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병세 필
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1 대한수혈학회지 : 제 26 권제 1 호, 2015 The Korean Journal of Blood Transfusion Vol. 26, No. 1, 1-8, April pissn eissn Review Article DEL 변이형의수혈전략과검사의최신지견 서민희 1 ㆍ김보람 2 ㆍ권정란 3 ㆍ최영실 3 ㆍ김준년 3 ㆍ박경운 4 ㆍ조덕 2 전남대학교대학원의과학과 1, 성균관대학교의과대학삼성서울병원진단검사의학과 2, 질병관리본부혈액안전감시과 3, 분당서울대학교병원진단검사의학과 4 Transfusion Strategy and Laboratory Update on the DEL Variant Min-Hee Seo 1, Borahm Kim 2, Jeong-Ran Kwon 3, Young-Sill Choi 3, Jun Nyun Kim 3, Kyoung Un Park 4, Duck Cho 2 Department of Biomedical Sciences, Chonnam National University 1, Gwangju, Department of Laboratory Medicine and Genetics, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine 2, Seoul, The Division of Human Blood Safety Surveillance, Korea Centers for Disease Control and Prevention 3, Cheongwon, Department of Laboratory Medicine, Seoul National University Bundang Hospital 4, Seongnam, Korea Red cells that express extremely low levels of D antigen that cannot be detected by routine serologic tests are designated as DEL. Most DEL blood donors are typed as D-negative. However, DEL red blood cells can be recognized by serological adsorption and elution test or molecular RHD genotyping. Anti-D production in patients with D-negative who received transfusion containing DEL blood has reported, therefore distinction between DEL variant and true D- negative is clinically important. This review highlights a transfusion strategy and laboratory update on the DEL variant in the Korean population. (Korean J Blood Transfus 2015;26:1-8) Key words: RHD, DEL, Transfusion, Genotyping 서론 RhD( 이하 D로기술함 ) 혈액형은 D 양성, D 음성, 그리고 D 변이형으로분류되는데, 이중 D 변이형은약 D형, 부분 D형, 그리고 DEL형으로다 시세분할수있다. DEL형이란극소량의 D 항원을갖기때문에, 흡착-용출시험 (adsorption and elution test) 을통해서만 D 항원의존재가증명되는유형으로 D-elution 에서유래한이름이다. 1,2) 과거에는 DEL형처럼 D 항원수가적으면이들 Received on March 31, Revised on April 14, Accepted on April 14, 2015 Correspondence to: Duck Cho Department of Laboratory Medicine and Genetics, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, 81 Irwon-ro, Gangnam-gu, Seoul , Korea Tel: , Fax: , duck.cho@samsung.com Co-correspondence to: Kyoung Un Park Department of Laboratory Medicine, Seoul National University Bundang Hospital, 300 Gumi-dong, Bundang-gu, Seongnam , Korea Tel: , Fax: , m91w95pf@snu.ac.kr This study was supported by a grant of the Korea Centers for Disease Control and Prevention, Republic of Korea (HCRE ). This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Copyright C 2015 The Korean Society of Blood Transfusion - 1 -

2 Korean J Blood Transfus Vol. 26, No. 1, 1-8, Apr DEL 형적혈구가 D 음성환자에게수혈되어도항 -D 항체생성을유발하지않는다고알려져왔다. 그러므로흡착-용출시험과같은복잡한검사를추가하여 DEL형을따로구분할필요가없었다. 하지만, 최근 D 음성환자에게 DEL형혈액수혈후항-D 항체를형성한사례들이국내 외에서보고되면서 DEL형을검출할수있는새로운 RhD 검사체계가요구되고있다. 3,4) 이에저자들은국내혈액원및의료기관 RhD 검사체계, 순수한 D 음성 과대비되는 DEL형혈액형의혈액제제가갖는임상적의의, 그리고 DEL형환자의수혈전략에관한최신지견을고찰하고자한다. RHD 유전자와 DEL 대립유전자 D 항원은인간염색체 1p36 에위치하는 RHD 유전자의산물이다. RHD 유전자에의해 D 항원이적혈구표면에정상적으로발현된경우는 D 양성, RHD 유전자에결손 (deletion) 이나변이 (mutation) 로 D 항원이발현하지않은경우는 D 음성, 그리고 RHD 유전자에변이로인해 D 항원의양적감소나질적결손이발생하면약-D형 ( 과거 Du형 ), 부분-D형 (partial D), DEL형과같은 D 변이형이발생한다. 1) 유전자변이와그빈도는인종마다다양한것이널리알려진사실인데, RHD 유전자변이가그대표적인예다. D 음성혈액형의빈도는유럽인에서는 15% 이지만, 아프리카인은 3 7%, 한국인은 0.15% 이며, 유전적배경을살펴보면 RHD 유전자의전체소실 (total deletion) 에의한 D 음성의발생률이유럽인은 97% 에서하지만아프리카인은 18%, 한국인은 74% 로인종마다다양하다. 5-7) 이와마찬가지로 DEL형발생의유전적배경과그빈도도인종마다다르다. DEL 대립유전자는 초기에많은보고가이루어진유럽인에서는드물고, 아프리카인종에서는존재하지않으며, 흥미롭게도동아시아인에서는 D 음성으로분류된사람중 10% 에서 33% 로상대적으로흔하다. 8) 이중한국인은 D 음성으로분류된사람중 15 17% 는 DEL형이라고보고되었다. 9) DEL형은표현형에근거하여정의한혈액형으로발생의유전적배경을살펴보면그동안여러종류의 DEL 대립유전자가여러인종에서보고되었다. RHD (M295I, 885G>T), RHD (IVS3+1G>A), RHD (IVS5-38del4), RHD (X418L), RHD (delex8), RHD (K409K, 1227G>A), 그리고 RHD (W408R, 1222T>C) 등이그간보고된대립유전자이다. 5,6,10-12) 이들중코카시안에서가장흔한유형은 RHD (M295I, 885G>T; weak D type 11) 이고, 2번째로흔한유형은 RHD (IVS3+1G>A) 이다. 반면동양인에서는드물게 RHD (W408R, 1222T>C) 대립유전자가발견되지만거의대부분은 RHD (K409K, 1227G>A) 대립유전자이기때문에, 이를 Asia type DEL형이라고부르기도한다 ) RHD 유전자엑손 9번 1227G>A 변이는아미노산의변이가없는동의치환 (synonymous substitution) 이다. 비록아미노산의변화는없지만 mrna 전사과정에서의엑손 9번소실을초래하며결과적으로매우낮은 D 항원이발현된것이다. 16,17) RhD 혈액형검사와 DEL 형검사 국내에서는 RhD 혈액형검사를시행할때항 -D 시약과적혈구를반응시켜응집이관찰되면 D양성으로보고하고, 응집이관찰되지않으면약-D 검사를추가로실시한다. 일부기관은제조사가다른 2가지종류의시약으로 RhD 검사와약-D검사를시행하기도한다. 추가로시행한약-D 검사에서응집이관찰되지않으면 D 음성으로보고 - 2 -

3 서민희외 : DEL 변이형의수혈전략과검사의최신지견 하고, 만약응집이관찰되면약 -D 형이나부분 -D 형등의 D 변이형을의심하고몇가지검사를추가로더실시한다. 이처럼 D 변이형이의심되면첫째, 여러클론에서유래한항-D 시약으로 RhD 혈액형검사와약-D 검사를실시하고, 둘째, RHD 유전자검사를실시하는것이다. 하지만, 이러한검사체계로는 DEL형을검출할수없다. DEL형을진단하기위해서는 D 음성으로보고한경우에흡착-용출시험 (adsorption and elution test) 이나 RHD 유전자검사를실시하여야한다. 하지만, 흡착-용출시험은검사과정이복잡하여주의깊게검사가이루어지지않으면정확한검사결과를얻을수없어최근에는 RHD 유전자검사가함께사용되고있는추세이다. 1) RHD 유전자는 RHCE 유전자와동일하게 417 개의아미노산을인코딩하는 10개의엑손들로구성되어있다. 이들유전자들은 1번염색체 1p36 에반대방향으로인접하여위치하면서 93.8% 의동일한염기서열을갖기때문에유전자분석시주의해야한다. 또한, RHD 유전자는인종간에그변이와빈도에심한차이를보이기때문에인종적특성을고려한 RHD 유전형분석을실시해야한다. RHD 유전자 10개의엑손과인트론을모두분석하지않고일부유전자부위를선택해야하므로인종간차이에의한오류가발생할수있다. 따라서, 이러한오류를줄이기위해 Flegel 등은 RHD 유전자의 2곳이상 (two or more diagnostic sites ) 즉, RHD 유전자에특이한엑손 7번의지점과함께엑손 4 혹은인트론 4번의위치를함께분석하여야한다고했다. 18) Luettringhaus 등 9) 은한국인에적합한 RHD 유전자검사를위하여한국인 D 음성헌혈자 126명의검체를대상으로 RHD 인트론 4, 엑손 7 뿐만아니라 RHD (K409K) 와 non-rhd (K409K) 에서 PCR-SSP 를실시하여소개하였다. Kim 등 3) 은 RHD 인트론 4, 엑손 7, 프로모터, 엑손 10 그리고 RHD (K409K) 을실시간중합효소연쇄반응법으로분석하여 DEL형증례를각각 RHD 유전자분석을실시하여보고하였다. Rh C/c/E/e 표현형검사에의한 DEL 형추정 Rh 혈액형군에속한항원은 D, C, c, E, e 등을포함하여 50여개이다. 이중 D와함께가장널리사용되고있는표현형은 C/c/E/e이다. Nuchnoi 등 19) 의보고에따르면 DEL과연관된 Rh 표현형은아시아인들사이에서인종에관계없이비교적일정하게나타나며, Ccee가주요표현형 (83%) 이다. 국내보고에서도한국인 DEL형 43명을분석한결과 RHD (W408R, 1222T>C) 대립유전자를동반한 1예는 Ccee, RHD (K409K, 1227G>A) 대립유전자를동반한 42예중 36예는 Ccee, 4예는 CcEe, 1예는 ccee, 그리고 1예는 CCee였다. 6) 그리고 Luettringhaus 등 9) 이보고한 RHD (K409K, 1227G> A) 대립유전자를동반한 16명중 15명은 Ccee, 1명은 CcEe였다. 이와같이 DEL형과연관되어주로 Ccee 표현형이나타나므로, C 항원검사결과를이용하면 DEL형을예측할수있다고하였다. 20) DEL 형혈액의수혈 안전한수혈을위해환자에게임상적의의가높은항-D 항체가생성되지않도록예방하는것에 1차적으로중점을두고있다. D 항원은면역원성이강해항체발생률이가장높아 Rh 혈액형군에서임상적의의가가장높다고알려져왔다. Shirey 등 21) 의보고에의하면, 어떤항원이없는사람이그항원양성혈액을 1회수혈받았다고가정할경우 Kell 항원은 5%, RhD 이외의 Rh 항 - 3 -

4 Korean J Blood Transfus Vol. 26, No. 1, 1-8, Apr 원 (Rhc, RhE, RhC, Rhe) 은 4%, Duffy 항원은 0.5%, Kidd 항원은 0.2% 정도이지만, RhD 항원은상대적으로높은 50% 였다. 따라서, 대부분의국가에서헌혈자선별검사뿐아니라수혈전검사에서 ABO 혈액형과함께 D 혈액형검사를시행하여특별한경우를제외하고는수혈혈액과환자의 D 혈액형을일치시킨다. 그런데, D 음성자가잘못된수혈혹은 D 양성아이의임신ㆍ출산등으로 D 항원에노출되어항-D 항체가생성되면태아신생아용혈성질환 (hemolytic disease of fetus/ newborn, HDFN) 이나용혈성수혈부작용의가능성이높아진다. 1,2) 그런데, 최근국내 D 혈액형검사체계와수혈정책에따랐지만 D 음성자에게항-D 항체가발생한사례가발생하여국내 RhD 수혈정책의재검토가필요함을시사하였다. 해외에서도 DEL형수혈에의해 D 음성환자에게 1차로항-D 항체가발생하거나낮은항-D 항체역가가 DEL형수혈에의해그역가가상승한예들이보고되었다. 4,10,22) 이와유사한사례가국내에도보고되었는데, 68세 D 음성여자환자가복부대동맥수술시 D 음성혈액을수혈후수술전에없었던항-D 항체가발생한사례를경험하고, RHD 유전형검사로헌혈자 1명이 DEL형임을규명하여 DEL형적혈구 1단위수혈로인해항-D 항체가발생한국내최초의증례를보고하였다. 3) 이처럼 DEL형혈액을수혈한후 D 음성환자에게항-D 항체가발생한사례들이해외뿐아니라국내에서도보고되고있으므로 DEL형의정확한검출을위하여흡착및용출시험이나 RHD 유전자검사가추가로시행되어야할것이다. D 변이형과 DEL형환자의수혈 D 변이형 ( 약-D형, 부분-D형및 DEL형 ) 혈액은 D 양성환자에게수혈되어도문제가없지만, D 변이형환자가 D 양성혈액을수혈받으면항 -D 항체가발생할수도있으므로 D 변이형환자는 D 음성혈액을수혈받는것이안전하다고알려져왔다. DVI, DIIIa 및 DAR 유형이비교적흔하게항-D 항체가발생하는 D 변이형의예들이다. 23) 그리고 RHD (IVS3+1G>A) 대립유전자를갖는 DEL형은수혈시항-D 항체를발생시킬뿐아니라경한태아신생아용혈성질환을일으킬수있는것으로보고되었다. 15,24) 그런데, 흥미롭게도 Shao는 2010년에항-D 항체가생성된 104명의 D 음성중국인산모를분석한결과중국인 DEL형의분포를고려하면약 30 명은 DEL형일것으로예상했었지만, 예상과달리 DEL형인산모는한예도없었다. 더구나 D 양성아이를임신혹은출산했지만 RhIG을투여받지않았던 199명의 D 음성중국인산모의분석에서도 DEL형 44명은한예도항-D 항체를생성하지않았다. 하지만, 유사한조건에서 155명의순수한 D 음성산모는 24.5%(38/155) 에서항-D 항체가생성되었음을확인하였다. 이러한결과를근거로 RHD (K409K, 1227G>A) 대립유전자를갖는 Asia type DEL형환자는 D 항원에노출되어도항-D 항체가생성되지않기때문에 D 양성혈액을수혈해도안전하다고보고하였다. 14) 국내에서도이와유사한사례가이미 2006년에박등에의해보고되었는데, 혈청학적검사법으로초기에 D 음성으로분류된환자에게 D 음성혈액을확보할수없어불가피하게 D 양성적혈구 2 단위를수혈했지만, 추적조사에서환자에서항 D가발생되지않아그원인을분석하였고, 환자는 RHD (1227G>A) 대립유전자를가진 DEL 형임을확인했던경우이다. 25) 이러한보고는 Asia type DEL형환자는수혈에의해 D 항원에노출되어도항-D가생성되지않는다는사실을 - 4 -

5 서민희외 : DEL 변이형의수혈전략과검사의최신지견 Table 1. Serological and molecular classification, RHD allele, RHCE phenotype, reporting of D type in blood donors and selection of red cells in RhD Korean patients Serological classification Molecular classification RHD allele & mechanism 1,6) RhCE phenotype 6) (%) Blood donors 3,4) Patients 14) RhD+ve RhD+ve Intact RHD gene Report as RhD+ve Treat as RhD+ve RhD ve True RhD ve DEL RhD ve Complete deletion ccee (59.5) ccee (12.5) Ccee (1.1) ccee (1.1) Report as RhD ve Treat as RhD ve D-CE-D hybrid Ccee (8.3) CcEe (0.4) Mutation (i.e., IVS2-1G>A, 554G>A) Ccee (0.4) ccee (0.4) RhD variants RhD variants Weak D Partial D Weak D Mutation, amino acid substitutions within the internal portion or in the membrane-crossing portion of the RhD protein Report as D+ve Treat as D ve Partial D Mutation, amino acid substitutions on the extracellular portion of the RhD protein. Report as D+ve Treat as D ve DEL 1227G>A, RHD (K409K), Exon 9, splice site affected Ccee (13.6) CcEe (1.5) ccee (0.4) CCee (0.4) Report as D ve (current) or Report as D+ve (proposed) Treat as D ve or Treat as D+ve (i.e., emergency D ve blood shortage) 1222T>C, RHD (W409R), Exon 9, missense mutation Ccee (0.4) Not applicable Not applicable - 5 -

6 Korean J Blood Transfus Vol. 26, No. 1, 1-8, Apr 증명한것이다. 한편, 이러한임상결과를좀더명확히설명할수있는 Asia type DEL형의 D 항원의 epitope가규명되었다. 즉, 비록수는적지만완전한 D epitope 를보유하고있기때문에환자의면역세포가 D 항원을자기항원으로인지하여항-D 항체를생성하지않는다는것으로설명하고있다. 15) 국내 RhD 수혈정책재검토 DEL형혈액은비록적은수의 D 항원을보유하고있지만순수한 D 음성자에게수혈되면항-D 항체를유발할수있어순수 D 음성환자에게수혈되는것은바람직하지않다. 그런데, 한국인을포함한중국인, 대만인의 DEL형의대부분은 RHD (K409K, 1227G>A) 대립유전자에의해생성된 Asia type DEL형으로, 그간백인에서보고된 DEL 형과는다르기때문에한국인실정에맞는수혈정책이수립되어야할것이다. 9) Asia type DEL형은기본혈청학적검사에서는 D 음성으로분류되며, 흡착및용출법이나 RHD 유전자검사로만확인이가능하다. 하지만, 흡착및용출법은숙련된검사자가아니면오류발생가능성이높아 RHD 유전자검사가보다선호되고있다. 따라서, 헌혈혈액에 RHD 유전자검사를실시하여순수한 D 음성과 Asia type DEL형을감별하는것이권장된다. 하지만, RHD 유전자검사를혈청학적검사로 D 음성으로분류된모든헌혈혈액에적용할것이지혹은가임기여성처럼고위험군환자에게수혈할혈액만우선적으로적용할것인지등에관해서는비용을고려하여정책이수립될필요가있겠다. 한편, 의료기관에서는 D 음성환자가발견되면원칙적으로 D 음성혈액을수혈하지만, 만약혈액공급이원활하지않는경우특히, 혈소판수혈 등은 D 양성혈소판을수혈하고 D 항원감작을예방하기위해 RhIG을투여한다. 또한 D 음성인산모의경우도 D 양성아이를임신했을때도임신후기와출산후 RhIG을투여한다. 그런데, Asia type DEL형은 D 양성혈액을수혈받거나혹은 D 양성아이를임신하여 D 항원에노출되어도항-D 항체를유발하지않았다고보고되었다. 14,25) 이는 Asia type DEL형은 D 항원의수는적지만, 완벽한항원결정인자 (epitope) 를보유하고있어면역세포가항-D 항체를생성하지않을것으로설명되고있다. 14,15,25) 이러한보고에근거하면만약혈청학적검사로 D 음성으로분류된환자중 Asia type DEL형으로확인된환자는 D 양성혈액을수혈을받거나 D 양성아이를임신하여도 D 항원감작을예방하기위해 RhIG을투여받지않아도된다고할수있다. 하지만, 이러한정책을실제적으로의료기관에서적용하기위해서는보다많은수의피험자를대상으로한국내임상시험에서안전성이증명되어야할것이다. 그러나 D 음성혈액공급이원활하지않은응급상황이나장기이식으로많은 D 음성혈액공급이필요하지만원활치않을경우라면 Asia type DEL 형으로확인된환자에게는우선적으로 D 양성혈액제제의수혈을고려해볼수있겠다 (Table 1). 요약 극히낮은 D 항원을발현하는적혈구는기본혈청학적검사법으로는검출할수없어 DEL 이라고부른다. 대부분 DEL형은 D 음성으로보고된다. 그러나, 이들 DEL 적혈구는흡착및용출시험 (adsorption-elution test) 혹은 RHD 유전자검사로이를규명할수있다. RhD 음성환자가 DEL 혈액수혈후항-D항체가발생됨이보고되었기때문에, DEL형과순수 D 음성의감별이임상적 - 6 -

7 서민희외 : DEL 변이형의수혈전략과검사의최신지견 으로중요하다. 본원고에서는한국인에서 DEL 형에대한수혈전략과검사법의최신지견을다루고자한다. References 1. Fung MK, Grossman BJ, Hillyer C, Westhoff CM. Technical manual. 18th ed. Bethesda: American Association of Blood Banks, 2014: Han KS, Park KU, Song EY. Transfusion medicine. 4th ed. Seoul: Korea Medical Publishing Co, 2014: Kim KH, Kim KE, Woo KS, Han JY, Kim JM, Park KU. Primary anti-d immunization by DEL red blood cells. Korean J Lab Med 2009; 29: Shao CP, Wang BY, Ye SH, Zhang WL, Xu H, Zhuang NB, et al. DEL RBC transfusion should be avoided in particular blood recipient in East Asia due to allosensitization and ineffectiveness. J Zhejiang Univ Sci B 2012;13: Wagner FF, Frohmajer A, Flegel WA. RHD positive haplotypes in D negative Europeans. BMC Genet 2001;2:10 6. Kim JY, Kim SY, Kim CA, Yon GS, Park SS. Molecular characterization of D- Korean persons: development of a diagnostic strategy. Transfusion 2005;45: Singleton BK, Green CA, Avent ND, Martin PG, Smart E, Daka A, et al. The presence of an RHD pseudogene containing a 37 base pair duplication and a nonsense mutation in africans with the Rh D-negative blood group phenotype. Blood 2000;95: Daniels G, van der Schoot CE, Olsson ML. Report of the fourth International Workshop on molecular blood group genotyping. Vox Sang 2011;101: Luettringhaus TA, Cho D, Ryang DW, Flegel WA. An easy RHD genotyping strategy for D- East Asian persons applied to Korean blood donors. Transfusion 2006;46: Wagner T, Körmöczi GF, Buchta C, Vadon M, Lanzer G, Mayr WR, et al. Anti-D immunization by DEL red blood cells. Transfusion 2005;45: Gassner C, Doescher A, Drnovsek TD, Rozman P, Eicher NI, Legler TJ, et al. Presence of RHD in serologically D-, C/E+ individuals: a European multicenter study. Transfusion 2005;45: Richard M, Perreault J, Constanzo-Yanez J, Khalifé S, St-Louis M. A new DEL variant caused by exon 8 deletion. Transfusion 2007; 47: Chen JC, Lin TM, Chen YL, Wang YH, Jin YT, Yue CT. RHD 1227A is an important genetic marker for RhD(el) individuals. Am J Clin Pathol 2004;122: Shao CP. Transfusion of RhD-positive blood in "Asia type" DEL recipients. N Engl J Med 2010;362: Körmöczi GF, Gassner C, Shao CP, Uchikawa M, Legler TJ. A comprehensive analysis of DEL types: partial DEL individuals are prone to anti-d alloimmunization. Transfusion 2005; 45: Shao CP, Xiong W, Zhou YY. Multiple isoforms excluding normal RhD mrna detected in Rh blood group Del phenotype with RHD 1227A allele. Transfus Apher Sci 2006;34: Liu HC, Eng HL, Yang YF, Wang YH, Lin KT, Wu HL, et al. Aberrant RNA splicing in RHD 7-9 exons of DEL individuals in Taiwan: a mechanism study. Biochim Biophys Acta 2010; 1800: Flegel WA, Wagner FF. Molecular biology of partial D and weak D: implications for blood - 7 -

8 Korean J Blood Transfus Vol. 26, No. 1, 1-8, Apr bank practice. Clin Lab 2002;48: Nuchnoi P, Thongbus J, Srisarin A, Kerdpin U, Prachayasittikul V. Clinical and laboratory update on the DEL variant. Lab Med 2014;45: Srijinda S, Suwanasophon C, Visawapoka U, Pongsavee M. RhC phenotyping, adsorption/ elution test, and SSP-PCR: the combined test for D-Elute phenotype screening in Thai RhDnegative blood donors. ISRN Hematol 2012; 2012: Shirey RS, Edwards RE, Ness PM. The risk of alloimmunization to c (Rh4) in R1R1 patients who present with anti-e. Transfusion 1994;34: Yasuda H, Ohto H, Sakuma S, Ishikawa Y. Secondary anti-d immunization by Del red blood cells. Transfusion 2005;45: Denomme GA. Prospects for the provision of genotyped blood for transfusion. Br J Haematol 2013;163: Gardener GJ, Legler TJ, Hyett JA, Liew YW, Flower RL, Hyland CA. Anti-D in pregnant women with the RHD(IVS3+1G>A)-associated DEL phenotype. Transfusion 2012;52: Lee WM, Kim JH, Ha JS, Ryoo NH, Jeon DS, Kim JR, et al. A RhD negative patient failed to produce detectable anti-d after transfusion of 35 units of RhD positive red blood cells. Korean J Lab Med 2007;27:

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untitled 대한수혈학회지 : 제 27 권제 2 호, 2016 The Korean Journal of Blood Transfusion Vol. 27, No. 2, 169-173, August 2016 http://dx.doi.org/10.17945/kjbt.2016.27.2.169 pissn 1226-9336 eissn 2383-6881 Case Report RHD (c.1227g>a)