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1 대한내과학회지 : 제 92 권제 2 호 면역글로불린치료후호전된전신경화증위장관침범 1 예 순천향대학교의과대학 1 내과학교실, 2 영상의학교실 최경진 1 황정화 2 김현숙 1 이준성 1 Improved Gastrointestinal Involvement in Systemic Sclerosis after Immunoglobulin Treatment Kyoung Jin Choi 1, Jeong Hwa Hwang 2, Hyun-Sook Kim 1, and Joon Seong Lee 1 Departments of 1 Internal Medicine and 2 Radiology, Soonchunhyang University College of Medicine, Seoul, Korea Systemic sclerosis is an intractable clinical subset characterized by diffuse fibrosis, vasculopathy, and immune abnormalities. Diffuse cutaneous systemic sclerosis has a variety of symptoms depending on the internal organs involved, such as the lungs, heart, kidneys, and gastrointestinal system. Gastrointestinal involvement is frequent and one of the major cause of morbidity and mortality. There is no sustained, effective therapy for treating the active gastrointestinal involvement of systemic sclerosis. Although immunoglobulin is commonly used in the treatment of other autoimmune diseases, its effects in the treatment of the gastrointestinal involvement in systemic sclerosis are unclear. Here, we report a patient with a severe cough caused by uncontrolled gastrointestinal involvement in diffuse cutaneous systemic sclerosis treated with immunoglobulin. (Korean J Med 2017;92: ) Keywords: Systemic sclerosis; Gastrointestinal involvement; Immunoglobulin 서론전신경화증은피부를포함한장기의섬유화, 혈관병증그리고면역학적이상을특징으로하는자가면역질환이다. 광범위전신경화증은폐, 심장, 신장그리고위장관의침범에따른다양한증상을보일수있으며, 특히위장관계침범은환자의 70-90% 까지보인다고보고되었다. 심각한위장관침범은사망률을증가시키는주요원인이된다. 현재까지활동 성의광범위전신경화증을치료하는데검증된지속적이고효과적인치료법은부족하다. 면역글로불린치료는여러자가면역질환을치료하는데사용되었고, 전신경화증에서는소화기증상의조절을위해최근에서야시도되고있다. 저자들은싸이클로포스파마이드를포함한면역억제제, 위장관운동촉진제그리고프로톤펌프억제제에도조절되지않는위식도역류로유발된심한기침을주소로내원한위장관침범이있는광범위전신경화증환자에서면역글로불린치료 Received: Revised: Accepted: Correspondence to Hyun-Sook Kim, M.D., Ph.D. Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine, Soonchunhyang University Hospital, Soonchunhyang University College of Medicine, 59 Daesagwan-ro, Yongsan-gu, Seoul 04401, Korea Tel: , Fax: , healthyra@schmc.ac.kr Copyright c 2017 The Korean Association of Internal Medicine This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

- The Korean Journal of Medicine: Vol. 92, No. 2, 2017 - 후호전을보인증례를경험하여문헌고찰과함께보고하는바이다.

내원 6개월전부터발생한기침과흉통으로경구용글루코코르티코이드 (deflazacort 18 mg/ 일 ) 를추가하였으나호전이없어본원에내원하였다. 기침은지속적이고밤에더심하며이로인한다발늑골골절로인한흉통도심하였다. 과거력및사회력 : 환자는 6년전진단받은폐섬유화를동반한전신경화증이외에고혈압, 당뇨병, 간염및폐결핵의과거력은없었다. 가족력 : 특이사항은없다.

앞가슴의피부가두꺼워지고딱딱해졌으며, 광범위한이상색소침착이있었다 (Fig. 1B). 사지피부섬유화가모두진행되었으며, 특히상완은띠와같은수축이있고손가락끝에궤양과함몰흉터가보였다 (Fig. 1C and 1D). 피부경화도는 modified Rodnan skin score (mrss) 로, 44/51점이었다.

1 g/dl, 혈소판 400,000/mm 3 였으며적혈구침강속도 (erythrocyte sedimentation rate) 는 48 mm/hr ( 참고치 0-30), C-반응성단백질 (C-reactive protein) 은 1.12 mg/dl ( 참고치 0-0.5) 로상승하였다.

2 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 92, No. 2, 후호전을보인증례를경험하여문헌고찰과함께보고하는바이다. A B 증 례 환자 : 41세여자주소 : 소화불량과조절되지않는기침현병력 : 환자는 6년전폐섬유화를동반한광범위전신경화증을진단받고싸이클로포스파마이드충격요법 16회, 타크로리무스 3 mg/ 일, 메토트렉세이트 10 mg/ 주투여를받았다. 내원 6개월전부터발생한기침과흉통으로경구용글루코코르티코이드 (deflazacort 18 mg/ 일 ) 를추가하였으나호전이없어본원에내원하였다. 기침은지속적이고밤에더심하며이로인한다발늑골골절로인한흉통도심하였다. 과거력및사회력 : 환자는 6년전진단받은폐섬유화를동반한전신경화증이외에고혈압, 당뇨병, 간염및폐결핵의과거력은없었다. 가족력 : 특이사항은없다. 이학적소견 : 내원당시활력징후는혈압 100/60 mm/hg, 맥박 84회 / 분, 호흡수 20회 / 분, 체온 36.5 였다. 이학적소견에서얼굴의피부는두꺼워지고입술은얇아져있으며입주변으로세로주름이나타나고코는뾰족해져있었다. 또한설소대 (uvula) 의섬유성수축이보이고전체적으로입을크게벌리기힘들었다 (Fig. 1A). 앞가슴의피부가두꺼워지고딱딱해졌으며, 광범위한이상색소침착이있었다 (Fig. 1B). 사지피부섬유화가모두진행되었으며, 특히상완은띠와같은수축이있고손가락끝에궤양과함몰흉터가보였다 (Fig. 1C and 1D). 피부경화도는 modified Rodnan skin score (mrss) 로, 44/51점이었다. 그외복부는피부경화로뻣뻣해져압통이나반발통을알기어렵고, 장음은현저히감소되어있었다. 흉부에서심음은규칙적으로잡음없이청진되었으나호흡음은양쪽폐하부에서수포음을동반하여거친호흡음이청진되었다. 검사소견 : 입원당시말초혈액검사에서백혈구 12,100/mm 3 ( 호중구 91.6%), 혈색소 14.1 g/dl, 혈소판 400,000/mm 3 였으며적혈구침강속도 (erythrocyte sedimentation rate) 는 48 mm/hr ( 참고치 0-30), C-반응성단백질 (C-reactive protein) 은 1.12 mg/dl ( 참고치 0-0.5) 로상승하였다. 혈청생화학검사에서 AST/ALT 17/25 IU/L, lactate dehydrogenase 283 U/L, creatine phosphokinase 312 U/L, 혈액요소질소 9.5 mg/dl, 크레아티닌 C Figure 1. (A,B) There is a fibrotic contracture of the frenulum linguae and much abnormal pigmentation on the anterior chest wall with diffuse fibrosis. (C) The patient has contracted band-like fibrosis of the forearm. (D) A dystrophic ulcer on the third finger mg/dl, 칼슘 7.0 mg/dl, 알부민 4.6 g/dl이고, 혈청전해질검사에서나트륨 142 meq/l, 칼륨 4.2 meq/l였다. Pro-brain natriuretic peptide는 52 pg/ml ( 참고치 0-121) 이고, 갑상선기능검사에서갑상선자극호르몬 (thyroid stimulating hormone) uiu/ml ( 참고치 ), 유리티록신 (free T4) 0.91 ng/dl ( 참고치 ), 트리요오드타이로닌 (T3) 1.08 ng/ml ( 참고치 ) 였다. 항 hepatitis B surface 항체, hepatitis B virus 항원, 항 hepatitis C virus 항체, venereal disease research laboratoy, 항 human immunodeficiency virus 항체모두음성이었고, 항핵항체는강양성 (speckled pattern 1:640), 항 Scl-70 항체양성, 항동원항체음성, 항이중나선DNA 항체음성, 항Ro 항체음성, 항La 항체음성, 항Jo1 항체음성이었다. 흉부영상검사 : 흉부단순촬영에서폐섬유화에합당한양쪽폐하부의명확한그물모양패턴이확인되었으며그외심비대나흉막삼출액은없었다. 고해상도단층촬영에서양쪽폐에서주변부와폐하부에두드러진그물모양패턴과세기관지확장증을동반한간질성폐음영이있으며식도원위부에서확장소견이있었다 (Fig. 2). 이는이전 6개월전검사와비교하여진행된소견은아니었다. 우측네번째에서여섯번째까지늑골과좌측다섯번째에서여섯번째까지늑골에다발성골절소견이있었다. 손톱주름모세혈관경검사 : 환자의왼쪽세번째, 네번째 D

- Kyoung Jin Choi, et al. Immunoglobulin in systemic sclerosis - A B Figure 2.

lower lungs. (B) Luminal dilatation of the distal esophagus (arrows). 손가락과오른쪽세번째, 네번째손가락을검사하였고, 평균 1 mm당모세혈관 3-4개로심한무혈관지역을보이며확장된모세혈관고리와거대혈관이보이는후기전신경화증패턴에합당하였다.

이는환자가호소한조절되지않는기침이산역류와관련있음을보여준다 (Fig. 3). 또한위배출시간측정검사에서는지연된위배출시간을보였다. 고해상도식도내압검사소견 : 고해상도식도내압검사소견에서기저압력은식도상부괄약근압력이 80.4 mmhg ( 참고치 34-104), 식도하부괄약근압력이 14.7 mmhg ( 참고치 13-43.

또한식도움직임검사에서식도의정상자발적운동은 20% ( 참고치 < 10), 운동실패는 60% ( 참고치 0) 로확인되어전신경화성식도에합당한검사소견을보였다 (Fig. 4). 식도내압검사문진표 : 고해상도식도내압검사를시행하기전환자에게설문조사를시행하였다.

case (0%). Figure 4. On high-resolution esophageal manometry, the basal pressure was 80.4 (reference 34-104) mmhg at the upper esophageal sphincter, and 14.7 (reference 13-43.

3 - Kyoung Jin Choi, et al. Immunoglobulin in systemic sclerosis - A B Figure 2. (A) High-resolution computed tomography shows diffuse subpleural ground glass attenuation with reticulation and traction bronchiolectasis predominating in the peripheral and lower lungs. (B) Luminal dilatation of the distal esophagus (arrows). 손가락과오른쪽세번째, 네번째손가락을검사하였고, 평균 1 mm당모세혈관 3-4개로심한무혈관지역을보이며확장된모세혈관고리와거대혈관이보이는후기전신경화증패턴에합당하였다. 24시간산도검사와위배출시간검사소견 : 24시간산도검사는위식도역류질환을진단하는데있어가장정확한검사법으로알려져있다. 환자는산노출시간이전체 2.3% ( 참고치 < 1.3%) 로확인되었고, 산역류와증상의일치성검사에서기침과연관된역류는 48건중에 29건으로 60%, 속쓰림과연관된역류는 1건중에 0건으로 0% 로확인되었다. 이는환자가호소한조절되지않는기침이산역류와관련있음을보여준다 (Fig. 3). 또한위배출시간측정검사에서는지연된위배출시간을보였다. 고해상도식도내압검사소견 : 고해상도식도내압검사소견에서기저압력은식도상부괄약근압력이 80.4 mmhg ( 참고치 ), 식도하부괄약근압력이 14.7 mmhg ( 참고치 ) 로확인되었으며잔여압력은식도상부괄약근압력이 1.3 mmhg ( 참고치 < 12.0), 식도하부괄약근압력이 6.4 mmhg ( 참고치 < 15.0) 로확인되었다. 또한식도움직임검사에서식도의정상자발적운동은 20% ( 참고치 < 10), 운동실패는 60% ( 참고치 0) 로확인되어전신경화성식도에합당한검사소견을보였다 (Fig. 4). 식도내압검사문진표 : 고해상도식도내압검사를시행하기전환자에게설문조사를시행하였다. 설문전환자의식도내압에영향을미칠만한프로톤펌프억제제와위장관운동촉진제는 5일간중단한후설문조사를시행하였다. 설문조사는총 6가지항목에대하여발생빈도와중증도를조 Figure 3. On 24-hour ph monitoring, the patient s acid exposure time was 2.3% (reference range < 1.3%). In conformance testing of acid reflux and symptoms, reflux associated with cough was seen in 29 out of 48 cases (60%) and reflux associated with heartburn was seen in 0 out of 1 case (0%). Figure 4. On high-resolution esophageal manometry, the basal pressure was 80.4 (reference ) mmhg at the upper esophageal sphincter, and 14.7 (reference ) mmhg at the lower esophageal sphincter. The residual pressure was 1.3 (reference < 12.0) mmhg at the upper esophageal sphincter and 6.4 (reference < 15.0) mmhg at the lower esophageal sphincter. In the esophagus movement test, the patient scored 20% (reference value < 10%) for normal spontaneous movement of the esophagus and 60% (reference value 0%) for movement failure. 사하였다. 발생빈도는 0점 ( 전혀발생하지않음 ), 1점 (1개월에 1회이하 ), 2점 (1개월에 2-4회 ), 3점 (1주일에 1회 ), 4점 ( 매일 ) 으로, 중증도는 0점 ( 없음 ), 1점 ( 경한정도 ), 2점 ( 중간정도 ), 3점 ( 심한정도 ), 4점 ( 매우심한정도 ) 으로나누었다. 총 6가지항목은속쓰림, 산역류증상, 가슴혹은명치통증, 소화불량, 구역감과구토, 이물감으로총점을더하였다. 내원

4 - 대한내과학회지 : 제 92 권제 2 호통권제 675 호 당시식도내압검사문진점수는총 48점당 15점이었고, 이중에서위식도역류를반영하는속쓰림, 산역류증상항목은총 16점당 3점이었다. 치료및경과 : 환자는 6년간다양한면역억제제와중등도용량의스테로이드복용에도피부경화도가 mrss 44점으로매우심하였고, 전신경화성식도와위장관침범으로인한위식도역류는일반적인항역류약제에도불구하고이로인한기침이다발성늑골골절이생길만큼조절되지않아면역글로불린투여를결정하였다. 면역글로불린은환자체중 (kg) 당 2 g으로 1회당약 110 g을총 3일에걸쳐나누어투여하였으며, 약 4-6주간격으로총 5회를투여하였다. 글루코코르티코이드는경구프레드니소론으로 1개월간 20 mg 복용하였으며, 그후 10 mg을 1개월간유지한뒤 5 mg으로감량하였다. 환자는하루 3 mg의타크로리무스를복용중이었으나본원내원후중단하였다. 소화기능을향상시키는약제로모사프라이드 (a selective 5-HT4 agonist) 10 mg, 돔페리돈 (dopamine antagonist) 30 mg 과에소메프라졸 (proton pump inhibitor) 20 mg은본원내원전부터복용중이었다. 환자는 24시간산도검사와고해상도식도내압검사를시행한후모사프라이드 30 mg으로증량하였고, 돔페리돈과에소메프라졸을중단한후피리도스티그민 (a parasympathomimetic & a reversible cholinesterase inhibitor) 180 mg과일라프라졸 (proton pump inhibitor) 20 mg으로변경하였다. 면역글로불린치료를시작한지 6개월경과후식도내압검사문진표에서총 48점당 15점에서 5점으로호전소견을보였으며, 이중에서위식도역류를반영하는속쓰림, 산역류증상항목은총 16점당 3점에서 0점으로호전소견을보였 다 (Table 1). 기침또한호전되었고, 늑골골절로인한흉부통증도호전되었다. 6개월경과후피부경화도도 mrss 33점으로감소하였다. 환자는모사프라이드 30 mg, 피리도스티그민 180 mg과일라프라졸 20 mg을유지중이며면역글로불린치료를중단하고경과관찰중이다. 고찰전신경화증에서위장관은가장흔하게침범되는장기로식도, 위, 소장그리고대장침범에따라다양한증상을보인다 [1]. 식도침범은전신경화증환자의 75-90% 에이르며, 그증상은역류, 소화불량, 연하곤란및식도협착으로나타날수있다. 만일이를치료하지않거나식도염이지속되면미란, 협착, 바렛식도그리고조절되지않는기침등의합병증이발생할수있다 [1-3]. 위와소장침범의경우식욕부진, 조기포만감, 식후구역과구토그리고가성장폐색증으로나타날수있고, 전장을침범하는흡수이상이생길경우사망률이급격히증가한다 [1]. 전신경화증에대한근본적인항섬유화치료는아직괄목할만한임상경과를보인것이없고, 이에따라사망률은여전히높다 [1]. 그러므로섬유화전조기에적극적으로치료하여심한내부장기침범으로의진행에대한위험을감소시키고섬유화를막아야생존율을향상시킬수있다 [4]. 최근에는전신경화증의매우조기질병단계에서의진단에대한새로운기준이제시되고있으며, 이는피부경화가미미한전신경화증환자들에게서주기적으로전신경화증을추적관찰하고내부장기침범의진행을예측하는데기여한다 [4]. 폐섬유화를동반한전신경화증에서싸이클로포스파마이 Table 1. Results of the gastrointestinal tract questionare Before IVIG treatment After IVIG treatment Frequency a Severity b Frequency a Severity b Heartburn Regurgitation Epigastric pain Dyspepsia Nausea, vomiting Feeling of irritation Total (maximum: 48) 15 5 IVIG, intravenous immunoglobulin. a 0, none; 1, once a month or less; 2, 2-4 times a month; 3, more than once a week; 4, almost daily. b 0, nothing; 1, mild; 2, moderate; 3, severe; 4, extremely severe

5 - 최경진외 3 인. 전신경화증위장관침범의면역글로불린치료 - 드치료의효과를입증하는많은연구가있으며, 최근마이코페놀레이트모페틸 (mycophenolatemofetil) 혹은아자티오프린 (azathioprine, AZP) 치료가폐기능검사에서노력성폐활량 (foced vital capacity) 의감소속도를늦춰준다는보고가있다 [5]. 위장관침범을동반한전신경화증의경우질환조절외에생활개선, 약물치료를병행하며, 약물치료로는프로톤펌프억제제, 도파민길항제를일반적으로사용하고있다. 최근아세틸콜린에스테라제억제제인 acotiamide 가효과가있다는보고가있지만, 임상에서효과는부족하다 [6]. 약물에반응이없는불응성위식도역류의경우위식도접합부를휘감아봉합하는역류방지수술 (nissen fundoplication) 이효과적으로알려져있으나, 전신경화증환자의위식도역류의치료에있어서는전신마취와기술적실패확률로인하여제한이있어논란이되는치료방법이다 [2]. 면역글로불린은면역조절치료의한형태로, 그기전은완전히밝혀져있지는않으나수지상세포 (dendritic cell) 와림프구 (lymphocyte) 의기능조절을통한항염증 (anti-inflammatory) 기능을통해염증성근육병을포함한여러자가면역질환의치료에작용할것으로추측된다. 다른류마티스질환에서의면역글로불린투여를살펴보면면역성혈소판감소증에서평균혈소판개수증가를보였고, 최근영국종양혈액학과에서는출혈이예상되거나응급상황을예방하기위해혈소판개수를빠르게올릴필요가있는면역성혈소판감소증환자에서첫번째치료로면역글로불린을제시하였다 [7,8]. 전신홍반루푸스에서도면역글로불린치료를시도하였고, 점막궤양, 열, 발진, 늑막염과심막염과같은증상의호전을보이며, 루푸스활동성지표 (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) 가감소됨을보고하였다 [7]. 면역글로불린은전신경화증의초기치료로사용되는치료방법은아니나최근피부경화증의증상호전에효과가있다고알려져증례보고가증가하고있다 [9,10]. 위장관계질환을동반한전신경화증환자에서치료에불응하는경우면역글로불린을투여하였을때환자가복부팽만, 설사, 흡수장애, 전해질불균형과같은만성거짓장폐색증상이호전되었다는보고가있으며, 피부경화증증상또한호전되었다는사례보고가있다 [10]. 기존의면역억제제치료에불응하는전신경화증의위장관침범의대규모환자군에서면역글로불린사용이임상적증상의호전을보인다는연구도있었다. 불응성의염증성근육병증이있는전신경화증환자의관찰연구에서면역글로불린치료가소화기계증상, 근육병증과피부경화를포 함한다양한임상적증상을호전시켰다는결과를보고하였다. 또한여러사례연구가근육염뿐만아니라심각한소화기계침범이있는전신경화증환자들에서면역글로불린이유용하다는것을지지한다. 이는빠르게진행하는위장관계증상이근질환과정에의해유발되는것이며, 따라서이러한근육질환을치료하는것이그들의위장관계증상호전에상당한향상을가져올수있었다고보고하였다 [2]. 본증례에서는싸이클로포스파마이드를포함한여러면역억제제치료및다양한위장관약제에반응하지않은광범위전신경화증환자에서면역글로불린을투여한후, 피부경화증의전반적인증상과위식도역류증상의호전이있었다. 이에전신경화증환자에서위장관침범과정도를식도내압검사와 24시간산도검사등을통하여확인하였고, 치료한후위식도역류증상의호전은설문조사를통해확인하였기에문헌고찰과함께증례를보고하는바이다. 요 전신경화증환자는위장관침범을하는경우가많으나효과적인치료법은부족하다. 저자등은식도내압검사, 24시간산도검사및설문조사를통해광범위전신경화증환자의위장관침범을확인하였고면역글로불린을투여하여치료하였다. 이는국내에서는드문증례이므로문헌고찰과함께이를보고하는바이다. 약 중심단어 : 전신경화증 ; 위장관침범 ; 면역글로불린 REFERENCES 1. Jaovisidha K, Csuka ME, Almagro UA, Soergel KH. Severe gastrointestinal involvement in systemic sclerosis: report of five cases and review of the literature. Semin Arthritis Rheum 2005;34: Ntoumazios SK, Voulgari PV, Potsis K, Koutis E, Tsifetaki N, Assimakopoulos DA. Esophageal involvement in scleroderma: gastroesophageal reflux, the common problem. Semin Arthritis Rheum 2006;36: Raja J, Nihtyanova SI, Murray CD, Denton CP, Ong VH. Sustained benefit from intravenous immunoglobulin therapy for gastrointestinal involvement in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford) 2016;55: Bellando-Randone S, Guiducci S, Matucci-Cerinic M. Very early diagnosis of systemic sclerosis. Pol Arch Med Wewn 2012;122 Suppl 1:

6 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 92, No. 2, Iudici M, Cuomo G, Vettori S, et al. Low-dose pulse cyclophosphamide in interstitial lung disease associated with systemic sclerosis (SSc-ILD): efficacy of maintenance immunosuppression in responders and non-responders. Semin Arthritis Rheum 2015;44: Kato R, Nakajima K, Takahashi T, et al. A case of advanced systemic sclerosis with severe GERD successfully treated with acotiamide. Surg Case Rep 2016;2: Mulhearn B, Bruce IN. Indications for IVIG in rheumatic diseases. Rheumatology (Oxford) 2015;54: Sholapur NS, Hamilton K, Butler L, Heddle NM, Arnold DM. An evaluation of overall effectiveness and treatment satisfaction with intravenous immunoglobulin among patients with immune thrombocytopenia. Transfusion 2016; 56: Clark KE, Etomi O, Denton CP, Ong VH, Murray CD. Intravenous immunogobulin therapy for severe gastrointestinal involvement in systemic sclerosis. Clin Exp Rheumatol 2015;33(4 Suppl 91):S168-S Poelman CL, Hummers LK, Wigley FM, Anderson C, Boin F, Shah AA. Intravenous immunoglobulin may be an effective therapy for refractory, active diffuse cutaneous systemic sclerosis. J Rheumatol 2015;42:

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<B0E6C8F1B4EBB3BBB0FAC0D3BBF3B0ADC1C E687770> 개원의와함께하는임상강좌 2011 역류성식도질환제대로이해하기 Division of Gastroenterology, Department of Internal Medicine, Kyung Hee University College of Medicine, Seoul, Korea Jae-Young Jang, M.D., PhD. 개원의와함께하는임상강좌 2011 109 최신치료