Aging Tissue Bank 테롤은소위 foam cells( 포말세포 ) 이되어동맥경화의초기단계인지방선조 (fatty streak) 를형성한다. 동맥경화초기진행에있어서 macrophage의역할은 M-CSF가 mutation됨으로써 macrophage 가거의없는마우스

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해수 범
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1 소식지 주소 : 부산광역시금정구장전동산30번지부산대학교약학대학 / 전화 :051) 팩스 :051) agingbank@pusan.ac.kr hyjung@pusan.ac.kr Homepage : Content 9 월호 알기쉬운노화의기초지식 노화와혈관질환의기전분자염증 정해영, 김지민, 이은경, 최연자 ( 부산대학교약학대학, 분자염증노화제어연구센터 ) 2012 년 9 월호 발행인 : 정해영한국연구재단지원발행처 : 최연자, 정기웅, 문경미, 편집인 : 정유리, 임수경 Roth, G. (Gerontech Co.) Ishigmi, A. ( 일본 Toho대 ) Shimokawa, I. ( 일본 Nagasaki 대학 ) 자문위원 : Maruyama, N. ( 일본동경도립노화연구소 ) Yu, Byung Pal ( 미국텍사스대학 ) 정해영 ( 부산대 ) 김남득 ( 부산대 ) 김규원 ( 서울대 ) 운영위원 : 최재수 ( 부경대 ) 윤식 ( 부산대 ) 이은경 ( 동남권원자력의학원 ) 하영미 ( 부산대 ) 2) 고지혈증 (Hyperlipidemia) 혈액속의지방은세포의기능유지와에너지대사에여러가지일을하고있으므로당연히존재해야하지만, 이것이너무과해서생기는질환이고지혈증이다. 혈중콜레스테롤이증가하면동맥내강으로유입되어혈류의장해를일으키게된다. 콜레스테롤과중성지방은모두물에녹지않으며혈액에존재하기위해서는단백질로둘러싸여있게되며이것을 lipoprotein이라고한다. 모든지방은실제로지단백의형태로혈액속을이동하게된다. 혈액을정밀하게분석하면 VLDL, LDL, HDL (high-density lipotprotein) 등으로나눌수있다. LDL은여러조직세포에콜레스테롤을공급하는역할을하고있는데혈중의 LDL이너무많으면동맥벽의혈관내피세포에서지방성분의산화가일어나고내막에반복적이물리적또는생물학적손상에의해내막층이갈라지거나얇아져서, 혈액속의 monocyte와 lymphocyte 등의세포들이내막의틈을비집고들어가서내막아래에자리잡게됨으로써시작된다고보고있다. 또한동맥벽에침윤한 monocytes는산화된 LDL에자극받은혈관내피세포가생산한 monocyte colony stimulating factor (M-CSF) 에의해 macrophage로분화하게된다. 분화된세포의강력한산화가능성에따라 LDL은산화상태 (ox-ldl) 가되어 macrophage의표면수용체인 LDL receptor에결합하는능력을상실하며, 대신 scavenger receptor (SR) 를통하여 macrophage에수용됨으로써이들세포내의 cholesterol 농도를조절하는 feed-back 조절기전에이상을초래하게된다. 결과적으로 macrophage에고농도로축적된콜레스 1

2 Aging Tissue Bank 테롤은소위 foam cells( 포말세포 ) 이되어동맥경화의초기단계인지방선조 (fatty streak) 를형성한다. 동맥경화초기진행에있어서 macrophage의역할은 M-CSF가 mutation됨으로써 macrophage 가거의없는마우스 (op-mouse) 에서는동맥경화가거의발생하지않는다는것이확인되었다. LDL 산화되는경로도아직확실하지않으나, 최근세포 lipoxygenase (LOX) 가이에관여할것으로추정되고있으며, 실제토끼와사람동맥의동맥경화증병변에서 LOX의활성도가증가되어있음이관찰되었다. 산화된 LDL은 NF-κB를활성화시켜 PDGF, TNFα 등에의해평활근세포가내막으로이동해와합쳐지게된다. 동맥경화증이계속진행되는경우에는그다음단계로평활근세포의증식을특징으로하는섬유반형성과정으로이행함과동시에염증반응을가속화한다 (14). 이와같이고지혈증에서도산화스트레스와염증반응이매우중요한역할을함을알수있다. 3) 동맥경화 (Atherosclerosis) 동맥경화는 40대이후부터나타나는대표적인노화관련혈관질환으로혈관에나타나는노인성혈관질환중에서는가장일반적인질병으로주목받고있다. 또한동맥경화는 65세이상의노인들에게있어서가장위험한질병으로대두되고있다. 60세에서 70세사이의사망자중의 50% 이상은그정도에있어서차이가있을수있지만, 동맥경화증세를가지고있는것으로나타났다. 일반적으로, 심장마비나뇌일혈은동맥경화에의해서가장많이초래되는문제들이다. 동맥경화증의가장초기에관찰되는반응은동맥내막내피세포의손상으로내피세포의기능이상이초래되어내피세포에혈중단핵구와혈소판의부착이증가하는것이다. 이러한과정에는손상된내피세포에서발현되는접착분자, 즉 ICAM, VCAM 및 E, P-selectin 등이단핵구의표면에있는 L-selectin, integrin에대한수용체로작용하게되며, 이후부착된단핵구는내피세포사이를통과하여혈관내막아래로침윤하게된다. 단핵구의혈관내막아래로의침윤은손상된내피세포의투과성증가외에도특이화학주성인자 (chemotactic factor) 가관여할것으로생각되고있다. 이러한화학주성의역할을하는인자들에는산화변형된 LDL, osteopontin, MCP-1, 내피세포, 평활근세포및 macrophage에서분비되는 PDGF 등이관련되는것으로알려져있다. 다음단계는혈관내막하로이동한단핵구가 macrophage로분화하는과정으로, 이과정에내피세포와 macrophage에서분비되는 macrophage colony stimulating factor (MCGF) 가관련하며, 분화한 macrophage는 cytokine (TNFα, IL-1, TGF-β), 성장인자 (PDGF, IGF-1) 및단백분해효소 (metalloprotinase) 등을분비하는능력을지니며병변의진행에중요한역할을한다. 이후의단계는내피세포에부착된혈소판의응집에의한미세혈전형성과, 내피하층에위치하는단핵구에서분화된 macrophage의지질의섭취와축적이다. 내피세포, macrophage, T-림프구, 평활근세포및혈소판에서분비되는여러종류의성장인자 (PDGF, TGF) 와 cytokine들의작용으로인해평활근세포가증식하면서, proteoglycan, 콜라겐을포함한여러종류의결합조직기질을분비하여섬유반 (fibrous cap) 을형성하게된다. 혈관내피세포와 macrophage는 MCP-1을분비하여혈중단핵구를지속적으로혈관내막으로이동시키고이동된 macrophage는계속지단백을변형시켜섭취함으로인해결과적으로혈관내막에평활근세포, macrophage, 결합조직기질및지질침착이점차증가하게되어섬유반병소 (fibrous plaque) 를형성하게된다. 이러한동맥경화과정중의초기단계부터혈관증식과정에이르기까지모두일련의염증반응이며이러한동맥경화반응은노화과정동안혈관에서서서히진행된다 (11). (12 월호에계속...) 2

Aging Tissue Bank 노화소식 The story behind Melanocyte Dendrite Formation 일반적으로광노화의일종인 melanogenesis는 melanin을형성하는 factor들의연구와또한이러한 factor들의감소등 biochemistry, genetic 방향으로연구되어왔으며, 또한현재에도많은연구가진행되어져왔다.

3 Aging Tissue Bank 노화소식 The story behind Melanocyte Dendrite Formation 일반적으로광노화의일종인 melanogenesis는 melanin을형성하는 factor들의연구와또한이러한 factor들의감소등 biochemistry, genetic 방향으로연구되어왔으며, 또한현재에도많은연구가진행되어져왔다. 하지만이러한 melanogenesis는 cytomrphosis에서도확인할수가있는데, melanocyte는멜라닌이라는색소세포를만들어내며각질세포와함께각질세포, 멜라닌세포꼴로섞여있다. 또한 melanocyte 중 melanosome이란소구체가존재하는데멜라닌합성에중요한타이로시나제효소가들어있다. 타이로시나제작용을받아생성된멜라닌색소는 melanosome 내부에저장되며, melanosome은수지상돌기를형태로과립층의수지상돌기를통해케라틴세포가포식하거나 melanocyte가 melanosome을케라틴세포속으로주입하는방식으로전달된다. 이 melanocyte의수지상돌기는 actin, microtublin 등으로구성되어있으며, 이를형성하는 regulator에는 Rac과 Rho가관여하고있다. Rac과 Rho는 small GTP binding protein으로써 cell의형태를구축하고, 지지하는역할을하는데이러한분자들이 melanogenesis를유도하는 UV나멜라닌자극호르몬, NO등의외부적으로영향을받게되면, melanocyte의수지상돌기를구성하는 Rho나 Rac의발현양의변화로수지상돌기가더욱더길어지면서많은멜라닌형성이된다. 즉 Rho family의일종인 RhoA는발현양이감소하여 cell 내부의 stress friber 단단한결합력이떨어지고, Rac발현의증가로 melanocyte중 dendrite의부분의 actin을구성하는 lamellipodia로인하여 melanocyte의 dendrite길이가비정상적으로길어져 melanin형성을발현시킨다. Scott G. Pigment Cell Res. 15(5):322-30(2002) 3

4 Aging Tissue Bank 노화소식 피부에서의 smad signaling 의역할 섬유아세포는진피내에서제1형교원질을생성하는주요세포로, TGF-β, IL-4와같은사이토카인의작용, 노화, 상처재생과정에서교원질의생합성및분해에관여하고있다. 제1형교원질생성에는 Smad, AP-1, SP-1 등이주요한전사조절인자로작용하고있는데, 그중에서도 TGF-β/Smad pathway가제1형교원질생성에있어가장중요한신호전달체계로거론되고있다2. Smad 신호전달체계는 MAPK 신호전달체계에의해인산화된 C-말단부의접합부에서인산화를통해활성화되며, 인산화된 Smad2와 Smad3는 Smad4와중합체를형성하여유전자를발현해핵내에서 TGF-β의교원질형성에필요한 mrna를생성하게된다. 이과정에서 Smad pathway는 p38, ERK, JNK 신호전달체계에의해발현을조절받는것으로알려져있다 16. 또한생성된제1형교원질의분해에는 MMP-1이관여하며, 과도한 MMP-1의활성화를막기위하여 TIMP-1 단백질이 MMP-1의기능을적절하게억제하는것으로알려져있다. 그외에 Smad-4는모공분화에영향을미치고, Smad-7은모공분화및 WNT/b-catenin signaling을억제시킨다고한다. Philip Owens., et al. J Dermatol 128: (2008) 4

일 시 : 2012년 07월 30일 (월요일) 오전11시 주 제 : True and falsehood as active principles of anti-inflammatory, antidiabetic, and anti-alzheimer activites of fucoxanthin and phlorotannins from marine algae 연 자 :

5 Aging Tissue Bank <은 행 동 향> 세미나 개최 1. 일 시 : 2012년 07월 12일 (목요일) / 오전 11시 / 부산대 약대 세미나실 주 제 : HEPATIC CISTROMS IN REGULATION IN LIPID HOMEOSTASIS 연 자 : 서영교 교수 (울산과학기술대학교) 2. 일 시 : 2012년 07월 16일 (월요일) / 오후 4시 / 부산대 약대 세미나실 주 제 : 천연물로부터 피부, 항노화 소재 개발 연 자 : 현 대한약학회 회장 정세영 (경희대학교 약학대학 교수) 3. 일 시 : 2012년 07월 30일 (월요일) 오전11시 주 제 : True and falsehood as active principles of anti-inflammatory, antidiabetic, and anti-alzheimer activites of fucoxanthin and phlorotannins from marine algae 연 자 : 최재수 교수 (부경대학교, 식품영양학과) 4. 일 시 : 2012년 08월 14일 (화요일) 오전11시 주 제 : Genetic Signature of Muscle Aging 연 자 : 권기선 박사 (한국생명공학연구원 노화과학연구센터 센터장) 5. 일 시 : 2012년 08월 18일 (토요일) 오전 9시30분 - 오후 1시 20분 주 제 : 과학자 꿈나무 양성 캠프 연 자 : 정해영 교수 (부산대학교 약학대학), 이재원 교수 (부산대학교 약학대학), 하영미 박사 (분자염증 노화제어 연구센터) 6. 일 시 : 2012년 08월 25일 (토요일) 오전 11시 주 제 : Personalized treatment in cancer 연 자 : 라선영 교수 (연세대학교 의과대학) 노화조직을 활용한 최근 연구 논문 1. Choi, Y.J., et al.: Attenuation of age-related changes in FOXO3a activity and the PI3K/Akt pathway by short-term feeding of ferulate. AGE, 34, (2012) 5

6 Aging Tissue Bank 2. Ha, Y.M., et al.:design, synthesis and biological evaluation of 2-(substituted phenyl) thiazolidine-4-carboxylic acid derivatives as novel tyrosinase inhibitors. Biochimie. 94(2), , (2012) 3. Lim, H.A., et al.: PPARγ activation by baicalin suppresses NF-κB-mediated inflammation in aged rat kidney. Biogerontology, 13(2), (2012) 4. Hossain M.A., et al.: Aspirin induces apoptosis in vitro and inhibits tumor growth of human hepatocellular carcinoma cells in nude mice xenograft model. INT J ONCOL., 40(4), (2012) 5. Hossain M.A., et al.: Aspirin enhances doxorubicin-induced apoptosis and reduces tumor growth in human hepatocellular carcinoma cells in vitro and in vivo. INT J ONCOL., 40(5), (2012) 6. Han, Y.K. et al.: Characterization of a novel tyrosinase inhibitor, (2RS,4R)-2- (2,4-dihydroxyphenyl)thiazolidine-4-carboxylic acid (MHY384). BBA., 1820(4), (2012) 7. Ha, Y.M., et al.: Design and synthesis of 5-(substituted benzylidene)thiazolidine-2,4-dione derivatives as novel tyrosinase inhibitors. EUR J MED CHEM., 49(2012), (2012) 8. Son, N.R., et al.: Liquid Chromatography-Mass Spectrometry-based Metabolomic Analysis of Livers from Aged Rats. J. Proteome Res., 11(4), (2012) 9. Kim, H.J., et al.: Ferulate protects the epithelial barrier by maintaining tight junction protein expression and preventing apoptosis in tert-butyl hydroperoxide-induced Caco-2 cells. Phytother Res., doi: /ptr (2012) 10. Hu, W.J., et al.: Kinetic, structural and molecular docking studies on the inhibition of tyrosinase induced by arabinose. Int J Biol Macromol., 50(3), (2012) 11. Seong, E.J., et al.: Anti-inflammatory and Antioxidant Activities of Constituents Isolated from Pueraria lobata Roots. Arch Pharm Res., 35(5), (2012) 12. Chung, K.W., et al.: Evaluation of in vitro and in vivo anti-melanogenic activity of a newly synthesized strong tyrosinase inhibitor (E)-3-(2,4 dihydroxybenzylidene)pyrrolidine-2,5-dione (3-DBP). BBA-Gen Subjects. 1820(7), (2012) 13. Si, Y.X., et al.: Effects of Isorhamnetin on Tyrosinase : Inhibition Kinetics and Computational Simulation. BBB., 76(6), (2012) 14. Park, D., et al.:identification of the dichotomous role of age-related LCK in calorie restriction revealed by integrative analysis of cdna microarray and interactome. AGE (in press) (2012) 15. Choi, Y.J., et al.: Inhibitory Effect of mtor Activator MHY1485 onautophagy: Suppression of Lysosomal Fusion. PLoS One., 7(8), e43418 (2012) 16. Li, H.L., et al.: Deceleration of arginine kinase refolding by induced helical structures. Protein J., 31(4), (2012) 6

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