3. 제1호및제2호에해당하는의약품의허가 ( 신고 ) 사항중다음각목의사항을변경하고자하가. 원료약품및분량 ( 별표 2-1의기준에의한다 ) 나. 제조방법 ( 별표 3의기준에의한다 ). 다. 제조소 ( 별표 4의기준에의한다 ). 라. 가목내지다목중 2개이상의사항을변경하는경우에

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서민 채
5 years ago
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의약품동등성시험기준 [ 시행 2013.7.31] [ 식품의약품안전처고시제 2013-201 호, 2013.7.31, 식품의약품안전처 ( 의약품정책과 ) 043-719-15 제1장총칙제1조 ( 목적 ) 이고시는 의약품등의안전에관한규칙 제4조제1항, 제5조제2항및 마약류관 제57조에따라의약품동등성시험대상품목 ( 향정신성의약품을포함한다 ) 의범위, 시험방법, 판정기한세부사항을정함으로써의약품관리에적정을기함을목적으로한다.

1 의약품동등성시험기준 [ 시행 ] [ 식품의약품안전처고시제 호, , 식품의약품안전처 ( 의약품정책과 ) 제1장총칙제1조 ( 목적 ) 이고시는 의약품등의안전에관한규칙 제4조제1항, 제5조제2항및 마약류관 제57조에따라의약품동등성시험대상품목 ( 향정신성의약품을포함한다 ) 의범위, 시험방법, 판정기한세부사항을정함으로써의약품관리에적정을기함을목적으로한다. 제2조 1 이고시에서사용되는용어의뜻은다음과같다. 1. " 의약품동등성시험 " 이란 그 주성분 함량 및 제형이 동일한 두 제제에 대한 의약품동등성을 입증 시하는 생물학적동등성시험, 비교용출시험, 비교붕해등 기타시험의 생체내 외 시험을 말한다. 2. " 시험약 " 이란 제1호에 의한 시험대상이 되는 의약품으로서 대조약과 그 주성분 함량 및 제형이 품을 말한다. 3. " 대조약 " 이란 시험약의 비교대상이 되는 의약품으로서, 이미 제조 ( 수입 ) 품목 허가되어 안전성 립되었거나 식품의약품안전처장이 대조약으로 타당성을 인정한 품목을 말한다. 4. 삭제 < > 5. " 생체이용률 " 이란 주성분 또는 그 활성대사체가 제제로부터 전신순환혈로 흡수되는 속도와 양의 다. 6. " 제제 " 란유효성분을함유한정제, 캡슐제, 좌제등실제로투여되는최종제품을말한다. 7. " 시험대상 " 이란시험약및대조약의투약대상이되는사람 ( 이하 " 시험대상자 " 라한다 ) 또는 8. " 시험계획서 " 란시험의목적, 시험대상및시험방법등을정한계획서를말한다. 9. " 생동성시험결과보고서 " 란생동성시험에서얻어진결과를통합기술한것을말한다. 10. " 치료영역이 좁은 성분 " 이란 별표 1에 해당되거나 50% 치사량 (LD50) 이 50% 유효량 또는 최소독성혈중농도 (MTC) 가 최소유효혈중농도 (MEC) 의 2배 미만으로서 용량 또는 농도의 작 다른 약물과 비교하여 상대적으로 심각한 치료실패 및 부작용을 나타내게 되는 성분을 말한다. 11. " 비교용출시험 " 이란의약품동등성시험으로서제3장에의한시험을말한다. 12. " 비교붕해시험 " 이란의약품동등성시험으로서제4장에의한시험을말한다. 제 3 조 ( 적용범위 ) 1 이고시에의한의약품동등성시험실시대상품목은다음과같다. 1. 전문의약품으로서정제, 캡슐제, 좌제 2. 일반의약품단일제중정제 캡슐제 좌제

2 3. 제1호및제2호에해당하는의약품의허가 ( 신고 ) 사항중다음각목의사항을변경하고자하가. 원료약품및분량 ( 별표 2-1의기준에의한다 ) 나. 제조방법 ( 별표 3의기준에의한다 ). 다. 제조소 ( 별표 4의기준에의한다 ). 라. 가목내지다목중 2개이상의사항을변경하는경우에는해당하는기준중가장엄격한기 2 제1항에해당하는품목중생물학적동등성시험을실시하여야하는의약품은다음각호와같다. 1. 의약품등의안전에관한규칙 제4조제1항제3호에따른생물학적동등성자료를제출해야하는 2. 제3조제1항제3호에의거생물학적동등성시험을실시하여야하는경우 3 제1항에도불구하고다음각호의어느하나에해당하는경우의약품동등성시험을실시하지아니한 1. 수출용의약품으로만허가 ( 신고 ) 되었거나허가신청 ( 신고 ) 하고자하는품목 2. 약사법 제23조제4항제6호및같은법시행규칙제15조에따른의사 치과의사의직접조 제3조의2( 대조약선정기준등 ) 1 대조약은주성분의종류및그함량과제형 투여경로가동일하게 ) 된품목중다음각호의순서로선정한다. 1. 제조 ( 수입 ) 품목의허가를받은전문의약품으로약사법제2조에서정하고있는신약 2. 국내최초허가된원개발사의품목 (R&D Focus, Pharma Project 등공신력있우에한한다 ) 3. 제1호또는제2호에해당하는품목을대조약으로하여생물학적동등성시험을실시한품목 ( 여러이들품목중제4호에따라정한다.) 4. 국민건강보험법제43조규정에의한요양기관이전년도 1월 1일부터 12월 31일중건강보험출한요양급여심사청구수량이가장큰품목 ( 대조약선정시를기준으로요양급여심사청구수량으로순위하고취하, 취소, 제조 수입중단에대하여관련협회가확인한경우에는순차적으로대조약으로정한 5. 국내최초허가품목 6. 서방성제제의경우비교용출시험결과로제제학적차이 ( 예 : 방출시스템 ) 를입증하는경우 7. 의약품동등성시험자료를작성하고자하는자가함량과제형이같은품목이생산 수입중단등의사유수없음을입증하고생체이용률자료를검토하여적합한품목 8. 용법 용량의타당성이인정 ( 예 :1회 100mg 200mg) 되고정수배로의약품동등성시험을 200mg (1캡슐) 과시험약 100mg(2캡슐 )] 하여적합한품목 2 이미허가 ( 신고 ) 된품목중주성분의종류및그함량과제형 투여경로가동일한품목이없는 ( 신고수리 ) 와동시에당해품목이대조약으로선정된것으로본다. 3 제1항규정에도불구하고제3조제1항제3호각목에의거이미허가 ( 신고 ) 된의약품의허가사항을하는경우에는변경이전허가사항에따라제조 ( 수입 ) 된의약품을대조약으로한다. 다만, 변경이따라제조 ( 수입 ) 된품목이없거나유효기간이경과한때에는제1항에따른의약품을대조약으로할 4 식품의약품안전처장은제1항및제2항규정에의해선정된대조약을인터넷홈페이지를통하여공만, 생산중단등의사유로의약품동등성시험을실시하고자하는자가대조약을구할수없음이입증되

3 당해품목을대조약공고에서삭제하고새로운대조약으로변경공고한다. 제4조 ( 시험약의선정 ) 시험약은최종완제품으로다음각호에적합하여야한다. 1. 해당의약품이제조 수입허가 ( 신고 ) 되어시판될때와동일한원료, 동일한처방및동일한조것으로서품질및함량등이자가시험기준에적합하여야한다. 2. 시험약의생산규모는최소 100,000단위이상이며, 만약최종완제품의생산규모가 100,0 우에는최종완제품의생산배치로한다. 3. 자사시험기준에따라시험한시험약의함량또는역가는대조약표시량 (100%) 과의차이가시험약과대조약의함량또는역가차이가 5% 이내인것을사용한다 ( 다만, 비교붕해시험약은제 4. 약사법 제31조에따라허가를받은것또는 의약품임상시험관리기준 제36조에적합고, 자사시험기준결과및시험방법자료를첨부하여야한다. 제5조 ( 의약품동등성시험의실시등 ) 1 이고시및 생물학적동등성시험관리기준 ( 식품의약품안전처따라시험약과대조약에대하여의약품동등성시험을실시하고, 제18조, 제20조및제25조에따른작성하여식품의약품안전처장에게제출하여야한다. 2 제3조의2 규정에의하여대조약으로선정되었거나선정되고자하는품목의경우에는이고시에따험또는붕해시험을실시하고제20조및제25조에따른결과보고서를식품의약품안전처장에게제출하. 다만, 시험조건은기준및시험방법에설정되어있는용출조건으로시험할수있다. 3 제2항에도불구하고 의약품의품목허가 신고 심사규정 ( 식품의약품안전처고시 ) 제4조제5항에품목허가 신청 신고시이미의약품동등성시험자료를제출한경우는결과보고서제출을생략할수있다 4 의약품동등성시험은의약품제조 ( 수입 ) 업소또는이시험에필요한시설 장비등을갖춘곳에서한다. 제6조 ( 평가 ) 1 식품의약품안전처장은제5조제1항규정에의하여실시한의약품동등성시험결과에대하여부터제4장까지의생물학적동등성시험의동등성평가기준, 비교용출시험의동등성판정기준및비교붕해동등성판정기준에의하여평가한다. 2 식품의약품안전처장은의약품동등성시험결과를평가함에있어중앙약사심의위원회의자문을받을수있 제7조 ( 생동성시험의제외대상 ) 1 다음각호에해당하는의약품은생동성시험에서제외하는것을원칙제2장생물학적동등성시험 1. 시럽제, 엘릭서제, 틴크제등경구용액제 ( 유제및현탁제등은제외 ) 및외용액제로서주성 가 이미 허가 ( 신고 ) 된 사항과 동일하고 첨가제가 주성분의 흡수에 영향을 미치지 않는 제제 2. 주사제, 점안제, 점이제로서 원료약품의 종류 및 농도가 이미 허가 ( 신고 ) 된 사항과 동일한 제 첨가제는 이미 허가 ( 신고 ) 된 사항과 다를 수 있으나 유효성분의 작용에 영향을 미치지 않음을 입증 다.

4 가. 주사제의경우보존제, 완충제, 항산화제나. 점안제및점이제의경우보존제, 완충제, 등장화제, 점도조절제 3. 전신작용을기대하지않고국소요법만을목적으로하는외용제제 4. 유효성분을기체나증기등의흡입제로투여하는제제 5. 수액제, 혈액증량제및인공관류액제제 6. 소화효소제제 7. 혈액제제 8. 생약 ( 한약 ) 제제 9. 백신제제 10. 유산균제제 2 동일제조업자가이미생동성을인정받은품목과제형및주성분의종류는동일하나주성분의함량구용고형제제는별표 2-2의기준에따라비교용출시험자료로갈음할수있다. 다만, 이미생동품목보다고함량제제인경우는이미허가된치료용량범위내에서유효성분의선형소실약물동태 elimination kinetics) 가입증되고주성분의특성을고려할때제제의안전성이 3 경구용정제또는캡슐제가별표 5의기준에적합함을입증하는경우생동성시험을면제한다. 다이좁은성분, 서방성제제등제형의특수성이인정되는제제및설하정, 구강정등과같이구강에제는제외한다. 4 식품의약품안전처장은별표 5 기준에의한검토결과용해도또는투과도가높다고인정되는성분을있다. 제8조삭제 < > 제9조 ( 시험대상의선정 ) 1 시험대상은건강한성인지원자를원칙으로한다. 다만, 다음각호의어하여식품의약품안전처장이인정한경우에는환자로시험대상을적절히바꿀수있다. 이경우시험대한사유및이를뒷받침하는객관적이고과학적인근거자료를제출하여야한다. 1. 적절한환자를대상으로시험하는것이더욱타당하다고인정된경우 2. 항악성종양제등시험대상자의윤리적문제또는안전에문제가있는경우 제10조 ( 시험대상자의선정 ) 생동성시험의공고를통하여모집된시험대상자중, 다음각호에해당하인을원칙으로하되, 시험의목적에따라연령및건강상태등을고려하여동시험에적합하다고담한자를시험대상자로선정할수있으며, 이경우담당의사의건강소견을증례기록서에포함시켜야한 1. 건강진단시연령이만19세 55세인자 2. 선천성또는만성질환이없고내과적인진찰결과 ( 필요한경우뇌파, 심전도, 흉부및위내시사선검사 ) 병적증상또는소견이없는자 3. 담당의사가의약품의특성에따라설정 실시한혈액병리검사, 혈액화학검사, 뇨검사등임상병시험대상자로적합하다고판정된자

5 4. 여성시험대상자의경우건강진단시비임신사실이확인된자 제11조 ( 시험대상자의제외기준 ) 다음각호의어느하나에해당하는자는시험대상자에서제외한다. 1. 시험개시전 1개월 이내 바르비탈류 약물 등의 약물대사효소 유도 및 억제약물의 복용이나 과도 자 2. 시험개시전 10일 이내 시험에 지장을 줄 우려가 있는 약물복용자 3. 담당의사가생동성시험에적합하지않다고판단한자 4. 당해시험실시전 3개월이내에생동성시험또는기타임상시험에참여한경험이있는자 제12조 ( 시험대상자의관리 ) 1 시험대상자의음식물과음료의섭취는주의깊게조절되어야하며, 투약동안절식하여야한다. 2 투약전후 1시간동안은시험대상자의물섭취를제한한다. 3 시험대상자는투약후적어도 2시간까지는누워있어서는안되며위장관계혈류및운동성에미치는소화하기위하여자세와행동을유사하게유지시켜야한다. 제 13 조 ( 시험예수 ) 시험예수는적절한통계처리가가능한예수로서주성분의특성에따라적절히가감 군당 12 명이상을원칙으로한다. 제14조 ( 생물학적동등성시험방법 ) 1 원칙적으로주성분또는활성대사체의혈중농도를측정하여생체이용산출하는생체내시험으로실시한다. 시험대상을무작위배열한후, 2 2 교차시험으로공복상태에대조약을동일투약일에 1회투약함을원칙으로하고, 제15조제2항제4호에따른휴약기간을둔다. 배설량측정시험또는다른시험디자인의경우시험의타당성있는근거를제시하여야한다. 2 서방성제제는제1항에의한공복시험외에식후시험을추가로실시하여야한다. 식후시험은작위배열한후, 2 2 교차시험으로고지방식사 (900Kcal 이상, 지방 35% 이상 ) 를섭취을 1회투약함을원칙으로한다. 제15조 ( 생물학적동등성시험실시 ) 1 비교용출시험은생동성시험대상생산로트와동일한시험약과대조약에여실시하며, 의약품에따라적절한방법을선정한다. 다만, 의약품등의안전에관한규칙 제 9호의단서규정에해당되는경우는비교용출시험을실시하지아니할수있다. 2 생동성시험 1. 투약량가. 임상상용량을 1회투약하는것을원칙으로한다. 다만, 시험가능한분석방법이검출한계가높량으로분석상문제가있는경우, 원칙적으로 1일최대허용량범위내에서투약할수있다. 나. 다음경우에는약제를반복투약하여정상상태 (steady state) 농도에도달시켜시험할 (1) 흡수량의차이는없으나흡수속도에차이가있는경우 (2) 개인에따라생체이용률의차이가큰경우

6 (3) 서방성제제인경우 2. 투약방법 가. 1회투약 (1) 투약은 원칙적으로 투약 전 최소 10시간 이상, 투약 후 최소 4시간 이상 공복상태에서, 과학적인 근거나 특별한 목적이 있는 경우에는, 식사 후에 의약품을 투약할 수 있다. 이 상자의 투약직전 식사는 가능한 한 동일하여야 하고 의약품은 식후 30분에 투약한다. (2) 서방성 제제의 식후 시험에서는 최소 10시간 이상 공복상태에서 동일한 고지방 식사를 2 취하고, 식사 시작 30분 후에 투약한다. (3) 의약품의복용은 240 ml의물로한다. 나. 반복투약의 경우 첫 번째 투약은 원칙적으로 공복상태에서 실시하며, 이후 투약은 동일간격으로 약하여 충분히 정상상태에 도달할 수 있도록 한다. 3. 혈액 또는 뇨중의 의약품 주성분 또는 그 활성대사체 분석을 위한 검체의 채취는 생체이용률의 파라메타를 모두 산출할 수 있도록 충분한 빈도로 적절한 시점에서 하여야 한다. 또한, 시험약과 채취 빈도 및 시간은 동일해야 하며, 신속한 약효 발현이 요구되는 제제 및 서방성제제 등 특수 가진 제제의 검체채취 빈도 및 시간은 대조약의 약물동태학자료 등 확실한 과학적 근거에 의하여 한다. 가. 혈액채취 (1) 채혈은 소실반감기의 3배 이상 또는 일정시간까지의 혈중농도-시간곡선하면적 (AUCt) 이 지의 혈중농도-시간곡선하면적 (AUC ) 의 최소 80% 이상에 해당되는 충분한 시간동안 실시하여 다만, 반감기가 길고 분포와 청소율의 시험대상자 내 변동이 적은 약물의 경우 72시간까지 채혈 (2) 채혈횟수는 원칙적으로 12회 이상으로 하며, 최고혈중농도 도달 전에 적어도 2회 이상 기간 및 최고혈중농도 도달시간 등에 따라 채혈횟수를 조절할 수 있다. (3) 제제를 반복투약하여 정상상태의 혈중농도-시간곡선에 의하여 시험약과 대조약을 비교할 때에 혈중농도 (Css,max) 와 최저혈중농도 (Css,min) 를 확인할 수 있는 충분한 빈도로 채혈해 나. 뇨채취 (1) 채뇨는채혈의경우에준한다. (2) 채뇨 시 시험대상자에게 요를 방광에서 완전히 배설하도록 주지시켜야 하며, 채혈과 채뇨 시할 경우에는 각 채혈시점이 채뇨간격의 중간에 올 수 있도록 한다. (3) 제제를 반복투약하여 정상상태에서의 뇨중 누적배설량-시간곡선에 의해 시험약과 대조약을 비 에는 뇨중 배설량과 속도를 추정할 수 있도록 충분한 빈도로 채뇨해야 한다. 4. 휴약기간은 전회에 투여된 주성분이 모두 체외로 배설될 수 있는 충분한 기간으로 투약 후부터 기의 최소한 5배 이상 기간으로 설정하여야 한다. 5. 분석대상및방법 가. 분석대상은 혈액 또는 요중의 유효성분 또는 이들과 비례관계가 인정된 활성대사체로 하고, 복 원칙적으로 유효성분 전부에 대하여 실시한다.

7 나. 분석방법은분석대상성분의실제농도를정확하게측정할수있는특이성, 직선성, 정확성, 한감도등이확인된시험방법이어야한다. 6. 기기, 재료, 시약가. 시험에이용되는기기는모든작업기록을유지 보존할수있는제어시스템을갖추어야한다. 나. 화학물질, 시약및용액은식별이용이하도록관리하여야한다. 7. 분석검체의관리가. 분석검체의수령날짜, 수령한수량과시험에이용된수량은기록하고그기록은보관하여야한나. 분석검체의취급, 보관절차가확립되어있어야한다. 다. 보관용기에는식별에필요한정보가기재되어있어야한다. 제16조 ( 추가시험 ) 제13조의시험예수로생동성입증이안되는경우에는 1회에한하여추가시험을실으며, 그결과는선행된결과와총괄해서최종분석되어야한다. 다만, 제17조의평가에이용되기각호의사항모두를만족하여야한다. 1. 본시험과동일한시험계획서에따라시험 2. 군당최소 12명이상 3. 본시험과의일관성 (Consistency) 을통계적으로입증 ( 유의수준 0.05이하 ) 하기위하여족하여야한다. 단, 통계적으로타당성있는다른방법으로일관성을검정할수도있다. 가. 본시험과추가시험의잔차평균제곱의비 ( 두개중작은값을분모로취함 ) 의값이대응되는 F-분포의상위 5% 값보다작아야한다. 나. 본시험과추가시험간의제제효과의교호작용 (interaction) 이유의수준 0.05에서 4. 추가시험실시여부를시험계획서에명기 제17조 ( 평가 ) 1 비교평가항목은검체가혈액인경우, 1회투약시 AUCt, Cmax, 반복투약 Css,max로한다. 최고혈중농도도달시간 (Tmax) 및비교용출시험에의한용출양상은참고평가다만, 니트로글리세린설하정과같이신속한약효를나타내는제제등은 Tmax를비교평가항목으로이경우, Cmax와 Tmax는실측치이며, AUC는사다리꼴공식으로산출한수치로한다. 요를 AUCt, AUCτ, Cmax 대신 Aet, Aeτ, Umax를이용한다. 주 ) AUC : 혈중농도-시간곡선하면적 AUCt : 투약시간부터최종혈중농도정량시간 t까지의혈중농도-시간곡선하면적 AUC : 투약시간부터무한시간까지의혈중농도-시간곡선하면적 (AUC = AUCt + Ct/ Ct : 최종정량농도 λz : 말단소실속도정수 AUCt/AUC : AUCt의 AUC 에대한비 t1/2β : 말단소실반감기 AUCτ : 정상상태의투여간격τ중의혈중농도-시간곡선하면적

8 Cmax : 최고혈중농도 Css,max : 정상상태의최고혈중농도 Css,min : 정상상태의최저혈중농도 Tmax : 최고혈중농도도달시간 Umax : 최대뇨중배설속도 Aet : 최종채뇨시간 t까지의뇨중누적배설량 Aeτ : 정상상태의투여간격 τ중의뇨중누적배설량 2 Tmax를제외한대조약과시험약의비교평가항목치를로그변환하여통계처리하였을때, 로그변환차의 90% 신뢰구간이 log 0.8에서 log 1.25 이내이어야한다. 다만, 다음을모두판정한다. 1. 대조약과시험약의비교평가항목치의로그변환한평균치의차가 log 0.9에서 log 이고시에따라비교용출시험을실시할때규정된모든조건하에서동등한경우. 다만, 난용성의장용성제제는해당되지아니하며서방성제제는대조약의평균용출율이 30%, 50%, 80% 부점에서의시험약의평균용출율이대조약평균용출율의 ±10% 이내인경우에해당된다. 3. 총시험대상자수가 24명 (1군당 12명 ) 이상 3 제2항에도불구하고 3기또는 4기반복교차시험결과대조약 Cmax의피험자개체내변동계이상인경우, 다음각호를모두만족하는경우에동등으로판정한다. 단, 이고시제2조제10호은제외한다. 1. AUCt는로그변환하여통계처리하였을때, 로그변환한평균치차의 90% 신뢰구간이 log 이내이어야한다. 2. Cmax는로그변환하여통계처리하였을때, 로그변환한평균치차가 log 0.8 에서 lo 로그변환한평균치차의 90% 신뢰구간은다음의식에따라계산되는범위를만족해야한다. 다값이 50% 이상일때에는 log 에서 log 이내이어야한다. <img id=" "> < 변동계수가 30% 이상일때 Cmax의로그변환한평균치차의 90% 신뢰구간범위 > [ 상한치, 하한치 ] = exp[±0.760 ( 로그변환된대조약 Cmax값의개체내표준편차 )] 예 : 변동계수 (%) 90% 신뢰구간 ( 실측치의비 ) ~ ~

9 ~ ~ ~ 주 1. 개체내변동계수 (%) </img> 4 분산분석에의한검정은원칙적으로 α( 유의수준 )=0.05에서실시한다. 제18조 ( 생동성시험결과보고서 ) 시험책임자는다음각호의사항을포함한시험결과보고서를작성하여시자에게제출하고, 시험의뢰자는이를식품의약품안전처장에게제출하여야한다. 1. 시험제목, 시험목적및시험결과의요약 2. 대조약및시험약의성분명및명칭, 제형, 제조일자, 제조번호, 품질관리시험성적서 ( 대조약은시험에한한다 ) 3. 시험약제조에사용한주성분의제조자 제조소 ( 소분의경우벌크제조소및소분포장작업소를병 조번호, 원료시험성적서 4. 시험약의제조공정에관한상세자료 ( 제조일자, 원료약품의투입량, 기준량등 ) 5. 시험의뢰자의명칭, 소재지및대표자성명 6. 시험기관의명칭, 소재지및시험기관장성명 7. 시험책임자및담당자의성명, 소속및직책 8. 시험기간 9. 비교용출시험의결과 ( 의약품등의안전에관한규칙 제25조제2항제9호단서규정에해당하출하지아니한다 ) 10. 예비시험결과 ( 사람을대상으로한경우시험대상자의관리내역포함 ) 11. 시험대상자선정기준및방법 : 시험대상자선정및제외기준, 지원자모집공고문, 생동성시 12. 중도탈락자와그사유 13. 증례기록서 ( 건강소견, 채혈시간표포함 ) 14. 시험대상자관리내역 15. 시험방법 : 투약량, 투약경로, 투약방법, 투약일, 검체채취방법, 채취량, 채취횟수및시약기간, 식후생동성시험의식단및총칼로리, 영양소비율등영양세부표 ( 서방성제제에한함 ) 16. 채혈인경우감염방지대책 17. 검체처리및분석방법 (validation자료 : 특이성, 직선성, 정확성, 정밀성, 감도 18. 시험결과 : 시험대상자별각채혈시간의혈중약물농도수치등분석실측치 ( 디스켓등자료저장로그변환치, AUCt(AUCτ), Cmax(Css,max), Tmax, AUC, AUCt/AU

10 료, 분석방법밸리데이션 (validation) 자료를포함한분석결과 ( 분석기기에저장된 raw file이들어있는, 컴퓨터로읽어서이해가능한저장매체포함 ) 및통계처리과정 (raw d 19. 평가기준및시험결과에대한시험책임자의종합의견 20. 심사위원회기록서 21. 생동성시험용의약품수불현황 22. 시험책임자, 시험기관장, 시험의뢰자및주임시험자의서명또는날인 23. 심사위원회에서최종승인한생동성시험계획서 24. 신뢰성보증확인서 제3장비교용출시험제19조 ( 용출시험방법 ) 발리데이션 (validation) 이되어있는분석법으로이고시또는이와조건에서각대조약및시험약은 12개이상의검체에대해시험한다. 다만, 성분제제의특성상각시험이필요없다고판단되는경우에는과학적근거 ( 예 : 물성관련문헌 서적등 ) 또는예비시험결과 6개이상 ) 를시험결과보고서에첨부하여제출하여야한다. 1. 경구용제제 ( 서방성제제제외 ) 및장용성제제가. 시험시간 ph 1.2에서는 2시간, 기타시험액에서는 6시간동안측정한다. 다만, 대조약평균용출률이용성제제를제외한기타경구용제제의각각시험액에서 120분전 후 ( 부근을전후로수정 ) 연속대조약평균용출률이더이상변하지않는 (5% 이내변화 ) 시점에서시험을종료하여도좋다. 나. 시험조건 ( 표 1) 장치 : 원칙적으로대한민국약전용출시험법제2법 ( 패들법 ) 시험액의양 : 원칙적으로 900mL 시험액의온도 : 37 ± 0.5 시험액 : ph 1.2로는대한민국약전붕해시험법의제1액을, ph 6.8로는붕해시험법의제2 초산염완충액, ph 6.0으로는대한민국약전시약 시액항의인산수소이나트륨 구연산완충액, p 사용한다. ph 4.0 및 6.0 시험액중에서 6시간동안의대조약평균용출률이 85% 미만당한완충액을사용하여시험하여도좋다. ph 4.0 초산염완충액 : 0.05 mol/l 초산액 0.05 mol/l 초산나트륨액혼 4.0으로조절한다. 제제중주성분의양이적은경우등정량분석이불가능한경우시험액의양을줄이거나검체넣어시험하여도좋다. 표 1. 경구용제제 ( 서방성제제제외 ) 및장용성제제에대한용출시험조건 1) 수용성제제

11 <img id=" "> 회전수 (rpm) ph 50 (1) 1.2 (2) 4.0 (3) 6.8 (4) 물 (1) 부터 (3) 까지의모든시험조건에서용 출시험을할때규정된시간내에대 조약의평균용출률이 85% 미만인경우 에는 (1) 부터 (3) 까지의시험액중대 조약의평균용출률이가장높은시험 액에서분당 100회전 (100rpm) 으로추 가시험을실시하여야한다. </img> 2) 난용성제제난용성제제란상기 1) 중 (1) 부터 (4) 까지의모든시험조건에서용출시험을할때, 규정된시약의평균용출률이 85 % 미만인제제를말한다. <img id=" "> 회전수 (rpm) ph 50 (1) 1.2 (2) 4.0 (3) 6.8 (4) 물 (5) (1) 부터 (4) 까지의모든시험액 + 가용 화제첨가주 ) </img> (1) 부터 (4) 까지의모든시험액에각각 polysorbate 80, 라우릴황산나트륨, w/v% 또는 1.0 vol% 농도로첨가한시험액또는기준및시험방법에설정된시험조

12 3) 장용성제제 <img id=" "> 회전수 (rpm) ph 50 (1) 1.2 (2) 6.0 (3) 6.8 </img> (2) 의 시험조건에서 용출시험을 할 때, 규정된 시간 내에 대조약의 평균용출률이 85% 미만 (2) 의 시험액에서 분당 100회전 (100rpm) 으로 추가시험을 실시하여야 한다. 4) 난용성의장용성제제 난용성의 장용성제제란 상기 3) 중 (2) 및 (3) 의 모든 시험조건에서 용출시험을 할 때, 규정 조약의 평균용출률이 85% 미만인 제제를 말한다. <img id=" "> 회전수 (rpm) ph 50 (1) 1.2 (2) 6.0 (3) 6.8 (4) (2) 및 (3) 의시험액 + 가용화제첨가주 ) </img> 주 )(2) 및 (3) 의 시험액에 각각 polysorbate 80, 라우릴황산나트륨, 용매 등 가 vol% 농도로 첨가한 시험액 또는 기준 및 시험방법에 설정된 시험조건으로 실시한다. 2. 서방성제제 가. 시험시간 시험시간은 통상 ph 1.2액에서는 2시간, 기타 시험액에서는 적어도 24시간 시험한다. 다만, 률이 85% 를 넘는 시점에서 시험을 종료하여도 좋다. 나. 시험조건 ( 표 2)

13 장치 : 원칙적으로대한민국약전용출시험법제1법 ( 회전검체통법 ) 및제2법 ( 패들법 ) 시험액의양, 시험액의온도및시험액은제19조제1호에따른다. 기타시험 : 필요시상기용출시험외에시험약의특성에따라적당한방출시험또는이를대신할화학적시험을수행하고그결과를비교함으로써대조약과의의약품동등성을입증할수있다. 표 2. 서방성제제에대한용출시험조건 <img id=" "> 장치회전수 (rpm) ph 기타 패들법 50(1) 1.2 (2) 4.0 (3) 6.8 (4) 물 (5)(3)+polysorbate80 등을 1.0 w/v% 첨가1) 회전검체통법 100 (1) 6.8 </img> 1) (3) 의시험액에서규정된시험시간내에대조약의평균용출률이 85 % 에도달하지않은경험액에 polysorbate 80, 라우릴황산나트륨, 용매등가용화제를 1.0w/v% 또는험액또는기준및시험방법에설정된시험조건으로추가시험을실시하여야한다. 제20조 ( 용출시험결과보고서작성 ) 시험결과보고서에는다음각호의사항을기술하여야한다. 1. 시험제목, 시험목적, 시험기간및시험결과의요약 2. 품질관리시험성적서 ( 대조약은함량또는역가시험에한한다 ) 3. 시험약제조에사용한주성분의제조자 제조소 ( 소분의경우벌크제조소및소분포장작업소를병 조번호, 원료시험성적서 4. 시험약의제조공정에관한상세자료 ( 제조일자, 원료약품의투입량, 기준량등 ) 5. 시험기관의명칭, 소재지, 시험에사용된분석기기및 주요설비등시설에관한사항 6. 제조 ( 수입 ) 관리자의 성명 ( 위탁시험의 경우에는 이 시험에 참여한 자의 성명, 직책, 시험경력을 다 ) 7. 시험방법 가. 시험조건의 일람표 : 장치, 교반속도, 시험액의 종류와 양을 기재한다. 다만, 동 시험방법 다른 특정 ph, rpm, 장치, 시험액의 조성, 시험액의 양, 가용화제의 조성 및 선정사유, 방법 등을 정한 이유를 기재한다.

14 나. 용출시험의 validation 자료 : 분석방법에 대한 특이성, 직선성, 정확성 ( 난용성약물 계 등 validation 자료, 용출시험 조건 설정의 타당성, 함량 및 용출시험방법과 분석 만, 공정서 수재방법과 기준 및 시험방법 설정방법은 면제한다 ). 다. 대조약과시험약의용출양상의비교 1) 용출시험결과 ( 각 용출시험조건에서 대조약과 시험약의 시간에 따른 용출률 측정치 ) 및 용출률종 제1호 서식, 별지 제2호 서식 ) 2) 대조약과시험약의용출양상의그래프 시험액마다 대조약과 시험약의 용출곡선 ( 평균용출률 ± 표준편차와 시간 ) 을 1개의 그래프에 동시 지 제3호 서식 ) 8. 시험약 및 대조약의 제조업자 또는 수입자, 제품명, 제조번호, 생산규모, 주성분의 함량 ( 역가 ) 및 동등성 판정 결과를 기재한 별지 제4호 서식. 다만, 이 고시 제3조제1항제3호가목에 험자료는 별지 제5호 서식 작성 9. 평가기준및시험결과에대한제조관리자또는수입관리자의종합의견 10. 기타 : 시험실시 년 월 일 시간이 기재되고 각 시험결과에 제조 ( 수입 ) 관리자가 서명 또는 1부 제21조 ( 용출양상의동등성판정기준 ) 1 경구용제제 ( 서방성제제제외 )( 별지그림 1-a, 1-b) 는약의평균용출률을비교한다. 모든용출시험조건에대하여다음각호중하나에적합할경우, 두동등한것으로판정한다. 유사성인자 (f2) 로판정하고자하는경우의용출률비교시점은별표 6에 1. 대조약의평균용출률이규정된시험시간내에 85% 에도달하는경우가. 대조약의용출에명확한 lag가보이지않는경우 1) 대조약의평균용출률이 15분이내에 85% 에도달하는경우 : 시험약의평균용출률도 15분도달하거나, 또는대조약의평균용출률이 85% 부근인시점에서의시험약의평균용출률이대조약률의 ±15% 이내 ( 즉, 85% 인경우 %) 이면동등한것으로판정한다. 2) 대조약의평균용출률이 15 30분사이에 85% 에도달하는경우 : 대조약의평균용출률이인두시점에서시험약의평균용출률이대조약평균용출률의 ±15% 이내또는유사성인자 (f2 이상이면동등한것으로판정한다. 3) 기타의경우 : 대조약의평균용출률이 40%, 85% 부근인두시점에서시험약의평균용출용출률의 ±15% 이내또는유사성인자 (f2) 의값이 50 이상이면동등한것으로판정한다. 나. 대조약의용출에 lag가보이는경우 1) lag time 후 15분이내에대조약의평균용출률이 85% 이상인경우 : 평균용출내이고, 용출 lag time 이후시험약의평균용출률도 15분이내에 85% 에도달하거나, 출률이 85% 부근인시점에서시험약의평균용출률이대조약평균용출률의 ±15% 이내이면동등판정한다.

15 2) lag time 후 15분 내지 30분 이내에 대조약의 평균용출률이 85% 이상인 경우 : 가 10분 이내이고, 대조약의 평균용출률이 60%, 85% 부근인 두 시점에서 시험약의 평균 평균용출률의 ±15% 이내 또는 유사성 인자 (f2) 의 값이 50 이상이면 동등한 것으로 판정 3) 기타의 경우 : 대조약의 평균용출률이 40%, 85% 부근인 적당한 두 시점에서 시험약의 약 평균용출률의 ±15% 이내 또는 유사성 인자 (f2) 의 값이 50 이상이면 동등한 것으로 판 lag time : 용출이 지연되는 경우, 주성분의 5% 가 용출할 때까지의 시간을 말하며 시 용출률이 5% 부근인 두시점에서 내삽법으로 구한다. 2. 대조약의평균용출률이규정된시험시간내에 85% 미만인경우 대조약의 평균용출률이 규정된 시간내에 용출률의 약 1/2 부근인 시점 및 규정된 시간에서 시험약 률이 대조약의 평균용출률 ±A% 이내이면 동등한 것으로 판정한다 ( 다만, 용출률을 비교하는 시 조약의 평균용출률이 50% 이상일 경우에는 A=15, 50% 미만일 경우에는 A=8로 한다 ). (f2) 의 값은 용출률이 50% 이상인 경우에는 50 이상, 50% 미만인 경우에는 55 이상 판정한다. 2 서방성 제제 ( 별지 그림 2) 에 대한 용출시험 ( 제19조의 표 2) 의 모든 조건에서 대조약의 평균 80% 부근의 세 시점에서 두 제제간의 평균용출률 차이를 비교할 때, 시험약의 평균용출률이 대조약 의 ±10% 이내일 경우, 두 제제의 용출은 동등하다고 판정한다. 다만, 대조약의 평균용출률이 규 80% 미만인 경우에는 최종 시점에서도 비교한다. 유사성 인자 (f2) 로 판정하고자 하는 경우의 용출률 비교시점은 별표 6에 의한다. 유사성 인자 (f 이 규정된 시간내에 평균용출률이 85% 이상인 경우에는 40 이상, 대조약이 규정된 시간내에 평균 이상 85% 미만인 경우에는 50 이상, 대조약이 규정된 시간내 평균용출률이 50% 미만인 경우 동등한 것으로 판정한다. 3 별표 2-1에 의한 원료약품 및 분량 변경 ( 별지 제5호 서식 ) 은 다음의 평균용출률 및 개별용출 할 경우 시험약과 대조약의 용출은 동등한 것으로 판정한다. 단, 경구용 제제 ( 서방성 제제 제외 ) 에 대해서는 적어도 하나의 용출시험 조건하에서 제19조제1호가목의 시험시간내에 대조약의 평균 85% 에 도달해야 한다. 대조약의 용출에 lag가 보이는 경우에는 용출 곡선을 lag time으로 이때 대조약 및 시험약의 평균 용출 lag time 차이는 10분 이내이다. 유사성 인자 (f2) 로 용출률 비교시점은 별표 6에 의한다. 1. 평균용출률 가. 대조약이 15분이내에평균 85% 이상용출하는경우 시험약이 15분 이내에 평균 85% 이상 용출하거나 시험약의 15분간 평균용출률이 대조약의 평 ±10% 이내이면 동등한 것으로 판정한다. 나. 대조약이 15 30분에평균 85% 이상용출하는경우 대조약의 평균용출률이 약 60% 및 85% 인 두 시점에서 시험약의 평균용출률이 대조약의 평 ±10% 이내이면 동등한 것으로 판정한다. 또는 유사성 인자 (f2) 의 값이 50 이상이면 동 한다.

16 다. 대조약이 30분이내에평균 85% 이상용출되지않는경우제19조제1호가목및제19조제2호가목의시험시간에서다음각호중하나에적합할경우동등한것한다. 이경우, 평균용출률의비교시점은동조제1항및제2항에따른다. 1) 대조약의평균용출률이 50% 미만일때시험약의평균용출률이대조약의평균용출률의 ±6% 는유사성인자 (f2) 의값이 60 이상이면동등한것으로판정한다. 2) 대조약의평균용출률이 50% 이상이며 85% 미만일때시험약의평균용출률이대조약의 ±8% 이내이다. 또는유사성인자 (f2) 의값이 55 이상이면동등한것으로판정한다. 3) 대조약의평균용출률이 85% 이상일때시험약의평균용출률이대조약의평균용출률의 ±10 또는유사성인자 (f2) 의값이 50 이상이면동등한것으로판정한다. 2. 개별용출률최종비교시점에서시험약의개별용출률이다음각호중하나에적합할경우동등한것으로판정한다. 가. 대조약의평균용출률이 50% 미만일때시험약의평균용출률 ±9% 범위를초과하는것이 1 하로 ±15% 범위를넘는것이없다. 나. 대조약의평균용출률이 50% 이상이며 85% 미만일때시험약의평균용출률 ±12% 범위를 12개중 1개이하로 ±20% 범위를넘는것이없다. 다. 대조약의평균용출률이 85% 이상일때시험약의평균용출률 ±15% 범위를초과하는것이이하로 ±25% 범위를넘는것이없다. 제 4 장비교붕해시험 제 22 조 ( 비교붕해시험실시대상 ) 비교용출시험이제제의특성상불가능한경우 ( 예 : 생약제제, 효소제 제제 ) 에는비교붕해시험을실시한다. 다만예비시험결과등과학적인근거에의하여불가능한사유를 제 23 조 ( 붕해시험방법 ) 대조약및시험약검체각 12 개 ( 좌제의경우 6 개 ) 에대하여대한민국약전 는대조약의기준및시험방법중붕해시험법에따라시험하여 5 분간격으로붕해된갯수를기재하며, 시험약이완전히붕해될때까지시험한다. 제24조 ( 붕해의동등성판정기준 ) 대조약검체 12개 ( 좌제의경우 6개 ) 가완전히붕해된시간과시 ( 좌제의경우 6개 ) 가완전히붕해된시간을비교할때서로 5분이내이면동등하다고판정한다. [ 예 : 대조약이 25분에 12개 ( 좌제의경우 6개 ) 가모두녹았을때시험약이 20분이나 30분 6개 ) 가녹으면동등 ] 제 25 조 ( 붕해시험결과보고서의작성 ) 시험결과보고서에는다음각호의사항을기술하여야한다. 1. 시험제목, 시험목적, 시험기간및시험결과의요약 2. 품질관리시험성적서 ( 대조약은함량또는역가시험에한한다 )

17 3. 시험약제조에사용한주성분의제조자 제조소 ( 소분의경우벌크제조소및소분포장작업소를병 조번호, 원료시험성적서 4. 시험약의제조공정에관한상세자료 ( 제조일자, 원료약품의투입량, 기준량등 ) 5. 시험기관의명칭, 소재지, 시험에사용된분석기기및 주요설비등시설에관한사항 6. 제조 ( 수입 ) 관리자의 성명 ( 위탁시험의 경우에는 이 시험에 참여한 자의 성명, 직책, 시험경력을 다 ) 7. 비교용출시험이불가능한경우구체적인사유와근거자료 8. 시험방법 9. 시험약 및 대조약의 제조업자 또는 수입자, 제품명, 제조번호, 생산규모, 주성분의 함량 ( 역가 ) 및 동등성 판정 결과를 기재한 별지 제6호 서식 10. 평가기준및시험결과에대한제조관리자또는수입관리자의종합의견 11. 기타 : 시험실시 년 월 일 시간이 기재되고 각 시험결과에 제조 ( 수입 ) 관리자가 서명 또는 1부 제 5 장보칙 제 26 조 ( 준용규정 ) 의약품동등성시험실시와관련하여이고시에서정하지아니한사항은 의약품임상 기준 및 생물학적동등성시험관리기준 이정하는바에따른다. 제 27 조 ( 재검토기한 ) 훈령 예규등의발령및관리에관한규정 ( 대통령훈령제 248 호 ) 에따라 후의법령이나현실여건의변화등을검토하여이고시의폐지, 개정등의조치를하여야하는기한 12 월 3 일까지로한다. 부칙 < 제 호, > 이고시는고시한날부터시행한다.

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<4D F736F F F696E74202D20362E20B9DAC7F6C1D62D DBBFDB5BFB8E9C1A6B1E2C1D82DC0CEBCE2BFEB> 생동성시험면제기준 : BCS (Biopharmaceutics Classification System) : Linearity elimination kinetics 서론 생동성시험면제 (Waivers of in-vivo BE studies) 생물약제학적분류체계 (BCS-based biowaiver) 선형소실입증자료 (Proportionality-based biowaiver)