusions: The findings from the study suggest that patients with depression are at a higher risk for TB and there is a dose-response relationship between depression and the subsequent risk of TB. Keywords : depression, tuberculosis, cohort study Student Number : 2014-23318 35