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순애 전
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1 원저 J Korean Neurol Assoc / Volume 2 / October, 2005 CMT 환자들에서 Neurofilament Light Chain (NEFL) 유전자돌연변이분석 이화여자대학교의과대학신경과학교실, 공주대학교생명과학과 a, 연세대학교의과대학신경과학교실 b, 부산대학교의과대학신경과학교실 c 조현지정기화 a 선우일남 b 박기덕김대성 c 서범천 b 이미선 a 윤은경 a 최병옥 Hyun Ji Cho, M.D., Ki Wha Chung, Ph.D. a, Il Nam Sunwoo, M.D. b, Kee-Duk Park, M.D., Dae-Sung Kim, M.D. c, Bum-Chun Seo, M.D. b, Mi Sun Leea, Eun Kyoung Youn a, Byung-Ok Choi, M.D. Department of Neurology, College of Medicine, Ewha Womans University, Seoul; Department of Biological Science, Kongju National University a, Gongju; Department of Neurology, College of Medicine, Yonsei University b, Seoul; Department of Neurology, College of Medicine, Pusan National University c, Busan, Korea 본논문은 년도한국학술진흥재단의지원에의하여연구되었음 서론 선천성질환의원인유전자를분리하고분자생물학적발병기전을규명하기위한연구가세계적으로활기를띠고있다. 1 CMT 질환은과거에는하지원위부의근위축으로인하여샴페인병을거꾸로세운듯한다리모양을하는것으로비교적단 J Korean Neurol Assoc Volume 2. 5, 2005

2 CMT 환자들에서 Neurofilament Light Chain (NEFL) 유전자돌연변이분석 순하게인식되어왔으나현재는여러질환이함께있는하나의증후군으로인식되고있다. 2 CMT 질환의원인들이분자유전학적측면에서밝혀지면서, 신경을둘러싸는수초단백의구성요소들이보다더다양할것으로생각되고있으며, 현재는이러한병인에의해 CMT 질환의분류체계가새롭게정립되어가고있다. NEFL 유전자에의해만들어지는신경미세사는신경원을형성하는중요한신경미세섬유이다. 4 이와같은신경미세섬유는서로합쳐져서축삭내에신경섬유망을형성하여세포체에서축삭으로의물질이동을원활하게하며이와함께미토콘드리아가축삭내의적절한위치에분포하도록하는데중요한역할을한다. 5 따라서 NEFL 유전자의돌연변이는축삭내에서의물질이동및미토콘드리아의분포이상을일으킴으로써신경세포와축삭의퇴행을초래하여말초신경병을일으키는것으로알려져있다. 6 NEFL 유전자변이는주로 CMT2E 형축삭형신경병증을일으키는것으로알려져있었으나최근에는탈수초형신경병증인 CMT1 형및 DSS (Dejerine-Sottas syndrome) 도유발하는것으로알려지고있다. 7 그런데이와같은 CMT 질환을유발하는 NEFL 유전자에대해한국인 CMT 환자들을대상으로한유전자돌연변이분석및임상적특성의분석에관한보고는없었다. 이에저자는 CMT 질환으로진단된 125 가족을대상으로하여유전자검사를하였고이와함께 NEFL 유전자변이로확진된가족들을대상으로각각의유전자변이형에대한임상적특성을분석하였다. CMT 질환의심한정도를측정하기위하여 9단계로된기능저하척도 (functional disability scale: FDS) 를사용하였는데기준은다음과같다. 8 0; 정상, 1; 정상이지만피로감이나통증이있는경우 (normal but with cramps and fatigability), 2; 달리기를할수없는경우 (inability to run), ; 걷기가어렵지만도움없이걷는것이가능한경우 (walking difficulty but still possible unaided), 4; 지팡이를가지고걸을수있는경우 (walk with cane), 5; 목발을가지고걸을수있는경우 (walk with crutches), 6; 보조기를착용하고걸을수있는경우 (walk with a walker), 7; 휠체어를타고다녀야하는경우 (wheelchair bound), 8; 누워서생활하는경우 (bedridden). 2. 전기생리학적검사모든대상에서정중신경, 척골신경, 비골신경및후경골신경의운동신경에대해신경전도검사를하였다. 또한정중신경, 척골신경및비복신경의감각신경에대한신경전도검사를손가락 -손목(finger-wrist) 구간에서하였다. 청각장애가의심되는모든환자들을대상으로전정신경의이상유무를검사하기위하여뇌간청각유발전위검사 (BAEP; brainstem auditory evoked potential) 를하였다.. Genomic DNA의추출 대상과방법 1. 대상 본연구는신경학적진찰소견, 전기생리학적검사및비복신경조직검사등을하여 CMT 질환으로진단된 125 가족을대상으로하였다. 대상환자에게본질환에대하여충분히설명하고유전자검사의동의를구하였고, 동의한환자와그가족구성원들및 CMT 유전자검사를위해본원으로의뢰된환자들을대상으로하였다. 정상대조군으로는임상진찰소견및전기생리학적검사상 CMT 에합당한신경병증의소견이없으면서동시에 CMT 의가족력이없는 105 명 ( 남자4명, 여자 62명 ) 을선택하였다. 임상양상을비교하기위해서발병연령, 질병기간, 근육위축, 발모양변형, 건반사등을조사하였다. 발병연령은운동이나감각의저하, 혹은발모양변형등, CMT 질환의증상이처음으로나타났던시기로하였고, 질병기간은환자가병원을방문한시점과발병연령사이의기간으로하였다. CMT 가계의환자및가족구성원들과정상대조군들로부터말초혈액을 EDTA 가처리된튜브에모은후, DNA 정제장치 (Promega, USA) 를사용하여 genome DNA 를추출하였다. 모근이나타액으로부터의 DNA 추출은 55 에서 시간동안 proteinase K를처리한후 phenol:chloroform 방법으로실시하였다. 4. NEFL 유전자검사 NEFL 유전자의엑손 (exon) 및인접인트론 (intron) 부위를 PCR 방법으로증폭한후, 서열분석 (sequencing) 을하여구체적인돌연변이를검색하였다. NEFL 유전자의해당부위를증폭하기위한 PCR 반응은주형 DNA 0-50 ng, 각 primer 10 pmol, dntps 200 µm, MgCl mm, Taq polymerase 0.5 unit 및 1X reaction buffer (Promega, USA) 가포함된 50 µl 의반응용액을이용하여 PCR 증폭장치 (ABI GeneAmp 9700, USA) 에서 2회싸이클링으로실시하였다. 각부위의 PCR 을위해사용된 primer 는 Table 1과같다. PCR 실시후증 J Korean Neurol Assoc Volume 2. 5, 2005

3 조현지정기화선우일남박기덕김대성서범천이미선윤은경최병옥 Table 1. Sequence of the oligonucleotide primers for mutation screening of the NEFL gene Exons Primers Sequences (5' ') Size (bp) Promoter and exon 1 NEFL1aF NEFL1aR ACCTCTGAGCAAAGTGGAAAGGAC TCGATGAAGCTGGCGAAGCGGTC 600 NEFL1bF NEFL1bR CAGCAACGACCTCAAGTCCATCC TCCATCTCCACGGAGATCTGCGC 51 NEFL1cF NEFL1cR AGCGCATCGACAGCTTGATGGAC TCGCTTTCTGGGCGCACCAACTC 486 Exon 2 NEFL2F NEFL2R ACTAGGCCTTTGCAACTACACTAC TCCTAAGGTTTAATGGCTGCTGTC 256 Exon NEFLF NEFLR GGTACTCAGAGCAAGTTGTGAAAC CACCCAGTTTACACTTGAAGTTGC 429 Exon 4 NEFL4F NEFL4R GACTGGACTTACCCTGGATTTGC ATAAGCGTGGACCATGCACAGGC 49 폭된 DNA 는정제한후자동염기서열분석기 (ABI 700, USA) 에서 BigDye Terminator Cycle Sequencing Kit 를이용하여양방향의염기서열을결정하고, 서열의판독은 CHROMAS (Ver. 2.2) 프로그램을이용하였다. 한편, 염기서열분석을통해발견된돌연변이가해당가계의환자에서만관찰되고비환자구성원에서는발견되지않으며, 또한임의적으로선택된 105 명의정상인중에서는전혀발견되지않을때, 그돌연변이를원인돌연변이로판정하였다. 결과 1. NEFL 유전자검사 신경학적진찰소견및전기생리학적검사상 CMT 질환으로진단된 125 가족과정상대조군 105 명을대상으로하여 NEFL 유전자의돌연변이를관찰하기위해서엑손및인접인트론부위를 PCR 방법으로증폭한후, 염기서열분석을하여구체적인돌연변이에대한분석을실시한결과, 한가족은 Zµchner 등 9 이보고한바와같은돌연변이였고, 나머지두가족에서는이전에보고되지않은신규돌연변이를발견할수있었다 (Table 2). 이들가족들을대상으로염색체 17p11.2-p12 의중복 (duplication) 과 peripheral myelin protein 22 (PMP22), myelin protein zero (MPZ), connexin2 (Cx2), early growth response 2 (EGR2), Periaxin (PRX), Mitofusin 2 (MFN2) 유전자에대한점상돌연변이를검사하였는데모두정상이었다. FC#99 가족에서 NEFL 유전자의첫번째엑손에위치하는 22 번아미노산을암호화하는코돈이 CCC 에서 CGC 로변형되어프롤린 (proline: Pro) 에서아르기닌 (arginine: Arg) 으로변형 (Pro22Arg) 된것을확인하였다 (Fig. 4-A). 단백질내에서 Pro22Arg missense 돌연변이가위치하는부위는머리부위도메인 (head domain) 에해당하였다 (Fig. 1). 가계도분석에서 Pro22Arg 돌연변이는환자와어머니에서관찰되었고, 대에걸친상염색체우성유전의전형적인양상이었다 (Fig. -A). FC#21 환자에서 NEFL 유전자의첫번째엑손에위치하는 4 번아미노산을암호화하는코돈이 CTG 에서 CCG 로변형이되어류신 (leucine: Leu) 이프롤린으로변형 (Leu4Pro) 된것을확인하였다 (Fig. 4-B). 단백질내에서 Leu4Pro missense 돌연변이가위치하는부위는로드도메인 (rod domain) 에해당하였다. 가계도분석에서환자의아버지와어머니, 그리고형제 Table 2. Sequence variations found in the NEFL gene Nucleotide change Gene Domain Amino acid change Index family Inheritance Phenotype References Mutations c. 65C>G c.1001t>c c.1189g>a Exon Head Rod Tail Pro22Arg Leu4pro Glu97Lys FC#99 FC#21 FC#7 Autosomal dominant De novo Autosomal dominant CMT1 CMT2 CMT1 This study This study Z chner et al, 2004 Polymorphisms c.276g>a c inst Intron 1 Head Gln92Gln FC#12 FC#49 Autosomal dominant Autosomal dominant CMT2 CMT1 Yoshihara et al., 2002 This study J Korean Neurol Assoc Volume 2. 5, 2005

4 CMT 환자들에서 Neurofilament Light Chain (NEFL) 유전자돌연변이분석 A B * Figure 2. Phenotypes of CMT patients with NEFL mutations. (A) First dorsal interosssei muscle atrophy is prominent in FC#21 patient with Leu4Pro mutation. (B) Thenar and hypothenar muscle atrophies are prominent in FC#99 patient with Glu97Lys mutation. FC#7 환자가족에서 NEFL 유전자의세번째엑손에위치하는 97 번아미노산을암호화하는코돈이 GAG 에서 AAG 로변형되어글루탐산 (glutamic acid: Glu) 이라이신 (lysine: Lys) 으로변형 (Glu97Lys) 된것을확인하였다 (Fig. 4-C). 단백질 Figure 1. Structure of the NEFL protein and localization of mutations in this study. We found Pro22Arg, Gln92Gln, Leu4Pro and Glu97Lys in NEFL gene. The Glu97Lys mutation in the NEFL tail domain was reported previously (Z chner et al, 2004). The Gln92Gln polymorphism is indicated by an asterisk (*). 내에서 Glu97Lys missense 돌연변이가위치하는부위는꼬리부위도메인 (tail domain) 에해당하였다. 가계도분석에서 Glu97Lys 돌연변이는 4대에걸친상염색체우성유전의전형적인양상이었다 (Fig. -C). 위의모든경우에정상대조군 105 명을대상으로같은돌연 변이부위에대하여검사하였고이상이없음을확인하였다. 그 자매에서는유전자변이가발견되지않았고정상인 105 명에서도같은유전자돌연변이는관찰되지않아새로운돌연변이 (de novo mutation) 임을알수있었다 (Fig. -B). 리고한국인환자들을대상으로 NEFL 유전자검사를하였을때, 저자들은이제까지보고되지않았던신규돌연변이 (Pro22Arg, Leu4Pro) 들을확인할수있었으며기존의변이 Figure. Pedigree of three CMT families with NEFL mutations. (A) An FC#99 family with NEFL mutation. The open symbols stand for unaffected males ( ) and unaffected females ( ). The filled symbols represent affected males ( ) and affected females ( ). The arrow indicates the proband. (B) A de novo mutation in a CMT family (family ID; FC#21). The arrow indicates the proband. The available DNA sample by blood is indicated by an asterisk (*). (C) Pedigree of a CMT family (family ID; FC#7) with NEFL mutation. The open symbols stand for unaffected males ( ) and unaffected females ( ). The filled symbols represent affected males ( ) and affected females ( ). The arrow indicates the proband. (B) J Korean Neurol Assoc Volume 2. 5, 2005

조현지정기화선우일남박기덕김대성서범천이미선윤은경최병옥 A B C Figure 4. Chromograms of three CMT families with NEFL mutations. (A) Sequencing analysis of NEFL exon 1.

(B) In NEFL exon 1, the 4th codon is CTG encoding Leu (leucine) in normal sample, whereas, it is replaced into CCG encoding Pro (proline) in the patient sample.

이와함께 FC#49 가족에서 NEFL 유전자의 1번째인트론에위치하는 1048-2 inst 에서이전에보고되지않았던새로운유전자다형성 (polymorphism) 이발견되었으나, 인트론에위치하는변이로 noncoding region 이므로원인유전자로는생각되지않았다. 이환자는원인유전자변이로염색체 17p11.2-p12 의중복도함께발견된특이한경우였다.

5 조현지정기화선우일남박기덕김대성서범천이미선윤은경최병옥 A B C Figure 4. Chromograms of three CMT families with NEFL mutations. (A) Sequencing analysis of NEFL exon 1. The 22nd codon is CCC encoding Pro (proline) in normal sample, whereas, it is replaced into CGC encoding Arg (arginine) in the patient sample. (B) In NEFL exon 1, the 4th codon is CTG encoding Leu (leucine) in normal sample, whereas, it is replaced into CCG encoding Pro (proline) in the patient sample. (C) In NEFL exon, the 97th codon is GAG encoding Glu(glutamic acid) in normal sample, whereas, it is replaced into AAG encoding Lys (lysine) in the patient sample. 형에새로이한국인에서발견된변이형으로추가할수있게되었다. 이와함께 FC#49 가족에서 NEFL 유전자의 1번째인트론에위치하는 inst 에서이전에보고되지않았던새로운유전자다형성 (polymorphism) 이발견되었으나, 인트론에위치하는변이로 noncoding region 이므로원인유전자로는생각되지않았다. 이환자는원인유전자변이로염색체 17p11.2-p12 의중복도함께발견된특이한경우였다. 그리고 FC#12 가족에서는 NEFL 유전자의 1번째엑손에위치하는 92번째아미노산을암호화하는 276 번코돈에서 G에서 A로의변형이일어났으나단백질은같은글루탐산으로변화가없었고정상대조군을대상으로검사하였을때같은변이가존재함을확인하여유전자다형성 (polymorphism) 임을알수있었는데이변이는 Yoshihara 등 10 에의해서도보고된바있었다. 2. NEFL 돌연변이가있는 CMT 환자들의임상적특성 NEFL 유전자변이가있는환자들의임상양상을 Table 에정리하였다. FC#99 환자 (Fig. -A, III-1) 는 6세에보행장애를주소로내원하였다. 출생하여 1세경에보행을시작하였으나 세부터보행시비틀거리는증상이나타났다. 양발에요족 (pes cavus) 이있었고, 사지원위부근력이저하되어있었으며하지원위부의진동각과위치각장애가있었다. 양측상하지에서건반사가모두나오지않았다. 환자의가족력상조부 (Fig. -A, I-1) 는 20대부터보행장애가뚜렷하였다고하며형제 1남 5녀중 명에서증상이있었다. 어머니 (Fig. -A, II-) 역시보행장애를호소하였는데초등학교시절부터양하지의위약감이있어오다가중학교시절부터보행이힘들고자꾸넘어지려하는증상이나타났다. 이후증상 J Korean Neurol Assoc Volume 2. 5, 2005

6 CMT 환자들에서 Neurofilament Light Chain (NEFL) 유전자돌연변이분석 Table. Cinical characteristics of paitent with NEFL mutation Characteristics Leu4Pro (FC#21) Glu97Lys (FC#7) Pro22Arg (FC#99) Proband Daughter Proband Mother Inheritance pattern Sex Age at exam. (year) Onset age (year) FDS a Muscle atrophy Sensory abnomality Pes cavus Hammer toe Deep tendon reflex Upper limb Lower limb Tremor Developmental delay Deafness Sporadic Male 2 1 Decreased Decreased AD Male 4 8 Decreased AD Famale AD Male 6 AD Female 14 a functional disability scale 이계속심해졌고현재는겨우독자보행이가능한상태였다. 손의근위축으로엄지무지근, 소지근등에심한위축이있었고황새다리 (stork-leg deformity) 및요족소견을보였다 (Fig. 2-B). 양측족하수 (foot drop) 로족낙하성보행 (steppage gait) 을보였고, 무릎이하부위로진동각및위치각이저하되어있었다. 상하지의건반사모두나오지않았다. FC#21 환자 (Fig. -B, II-5) 는산발성유전 (sporadic inheritance) 으로 1세부터왼쪽다리가끌리는증상이생겼고이후로양다리의근력이떨어지고 2년뒤에는계단을오르내리기힘들었으며 19세에는손가락도잘안펴지는양상을보였다. 가족력상부모와형제자매들은임상적, 전기생리학적, 유전학적으로모두정상소견을보였다. 하지에서는요족및종아리근육의위축이있었고상지에서는엄지무지근, 소지근및골간근의위축이관찰되었다 (Fig. 2-A). 신경학적검사상발가락의배측굴곡의약화가있었으나발끝으로걷는것은가능하였다. 감각신경은정상이었고건반사는양하지에서감소되어있었다. 하지의배측굴곡 G I, 족저굴곡은 G III로관찰되었으며발꿈치로걷기와발끝으로걷기는모두수행하지못하였다. 12년뒤에시행한이학적검사상에서이전과비교하여별다른차이는없었다. FC#7 환자는정상분만으로태어났다. 어려서는별다른문제가없었으나 8세부터달리기를잘하지못한다는것과돌부리등에채여서쉽게넘어진다는것을알게되었다. 이후증상은점차심해지는양상을보였으며장단지의근위축, 장도리발가락 (hammer toe) 과요족이생긴것을알게되었다. 큰딸의증상 이자신과비슷하다는것을발견하고검사를위해내원하였다. 가족력상뚜렷한상염색체우성유전의양상이었고, 세대를내려갈수록증상이심해지는양상을보였다. 환자의할머니는 40대에터벅거리며걷는양상을보였고아버지는 25세에, 작은아버지와고모역시 20대후반부터증상을보였으나환자는 8 세에, 그리고딸은 2세부터같은증상을보였다. 큰딸은양하지의휘어짐이심하여보조신발을착용하고있었으며보행에심한장애를보였다. 원위부근위축과장도리발가락, 요족, 손의무지근위축을보였다. 양하지의배측굴곡은G I, 족저굴곡은 G IV+ 였다. 감각신경검사상촉각및진동각은정상이었다. 심부건반사는상지에서저하되었고하지에서는측정되지않았다. Jordanova 등 11 은 NEFL 돌연변이환자에서진전 (tremor) 및발달장애등이동반된환자들을보고하였고 Zµchner 등 9 은청각장애환자를보고하였으나본연구에서발견한 가족에서는이와같은소견들이관찰되지않았다. 고찰 많은선천성질병의유전적원인이인종및지역특이성을보이는것으로볼때, CMT 질환을유발하는원인유전자에대해서도다른인종에서이미발견된돌연변이외에도한국인특이적돌연변이나새로운유전자가관여할가능성이매우높을것으로생각된다. 12 저자들은임상및전기생리학적소견상 CMT 질환으로진단된한국인 125가족을대상으로 NEFL 유전자 J Korean Neurol Assoc Volume 2. 5, 2005

7 조현지정기화선우일남박기덕김대성서범천이미선윤은경최병옥 에대한분자유전학적검사를하여 개의원인유전자변이 (Pro22Arg, Leu4Pro, Glu97Lys) 와 2개의유전자다형성 (Gln92Gln, insT) 을발견하였다. 이중 2개의 CMT 질환을유발하는원인유전자돌연변이 (Pro22Arg, Leu4Pro) 는이전에보고되지않은신규 (novel) 돌연변이였고, 이와함께한가족에서는부모에서는유전자이상이없었고본인부터이상이발생한새로운돌연변이 (de novo mutation) 의양상을보였다. European CMT consortium 의가이드라인을기준으로할때한가족 (Leu4Pro) 은 CMT2E 형, 그리고나머지 2 가족 (Gly97Lys, Pro22Arg) 은 CMT1형임을확인할수있었다. 1 따라서한국인에서 NEFL 유전자변이를가진 CMT1 형과 CMT2E 형가족들을발견할수있었다. NEFL 유전자돌연변이의빈도에관한자료는매우한정되어있다. 9,11 한국인 CMT 질환 125 가족을대상으로한본연구에서 NEFL 유전자변이의빈도는 가족으로 2.4% 였다. 이수치는 Jordanova 등 11 이보고한유럽인 2 명을대상으로한 2.2% 와유사하였으나같은아시아국가인일본에서의 6% 에비해서는절반정도로낮았다. 9 따라서 CMT 질환에서 NEFL 변이의빈도가인종및지역간에차이가있을수있다고생각은되지만아직제한된국가들에서만검사가된것이기때문에앞으로보다많은연구결과가있어야정확한빈도를알수있을것으로생각된다. 또한 Jordanova 등과저자들의결과인 % 의빈도는 PMP22 점상돌연변이의빈도로알려진 % 와유사하였다. 11 NEFL 유전자에의해만들어지는신경미세섬유는세포체에서형성된다음축삭으로이동하고합쳐져서이질형다분자 (heteropolymer) 를이루어신경소미세사 (neurofilament light chain), 신경중미세사 (neurofilament medium chain), 신경대미세사 (neurofilament heavy chain) 를만든다. 4 이들은수초화되어있는굵은신경의축삭에서세포질내에광대한섬유망을형성하여다른신경구성물질이나이온의상호작용에적합한신경골격구조를형성하게된다. 6 따라서이러한미세섬유의축적은수초화과정및축삭성장과도밀접한관련성을지니게된다. 신경전도속도는축삭의지름과직접적으로관련되기때문에미세섬유의형성은신경전도속도에큰영향을주게된다. 5,14 그렇지만 NEFL 유전자에돌연변이가발생하면신경미세사가이질형다분자를형성하지못하게되므로세포질내에서신경골격구조를정상적으로형성하지못하게되어결국세포질에서축삭으로의물질이동에장애를일으키게된다. 15 이와함께신경소미세사는미토콘드리아가축삭내의적절한위치에분포하도록하는데에도중요한역할을한다. 그러므로 NEFL 유전자의돌연변이는축삭내에서의물질이동및미토 콘드리아의분포이상을일으킴으로써신경세포와축삭의퇴행을초래하여말초신경병을일으키는것으로알려져있다. 16,17 Pro22Arg 는첫번째엑손의 head 부위에위치하는 65번째 codon 의시토신 (cytosine) 이구아닌 (guanine) 으로바뀌어단백질프롤린이아르기닌으로치환된변이였다. 그결과형성되는단백질의성격이비극성소수성단백질 (nonpolar hydrophobic amino acid) 인프롤린에서극성친수성단백질 (polar hydrophilic amino acid) 인아르기닌으로변하면서탈수초성말초신경병증이발생한것으로생각된다. 10,18 또한같은 22번단백질형성부위의돌연변이로프롤린이트레오닌 (threonine) 으로바뀐경우 (Pro22Thr) 10 와세린 (serine) 으로치환된경우 (Pro22Ser) 12,1 가각각보고되어있다. Pro22Thr 돌연변이가족은본연구의결과와같은 CMT1 형의임상양상으로보고되었다. 그러나 Pro22Ser 돌연변이가계는전기생리학적으로는 CMT1 형의양상을보였으나병리학적으로는신경미세사가축적된거대축삭을보이는축삭병증의 CMT2E 형으로보고하였다. 그러므로같은곳에위치하는유전자변이의경우에도변화되는단백질에따라다양한임상양상및병리소견을보일수있다는사실을알수있었다. Glu97Lys 돌연변이는세번째엑손의 1189 codon 에서구아닌이아데닌으로바뀌어음전하로대전된 (negatively charged) 글루탐산이양전하로대전된 (positively charged) 라이신으로바뀌었다. 이러한돌연변이는 rod 영역의말단부위에신호를보내는잘보존되어있는동기단백 (motive protein) 인 9-98 사이에위치한돌연변이로서이부위의구조에중요한변화를일으켜신경병증이발생한것으로생각된다. 7 그런데 Zµchner 등은같은부위의유전자돌연변이를가지며 CMT1 형과 CMT2 형의특징을동시에보인한가족을보고한바있다. 9 이들이보고한환자의조직검사에서탈수초성신경병증의특징인양파껍질 (onion bulb) 형성과축삭형신경병증에서보이는축삭위축을동시에보였다. 그러나본 FC#7 환자는같은유전자변이를가지고있었지만임상및전기생리학적검사상전형적인탈수초성신경병증인 CMT1 형의소견을보였다. 그러므로 NEFL 유전자돌연변이의경우에는같은위치의돌연변이인경우에도인종에따라서는서로다른임상양상을보일수있음을알수있었다. NEFL 유전자돌연변이의임상양상은심한탈수초형에서축삭형까지매우다양한것으로보고되어있다. De Jonghe 등 19 은 CMT2E 형의임상양상을가진환자를보고하였으며, Jordanova 등 11 은 CMT1 형과 DSS 환자들을보고하였고 Zµchner 등은한가족에서 CMT1 형과 CMT2E 형이동시에있을수있음을보여주었다. 본연구에서도신경전도검사상정중신경의전도속도 J Korean Neurol Assoc Volume 2. 5, 2005

8 CMT 환자들에서 Neurofilament Light Chain (NEFL) 유전자돌연변이분석 가 m/s 이고복합근육활동전위의크기도다양한양상을보여 NEFL 유전자돌연변이를가진한국인 CMT 환자들의임상양상및전기생리학적소견도매우다양할수있음을보여주었다 (data not shown). 이와함께 CMT2E 로진단된환자에서산발성유전이발생한경우를 Fig. -B 에서보여주고있다. FC#21 환자의부모와누나, 남동생에서전기생리학적검사및유전자검사를모두하였으나이상을보이는가족구성원은없었다. 그러므로환자본인에서새로운유전자변이가발생하였음을확인할수있었다. 산발성유전은 CMT1A 형에서는드물지않아서 10-20% 까지보고되어있으며, NEFL 유전자변이가있는 CMT2E 형에서도 Jordanova 등이보고한바있었다. 11,20-22 그러므로 CMT 질환으로의심되는경우에는부모가모두정상인경우에도본인부터유전자변이가발생할수있으므로전기생리학적검사와유전자검사를하는것이도움이될것으로생각된다. NEFL 돌연변이의임상양상은탈수초형에서축삭형까지다양하게나타날수있으므로지금까지분류하던임상양상만으로는감별에어려움이있음을알수있었다. 그러므로 NEFL 유전자검사를축삭형신경병증을보이는환자에만국한하여할것이아니라유전적말초신경병증이있고 PMP22 등주요유전자돌연변이가없는탈수초성신경병증환자들에서도고려해보아야할것으로생각된다. REFERENCES J Korean Neurol Assoc Volume 2. 5, 2005

< C0CCB1E2BFED2DC0CCB8EDBDC D E687770>

< C0CCB1E2BFED2DC0CCB8EDBDC D E687770> 원저 J Korean Neurol Assoc / Volume 24 / February, 200 젊은나이에산발성파킨슨병이생긴한국인환자의 Parkin 유전자변이 연세대학교의과대학신경과학교실, 영동세브란스병원신경과 Kee Ook Lee, M.D., Chul Hyoung Lyoo, M.D., Myung Sik Lee, M.D., Ph.D. Department of