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용준 동
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1 병원약사회지 (2013), 제 30 권제 6 호 J. Kor. Soc. Health-Syst. Pharm., Vol. 30, No. 6, 566 ~ 577 (2013) 학술강좌 우울증의약물요법 고려대학교안암병원약제팀 남성의 10%, 여성의 20% 가우울증을겪으며 1) 그중 28% 는중등도의기능적인장애를, 59% 는일상적인생활에서의심각한기능저하를보인다. 2) 일반인들은우울증이저절로회복되는가벼운정신증상정도로잘못알고있는경우가많으나주요우울장애환자는다른어떤질환을가진환자보다도신체, 직업, 사회적기능이떨어지며자살에의한사망도 10~15% 에이른다. 3) 이와같이높은유병율과심각한기능장애유발로 WHO 에서는 2020년에는주요우울장애 (MDD) 가질병으로인한장애의두번째원인이될것으로예견하고있다. 우울증의치료법에는약물치료, 심리치료, 전기자극치료, 광선요법이있는데약물치료는가장빠르고확실한효과를볼수있는방법이다. 심리치료는경증 ~ 중등도의우울증치료에약물치료만큼효과가있으며중증이상의우울증에서약물치료와병용시약물투여중단후에도호전이나관해상태를더오래유지시킨다. 전기자극치료는짧은파동의전류를주어두통, 기억상실등의증상을완화하는데임산부우울증이나항우울제가잘듣지않을때사용한다. 광선요법은하루 1~2 시간정도 1,500~10,000Lux의조도로쪼여계절성우울증으로인해나타나는무력감을치료한다. 또한알코 올이나과도한카페인섭취는제한하고신체활동량을늘리는등생활습관조절도필요하다. 운동은식욕을증가시키고, 수면습관을개선하며, 자존감을향상시켜치료에도움이된다. 4) 항우울제선택시과거치료력이있는경우에는효과뿐만아니라부작용의종류나정도를고려해야하는데이는부작용이약물복용중단의주요요인이기때문이다. 또한동반질환, 약물상호작용, 복용의편의성, 비용이고려되어야한다. 예를들면 bupropion은 seizure 를유발할수있고, venlafaxine은혈압상승을유발할수있으므로주의가필요하다. 항우울제의치료기간은 3가지단계로나누는데급성기는증상을최소한으로완화시키는단계로 6~10주정도걸리며지속치료단계는효과를보인약물을유지해서가라앉힌증상을유지하거나잔존증상을소실시킬목적으로 4~9개월정도유지한다. 급성치료단계와지속치료단계를합하여적어도 7개월은약물요법을유지해야한다. 지속치료단계에재발이없었다면금단증상을예방하기위해점진적인약물중단을고려한다. 이후유지치료단계 ( 예방요법 ) 는 6개월정도더지속하게되는데이는모든환자에게필요한것은아니며우울증

2 곽진 : 우울증의 약물요법 의 기왕력, 가족력, 나이, 치료에 대한 반응 정도에 따 5) 라 치료여부를 결정하게 된다. 정도에서 우울증이 발생하였고 추후 연구를 통해 뇌시 냅스에 신경전달물질이 감소된 것으로 밝혀져 시냅스 항우울제의 발전은 1950년대 monoamine deple- 의 serotonin(se)이나 norepinephrine(ne)의 고갈이 tion hypothesis을 기반으로 한 전통적인 항우울제인 우울증의 발생원인으로 생각되었는데 이것이 모노아민 MAOI(monoamine oxidase inhibitor)와 TCA(tri- 고갈 가설이다. 이를 기반으로 하여 시냅스에서 신경전 cyclic antidepressants)에서 시작되어 1987년 mod- 달물질이 고갈되지 않도록 하는 여러 기전의 약물들이 ern antidepressant로 구분되는 fluoxetine이 소개되 개발되어 사용되었다(Fig.1). 그러나 이 가설로는 항우 면서 이후 여러 SSRI(selective serotonin reuptake 울제 투여 후 시냅스에 빠른 속도로 5-HT, NE이 증가 inhibitor)가 출시되었다. SSRI는 기존의 치료제보다 하는데도 효과 발현에는 3~4주가 소요된다는 점을 설 부작용이 적고 약물상호작용이나 과량복용에도 비교적 명할 수 없었다. 이후 제기된 가설이 5-HT1A receptor 안전하여 기존치료제보다 선호되었다. 그 외에도 sensitivity hypothesis이다. Somatodendritic 5- NDRI(norepinephrine-dopamine reuptake HT1A autoreceptor는 세로토닌에 의해 활성화되면 K inhibitors), SNRI(serotonin norepinephrine reup- channel이 열려 세포막이 분극되고 serotonergic cell take inhibitors), SSRE(selective serotonin reup- 의 흥분을 감소시켜 신경말단에서 SE분비를 감소시키 take enhancer) 등이 개발되어 우울증치료에 사용되 는 negative feedback을 담당하는데 이것이 비정상적 고 있다. 이번 강좌에서는 현재 우울증에 사용되고 있 으로 증가되면 신경말단에서 SE분비가 감소하고 거나 임상연구 중인 항우울제에 대해 알아보고자 한다. post-synapse의 5-HT receptor가 증가하여 우울증 + 이 발생하며 항우울제를 투여하면 post-synapse의 우울증의 병태생리와 항우울제의 기전 수용체가 하향조절 되면서 치료효과를 나타낸다는 것 이다. 혈압조절을 위해 reserpine을 투여 받은 환자의 15% 우울증의 분자 및 세포가설은 스트레스와 우울증 그 Fig. 1 Targets of antidepressant action on noradrenergic and serotonergic neurons5)

JKSHP, VOL.30, NO.6 (2013) Fig. 2 Signaling pathways regulated by chronic antidepressant treatments 7) 리고항우울제의작용기전을신경세포의가소성 (neuroplasticity) 으로설명하려는이론이다.

3 JKSHP, VOL.30, NO.6 (2013) Fig. 2 Signaling pathways regulated by chronic antidepressant treatments 7) 리고항우울제의작용기전을신경세포의가소성 (neuroplasticity) 으로설명하려는이론이다. 스트레스는주요우울장애 (MDD) 를악화시키는주요인이기도한데스트레스가생기면 HPA axis를활성화하여 cortisol 을과다분비하게되고우울증환자에서는 negative feedback이작용하지않아과도해진 corticosteroid 로인해 BDNF(brain derived neurotropic factor) 가감소하고해마의신경세포위축이일어나는데항우울제를투여하면 post-synapse receptor의하향조절이일어나고이는세포내 cyclic-amp의증가를일으키며여러단계를거쳐신경영양인자인 BDNF를합성하게된다 (Fig. 2). BDNF는위축된해마의신경세포를회복시켜항우울작용을나타내는것으로생각된다. 뿐만아니라우울증환자는실제로정상인에비해 BDNF 의혈중농도가더낮으며항우울제투여로 BDNF가증가하는것으로알려져있다. 6) 1. 전통적인항우울제전통적인항우울제로는 TCA(tricyclic antidepressants) 와 MAOI(monoamine oxidase inhibitor) 가 Table 1. Tertiary and secondary amine tricyclic antidepressants 있다. TCA약물은 SE, NE의재흡수를억제하나단백결합률이높고지용성으로 BBB(blood brain barrier) 을통과하며 histaminergic H1, muscarinic, α1- adrenergic effect로인한부작용때문에복약순응도가낮아근래에는우울증의 1차치료제로는사용되지않는다 (Table 1). 최근연구에서는 TCA를지속적으로투여하면 BDNF를증가시키는것으로밝혀졌다. 부작용은항콜린작용, 진정, 기립성저혈압, 심독성이있으며대체로 2급아민보다는 3급아민에서그정도가심하다 (Table 2). MAOI(monoamine oxidase inhibitor) 는신경전달

4 곽진 : 우울증의약물요법 Table 2. Side effect of tricyclic antidepressant 8) 물질의분해를억제하여항우울작용을나타내며비전형적인우울증에사용된다. Monoamine oxidase (MAO) 는 NE, tyramine, SE 분해효소인 MAO-A와 dopamine 분해효소인 MAO-B, 두가지 isoform이있으며 MAOI는비선택적인 phenelzine, tranylcypromine, RIMA(reversible inhibitor of MAO-A) 인 moclobemide, MAO-B 억제제인 selegiline이있다. RIMA는 MAO-A와의친화도가약해엄격한 MAOI diet가필요하지는않다. Emsam 은 selegiline의경피제제로 6, 9, 12 mg/24hr이있으며 6 mg 패치는 MAOI diet가필요하지는않으나 9 mg 이상투여할때는식이제한이필요하다. MAOI는 pseudoephedrine과병용시혈압상승을유발하고 SSRI, meperidine, methadone, tramadol과병용시세로토닌증후군을일으킬수있으므로주의한다. 특히 SSRI에서 MAOI로바꾸거나그반대의경우에는세로토닌증후군예방을위해반드시 2주이상간격 (fluoxetine 5~6주이상 ) 이필요하다. 부작용으로기립성저혈압은 tranylcypromine 보다 phenelzine 투여시호발하며증상이심하면감량하거나 triiodothyronine, fludrocortisone을투여한다. 성기능장애는시간이지나도회복되지않으면 bethanechol을투여한다. 체중증가가나타나므로탄수화물이나지방섭취에주의하도록교육이필요하다. 또한 hypertensive crisis(cheese reaction, cheese-wine reaction) 예방을위해 tyramine 함유음식- 훈제된고기, 생선, 치즈, 김치, 된장섭취를주의해야한다. Tyramine은단백질의분해산물로서구조적으로 NE과비슷하고소장과간에서분해되는데 MAOI 복용중에는다량의 tyramine이 장내흡수되어혈중농도가높아지면서 NE양효과를나타내어과도한혈압상승 ( 수축기혈압 55 mmhg 이상상승 ) 을유발한다. 증상은맥박상승, 심계항진, 두통, 오심, 구토이며드물게두개내출혈, 심부전을나타내어심하면사망에이를수도있으므로비가역적 MAOI 복용중지후 3~4주까지도 tyramine이많은음식은주의하도록해야한다. 2. SSRI(Selective serotonin reuptake inhibitors) 시냅스간의신호전달을위해 pre-synapse에서유리된세로토닌은 serotonin reuptake transporter (SERT) 를통해재흡수되는데 SSRI는이를억제하고 pre-synapse의 negative feedback을일으키는 5- HT1A autoreceptor 도탈감작시켜시냅스상에세로토 닌의양을늘려우울증을치료하며, 그종류및특징은다음과같다 (Table 3). SSRI간에는효과는비슷하나서로다른부작용양상을나타내므로환자의동반질환이나증상을고려하여약물을선택한다. 한가지 SSRI 에효과가없을때도다른 SSRI에는반응이있음이순차적인우울증의치료대안연구인 Sequenced treatment alternative to relieve depression (STAR*D) 연구에서입증되었다. 2011년 FDA에서승인된 vilazodone은강력한 SSRI이면서항불안효과를나타내는 5HT1A partial agonist이다. 부작용으로는설사, 메스꺼움, 구토, 구강건조가있으며성기능장애발생률은위약과비슷하다. 대개의 SSRI는불면을유발하므로아침에복용하도록하며 paroxetine은불면또는진정작용이나타날

5 JKSHP, VOL.30, NO.6 (2013) 수있다. 또오심, 설사는 1주정도지나면대부분호전된다. 성기능장애 - 특히 paroxetine-가나타나면일단관찰하면서지켜보다가회복되지않으면, bupropion을추가하거나투여중인항우울제를감량하고, sildenafil, cyproheptadine의투여를고려해볼수있다. 또 SSRI는 NSAIDs와병용할때소화기계에출혈을일으킬수있으므로주의가필요하다. 체중증가는 paroxetine, fluoxetine, sertraline 순으로나타난다 (Table 4). 세로토닌의과도한활성화에의해나타나는세로토닌증후군은 MAOI와 tryptophan, meperidine, SNRI, SSRI 등을병용투여하거나휴약기없이연이어사용할때자주나타난다. 증상은혼동, 경조증 (hypomania), 흥분 (restlessness), 간대성근경련등이있으며경증 ~ 중등도의경우에는투약을중단만하여도 24 ~48시간이내에호전되며필요시 cooling blanket, respiratory assistance를하고증상이심하면 cyproheptadine, propranolol를사용하거나, 경련이있는경우에는 clonazepam등대증요법을고려한다. 약물투여를갑자기중단했을때나타나는금단증상은 table 5에서술하였다. Table 3. Current first-line antidepressants(ssri) 9) GAD: Generalized anxiety disorder; MDD: Major depressive disorder; OCD: Obsessive-compulsive disorder; PMDD: Premenstrual dysphoric disorder; PTSD: Post-traumatic stress disorder; SAD: Seasonal affective disorder

6 곽진 : 우울증의약물요법 Table 4. Side effect of selective serotonin reuptake inhibitor(ssri) 10) Scale: 0 = none; 1+ = slight; 2+ = low; 3+ = moderate; 4+ = high; ND = inadequate data. * Risk of QTc prolongation or torsades de pointes is also elevated with advanced age, female sex, heart disease, congenital long QT syndrome, hypokalemia or hypomagnesemia, elevated serum drug concentrations (eg, drug overdose, interacting drugs, organ failure) and combination of drugs with QTc prolonging effects. Refer to topic on acquired long QT syndrome. All SSRIs and SNRIs are associated with transient nausea and gastrointestinal discomfort upon initiation or dose increase. Δ Based upon reports of dose related QTc prolongation and arrhythmia, the maximum recommended dose of citalopram is 20 mg for patients at increased risk of elevated citalopram serum concentrations. Sertraline is associated with higher rates of diarrhea. Table 5. Withdrawal syndrome of SSRI Symptom : GI complaints, headache, dizziness, impaired concentration, flu-like syndrome, anxiety, insomnia Onset : 36 ~ 72 hr Duration : 3 ~ 7 day Incidence : paroxetine > sertraline Taper schedule Fluoxetine, bupropion : unnecessary Sertraline, venlafaxine : decreased by 25 ~ 50 mg every 1~2wks Paroxetine, citalopram : decreased by 5 ~ 10 mg every 1~2wks 3. SNRI(Serotonin norepinephrine reuptake inhibitors) SNRI는시냅스에서세로토닌과노르에피네프린의 pre-synapse로의재흡수를막아항우울효과를나타내는약물로서 (Table 6) siginificant fatigue나 pain syndrome을동반한우울증환자에서 1차약제로쓰이며 SSRI에실패한경우에도사용된다. Venlafaxin은 150 mg 이하에서는세로토닌재흡수차단효과가높고 150~300 mg에서는노르에피네프린차단효과를나타내며 300 mg 이상에서도파민차단효과를나타낸다. 300 mg 이상투여시혈압상승의위험이높아지므로주의가필요하다. 현재속효성제제와서방형제제가시 판되고있으며부작용면에서는차이가없으나서방형제제는위장관에서흡수가서서히이루어지므로속효성제제보다는오심이적다. Desvenlafaxine은 venlafaxine의활성대사체로서 CYP2D6에의해대사되지않으며생체이용률이 venlafaxin의 2배라는것외에는아직뚜렷한이점은보고된바없다. Duloxetine은스트레스성요실금에도투여하며녹내장을악화시킬수있으므로주의가필요하다. Levomilnacipran은 milnacipran의 active enantiomer로서 SNRI 중가장 noradrenergic effect가강한약물이다. SNRI의부작용에대해서는 Table 7에정리하였다

7 JKSHP, VOL.30, NO.6 (2013) Table 6. Current first-line antidepressants (SNRI) 9) Table 7. Side effect of selective serotonin norepinephrine reuptake inhibitor(snri) 10) IR: immediate release ER : extended release Scale: 0 = none; 1+ = slight; 2+ = low; 3+ = moderate; 4+ = high; ND = inadequate data. * Risk of QTc prolongation or torsades de pointes is also elevated with advanced age, female sex, heart disease, congenital long QT syndrome, hypokalemia or hypomagnesemia, elevated serum drug concentrations (eg, drug overdose, interacting drugs, organ failure) and combination of drugs with QTc prolonging effects. Refer to topic on acquired long QT syndrome. All SSRIs and SNRIs are associated with transient nausea and gastrointestinal discomfort upon initiation or dose increase. May cause persistent dose-related increases in blood pressure (primarily diastolic) and heart rate. Monitor blood pressure regularly

8 곽진 : 우울증의약물요법 4. SSRE(Selective serotonin reuptake enhancer) inhibitor) Tianeptin은 TCA와구조적으로비슷하나작용면에서는 TCA와다르다. 세로토닌흡수를촉진하여항우울효과를나타내어 SSRI와병용시 cancellative effect를보인다. Tianeptine은스트레스에대한 HPA-axis의반응을줄여서스트레스에의한행동장애및뇌의형태학적변형을억제하여항우울효과를나타내며불안장애을동반한우울증에도효과가있다. 부작용으로구강건조, 변비, 어지러움, 기립성저혈압, 불면, 악몽이있지만 amitriptyline보다상대적으로진정, 항콜린작용, 심혈관계부작용발생률이낮아노인이나알코올금단증상에의한우울증치료에선호된다. 11) 또이약은초회통과효과가없고체내분포가제한적이며체내에서빨리소실되는데이로인해, 용량을변경해야하거나다른약으로바꿔야할때, 약물상호작용이적은점에있어서유리하다. 최근에는해마에서스트레스에의한 dendritic atrophy를억제하고신경재생을개선시키고 apoptosis를줄이는등뇌의구조적, 세포학적변이를예방하고회복시키는한편 glutamatergic neurotransmission을억제하는것으로밝혀졌다. 12) 5. SARI(ST-2 antagonist and reuptake inhibitor) Trazodone은 SERT(serotonine transporter) 억제제로작용하여항우울효과를나타내며 5-HT2A, 5- HT2C, histamine H1과 α-adrenergic receptor antagonist로작용하여항불안작용을나타낸다. 서방형제제와위약비교임상에서 trazodone은관해율이나반응률에있어서는차이를입증하지못했으나수면, 증상완화에서는효과를보였으며성기능장애유발도다른항우울제보다적다. 부작용은졸음, 진정작용이있으며 ondansetron등 5-HT3 antagonist, gatifloxacin, levofloxacin, fluconazole과병용시 QT interval prolongation을일으킬수있으므로주의한다. 또하나의 SARI제제인 nefazodone은치명적인간독성때문에현재판매중단되었다. 6. NDRI(Norepinephrine-dopamine reuptake Bupropion은 DA(Dopamine) 를, 대사체는 NE의재흡수를억제하며 serotonine receptor에대한작용은적은약물로비전형적인우울증이나금연치료에사용하며 1차치료에대한반응이떨어질때 SSRI와병용투여시항우울효과가상승한다. 현재속효성제제 (1일 3회투여 ), 지속형제제 (1일 2회투여 ), XR제제 (extended/modified release, 1일 1회투여 ) 가시판중이다. 부작용으로 seizure가발생하는데특히기왕력이있거나, 1회 150 mg, 1일 450 mg ( 서방형은 1일 400 mg) 이상사용시또는빠르게증량할때발생위험이커진다. 13) 그외의부작용으로불면, 불안, 두통등이있다. 장점은성기능장애가없고체중감소를유발하는데특히체중감소는위약군과비교하여 6~12개월후유의하게나타났으나 sibutramine, orlistat와비교연구는아직없다. 14) 7. NaSSA(Noradrenergic and specific serotonergic antidepressant) Mirtazapine은 α2 receptor antagonist면서 serotonine isoform - 5HT2A, 5HT3, 5HT2C의 receptor blocker로작용한다. 상용량은 15~45 mg이며저용량은진정효과, 반면고용량은불면을유발하며변비, 식욕증가등의부작용이있지만성기능장애를일으키지않는다. 첫 2주이내에최대효과를발현하므로자살위험이있는등빠른증상호전이필요한환자에게선호된다. 15) 8. MT(melatonin)1 and MT2 receptor agonist 수면장애는우울증환자의 90% 가호소하며우울증의전구증상이기도하다. MDD 환자는 melatonin 분비리듬이달라져일주기리듬 (circadian rhythm) 장애가생겨 REM 수면감소, 수면효율저하, 조기기상등이나타나며항우울제를투여하면수면의질이향상되기는하지만오히려치료제때문에불면, 수면장애를겪기도한다. Melatonin수용체는 MT1, MT2 가있으며 MT1 수용체가활성화되면직접적으로시교차상핵

9 JKSHP, VOL.30, NO.6 (2013) (suprachiasmatic, nucleus, SCN) 신경의흥분을억제하여수면을촉진하며 MT2 는위상변이와일주기리듬의전환에관여한다. Agomelatine은 melatonin의 naphthalene analog로서 MT1, MT2 에선택적으로작용하여수면을촉진하고일주기리듬을정상화시켜항우울효과를나타낸다. 16) 25~50 mg 투여시첫 2주만에빠른효과를나타내며 HT, DA, muscarine, histamine receptor에작용하지않아졸림, 체중증가, 변비, 성기능장애등의부작용이나금단증상이없다. 9. 새로운항우울제 9) muscarinic receptor가있다. Nicotin 전달체계와정서와의관계는다소복잡한데 MDD 환자는흡연을많이하고금연은우울증을악화시키는원인이될수있으나동시에 nicotinic antagonist는항우울작용이있음이입증되었다. 이는 long-term nicotinic agonism 때문에 nicotinic receptor에탈감작이일어나기능적으로길항작용을한다. α7 나β2 nicotinic receptor antagonist가항우울작용을나타낸다. TC-5214 는 mecamylamine의 S-enantiomer로서 α4, β2 nicotinic receptor antagonist로서치료저항성 MDD에 SSRI나 SNRI에추가요법으로임상시험중이다. 1 Monoamine neurotransmission 세로토닌재흡수차단과 autoreceptor 억제작용을결합시킨약물또는도파민이나멜라토닌까지 target spectrum을넓힌약물이연구중이다. Post synaptic 5-HT1A agonist인 gepirone ER은항불안제로연구되어오다가최근에위약과의비교연구에서 MDD에대한효과를입증하였으나현재 3상임상시험에서고착상태에빠져향후전망이불투명한상태이다. Presynaptic 5-HT1A, 5-HT1D autoreceptor antagonist인 robalzotan, sunepitron은세로토닌신경원의즉각적인탈억제로인해빠른효과를기대할수있는약물이다. Serotonin modulator and stimulator 인 vortioxetine(lu-aa21004) 은 SSRI이면서 5- HT1A/5-HT1B partial / near-full agonist이고 5- HT3A, 5-HT7 receptor antagonist로서 5~10 mg 투여와위약, venlafaxine 225 mg를투여한비교임상시험에서위약에비해유의성있게유효한것으로보고되었고부작용은오심, 졸림이며 venlafaxine에비해성기능장애가적다. NRI(norepinephrine reup take inhibitor) 인 tomoxetine은 ADHD 치료제로서 MDD 에도효과가있으며 edivoxetine 역시 ADHD 치료제로개발하다가 MDD에도효과가있어위약과의비교임상시험결과반응률과관해율에서유의하게효과를보였으며부작용으로는혈압상승 (3~4 mmhg) 과맥박상승이있다. 2 Cholinergic neurotransmission Acetylcholine receptor에는 nicotinic receptor와 3 Glutamatergic neurotransmission 흥분성신경전달물질인 glutamate의수용체는 NMDA, AMPA/kainite 등이온투과성수용체와대사성 (metabotropic) 수용체가있으며이중 NMDA 수용체가활성화되면신경재생이감소되고길항제는스트레스가신경가소성에미치는부정적영향을방지한다. 이것은 NMDA receptor antagonist인 ketamine 투여시우울증상이신속하게완화되어확인되었는데 ketamine은정신병적증상을유발하여항우울제로서의한계를보였다. 또다른 NMDA receptor antagonist인 AZD-6765가 2상시험중이다. CNS에서 AMPA의주요기능은 Mg 2+ 를매개로한 NMDA receptor 억제를완화시키는것으로이에초점을두어 AMPA potentiate(ampakaines) 가개발중이다. 이약제들은 BDNF 합성을증가시켜항우울효과를나타낸다. 근위축성측삭경화증치료제인 riluzole은 glutamate의분비억제, 재흡수및 AMPA trafficking을증가시켜치료저항성우울증환자에게효과를보였다. 4 Opioid receptor δ-opioid receptor(dor) 는우울증치료의새로운표적으로떠오르고있는데 DOR의 natural ligand는 leu-enkephaline, met-enkephaline이며이기전은진통, 호흡억제등과는무관하며항우울, 항불안작용과관련이있으나정확한기전은밝혀져있지않다. 현재 DOR agonist로 AZD-2327, AZD-7268이 2상연구가끝났으나결과는보고되지않았다

10 곽진 : 우울증의약물요법 5 Sigma receptor Sigma receptor는뇌의변연계와신경내분비계에고농도로분포하며이수용체의정확한작용은아직밝혀져있지않으나 glutamate, serotonin, catecholamine neurotrophic modulation에중요한역할을하여, 우울증에관련된것으로예측되고있다. Sigma ligand인 cutamesine은 2상연구가끝났으며아직결과는보고되지않았다. 6 Neurokinin receptor Tachychinin에는 neurokinin과 substance P가속한다. Substance P는 NK-1 receptor의 natural ligand인데이들은불안과공포에관련된경로에서발현되기때문에 NK-1에대한길항작용이나유전자의소실은해마에서의신경재생과 BDNF의발현을높여우울증을치료할것으로기대되었다. 그러나 NK-1 receptor antagonist인 aprepitant는위약비교임상에서효과를입증하지못했고 orvepitant는임상시험중발생한 seizure 분석을위해종료되었다. 7 CRF(corticotropin-releasing factor) receptor CRF와수용체인 CRF-1은주로편도체, 해마, 뇌실주변회백질, monoaminergic system, 섬엽 (insula) 등에분포하며부신피질자극호르몬 (ACTH) 의생성과유리를증가시키고 HPA axis의스트레스에대한신경내분비반응에중요한역할을한다. 우울증환자는 CRF-1 기전의만성적인활성화로인해하향조절되어있고 CRF-1 antagonist의투여는 HPA axis의장애를회복시킬수있다. 연구중인약물로는 verucerfont, SSR A가 2상연구를완료하였고결과는보고되지않았다. 8 Miscellaneous and uncharacterized mechanism MDD 증상완화를위해면역체계를조절하기위한두가지기전이연구중이다. Cimicoxib는 COX-2 inhibitor로서우울증환자에게증가되어있을것으로생각되는프로스타그란딘을감소시키는것으로 MDD 에 2상연구중이다. Losmapimod는 p38 MAP(mitogen-activated protein) kinase inhibitor로서 proinflammatory cytokines 농도를감소시켜우울 증치료효과를기대하는것으로역시 2상연구중이다. 또기전이밝혀져있지는않으나항전간제인 JNJ 도임상시험중에있다. 환자들이항우울제복용을첫한달사이에중단하는경우가 42%, 3개월이내에중단하는경우도 72% 에이른다. 17) 낮은순응도의원인으로는예상외의부작용이나증상의호전, 필요할때만복용하면된다라는잘못된인식등이있으므로환자에게다음과같은교육 18) 을한다. 필요할때만복용하는것이아니라정해진스케줄대로복용한다. 증상이호전되려면 2~3주정도시간이소요된다. 복용초기부작용예를들면두통, 위장장애등은 1주일정도지나면소실되며호전되지않는경우의사와상의한다. 증상이호전되어도재발방지를위해 6~12개월정도치료하는것은중요하다. 항우울제는중독되지않는다. 항우울제를복용하는동안음주를피한다. 의사와상의없이약물을중단하지않는다. 기대하는치료효과를얻으려면적절한치료제의선택만큼이나복약순응도가중요하므로환자가복용을중단하지않도록적절한복약지도가반드시필요할것으로생각된다. 참고문헌 1) Kessler R.C., Merikangas K.R., Wang P.S. : Prevalence, comorbidity, and service utilization for mood disorders in the United States at the beginning of the twenty-first century. Ann Rev Clin Psychol, 3, (2007) 2) Kessler R.C., Akiskal H.S., Ames M. et al. : Prevalence and effects of mood disorders work performance in a nationally representative sample of U.S. workers. Am J Psychiatry, 163, (2006) 3) Guze S.B., Robins E. : Suicide and primary

11 JKSHP, VOL.30, NO.6 (2013) affective disorders. The Br J Psychiatry, 117, (1970) 4) Patric R. finley and Kelly C.Lee : Psychiatric disorders, Applied therapeutics 9th (2008) 5) J. John Mann, M.D. : The medical management of depression, N Engl J Med, Oct, 353, (2005) 6) Aydemir C., yalcin E.S., Aksaray S., Kisa C., Yilidirim S.G., Goka E. : BDNF changes in the serum of depressed women. Progress in Neuropsycopharmacology and Biological Psychiatry 30, ) Zohi Sternberg : Newer treatments for depression: monoamine, neurotrophic factor & pharmacokinetic hypotheses, Dec (2012) 8) Kelly C. LEE : General psychiatry, ACCP updates in Therapeutics (2012) 9) Connolly K.R., Thase M.E. : Review, Emerging drugs for major depressive disorder. Expert Opin Emerg Drugs, Mar; 17(1), (2012) 10) Wayne Katon, Paul Ciechanowski : Initial treatment of depression in adults, UpToDate, Jul (2013) 11) Wilde M.I., Benfield P. : Tianeptine. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy in depression and coexisting anxiety and depression. Drugs. Mar, 49(3), (1995) 12) Kasper. S., McEwen B.S. : Neurobiological and clinical effects of the antidepressant tianeptine. CNS Drugs, 22 (1), (2008) 13) Dhillon S., Yang L.P., Curran M.P. : Bupropion: a review of its use in the management of major depressive disorder. Drugs. 68(5), (2008) 14) Li Z., Maglione M., Tu W., Mojica W., Arterburn D., Shugarman L.R., Hilton L., Suttorp M., Solomon V., Shekelle P.G., Morton S.C. : Meta-analysis: pharmacologic treatment of obesity. Ann. Intern. Med. 142 (7): (2005) 15) Lavergne F., Berlin I., Gamma A., Stassen H., Angst J. : Onset of improvement and response to mirtazapine in depression: a multicenter naturalistic study of 4771 patients. Neuropsychiatric Disease and Treatment, Mar, 1(1), (2005) 16) Rajaratnam S.M. et al. : Melatonin phaseshifts human circadian rhythms with no evidence of changes in the duration of endogenous melatonin secretion or the 24- hour production of reproductive hormones. J Clin Endocrinol Metab. Sep, 88(9), (2003) 17) Olfson M., Marcus S.C., Tedeschi M., Wan G.J. : Continuity of antidepressant treatment for adults with depression in the United States. Am J Psychiatry, Jan, 163(1), (2006) 18) Lin E.H., Von Korff M., Katon W., Bush T., Simon G.E., Walker E., Robinson P. : The role of the primary care physician in patients' adherence to antidepressant therapy, Med Care, 33(1), 67 (1995)

12 곽진 : 우울증의약물요법 1. 다음은우울증치료에관한내용이다. 틀린것을고르시오. A) 심리치료는경증 ~ 중등도우울증의치료에있어약물효과와비슷한효과를보인다. B) 중증우울증에서심리치료와약물치료병행군은약물치료단독시행군과관해율유지에별다른차이가없다. C) 알코올이나과도한카페인섭취는제한하고신체활동량을늘리는것이도움이된다. D) 유지치료요법 (maintenance therapy) 은모든환자에게시행하는것은아니며우울증기왕력, 가족력, 나이등을고려하여결정한다 2. 다음의기술중틀린내용을고르시오. A) Monoamine 고갈가설의문제점은 SSRI 나 SNRI 를투여해도즉시효과가발현되지않는점을설명하지못한다는점이다. B) 우울증환자는 cortisol 분비가과다분비되면 BDNF 가감소하여해마의신경세포위축이일어난다. C) 항우울제를투여하면세포내 cyclic AMP 가증가하고이는 BDNF 를증가시켜신경세포를회복시킨다. D) 우울증진단시에 Cortisol 의 positive feedback이작동하지않는점을이용하여 dexamethasone suppression test 를이용하기도한다. 3. 다음은 TCA 와 MAO-I 에대한설명이다. 맞는것을고르시오. A) TCA의부작용으로는항콜린효과, 기립성저혈압, 심독성등이있으며 tertiary amine 보다는 secondary amine 이더심하다. B) MAOI 에서 SSRI 로약물을바꿀때는적어도 2주정도약물에따라서는그이상의간격을두어야한다. C) Selegiline의경피제제인 Emsam 은용량에관게없이 MAOI diet 를할필요가없는장점이있다. D) 비가역적 MAO-I를복용하던환자는 cheese reaction 예방을위해 MAOI 를중단하고 1주정도만 tyramine 함유식품을피하면된다. 4. 다음은 SSRI 에관한설명이다. 틀린것을고르시오. A) 모든 SSRI 제제는갑자기중단하면금단증상을유발하므로서서히감량해야한다. B) 세로토닌증후군은 MAO-I 와 SNRI, SSRI 등을병용투여하거나 wash out period 없이사용할때나타난다. C) SSRI 는 NSAID 와병용시상부위장관에출혈을일으킬수있으므로주의가필요하다. D) 성기능장애가나타나면 bupropion 의추가를고려해볼수있다. 5. 다음은항우울제에관한설명이다. 틀린것을고르시오. A) Venlafaxin은 150 mg 이하에서는 serotonin, 150~300 mg 에서는 norepinephrine, 300 mg 이상에서 dopamine 차단효과를나타낸다. B) Mirtazapine 은다른치료제에비래효과발현은빠르지만 4주후반응률은다른항우울제와비슷하다. C) Agomelatin 은 MT1, MT2 agonist 로서 circadian rhythm 을정상화시켜항우울효과를나타낸다. D) Tianeptine은 TCA 와구조가비슷하며따라서작용기전도비슷하다. 제 30 권 5 호정답 1. B) 2. C) 3. D) 4. A) 회지 30권 5호표지의기재오류정정안내지난 2013 년 11월초에발송된, 회지 30권 5호 [ 특집Ⅰ 대구ㆍ경북지부춘계학술세미나 ] 의표지제목이 통증치료의최신지견 으로기재되었어야하나, 보건의료의패러다임전환에따른보건의료분야의전문화와전문약사제도정책방향 으로잘못기재되었습니다. 양해부탁드립니다

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<30332DB1E8C1A4C7F62DC6EDC1FD2DBDBD2D4F4B2E687770> 분당서울대학교병원정신건강의학과 김정현 Classification of Psychiatric Drugs 1) antipsychotic drugs or neuroleptics 2) anti-manic drugs or mood stabilizers 3) antidepressants 4) anti-anxiety drugs or anxiolytics 5) hypnotics