09-07남상호

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남현 여
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1 대한응급의학회지제 20 권제 1 호 Volume 20, Number 1, February, 2009 원 저 심폐소생술후생존한환자에서저산소성간염 가톨릭대학교의과대학응급의학교실 남상호 최승필 윤준성 소병학 오영민 박규남 Hypoxic Hepatitis in a Postresuscitation State Purpose: Hypoxic hepatitis is also known as ischemic hepatitis, and this is believed to be the result of a reduction in systemic blood flow, as typically occurs in patients suffering with shock. The previous reports on hypoxic hepatitis didn t focused on the postresuscitation state. The aim of this study was to investigate the incidence, survival rate and predisposing factors of hypoxic hepatitis in the postresuscitation state. Methods: We retrospectively analyzed the medical records of 94 patients who were in a postresuscitation state for more than 72 hours with nontraumatic cardiopulmonary arrest and they had been admitted to our university hospital between April 1997 and May The patients were divided into two groups: the hypoxic hepatitis group (HH) vs the non-hypoxic hepatitis group (Non-HH). Results: Hypoxic hepatitis was identified in about 37% of the patients who survived for at least 72 hours in a postresuscitation state. Hypoxic hepatitis was significantly related to gender, the duration of resuscitation, the cumulative epinephrine dose and the cause of arrest. In addition, the underlying diseases such as baseline renal insufficiency, hypertension and coronary artery disease were related to hypoxic hepatitis. Conclusion: Hypoxic hepatitis is a common condition in postresuscitation patients. The prognosis of hypoxic hepatitis is benign in the postresuscitation state. There was no correlation between hypoxic hepatitis and the survival rate. Sang Ho Nam, M.D., Seung Pill Choi, M.D., Chun Song Youn, M.D., Byung Hak So, M.D., Young Min Oh, M.D., Kyu Nam Park, M.D. 책임저자 : 박규남서울특별시서초구반포동 505 가톨릭대학교의과대학강남성모병원응급의학과 Tel: 02) , Fax: 02) emsky@catholic.ac.kr 접수일 : 2008년 8월 18일, 1차교정일 : 2008년 9월 17일게재승인일 : 2008년 11월 21일 65 Key Words: Hepatitis, Resuscitation Department of Emergency Medicine, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea 서론허혈성간염 (ischemic hepatitis) 또는쇼크간 (shock liver) 으로도불려지는저산소성간염 (hypoxic hepatitis) 은중환자실입원환자의 0.16~0.50% 에서발생하는흔하지않은질병이다 1). Gibson과 Budley 2) 에의하면저산소성간염은혈청아미노전이효소 (aminotransferase) 의정상상한선의 8배이상급격히상승하여 7일에서 10일에걸쳐정상화되며바이러스성간염이나간독성물질같은혈청아미노전이효소가상승할분명한다른원인이없는경우로정의된다. 저산소성간염은전신적저혈압을일으킬수있는상황및저혈압이없더라도간조직혈류의감소를동반하는심박출량의감소와간정맥울혈도원인의하나로여겨지고있다 3). 심정지가발생하면조직으로혈류공급이감소되어세포에허혈성손상이발생하며심폐소생술을통해순환이회복된후에재관류동안에도재관류손상이발생하게된다. 심정지또한저산소성간염의유발요인이며아직까지심폐소생술후생존환자에서저산소성간염을보고한논문은거의없는실정이다. 이에저자들은심폐소생술후소생한환자에서저산소성간염의발생률및위험인자를파악하고저산소성간염발생과생존율의연관성을조사하고자한다. 대상과방법 1. 연구대상 (Fig. 1) 1997년 4월에서 2007년 5월까지본원응급의료센터에서응급의학과의사에의해심폐소생술시행후자발순환

2 66 / 대한응급의학회지 : 제 20 권제 1 호 2009 이회복되었던비외상성심정지환자중 72시간이상생존하였던환자는 97명이었다. 이중에서약물중독으로인해심정지가발생한 3명을제외한 94명의환자를대상으로하였다. 심폐소생술은미국심장협회에서제안한성인심폐소생술지침 4-6) 을따라시행하였고, 대상환자들은본원심폐소생팀에의해유사한치료를받았다. 2. 연구방법 1) 자료수집연구에사용된자료는본원의무기록을바탕으로후향적으로조사하였다. 심정지의발생장소는병원외 (out-of hospital) 와병원내 (in-hospital) 로구분하였다. 심인성원인은심정지이전에허혈의증상과징후가있었던경우이거나또는비심인성의명백한증거없이심정지가갑자기발생한경우로정의하였다. 호흡부전, 익수, 약물중독, 뇌혈관질환등심장질환이외에다른원인으로발생한경우를비심인성원인으로정의하였다. 기타원인을알수없이발생한경우를미상으로하였다. 심정지발생당시심전도는응급센터내에서기록된심전도에따라무수축, 무맥성전기활동, 심실세동및무맥성심실빈맥으로구분하였다. 나이, 성별, 심폐소생술시간, 에피네프린누적사용량, 생존율, 기저신장기능저하, 당뇨의병력, 고혈압의병력, 울혈성심부전의병력, 관상동맥질환의병력등을조사하였다. 내원당시의크레아티닌수치가 1.4 mg/dl (123 μmol/l) 이상일경우기저신장기능장애가있는것으로정하였다 7). 2) 저산소성간염의판단, 생화학적검사및환자분류 Gibson과 Budley 2) 에의하면저산소성간염은혈청아미노전이효소의정상상한선의 8배이상급격히상승하여 7일에서 10일에걸쳐정상화되며바이러스성간염이나간 독성물질같은혈청아미노전이효소가상승할분명한다른원인이없는경우로정의되고, 간조직검사는임상적으로혈역학적불안정성과혈액응고의위험성이존재하여필수적이지않다고하였다. 그러나심정지후소생한환자들을대상으로한본연구에서는대상환자의 3일간의간수치검사상혈청아미노전이효소가정상상한선의 8배이상 (320 IU/L) 급격히상승하고간수치가증가할명확한원인이없는경우를간수치정상화와상관없이저산소성간염으로정의하였다. 대상환자를저산소성간염의발생여부에따라저산소성간염군 (hypoxic hepatitis) 과비간염군 (non-hypoxic hepatitis) 으로구분하였다. 대상환자에서혈액채취는자발순환이회복된직후, 1, 2, 3일에정맥을통해시행하였다. 간기능검사항목은 AST (aspartate aminotransferase), ALT (alanine aminotransferase), ALP (alkaline phosphatase), r-gt (gamma-glutamyl transferase), 총빌리루빈 (total bilirubin), 직접형빌리루빈 (direct bilirubin), 프로트롬빈시간이었다. 3. 통계분석통계분석은 SPSS 13.0을이용하였고, 군사이에서연속형변수들의비교분석에는 t-test를사용하였고, 사분위분포와중앙값또는평균 ± 표준오차로표기하였다. 비연속형변수들의비교분석은카이제곱검정 (chi-square test) 과 Fisher s exact test를사용하였다. p값이 0.05 미만인경우를통계적으로유의성이있다고판단하였다. Fig. 1. Flow chart of patients according to the group.

남상호외 : 심폐소생술후생존한환자에서저산소성간염 / 67 결 과 1. 저산소성간염군의발생률및일반적특성 적으로유의하게많았다 (p=0.012). 2. 저산소성간염군의심폐소생술과연관된요소의비교 (Table 1) 전체대상환자는 94명이었으며이중에 35명 (37%) 에서저산소성간염이발생하였고 59명 (63%) 은저산소성간염이발생하지않았다 (Fig. 2).

3 남상호외 : 심폐소생술후생존한환자에서저산소성간염 / 67 결 과 1. 저산소성간염군의발생률및일반적특성 적으로유의하게많았다 (p=0.012). 2. 저산소성간염군의심폐소생술과연관된요소의비교 (Table 1) 전체대상환자는 94명이었으며이중에 35명 (37%) 에서저산소성간염이발생하였고 59명 (63%) 은저산소성간염이발생하지않았다 (Fig. 2). 저산소성간염군에서나이는 34세에서 62세로중앙값은 53세였고, 비간염군의나이는 32세에서 62세로중앙값은 48세였다. 저산소성간염은남자가더흔하였으며, 이는비간염군에비하여통계 심폐소생술시간은저산소성간염군에서 11분에서 27분으로중앙값은 20분이었고, 비간염군에서는 6분에서 16분으로중앙값은 10분으로나타났으며저산소성간염군이통계적으로유의하게길었다 (p=0.001). 에피네프린누적투여량은저산소성간염군에서 3 mg에서 10.5 mg의분포를보였고중앙값은 5 mg였으며, 비간염군에서는 1 mg에서 3 Fig. 2. Incidence of hypoxic hepatitis (HH) in postresuscitation state. Table 1. Comparison of baseline datas in patients with hypoxic hepatitis (HH) vs non-hypoxic hepatitis (non-hh) HH group (n=35) Non-HH group (n=59) p-value Age (years) median (IQR) 53 (33~62) 48 (32~62) Male (n) 27 (77.1%) 30 (50.8%) Resuscitation duration 20 (11~27) 10 (06~16) (min) median (IQR) Epinephrine (mg) median (IQR) 05 (3~10.5) 2 (1~3) Location Out-of-hospital 29 (82.9%) 45 (76.3%) In-hospital 06 (17.1%) 14 (23.7%) ECG Asystole 22 (62.9%) 43 (72.9%) PEA 04 (11.4%) 12 (20.3%) VF/pulseless VT 09 (25.7%) 4 (6.8%) Cause Cardiogenic 21 (60.0%) 17 (28.8%) Non-cardiogenic 14 (40.0%) 42 (71.2%) Survival to discharge (n) 18 (51.4%) 36 (61.0%) IQR: interquartile range, PEA: pulseless electrical activity, VF: ventricular fibrillation, VT: ventricular tachycardia

4 68 / 대한응급의학회지 : 제 20 권제 1 호 2009 mg의분포를보였으며중앙값은 2 mg으로이는저산소성간염군에서통계적으로유의하게용량이많았다 (p=0.001). 심정지발생원인에서심인성인경우가저산소성간염군은 20명 (60%) 이었고비간염군은 17명 (28.8%) 으로양군간의의미있는차이를보였다 (p=0.003). 그외심정지발생장소와초기심전도소견그리고생존율에는양군간의미있는차이를보이지못했다. 3. 저산소성간염과관련된기저질환 (Table 2) 기저신장기능저하환자는저산소성간염군에서 18명 (51.4%), 비간염군에서 17명 (28.8%) 으로저산소성간염군에서더흔하였으며이는통계적으로유의하였다 (p=0.028). 고혈압의병력은저산소성간염군에서 12명 (34.2%) 이었고, 비간염군에서 6명 (10.1%) 으로저산소성간염군에서통계적으로유의하게많았다 (p=0.032). 관상동맥질환의병력은저산소성간염군에서 16명 (45.7%) 이었고, 비간염군에서 5명 (8.4%) 으로저산소성간염군에서통계적으로유의하게많았다 (p=0.000). 그외당뇨의병력과울혈성심부전의병력은저산소성간염군과비간염군에서통계적유의성이없었다. 4. 저산소성간염의간수치의변화 (Table 3) 저산소성간염은 ALT/LDH 비가 1.5이하인경우가많 다고하였으며8) 본연구에서도저산소성간염군에서 ALT/LDH의평균치는 0.12로매우낮았다. 간기능검사의최고치는 AST가 ALT보다높았다. 본연구에서저산소성간염의대표적환자의시간에따른혈청아미노전이효소의수치를보면 1~2일에아미노전이효소가급격히증가하였고, 저산소성손상을일으키는원인이제거된경우 3-4일내로정상의 50% 이하로감소되는소견을보였으며이는이전의연구와일치한다 3) (Fig. 3). 고찰간은심박출량의 20~25% 를공급받으며, 간혈류의 30% 는간동맥그리고 70% 는간문맥을통해이뤄진다. 간은한번통과되는혈류에서 95% 의산소를흡수하여사용하고, 이중혈액공급 (dual blood supply) 으로허혈성손상에대해내성을가지고있다. 저산소성간염은허혈성간염, 쇼크간으로불려져왔으며생기는원인은명확히밝혀지지않았지만전신적저혈압으로인한저산소성간세포손상이주요기전으로설명되고있다 3). 그외간에저산소증을유발하는여러기전들이원인으로생각되고있다. 즉각적인심폐소생술을시행한심정지, 지속적인저혈량증, 심한저혈압, 우심부전과동반된낮은심박출량, 호흡부전, 패혈증, 심한빈혈, 열사병등이원인이될수있다 9). 일반적특징으로는다른명확한간손상의이유없이혈청아 Table 2. Comparison of clinical underlying diseases and conditions in patients with hypoxic hepatitis (HH) vs non-hypoxic hepatitis (non-hh) HH group (n=35) Non-HH group (n=59) p-value Baseline renal insufficiency (n) 18 (51.4%) 17 (28.8%) History of diabetes mellitus (n) 06 (17.1%) 06 (10.1%) History of hypertension (n) 12 (34.2%) 09 (15.2%) History of congestive heart failure (n) 02 (05.7%) 08 (13.5%) History of coronary artery disease (n) 16 (45.7%) 05 (08.4%) Table 3. Peak liver function test in patients with hypoxic hepatitis Test (normal range) Mean ± SE Range Peak AST (13~36 IU/L) ± ~3716 Peak ALT (5~40 IU/L) ± ~2782 Peak LDH (218~472 IU/L) ± ~10146 Peak Direct bilirubin (0.05~0.6 mg/dl) 0.49± ~2.55 Peak Total bilirubin (0.11~1.2 mg/dl) 1.12± ~4.10 Peak ALP (96~254 IU/L) ± ~655 Peak gamma-gt (11~73 IU/L) ± ~483 Peak PT (INR=1) 1.96± ~5.12 SE: standard error, AST: aspartate aminotransferase, ALT: alanine aminotransferase, LDH: lactic dehydrogenase, ALP: alkaline phosphatase, Gamma-GT: gamma-glutamyl transferase, PT: prothrombin time, INR: international normalized ratio

남상호외 : 심폐소생술후생존한환자에서저산소성간염 / 69 미노전이효소의급격한증가와중심간엽세포의괴사, 간염의임상적징후및증상이있다 3). 심정지시허혈이발생하며심폐소생술후에허혈이일어난장기에산소가공급되면반응성이높은활성산소가생성되어재관류손상이일어난다 10).

5 남상호외 : 심폐소생술후생존한환자에서저산소성간염 / 69 미노전이효소의급격한증가와중심간엽세포의괴사, 간염의임상적징후및증상이있다 3). 심정지시허혈이발생하며심폐소생술후에허혈이일어난장기에산소가공급되면반응성이높은활성산소가생성되어재관류손상이일어난다 10). 활성산소는크산틴산화환원효소 (xanthine oxidoreductase), 아라키돈산연속단계 (arachidonic acid cascade), NADPH 의존성산화효소 (NADPH-dependent oxidase), 사립체시토크롬산화효소복합체 (mitochondrial cytochrome oxidase complex) 등의기전으로발생하며이런기전중의중간생성물인과산화라디칼 (superoxide radical) 은철, 구리와같은전위원소매개하에반응성이매우높은수소라디칼 (hydrogen radical) 이생성되어지질과산화 (lipid peroxidation) 에의한세포막손상, 단백질변성 (protein denaturation) 등에의한조직손상을유발한다 11). 이는간동맥폐색이나간문맥폐색때저산소성간염이발생하는기전과같다. 본연구에서심폐소생술후 72시간이상생존한환자에서저산소성간염이약 37% 발생하였다. 저산소성간염의진단기준을혈청아미노전이효소의정상상한치의 8배이상으로한 Fuchs 등 1) 의연구에서저산소성간염은중환자실입원환자 2155명중에 1.5% 의발생률을보였다. 이에비해저산소성간염의진단기준을혈청아미노전이효소의정상상한치의 20배이상으로정한 Hickman와 Potter 12) 의연구에서입원환자 18,000명당 0.16% 을보였다. 그리고 Bacon 등 13) 의연구에서저산소성간염의발생률은급 성심근경색이나심부전으로중환자실에입원한경우 0.5% 로근소하게상승하였다. Eerbt 14) 는저산소성간염이중환자실입원환자에서 0.9%, 관상동맥집중치료실입원환자에서 2.6% 와심박출량이감소된경우 22% 의발생률을보인다고하였다. 본연구는혈청아미노전이효소의정상상한치의 8배이상을기준으로하였고, 환자가전신적저혈압또는감소된심박출량상태보다도매우심한심정지에의한허혈-재관류손상을받았기때문에저산소성간염의발생률이상승하였다고생각된다. 저산소성간염은내과적인문제가많은 60세이상의환자에서자주발생된다 14). 그러나이번연구에서나이는저산소성간염군과비간염군사이에의미있는차이가없었다. 그리고심정지원인이심인성인경우가비심인성인경우보다저산소성간염발생빈도가증가하였으며고혈압과관상동맥질환의과거력이있는경우저산소성간염이자주관찰되었다. 이는기저심질환이있는경우에저산소성간염이자주발생한다고보고한이전의연구결과와부합된다 15). 그러나울혈성심부전이저산소성간염의선행요인으로알려져있지만 3,14) 본연구에서는울혈성심부전의과거력이저산소성간염군과비간염군사이에의미있는차이를보여주지는않았다. 이는울혈성심부전환자의빈도수가너무적어서발생하였을가능성이높다. 또한남자에서저산소성간염이자주발생한이유도심질환의유병율이남자에서더높기때문으로설명될수있다. 본연구에서심폐소생술시간과저산소성간염의발생빈도는통계적으로유의하게연관이있었다. 심폐소생술시 Fig. 3. Representative serum aminotransferase levels in a patient with hypoxic hepatitis (HH) and in a patient with non-hypoxic hepatitis (non-hh). Levels were recorded at the time of presentation (day 0), and during the first 8 days of hospitalization.

6 70 / 대한응급의학회지 : 제 20 권제 1 호 2009 간이길면허혈에노출될시간이길어질가능성이높다. 따라서허혈-재관류손상이길어지고이로인해간손상이심화될수있다. 그러나간기능장애를혈청아미노전이효소가 50 IU/L을초과한경우로정의한심폐소생술후간기능장애의빈도를조사한연구에서심폐소생술시간보다는심정지시간이상관관계가있다고하였다 16). 따라서허혈시간을정확하게반영하는심정지시간과저산소성간염의발생빈도와의관계는앞으로전향적인추가연구를통해밝혀야할것이다. 에피네프린누적사용량과저산소성간염의빈도는통계적으로연관성이있었다. Vazquez 등 17) 은심장수술환자에서간기능장애 (ALT>100 IU/L) 의유발인자로에피네프린과도파민의고농도사용이연관되어있다고보고하였고, 내장혈관을수축시키는약물은간의혈류량을감소시키며, 에피네프린과도파민은고농도에서내장혈류량을감소시켜저산소성간염의촉진요소가될수있다고하였다. 본연구에서에피네프린누적사용량은고농도이며위와같은이유로저산소성간염발생이증가하였고, 또한에피네프린누적사용량이증가할수록심폐소생술의기간이길어진것도하나의추가이유가될수있겠다. 저산소성간염이발생한환자의예후는일반적으로불량 하며 18,19) 기저질환의예후에따라저산소성간염의예후가 결정된다고하였다 20). Henrion 등 15) 은저산소성간염환자의 1개월사망율은 52.8%, 1년생존율은 28.3% 로보고하였다. 그러나심정지후소생환자를대상으로한본연구에서생존율은저산소성간염의발생과는연관이없는것으로나타났다. 심폐소생술후생존한환자에서발생한저산소성간염은대증적치료에의해좋아지며, 저산소성간염의발생이생존율에영향을미치지않는다는것을알수있다. 본연구의제한점으로는첫째, 과거 10년간의의무기록을바탕으로후향적으로조사하여선택편향이나연구자의개입이발생할수있었다는점이다. 둘째, 본연구에서저산소성간염군에는간수치의초기상승후수일내로 AST 및 ALT가정상화되지못한환자들도포함되었다. 이는저산소성간염의명확한진단기준에포함되지않으나저산소증을일으키는원인이사라지지않은경우간수치도정상화되지않을수있다는점에서이런환자들도포함되었다. 이러한제한점들은추후논의, 연구및보완이필요할것이다. 결론심폐소생술후생존한환자중에서저산소성간염은흔히발생하는합병증이다. 여러인자중, 심폐소생술시간, 에피네프린누적사용량, 성별, 심인성원인으로심정지, 기저신장기능저하, 관상동맥질환, 고혈압이저산소성간염과유의한연관이있었으며퇴원생존율은저산소성 간염군과비간염군의유의한차이는없었다. 저산소성간염은대증적치료로수일내로좋아지는경향을보였다. 참고문헌 01. Fuchs S, Bogomolski-Yahalom V, Paltiel O, Ackerman Z. Ischemic hepatitis: clinical and laboratory observations of 34 patients. J Clin Gastroenterol 1998;26: Gibson PR, Dudley FJ. Ischemic hepatitis: clinical features, diagnosis and prognosis. Aust N Z J Med 1984;14: Seeto RK, Fenn B, Rockey DC. Ischemic hepatitis: clinical presentation and pathogenesis. Am J Med 2000;109: Emergency Cardiac Care Committee and Subcommittee, American Heart Association. Guideline for cardiopulmonary resuscitation and emergency cardiac care: part II. adult basic life support. JAMA 1992;268: American Heart Association, International Liaison Committee on Resuscitation. International guideline 2000 for cardiopulmonary resuscitation and emergency cardiovascular care-a consensus on science. Circulation 2000;102(8 Suppl):I ECC Committee, Subcommittees and Task Forces of the American Heart Association American Heart Association guidelines for cardiopulmonary resuscitation and emergency cardiovascular care. Circulation 2005;112:IV Mattana J, Singhal PC. Prevalence and determinants of acute renal failure following cardiopulmonary resuscitation. Arch Intern Med 1993;153: Cassidy WM, Reynolds TB. Serum lactic dehydrogenase in the differential diagnosis of acute hepatocellular injury. J Clin Gastroenterol 1994;19: Birrer R, Takuda Y, Takara T. Hypoxic hepatopathy: pathophysiology and prognosis. Intern Med 2007;46: McCord JM. Oxygen-derived free radicals in postischemic tissue injury. N Engl J Med 1985;312: Cross CE, Halliwell B, Borish ET, Pryor WA, Ames BN, Saul RL, et al. Oxygen radicals and human disease. Ann Intern Med 1987;107: Hickman PE, Potter JM. Mortality associated with ischaemic hepatitis. Aust N Z J Med 1990;20: Bacon BR, Joshi SN, Granger DN. Ischemia, congestive failure, Budd-Chiari syndrome, and veno-occlusive disease. 2nd ed. Philadelphia: Williams and Wilkins; p Ebert EC. Hypoxic liver injury. Mayo Clin Proc 2006;81:

7 남상호외 : 심폐소생술후생존한환자에서저산소성간염 / Henrion J, Schapira M, Luwaert R, Colin L, Delannoy A, Heller FR. Hypoxic hepatitis: clinical and hemodynamic study in 142 consecutive cases. Medicine 2003;82: Park HS, Hwang SO, Kim H, Choi HJ, Ahn HC, Lee SY, et al. Clinical course of abnormalities in the liver function of patients resuscitated after cardiac arrest. J Korean Soc Emerg Med 2002;13: Vazquez P, Lopez-Herce J, Carrillo A, Sancho L, Bustinza A, Diaz A. Hepatic dysfunction after cardiac surgery in children. Pediatr Crit Care Med 2001;2: Johnson RD, O Connor ML, Kerr RM. Extreme serum elevations of aspartate aminotransferase. Am J Gastroenterol 1995;90: Maynard ND, Bihari DJ, Dalton RN, Beale R, Smithies MN, Mason RC. Liver function and splanchnic ischemia in critically ill patients. Chest 1997;111: Van Riel JM, Kerremans AL. Ischemic hepatitis. Ned Tijdschr Geneeskd 1992;136:

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<30382EC0C7C7D0B0ADC1C22E687770> 대한내과학회지: 제 76 권 제 2 호 2009 의학강좌-개원의를 위한 모범처방(Current Clinical Practice) 간기능검사의 이해와 적용 인제대학교 의과대학 일산백병원 내과학교실 김 경 아 Understanding and application of liver function tests Kyung-Ah Kim, M.D. Department of