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광현 우
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1 Original ORIGINAL Article ARTICLE Korean Circulation J 2006;36:60-65 ISSN c 2006, The Korean Society of Circulation 급성심근경색증이동반되지않은경도의 Troponin-I 상승환자의예후결정요인 한림대학교의과대학강남성심병원순환기내과학교실 윤성보 이상학 정재헌 최승혁 이남호박우정 오동진 임종윤 이광학 Risk Stratification of Patients with Minor Troponin-I Elevation Unassociated with Acute Myocardial Infarction Seong Bo Yoon, MD, Sang Hak Lee, MD, Jae-Hun Jung, MD, Seung-Hyuk Choi, MD, Namho Lee, MD, Woo-Jung Park, MD, Dong-Jin Oh, MD, Chong-Yun Rhim, MD and Kwang-Hwak Lee, MD Cardiology Division, Kangnam Sacred Heart Hospital, Hallym University College of Medicine, Seoul, Korea ABSTRACT Background and Objectives:Although cardiac troponin I is widely used as a marker for myocardial infarction (MI), minor elevations of cardiac troponin I are also observed in other clinical situations. The prognostic factors for patients with these clinical features are not well established. The aim of this study was to discover the predictors of mortality for the patients who had minor troponin elevations without acute MI. Subjects and Methods:We enrolled consecutive 154 patients from the emergency department or inpatient units who had a peak troponin I level greater than the lower limit of detectability (0.04 ng/ml), and the level was also less than the suggestive value of MI (0.6 ng/ml). They were with chest pain or nonspecific symptoms of circulatory abnormality, but they lacked the traditional features of acute MI. The endpoint was defined as death from all causes. The Cox proportional hazard model was used to test the relationship between the clinical and biochemical variables and the outcomes. Results:During the follow-up period of 7.9±7.3 months, mortality occurred in 15 patients. Age, the creatine kinase myocardial isoform (CK-MB) level and the C-reactive protein (CRP) level as continuous variables had significant correlations with the occurrence of death. After adjusting for any possible confounders in the multivariate model, these variables remained as independent predictors of mortality: age (HR 1.07, CI , p=0.012), CK-MB level (HR 1.61, CI , p=0.005), and CRP level (HR 1.01, CI , p=0.025). Conclusion: Integration of the CK-MB and CRP levels, as well as age, can be used for risk-stratification in the patients showing minor troponin I elevation for reasons other than acute MI. (Korean Circulation J 2006;36:60-65) KEY WORDS:Prognosis;Troponin;Creatine kinase MB form;chest pain. 서 론 심근 Troponin 검사의예민도가높아짐에따라경도의 troponin 상승에대한해석이임상적으로중요하게되었다. 현재 European Society of Cardiology 와 American College of Cardiology 가공동으로만든지침이통용되고있으며, 이 논문접수일 :2005 년 19 월 14 일수정논문접수일 :2005 년 11 월 18 일심사완료일 :2005 년 12 월 05 일교신저자 : 이상학, 서울영등포구대림 1 동 한림대학교의과대학강남성심병원순환기내과학교실전화 :(02) 전송 :(02) shl1106@hallym.ac.kr 60

2 Seong Bo Yoon, et al:non-mi Troponin Elevation 61 것은정확도 (precision) 가받아들일만한경우정상인에서 99 percentile 을기준점으로삼고있다. 1) 그러나지금까지의각연구에서진단의기준치가일관되지않았으며, 2)3) 특히 troponin 이경도로상승된경우그임상적의미는아직논란거리다. 한편심근 troponin I는심근경색증에대해예민도와특이도가높지만급성관동맥증후군이아닌경우에도혈중농도가올라갈수있다고알려져있다. 4-9) 하지만이런상황에서 troponin 상승의임상적의미와이런환자에서위험도예측에대한연구는거의없는실정이다. 이에저자들은 troponin 이경도로상승되었으나고전적인급성심근경색증의임상상을보이지않는환자에서사망에대한예측요인을알아보기위해이연구를하게되었다. 대상및방법 대상환자 2003 년 7월에서 2005 년 3월사이에본원응급실과입원실환자중흉통을호소하거나, 의식변화, 호흡곤란, 심계항진등비특이적인순환기계증상이있는경우를대상으로 troponin I를측정하였으며, 측정된 troponin I가 0.04 에서 0.06 ng/ml 인환자를연구에포함하였다. 본연구에서는경도의 troponin 상승을위와같이정의하였으며, 이범위는측정가능최소농도보다크지만통상적심근경색증진단농도보다작아 7)10) 진단이애매한경우이다. 처음기록한심전도에서새로운 ST 분절이나 T파의변화, 또는좌각차단이심근경색증을시사할때, 내원 12시간이내에측정한 creatine kinase myocardial isoform(ck-mb) 의최고치가정상상한농도 (3.5 ng/ml) 의두배를초과하여이에따라심근경색증으로진단되는경우, 총 CK 농도가 300 IU/L 을초과할때, 증상이생기고 24시간이후에혈액을채취했을때는제외하였다. 또한저혈압으로혈관수축제치료가필요한경우, 흉통이지속되는경우, 심폐소생술이필요한경우, 악성종양이있는경우도제외하였다. 자료수집입원과동시에고혈압, 당뇨병, 흡연, 이상지혈증같은위험요인을조사하였다. 각환자는연속적으로심전도감시를하였으며, 심초음파검사, 심근표지자검사도하였다. 심근허혈관련심전도는일시적인 ST 분절상승이나 T 파역위, 혹은연속되는 2개이상의유도에생긴 1 mm 이상의 ST 분절하강으로정의하였다. 좌심실구혈률은환자가연구에포함된후 2일내에 Simpson biplane 방법으로측정하였다. 관동맥조영술은담당의사의판단에따라선택적으로시행하였다. 조영술에서 1개이상의관동맥에 50% 이상의협착이관찰되면관동맥질환이있다고정의하였다. 환자는최소 3개월이상추적하였으며, 의무기록과전화조사를병 행하였다. 종말점은모든원인에의한사망으로정하였다. 혈중표지자측정 Troponin I와 CK-MB 를내원당시, 6시간후, 12시간후에동시에측정하였다. 채취된혈액은 Dade Behring Dimension 분석기 (Dade Behring Inc, Newark, Delaware, USA) 를이용해분석하였다. Troponin I의측정가능최소농도와일반적심근경색증진단농도는위에서기술하였으며, 이검사에서관동맥질환이없는환자의 99 percentile 에해당하는농도는 0.07 ng/ml, 분산지수 10% 농도는 0.14 ng/ ml로알려져있다. CK-MB 의측정가능최소농도는 0.1 ng/ml, 정상상한농도는 3.5 ng/ml 였다. Brain natriuretic peptide 와 C-reactive protein(crp) 측정을위한혈액은내원당시에연구에포함하기로결정함과동시에채취하였으며, 혈장은 60분이내에분리하였다. 혈장 brain natriuretic peptide 농도는 Triage BNP(Biosite Diagnostics, San Diego, California, USA) 로측정하였으며, CRP 농도측정은 high-sensitivity 진단검사 (Hitachi, Tokyo, Japan) 를이용하였다. 통계분석연속형변수는모두평균 ± 표준편차로표시하였다. 추적기간중생존자와사망자를대상으로기본적인임상특징을비교하기위해 t-test 와 chi-square test 를이용하였으며, 임상변수와혈중표지자변수중사망에대한예측요인을조사하기위해 Cox proportional hazard model 을이용하였다. 단일변수분석에서확인한예측요인은모두다변수분석에서 forward stepwise 방법으로조사하였다. 양측검정법으로 p가 0.05 미만일때통계적유의성이있다고간주하였다. 위험도의차이는상대위험도와 95% 유의수준으로표시하였다. 모든분석은 SPSS 12.0(SPSS Inc, Chicago, Illinois, USA) 을이용하였다. 결과 본연구에는총 69명의남자환자와 85명의여자가포함되었다. 평균연령은 61±16 세였으며, 7.9±7.3 개월동안추적하는동안 15명 (10%) 이사망하였다. 기본적인임상특징대상환자의기본적인임상특징은 Table 1에표시되어있다. 154명중담당의사가검사가필요하다고판단한 67 명 (44%) 에서관동맥조영술을하였으며, 여기에는기저질환이없는흉통 27명 (40%), 불안정협심증 26명 (39%), 심부전 7명 (10%) 등이포함되어있었다. 검사결과이중 32 명 (48%) 에서유의한관동맥질환이발견되었다. 생존자에비

3 62 Korean Circulation J 2006;36:60-65 해사망자가유의하게나이가많았으며 (p=0.004), CK-MB 농도 (p=0.004) 와 CRP 농도 (p=0.004) 가높았으나, 다른위험요인의빈도와약물투여의빈도에는차이가없었다. 내 Table 1. Baseline characteristics of the patients Total (n=154) Survivors (n=139) Nonsurvivors (n=15) Age (yrs) 61±160 59±161 72± Men 69 (45) 62 (45) 7 (47) Medical history Hypertension 80 (52) 72 (52) 8 (53) Diabetes mellitus 45 (29) 41 (29) 4 (27) Smoking 45 (29) 38 (27) 7 (47) Dyslipidemia 08 (05) 06 (04) 2 (13) Coronary artery disease 35 (23) 33 (24) 2 (13) Renal failure 28 (18) 24 (17) 4 (27) Ischemic ECG changes 31 (20) 25 (18) 6 (40) LV ejection fraction 54±160 55±161 53± (%) Biomarkers Troponin I 0.15± ± ± (ng/ml) CK-MB (ng/ml) 1.7± ± ± CRP (mg/l) 46±750 41± ± BNP (pg/ml) 591± ± ± Medications ACE inhibitors 65 (42) 59 (42) 5 (33) Aspirin 75 (49) 70 (50) 5 (33) β-blockers 56 (36) 53 (38) 3 (20) Statins 28 (18) 25 (18) 3 (20) Data are listed as the numbers (percentage of group), means (SD, Dyslipidemia: LDL-cholesterol 160 mg/dl, renal failure: s-creatinine 1.5 mg/dl. LV: left ventricle, CK-MB: creatine kinase myocardial isoform, CRP: C-reactive protein, BNP: brain natriuretic peptide, ACE: angiotensin converting enzyme p 원당시의임상양상으로는기저질환이없는흉통, 불안정협심증, 울혈성심부전, 감염, 의식변화, 우심부전등이흔한것으로나타났다 (Table 2). 의식변화환자는알코올섭취관련환자 2예, 불명열, 약물아나필락시스, 혈관미주신경성실신의심환자가각각 1예있었으며, 원인이밝혀지지않은경우가 5예였다. 사망자에서의식변화 (p=0.002) 와우심부전 (p=0.02) 이더흔히나타났고, CK-MB 농도가 3.5 ng/ml 을초과하는환자에서그이하인환자보다우심부전이많았으며 (p=0.004), CRP 농도가 3 mg/l 을초과하는경우그이하인환자보다감염질환이더흔히발견되었다 (p=0.02). 사망률예측요인추적기간동안 15명의환자가평균 2.9±4.2 개월만에사망하였으며, 사인은심장관련사망 4예 (27%), 비심장관련사망 6예 (40%), 원인불명이 5예 (33%) 로조사되었다. 심장관련사망은심한심부전, 만성폐쇄성폐질환에동반된우심부전등이기인하였으며, 비심장관련사망은알코올중독과동반된합병증, 패혈증등에서발생하였다. 단일변수 Cox regression model 를통해각임상변수와혈중표지자변수를평가하였으며 (Table 3), 이중연령, CK-MB 농도, CRP 농도가사망률에대한의미있는결정요인으로나타났다. 관동맥질환이증명된환자 32명중 6명은경피적관동맥중재술, 1명은관동맥우회수술을하였으며, 25 명은약물치료를시행하였는데, 이들가운데서치료방법에따른예후의차이는없었다. Aspirin(p=0.020) 과 β- 차단제투여 (p=0.011) 환자에서예후가좋았으나통계적인의미는없었다. 다변수 model 에서도연령 ( 상대위험도 1.07, 95% 유의수준 , p=0.012), CK-MB 농도 ( 상대위험도 1.61, 95% 유의수준 , p=0.005), CRP 농 Table 2. Presentation diagnoses according to patients survival, CK-MB levels and CRP levels Survivors (n=139) Non-survivors (n=15) CK-MB 3.5 (ng/ml) (n=133) CK-MB>3.5 (ng/ml) (n=21 ) CRP 3 (mg/l) (n=47) CRP>3 (mg/l) (n=107) Chest pain without underlying disease 50 (36) 2 (13)* 46 (35) 6 (29)* 20 (43) 32 (30)* Unstable angina 25 (18) 1 (07)* 22 (17) 4 (19)* 13 (28) 13 (12)* Congestive heart failure 17 (12) 2 (13)* 17 (13) 2 (10)* 06 (13) 13 (12)* Infection without sepsis 12 (09) 1 (07)* 13 (10) 0 (00)* 00 (00) 13 (12)* Altered mental state 06 (04) 4 (27)* 08 (06) 2 (10)* 03 (06) 07 (07)* Right heart failure 06 (04) 3 (20)* 05 (04) 4 (19)* 01 (02) 08 (07)* Stroke 05 (04) 0 (00)* 05 (04) 0 (00)* 01 (02) 04 (04)* Gastrointestinal bleeding 04 (03) 0 (00)* 04 (03) 0 (00)* 00 (00) 04 (04)* Perioperative state 03 (02) 1 (07)* 03 (02) 1 (05)* 00 (00) 04 (04)* Drug intoxication 04 (03) 0 (00)* 03 (02) 1 (05)* 01 (02) 03 (03)* End-stage renal disease 03 (02) 0 (00)* 02 (02) 1 (05)* 00 (00) 03 (03)* Sepsis 01 (01) 1 (07)* 02 (02) 0 (00)* 00 (00) 02 (02)* Chest contusion 02 (01) 0 (00)* 02 (02) 0 (00)* 02 (04) 00 (00)* Liver cirrhosis 01 (01) 0 (00)* 01 (01) 0 (00)* 00 (00) 01 (01)* Data are listed as the numbers (percentage of group). *: p<0.05. CK-MB: creatine kinase myocardial isoform, CRP: C-reactive protein

4 Seong Bo Yoon, et al:non-mi Troponin Elevation 63 Table 3. Variables as predictors of death in Cox regression analyses Univariate analyses Multivariate analyses β SE Hazard ratio (CI) p β SE Hazard ratio (CI) p Age ( ) ( ) Sex ( ) NS Hypertension ( ) NS Diabetes mellitus ( ) NS Smoking ( ) NS Dyslipidemia ( ) NS Coronary artery disease ( ) NS Congestive heart failure ( ) NS Renal failure ( ) NS Ischemic ECG changes ( ) NS Troponin I (μg/l) ( ) NS CK-MB (ng/ml) ( ) ( ) CRP (mg/l) ( ) ( ) CK-MB: creatine kinase myocardial isoform, CRP: C-reactive protein, ECG: electrocardiogram 도 ( 상대위험도 1.01, 95% 유의수준 , p=0.025) 모두사망률에대한독립적인예측요인으로나타났다. 고 본연구의결과에서 troponin I가경도로상승된환자에서연령, CK-MB, CRP 농도가위험도평가에쓰일수있다는것을알수있었다. 저자들은비특이적인흉부증상이동반된환자들을포함하고심근경색증환자는제외된집단에서이변수들을분석하였다. 경도의 troponin 상승은패혈증, 저혈량상태, 심방세동, 울혈성심부전, 폐동맥색전증, 심근염, 외상에의한심장손상, 신부전등다양한상황에서일어난다고알려져있다. 4-6)9) 본연구에서내원당시진단의종류는기존연구와비슷하였다. 2)5) 아직확실치는않으나, 이렇게관동맥혈전이아닌기전에의해 troponin 이상승하는것은산소요구량증가에의한심근허혈, 관동맥경련, 직접적인심장손상, 좌심긴장도증가, 우심긴장도증가, 신부전등에의한것으로추정하고있다. 9) 경도의심근 troponin 상승이예후에미치는영향은여러연구자에의해보고되었다 ) Henrikson 등 15) 은흉통환자에서 troponin T가음성일때보다경도로상승된경우예후가나쁘다고주장하였다. Bakshi 등 5) 은 troponin 이다양한원인에의해상승되며, 가역적인원인에의해 troponin 이상승되었을때관동맥의동맥경화반파열에의한경우보다예후가좋을수있다고보고하였다. Ammann 등 6) 은이와대조적으로급성관동맥증후군이없으나전신상태가나쁜환자를조사하여, 이런환자에서 troponin 상승이사망률의위험요인임을제시하였다. 최근 Dokainish 등 16) 은유의한관동맥협착이없는환자에서 troponin I 상승의임상적중요성을조사하였으며, 이런환자에서도 troponin 농 찰 도상승이사망이나심근경색증재발과관계가있다고주장하였다. 본연구에서추적기간동안의경과는기존보고에서 2)3)5)16) troponin 농도가비슷했던환자에비해비교적나빴다. 그이유는확실치않으나, 포함된환자의기저질환의빈도차이에일부기인할것으로추측된다. Troponin 과 CK-MB 는임상적으로많이이용되는심장표지자이다. Ravkilde 등 17) 은각각의심장표지자에의한예후정보를조사하였으며, troponin 과 CK-MB 의예후예측역할이비슷하다고하였다. 총위험도가낮은환자에서시행한다른연구에서는 troponin 이 CK-MB 에비해서더우수한표지자라고보고하였다. 18)19) 본연구자료에서는급성심근경색증이없으며 troponin 이경도로상승된환자집단에서, 연속변수로표현된 CK-MB 가사망률에대한독립적예측요인으로나타났다. 이결과는 troponin 이음성인환자에서 CK-MB 가심장사건에대한독립적인예측요인이라고보고한 Yee 등 20) 의연구와비슷한면이있다. 이밖의한연구에서는경도로상승된 troponin T 농도 (0.1~0.2 ng/ml) 는불완전하게손상되어위험성이잔존하고있는심근을반영할수있고, 이보다높은 troponin 농도 (>0.2 ng/ml) 를나타낼때보다향후심장사건빈도를높아지게할수있다고주장하였다. 21) 이연구결과는 troponin 이경도로상승된환자에서 troponin 과사망률의관계가농도의존적이지않은본연구결과를부분적으로설명할수있다고생각된다. 기존의연구에서 CRP, fibrinogen, 적혈구침강속도, tumor necrotic factor, interleukin-6 등염증표지자의임상적중요성이평가되었다. 이들보고에서연구자들은이표지자들이 troponin 농도와관련되어있을뿐아니라 6)15)22) 예후에영향을준다고주장하였다. 23)24) 게다가예후예측에대한가치가관동맥질환유무와관계없는것으로나타났다. 본연구에서저자들은 CRP 농도가추적결과와유의한관

5 64 Korean Circulation J 2006;36:60-65 계가있는것을확인하였다. 또한이관계는 CK-MB, troponin 농도, 환자의연령에독립적인것으로드러났다. Relos 등 25) 은 aspirin 과 β- 차단제를사용하면심장사건이줄어든다고보고하였으나, 이문제에대해서는앞으로더연구가필요한것으로보인다. 본연구에는몇가지풀어야할제한점이남아있다. 첫째, 연구대상환자의임상상이매우이질적이며, 이런상황에서 troponin 상승이모두같은의미를갖는지는이야기하기어려울것으로보인다. 다만본연구에서는생체징후로보아기저질환종류에관계없이사망할가능성이매우높은환자는제외시켜이런문제를보완하고자하였다. 심장표지자상승의시간적인변화양상에대한자료를보완하면더세밀한분석을할수있다고생각된다. 둘째, 사망률이사인이나기저질환에따라분류되지못하였다. 본연구에서기저질환이사망에대해의미있는영향을미치지못하였지만연구대상이더많았을경우사망에대한중요한예측요인이될가능성이있다. 셋째, 본연구에서정한 troponin I의상승범위가보편적인심근경색증진단수치보다작은경도의상승이지만, 경도의상승에대한기준이기관마다다를수있어논란이될수있다. 마지막으로대상환자수가충분치못하였으며, 이로인해일부변수의가치분석이불완전했을가능성이있다. 본연구에서는심근경색증이없으나 troponin 이경도로상승된환자에서비교적사망률이높은것으로나타났다. 그리고통계분석을통하여연령, CK-MB, CRP 농도가사망률에대한독립적인예측요인임을알수있었다. 이결과로미루어다른진단방법뿐아니라, 임상적변수, 생화학적표지자를종합적으로고려하는것이이환자들의위험도평가에유용할것으로기대할수있다. 또한이환자들에서는 troponin 상승의원인을찾기위해즉각적인노력이필요하며, 관동맥질환의증거가없더라도이차예방을위한적극적인관찰과치료를해야할것으로보인다. 요약 배경및목적 : 심근 troponin I는심근경색증의표지자로광범위하게이용되고있으나, 그외의다른조건에서 troponin 이경도로상승되기도한다. 한편이런임상조건에서 troponin 이상승했을경우예후결정요인은잘알려져있지않다. 본연구는 troponin 이경도로상승되었으나심근경색증이동반되지않은환자에서사망률의예측요인을알아보기위해계획되었다. 방법 : 응급실과입원환자중측정된 troponin 최고농도가측정가능최소농도 (0.04 ng/ml) 보다크고일반적심근경색증진단농도 (0.06 ng/ml) 보다작은 154 명을연속적으 로포함하였다. 환자들이흉통혹은순환기계이상을시사하는비특이적인증상이있으나심근경색증의전통적인양상을보이지않는경우를대상으로하였다. 종말점은모든원인에의한사망으로하였다. 임상적변수, 생화학적변수와추적결과와의관계를평가하기위해 Cox proportional hazard model 을사용하였다. 결과 : 7.9±7.2 개월동안의추적기간동안 15명이사망하였다. 연속형변수로표시한연령, CK-MB, CRP 농도가사망에대해의미있는상관관계를보였다. 다변수모델에서분석한결과이변수들모두사망에대한독립적인예측요인임을알수있었다 : 연령 (HR 1.07, CI , p=0.012), CK-MB(HR 1.61, CI , p=0.005), CRP 농도 (HR 1.01, CI , p=0.025). 결론 : Troponin 이경도로상승하였으나급성심근경색증이없는환자에서연령, CK-MB, CRP 농도에대한종합적평가가환자의위험도예측에이용될수있을것으로보인다. 중심단어 : 예후 ;Troponin;Creatine kinase MB; 흉통. REFERENCES 1) Alpert JS, Thygesen K, Antman E, Bassand JP. Myocardial infarction redefined: a consensus document of the Joint European Society of Cardiology/ American College of Cardiology Committee for the redefinition of myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2000;36: ) Pham MX, Whooley MA, Evans GT Jr, et al. Prognostic value of low-level cardiac troponin-i elevations in patients without definite acute coronary syndromes. Am Heart J 2004;148: ) Kontos MC, Shah R, Fritz LM, et al. Implication of different cardiac troponin I levels for clinical outcomes and prognosis of acute chest pain patients. J Am Coll Cardiol 2004;43: ) Khan IA, Tun A, Wattanasauwan N, et al. Elevation of serum cardiac troponin I in noncardiac and cardiac diseases other than acute coronary syndrome. Am J Emerg Med 1999;17: ) Bakshi TK, Choo MK, Edwards CC, Scott AG, Hart HH, Armstrong GP. Causes of elevated troponin I with a normal coronary angiogram. Intern Med J 2002;32: ) Ammann P, Maggiorini M, Bertel O, et al. Troponin as a risk factor for mortality in critically ill patients without acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol 2003;41: ) Bucciarelli-Ducci C, Rasile C, Proietti P, et al. Troponin I as a specific marker of myocardial injury: from theory to clinical practice in the diagnosis of acute coronary syndrome. Coron Artery Dis 2004;15: ) Panteghini M. Role and importance of biochemical markers in clinical cardiology. Eur Heart J 2004;25: ) Jeremias A, Gibson CM. Narrative review: alternative causes for elevated cardiac troponin levels when acute coronary syndrome are excluded. Ann Intern Med 2005;142: ) Morrow DA. Evidence-based decision limits for cardiac troponin: low-level elevation and prognosis. Am Heart J 2004;148: ) Doo YC, Park WC, Choi CH, et al. The prognostic significance of troponin-t in patients with acute myocardial infarction: can late peak concentration of troponin-t after myocardial infarction

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