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원주 만
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1 대한내과학회지 : 제 88 권제 3 호 전신경화증과류마티스관절염의중복증후군 3 예 성균관대학교의과대학삼성서울병원내과 이슬기 유쾌한 이걸 김인영 권희진 정혜민 고은미 Three Cases of Overlap Syndrome Consisting of Systemic Sclerosis and Rheumatoid Arthritis Seulkee Lee, Kwai Han Yoo, Keol Lee, In Young Kim, Hee Jin Kwon, Hyemin Jeong, and Eun-Mi Koh Department of Internal Medicine, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea Overlap syndrome is defined as a disease entity that fulfills the classification criteria of at least two different rheumatologic diseases simultaneously. Overlap of systemic sclerosis (SSc) and rheumatoid arthritis (RA) is less common than the overlap of polymyositis with SSc or systemic lupus erythematosus. Distinguishing RA from SSc can be difficult because arthralgia is a frequent symptom of both. We observed three cases of RA and SSc overlap. In each case, RA occurred in sequence with SSc, with a period of 4-15 years between the onset of each disease. In one case, the patient had diffuse SSc, which is rare among overlap syndrome patients. Previously, only one case of overlap syndrome involving SSc and RA has been reported in Korea; herein, we report our cases with a review of the literature. (Korean J Med 2015;88: ) Keywords: Systemic sclerosis; Rheumatoid arthritis 서론결합조직병 (connective tissue disease) 은전신적인자가면역질환으로다양한증상발현과다기관침범의특징이있다. 각각의질환마다널리받아들여지는분류기준이존재하나실제임상에서는이중어느하나로분류하기어려운미분화성결합조직병도있다. 또한환자에서두개이상의분류기준에각각합당한경우도발견할수있는데이를중복증 후군 (overlap syndrome) 이라고한다. 중복증후군은진단시혼동을일으킬수있으며연관된질환의원인과병리기전에단서를제공할수있기때문에중요하다. 전신경화증 (systemic sclerosis) 은피부의과도한콜라겐침착및심한혈관변화를보이는자가면역질환으로잠재적으로다른모든장기에영향을줄수있다. 전신경화증에서도다른결합조직병과중복되는경우가발생할수있으며가장흔한경우는다발근염 (polymyositis) 으로알려져있다. Received: Revised: Accepted: Correspondence to Eun-Mi Koh, M.D., Ph.D. Department of Internal Medicine, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, 81 Irwon-ro, Gangnam-gu, Seoul , Korea Tel: , Fax: , emkoh@skku.edu Copyright c 2015 The Korean Association of Internal Medicine This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

2 - Seulkee Lee, et al. Overlap syndrome with SSc and RA - 전신경화증과류마티스관절염 (rheumatoid arthritis) 과의중복증후군은드물어전세계적으로도 230예만보고되었고 [1] 국내에서는지금까지 1996년에단한예만보고되었다 [2]. 두질환의중복증후군은흔하지않을뿐아니라전신경화증단독으로도류마티스관절염과유사한양상의관절증상을보여감별진단이어렵다 [1]. 저자들은전신경화증발병후류마티스관절염발병시까지 15년이경과한증례를포함하여두질환이동반된중복증후군 3예를경험하였다. 특히이중한증례는기존증례보고들에서드물게보고되었던, 광범위전신경화증에서중복증후군이발생한증례였다. 이에문헌고찰과함께보고하는바이다. 증례증례 1 환자 : 63세여자주소 : 다발성관절통증현병력 : 환자는 23년전부터나타난레이노현상을주소로 13년전본원류마티스내과에처음내원했으며당시원발성레이노증후군 (primary Raynaud s syndrome) 으로진단하고이후레이노현상에대해대증치료를했다. 10년전환자는레이노현상이악화되면서가락피부경화증이시작됐고음식물을삼키기가힘들어졌다. 삼킴곤란증상에대해위내시경을시행한결과역류성식도염소견을보였으며식도조영술에서는위식도접합부가정상보다늘어나있어결합조직병을의심할만한소견을보였다. 당시혈액검사결과항동원체항체 (anti-centromere antibody) 가검출됐고이외에는항핵항체 (anti-nuclear antibody) 양성 (1:160, discrete speckled pattern) 인것외에다른특이소견은없었다. 환자는가락피부경화증, 식도침범, 항동원체항체양성소견으로제한형전신경화증 (limited type systemic sclerosis) 으로진단했다. 이후프로톤펌프억제제를복용하며외래추적관찰중이었다. 최근환자는 1시간이상의아침경직과함께양측손의다발성관절염을호소하며외래에내원했다. 신체검사 : 활력징후는혈압 103/70 mmhg, 맥박수 80회 / 분이었다. 오른쪽손의중수지관절 (metacarpophalangeal joint) 및근위부지간관절 (proximal interphalangeal joint), 왼쪽손의중수지관절및근위부지간관절, 왼쪽발의중족지관절 (metatarsophalangeal joint) 의종창및압통을보였다. 가락피부경화증은안정적인상태였고다른이학적특이사항은없었다. 혈액검사소견 : 혈액검사결과환자의적혈구침강속도는 36 mm/hr ( 참고치 0-27 mm/hr) 로증가했으며류마티스인자 (rheumatoid factor) 양성 (89.2 U/mL), 항CCP 항체 (anti-cyclic citrullinated protein antibody; ACPA) 양성 (629 IU/mL) 소견을보였다. 항RNP 항체 (anti-ribonucleoprotein antibody), 항Sm 항체 (anti-smith antibody), 항Ro/La 항체, 항Scl-70 항체는모두음성이었다. 10년전전신경화증진단시에는류마티스인자는음성이었고항CCP 항체는검사하지않았다. 영상소견 : 족부단순촬영, 수부단순촬영에서특이소견은없었다. 치료및임상경과 : 아침경직을동반한대칭적인, 손가락관절을침범한다발성관절염및류마티스인자양성, 항 CCP 항체양성소견으로전신성경화증과류마티스관절염의중복증후군으로진단했다. 현재메토트렉세이트, 설파살라진, 니페디핀, 소량의스테로이드를유지하며치료중이고관절염증상은관해상태로외래추적관찰중이다. 증례 2 환자 : 42세여자주소 : 우측무릎의관절통증현병력 : 환자는 16년전양측손, 팔, 발의피부경화증과레이노현상이발생하여타원에서전신경화증진단으로 limaprost를복용했으며 1년가량치료중증상호전이없어본원류마티스내과로전원되었다. 본원내원시손끝부터상완까지의피부경화증과레이노현상, 운동시호흡곤란증상을호소했다. 당시혈액검사상항핵항체는양성이었으나항 RNP 항체, 항Sm 항체, 항Ro/La 항체, 항동원체항체, 항Scl-70 항체는모두음성이었으며흉부컴퓨터단층촬영에서는양측폐에서흉막하젖빛유리음영소견을보였고폐기능검사에서는경도의제한형폐질환소견을보여간질성폐질환에합당했다. 환자는양측팔꿈치보다근위부까지진행한피부경화증, 레이노현상, 폐침범소견으로광범위전신경화증을진단받았다. 환자는비교적안정적인경과를보였으나진단 2년후임신과함께급격하게피부경화증이진행됐고오른쪽팔꿈치에관절구축이발생했다. 출산후에는다시안정적인상태가되어경과관찰중이었다. 외래추적관

- 대한내과학회지 : 제 88 권제 3 호통권제 655 호 2015 - A B Figure 1. Three-phase bone scan. (A) Perfusion and blood pool phase.

RT, right; Ant, anterior; Post, posterior; LT, left; Rt lat, right lateral; Lt lat, left lateral.

3 - 대한내과학회지 : 제 88 권제 3 호통권제 655 호 A B Figure 1. Three-phase bone scan. (A) Perfusion and blood pool phase. (B) Delayed bone phase showing increased blood flow, pooling and delayed radioactive uptake in the right knee, as well as increased joint uptake in both shoulder joints, the elbow and wrist. RT, right; Ant, anterior; Post, posterior; LT, left; Rt lat, right lateral; Lt lat, left lateral. 찰중 2년전에폐동맥고혈압이새로발생해 sildenafil을추가했고 1년전에는종창및압통을동반하지않은양측무릎관절통이발생해 hydroxychloroquine 및설파살라진제제추가후증상이호전되었다. 최근환자는 2달이상지속된우측무릎의통증을호소했고열감이느껴졌으며외래에서시행한혈액검사에서염증표지자들도상승하는추세로관절감염이의심되어입원했다. 신체검사 : 입원시활력징후는혈압 99/61 mmhg, 맥박수 98회 / 분, 호흡수 20회 / 분, 체온 36.9 였다. 흉부청진상양측하폐야에서수포음이들렸고심음은규칙적이었으며심잡음은들리지않았다. 복부진찰에도특이소견은없었다. 양측무릎에모두종창, 압통, 열감이있었으나왼쪽에비해오른쪽이훨씬심했다. 혈액검사소견 : 혈액검사상백혈구 6,990/mm 3, 헤모글로빈 10.6 g/dl, 혈소판 369,000/mm 3 였고적혈구침강속도는 119 mm/hr, C-반응성단백은 1.91 ml/dl로증가되어있었다. 류마티스인자는 IU/mL 로양성이었고항CCP 항체또한강양성 (> 200 U/mL) 소견이었다. 15년전처음본원내원시에는류마티스인자는음성이었으며항CCP 항체검사는하지않았다. 영상소견 : 양측무릎단순촬영에서는양측무릎앞쪽으로보이는연조직석회화소견및광범위한골감소증외에는 특이소견이없었다. 3상뼈스캔 (3 phase bone scan, Fig. 1) 을시행했고그결과우측무릎관절에서는감염성관절염을배제해야하고양측어깨관절과팔꿈치관절, 손목관절에경도의방사능섭취가있다는소견을얻었다. 이에감염성관절염배제를위해우측무릎의자기공명영상 (magnetic resonance image, Fig. 2) 을촬영했고감염성관절염혹은골수염의소견보다는활막염의소견을보였다. 치료및임상경과 : 환자는다발성관절염과류마티스인자, 항CCP 항체양성으로전신성경화증과류마티스관절염의중복증후군으로진단되었다. 스테로이드용량을증량하고 cyclosporine을추가했으며이후환자의관절염증상은호전되었다. 증례 3 환자 : 59세여자주소 : 다발성관절통증현병력 : 환자는 4년전타원에서가락피부경화증, 레이노현상, 항동원체항체양성, 식도침범에의한삼킴장애로제한형전신경화증을진단받았다. 이후프레드니솔론 5 mg qd, d-penicillamine, cilostazol, 니페디핀, hydroxychloroquine의복용을지속했다. 타원외래추적관찰중 1년전부터 30분이상지속되는아침경직과다발성관절통증이나타나본원

- 이슬기외 6 인. 전신경화증, 류마티스관절염의중복증후군 - A B Figure 2. Magnetic resonance image of the right knee shows diffuse synovial enhancement. (A) T1-weighted contrast-enhanced fat-suppressed axial image.

혈액검사소견 : 혈액검사결과환자는백혈구 10,340/mm 3 로증가소견을보였고적혈구침강속도 50 mm/hr, C-반응성단백 0.77 mg/dl로모두증가한소견을보였다. 항체검사에서류마티스인자와항CCP 항체는모두음성이었고항핵항체양성 (1:640, discrete speckled pattern) 이었으며항동원체항체양성이었다.

4 - 이슬기외 6 인. 전신경화증, 류마티스관절염의중복증후군 - A B Figure 2. Magnetic resonance image of the right knee shows diffuse synovial enhancement. (A) T1-weighted contrast-enhanced fat-suppressed axial image. (B) T1-weighted contrast-enhanced fat-suppressed sagittal image. 으로전원되었다. 신체검사 : 활력징후는혈압 124/85 mmhg, 맥박수 90회 / 분이었다. 가락피부경화증이있었으며양측손목, 양측중수지관절, 왼쪽근위부지간관절, 양측무릎, 발목, 중족지관절의종창과압통을보였다. 혈액검사소견 : 혈액검사결과환자는백혈구 10,340/mm 3 로증가소견을보였고적혈구침강속도 50 mm/hr, C-반응성단백 0.77 mg/dl로모두증가한소견을보였다. 항체검사에서류마티스인자와항CCP 항체는모두음성이었고항핵항체양성 (1:640, discrete speckled pattern) 이었으며항동원체항체양성이었다. 이외항RNP 항체, 항Sm 항체, 항Ro/La 항체및항dsDNA 항체는모두음성이었다. 영상소견 : 족부단순촬영에서우측첫번째중족지관절의연부조직종창을보였다. 수부단순촬영, 흉부단순촬영소견은정상이었다. 치료및임상경과 : 환자는지속되는다발성관절종창과통증에대해전신경화증과혈청음성류마티스관절염의중복증후군으로진단했다. 비스테로이드성항염제및메토트렉세이트추가후관절증상은호전되었고외래추적관찰중이다. 고찰본증례들은기존에전신경화증을가지고있던환자중류마티스관절염을새로진단받아두질환의중복증후군으로진단된증례들이다. 전신경화증과류마티스관절염이중복증후군을보일경우임상양상은두질환의장기침범이혼재된양상을보이며다발성관절염이 82%, 폐섬유화가 77%, 식도침범이 55% 순서로흔하다는보고가있다 [1]. 또한두질환의중복증후군에서제한형전신경화증 (limited cutaneous systemic sclerosis) 의경우가 77%, 미만성전신경화증 (diffuse cutaneous systemic sclerosis) 의경우가 23% 로제한형전신경화증이더흔하다 [1,3]. 둘중먼저발현하는질환은증례마다일정하지않으나전신경화증의발생이류마티스관절염의발생에선행하는경우가더많았고그간격은 1-16년으로다양했다 [1]. 본증례들중첫번째와두번째증례는전신경화증발병 10, 15 년이후에새로혈청양성류마티스관절염이발생한경우이다. 중복증후군은이와같이오랜시간뒤에도발생할수있어류마티스질환으로추적관찰중이라면발병기간이오래되었다고해도새로운증상발생시다른류마티스질환이동반됐을가능성을고려하는것이필요함을알수있

5 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 88, No. 3, 다. 류마티스관절염의경우전신경화증치료에잘듣지않기때문에다발성관절통발생시전신경화증의증상으로속단하고간과할경우예방가능한관절파괴가진행될수있다. 전신경화증에서류마티스관절염이동반될경우이를조기에진단하기어려운데이는두질환모두흔히관절염증상을나타내기때문이다. 전신경화증에서관절염증상은 9.3% [4]-61% [5] 에서있다고알려져있으며관절염은류마티스관절염에서와비슷하게대칭적이며다발성으로나타난다 [6]. 하지만전신경화증이잘조절되고있는중에다발성관절염이오랫동안지속되면류마티스관절염의중복을의심해볼수있다. 전신경화증과류마티스관절염이중복증후군을보일경우항CCP 항체및류마티스인자검사는질병의감별에도움이될수있다. 전신경화증의경우몇가지연구에서항 CCP 항체검사의양성률은 % 였다 [7-9]. 반면에두질환의중복증후군에서항CCP 항체의양성률은 64% 로양성률이더높았다 [9]. 또한항CCP 항체가양성일경우관절염증상이더심하고단순촬영상골미란이더많았다. 류마티스인자역시전신경화증에서보다류마티스관절염과의중복증후군에서더흔히상승해있었다 [1]. 한편전신경화증과류마티스관절염이함께나타나는이유로일부에서공통유전자가설이제기되기도했으나두질환에서가족력이약해일반적으로받아들여지고있지는않다. 최근 Szücs 등 [1] 은전신경화증과류마티스관절염의중복증후군을가지고있는환자와각각의질병이단독으로발생한환자의유전자발현에대한연구결과를발표하였다. 이연구에서중복증후군환자의경우전신경화증단독으로발생한환자에비해 HLA DRB1*1, DRB1*4 유전자의발현이증가해있고, 류마티스관절염단독으로발생한환자는중복증후군환자에비해이들유전자는비슷한정도로발현되는반면 HLA DRB1*3, DRB1*11의발현이증가되어있는것을확인하였다. 이에두질환의중복증후군은각각의류마티스질환과다른유전적배경을가진독립적인질환일수있다고보고되어흥미를끌고있다. 본증례들은 2010년, 2013년각각새로제정된류마티스관절염및전신경화증의분류기준에모두합당했다. 첫번째와두번째증례의경우류마티스인자및항CCP 항체모두고역가였고전신경화증의다른증상들은적절한치료로 조절되던중전형적인류마티스관절염의양상으로증상이시작되었던점으로미루어보아기존에있었던전신경화증에더불어류마티스관절염이중복된것으로진단했다. 세번째증례또한비록항체검사에서는음성이었으나류마티스관절염의전형적인임상양상으로보아두질환의중복증후군을진단할수있었다. 혼합결합조직병 (mixed connective tissue disease) 역시전신경화증과류마티스관절염의임상양상이함께나타날수있으나본증례들에서는항RNP 항체검사가모두음성이었고오랜경과관찰에도루푸스나염증성근염을시사하는증상은관찰되지않아가능성이떨어질것으로보인다. 국내에서전신경화증과류마티스관절염의중복증후군을유일하게보고한증례 [2] 에서는두질환의발생간격이 3년이었고제한형전신경화증이었으며항CCP 항체에대한언급은없었다. 본증례들의경우두질환의발병간격이 4-15 년으로과거증례보고에비해길고두번째증례는드물다고알려져있는광범위전신경화증에서류마티스관절염이중복된증례이다. 또한항CCP 항체검사결과도확인할수있었다. 두번째증례는첫증례와유사하게전신경화증진단 15년뒤류마티스관절염이발생한증례이다. 특이한점은임신시에피부경화증이급격하게진행된것으로기존연구에따르면임신은다른장기침범을악화시킬수있으나피부경화증을악화시키지는않는다 [10]. 다만출산후피부경화증이악화될수있다는보고는있는데 [10] 본증례에서는임신시피부경화증이악화되었고출산뒤수년이경과한후부터피부변화는오히려조금씩호전되었다. 본증례의경우관절염발생시진단에어려움을겪었는데이는심한피부경화증에의해신체검진시관절종창을보기어려웠기때문이다. 무릎열감소견으로초기에는류마티스관절염보다는오히려감염을의심했으나자기공명영상검사에서감염성관절염의가능성이떨어지는소견이었다. 뼈스캔결과는무릎외에어깨, 팔꿈치, 손목등에도방사능섭취를보여다발성관절염이있었던것으로보이나신체검진에서무릎외에는활동성관절염소견이관찰되는관절의종창은보이지않았다. 따라서피부경화증이진행된환자에서는활동성관절염에도불구하고관절종창이두드러지지않을수있기때문에오래된전신경화증환자에서관절통을심하게호소할경우관절종창없이도류마티스관절염을고려해볼수있다

6 - Seulkee Lee, et al. Overlap syndrome with SSc and RA - 요 저자들은전신경화증을가지고있던환자중다발성관절염으로내원해류마티스관절염과의중복증후군으로진단된환자 3예를경험했기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 약 중심단어 : 전신경화증 ; 류마티스관절염 REFERENCES 1. Szücs G, Szekanecz Z, Zilahi E, et al. Systemic sclerosis-rheumatoid arthritis overlap syndrome: a unique combination of features suggests a distinct genetic, serological and clinical entity. Rheumatology (Oxford) 2007;46: Choi SW, Song CH, Chung WJ, et al. A case of overlap syndrome with systemic sclerosis and rheumatoid arthritis. J Korean Rheum Assoc 1996;3: Iaccarino L, Gatto M, Bettio S, et al. Overlap connective tissue disease syndromes. Autoimmun Rev 2013;12: Ingegnoli F, Galbiati V, Zeni S, et al. Use of antibodies recognizing cyclic citrullinated peptide in the differential diagnosis of joint involvement in systemic sclerosis. Clin Rheumatol 2007;26: Baron M, Lee P, Keystone EC. The articular manifestations of progressive systemic sclerosis (scleroderma). Ann Rheum Dis 1982;41: Rodnan GP. The nature of joint involvement in progressive systemic sclerosis (diffuse scleroderma). Ann Intern Med 1962;56: Avouac J, Guerini H, Wipff J, et al. Radiological hand involvement in systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2006;65: Santiago M, Baron M, Miyachi K, et al. A comparison of the frequency of antibodies to cyclic citrullinated peptides using a third generation anti-ccp assay (CCP3) in systemic sclerosis, primary biliary cirrhosis and rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol 2008;27: Ueda-Hayakawa I, Hasegawa M, Kumada S, et al. Usefulness of anti-cyclic citrullinated peptide antibody and rheumatoid factor to detect rheumatoid arthritis in patients with systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford) 2010;49: Lidar M, Langevitz P. Pregnancy issues in scleroderma. Autoimmun Rev 2012;11:A515-A

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<B0E6C8F1B4EBB3BBB0FA20C0D3BBF3B0ADC1C E687770> 2012 개원의와함께하는임상강좌 경희대학교의학전문대학원류마티스내과학교실 홍승재 진단의중요성 치료의첫단계 : 정확한진단은아무리강조해도지나치지않음 감별진단의중요성 : 진단이달라짐에따라치료시기와약제의선택, 진행경과, 합병증여부, 예후및삶의질에차이가있다. 류마티스관절염 (Rheumatoid arthritis) : 비교적젊은나이에발병하며, 진단초기부터관절염증에의한골파괴소견이가능함.