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1 대한내과학회지 : 제 73 권부록 3 호 2007 Etanercept 로치료한 Reiter 증후군 1 예 동아대학교의과대학내과학교실, 피부과학교실 2 유현승 조지훈 이수이 이재훈 이채욱 2 이성원 정원태 =bstract= case of Reiter's syndrome that was treated with etanercept Hyun Seung Yoo, M.D., Ji Hoon Jo, M.D., Su ee Lee, M.D., Jae Hoon Lee, M.D., Chae Wook Lee, M.D. 2, Sung Won Lee, M.D. and Won Tae Chung, M.D. Departments of Internal Medicine and Dermatology 2 College of Medicine, Dong- University, usan, Korea Reiter's syndrome is the combination of three symptoms: an inflammatory arthritis of large joints, inflammation of the eyes (conjunctivitis and uveitis) and urethritis. NSIDs, steroids, antibiotics and immunosuppressive agents are used for the treatment of the Reiter's syndrome. Tumor necrosis factor-α (TNF-α), which has been linked to the immune system and inflammation, plays an important role in the pathogenesis of rheumatoid arthritis (R) and ankylosing spondylitis (S). So, TNF- inhibitor is established as an important and effective therapy for both R and S to decrease joint pain and synovial inflammation. n elevated level of TNF-α has been identified in Reiter's syndrome. This finding has provided a rationale for use of TNF-α inhibitors in the treatment of Reiter's syndrome. We investigated a case of Reiter's syndrome in a 24-year-old male who has failed with receiving sulfasalazine, indomethacin and steroid. Yet after using a TNF-α inhibitor, the polyarthritis, urethritis and skin lesions improved. (Korean J Med 73:S1085-S1089, 2007) Key Words : Reiter's syndrome, TNF-α inhibitor 서론 1916년 Reiter가프러시아군대에서혈변에뒤이어요도염, 결막염, 다발성관절염이특징적으로나타났던예를처음보고하였다. 이후 Reiter 증후군은비임균성요도염, 결막염, 다발성관절염과같은특징적인 3대증상을가지며환자의 30~80% 에서피부점막병변을동반하는질환으로알려져있다 1, 2). 일반적으로치료는당질코르티코이드, 항생제, 비스테로이드성항염제, 면역억제제등을사용한다. 임상경과는약 50% 이상에서자연적으로호전되지만나머지는재발되며만성경과를 취한다. 최근류마티스관절염과강직성척추염에서관절강내증가되어있는 TNF-α 가질병의발생및진행에중요한역할을하는것이알려지면서 TNF-α inhibitor 를치료제로사용하는것이관절증상과전신의염증반응완화에효과적인것으로밝혀졌다. 하부생식계, 장내감염으로인한반응성관절염의일종인 Reiter 증후군에서도 TNF-α의관절강내증가를볼수있으나앞서기술된질환과는달리 Reiter 증후군에서 TNF-α inhibitor의사용은드문상황이다 3). 이에저자들은 steroid, indomethacin, sulfasalazine Received : ccepted : Correspondence to : Sung Won Lee, M.D., Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine, College of Medicine, Dong- University, street 1 3-ga, Dongdaeshin-dong, Seo-gu, usan , Korea - S

2 - 대한내과학회지 : 제 73 권부록 3 호 Figure 1. () This picture shows subungual hyperkeratosis and onycholysis of the toenails before treatment. () Improved subungual hyperkeratosis and onycholysis of the toenails after TNF-α inhibitor. Figure 2. () This picture shows demarcated multiple hyperkeratotic patches and plaques on the arm before treatment. () Improved hyperkeratotic patches and plaques after TNF-α inhibitor. 및항생제등기존의치료에반응을보이지않고약제부작용이발생한 Reiter 증후군환자에서 TNF-α inhibitor 를사용하여비임균성요도염과결막염, 관절염등 Reiter 증후군의증상개선을보인예를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 증례환자 : 권, 24세, 남자주소 : 우측발목과좌측무릎에부종과통증, 하부요통현병력 : 내원 2개월전부터안정시악화되고운동으로호전되는하부요통및우측고관절통증, 우측발목 과좌측무릎에열감을동반한부종과통증, 귀두부분비물로인근병원에서 Reiter 증후군으로진단받았다. 이후 sulfasalazine 2,000 mg/ 일, indomethacin 200 mg/ 일, doxycycline 200 mg/ 일을사용하여 1달간입원하여치료하였으나관절부종과통증이호전되지않고악화되어본원으로전원되었다. 신체검사소견 : 입원당시전신상태는비교적양호하였고, 신체검사상에서하부요통, 우측발목과좌측무릎에부종, 조갑하과각화증및조갑박리 ( 그림 1, 1), 농루성각화증 ( 그림 2, 2), 귀두부의농성분비물과얇은궤양 ( 그림 3, 3) 이관찰되었으나인근병원에방문했던당시에있었던구강점막염, 안구자극증상들 - S

3 - 유현승외 6 인 : Etanercept 로치료한 Reiter 증후군 1 예 - Figure 3. () This picture shows circinate balanitis characterized by painless, shallow ulceration with hyperkeratosis over the penis before treatment. () Improved shallow ulceration with hyperkeratosis after using TNF-α inhibitor. Figure 4. Whole body bone scan (Tc-99m DPD, 20mCi)) shows diffusely increased uptakes on the right sacroiliac joint and tarsal bones on the right foot. 은호전된상태였다. 내원시활력징후는정상이었다. 과거력 : 특이소견없음. 가족력 : 특이사항없음. 사회력 : 주 1회로 1회당소주 1병정도의주량, 담배는피우지않음. 성관계력 : 3개월전에여자친구와성관계를가짐. 검사실소견 : 입원당시일반혈액검사상백혈구 7,950/mm 3, 혈색소 10.2 g/dl, 혈소판 535,000/mm 3, 적혈구침강속도 (modified westergren 법 ) 는 120 mm/hr로증가되어있었다. 생화학검사에서 ST 72 IU/L, LT 44 IU/L, 총단백질 7.5 g/dl, 알부민 3.5 g/dl, CRP mg/dl ( 정상범위 : mg/dl) 의소견을보였으며요검사와전해질검사는특이소견이없었다. 면역혈청검사상 Hsg, Hsb, anti-hcv는모두음성이었으며, VDRL 음성, anti HIV 음성, HL-27 PCR은양성소견으로관찰되었다. 방사선학적소견 : 흉부방사선은특이소견이없었으며관절염을보이는발목관절도단순방사선촬영상특이소견은없었다. 뼈동위원소촬영에서우측천장관절및우측발목관절 ( 그림 4) 에방사선동위원소의섭취가증가되어있었고, 양측골반의자기공명조영에서우측천장관절이좌측천장관절보다 T2에서증가된영상과 - S

4 - 대한내과학회지 : 제 73 권부록 3 호 T1에서감소된영상을보였다. 임상경과및치료 : 인근병원에서투여한 indomethacin, sulfasalazine 에 prednisolone 20 mg/day 를추가하여 14일간사용하였으나관절염및피부병변의증상은호전을보이지않았고, 검사실소견상적혈구침강속도 (modified westergren법 ) 는 120 mm/hr, CRP mg/dl ( 정상범위 : mg/dl) 로관찰되었다. 치료중 ST 181 IU/L, LT 127 IU/L로간기능검사에서간효소수치가상승하였다. 간의병변여부를알기위해복부초음파를시행한결과간의크기는다소증가되어있었고, 간실질은저에코성을나타내는급성간염의소견을보였다. 약물에의한독성간염으로추정하여기존에사용하던 indomethacin, sulfasalazine 투여를중단하고 etanercept (TNF-α inhibitor) 25 mg을일주일에두번피하로주사하였다. etanercept 투여 1주후관절통과부종이호전을보이기시작하였고, 3주후피부병변도호전을보이기시작하여퇴원하였다. 이후 etanercept는외래에서 3 개월동안사용하였으며관절부종과통증은완전히호전을보이고있다. 환상귀두염, 농루성각화증도거의소실되었으며조갑하과각화증및조갑박리소견도호전된상태에서현재외래에서지속적으로추적관찰중이다. 고찰 Reiter 증후군은 18~40세사이의젊은남자 (85~ 88%) 에서 4) 주로발생하며하부요도생식계또는장내감염후적어도 1개월이상지속되는비화농성비대칭성다발성관절염, 염증성안질환을특징으로하는질환이다. 환자의 90% 에서이들증상은연속적으로혹은동시에나타나며 30~80% 서피부점막에병변을보인다 2). Reiter 증후군은두가지의특징적인형태인장형과성병형으로나눌수있는데, 장형은장관감염에의해관절염, 결막염, 요도염및피부증상이유발되는특징을가진다. 성병형은비특이성요도염이성교 2~3주후발생하며수일후에는결막염과다발성관절염이발생하는특징을가진다. 비특이성요도염은배뇨곤란, 농뇨와함께심하면혈뇨를동반한방광염이나타나고결막염은결막충혈, 화농, 불쾌감이동반되나대개일과성으로발생후수일이내에소실된다. 관절염은대부분이다발성, 비대칭성으로나타나고발생기전은 HL-27 5) 과연관되어생식계또는장내감염에의해세포성, 체액성 면역체계가활성화되면서 IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α 등의 cytokine들이생성되어활액막에염증을야기시키는것으로알려져있다. 침범된관절은주위조직의부종과동통을동반하며, 증상이시작된지 4~6주후에자연히사라지지만심하면관절운동의제한을초래하기도한다 7). 그외에피부점막의병변은무통성으로일시적으로나타나는환상귀두염의빈도가높고, 구강점막의궤양, 조갑하과각화증이흔히동반된다 9). 본증례의환자는성교후비특이성요도염과결막염및비대칭성, 다발성관절염이관찰되었고, 환상귀두염, 구강궤양, 조갑과각화증등피부병변이동반되었으며검사실소견상 HL-27 양성소견을보여 Reiter 증후군중성병형으로진단하였다. Reiter 증후군의치료는선행하는성감염이나장감염은항생제를사용하며, 결막염에는 methotrexate, etretinate 9), azathioprine, cyclosporin, steroid, 항생제점안액을사용한다. 환상귀두염, 농루성각화증등의피부병변을치료하기위해서주로국소 steroid제가사용되고, salicylic acid 10% ointment 10) 를사용한다. 주증상인관절염의경우류마티스관절염의치료처럼항염증효과를얻기위해 aspirin이나 indomethacin과같은비스테로이드성항염제를주로사용하며, 증상이심한경우는 steroid를관절강내로주입하거나경구섭취나정맥내주입등전신치료제로사용하기도한다. 그외에지속적으로관절염이있는경우에는 sulfasalazine, methotrexate, azathioprine 등을사용하는데이들에반응이없는경우에는최근류마티스관절염, 강직성척추염의치료와같이관절염의완화를위해 TNF-α inhibitor 를사용하기도한다. 본증례의환자에서는관절증상및피부병변의호전을위해 indomethacin, steroid, sulfasalzine을 7주이상사용하였다. 그러나증상은호전을보이지않았고, 치료중간효소수치의증가와함께복부초음파에서급성간염소견을보였다. 간염바이러스표지자는정상이었으며간효소수치가증가할만한다른원인이없어약물에의한독성간염으로판단하고사용하던약제를중단한후 etanercept (TNF-α inhibitor) 를사용하였다. 사용 1주후관절통증이점진적으로완화되는소견을보였으며, 3주후조갑박리를제외한피부병변의호전을보였다. 증가된간효소수치는기존의사용하던약제중단 1주후정상화되었다. 최근류마티스관절염과강직성척추염에서 TNF-α - S

5 - 유현승외 6 인 : Etanercept 로치료한 Reiter 증후군 1 예 - inhibitor의사용후치료효과에대한연구가많이있어왔다. 이들에대한연구는 TNF-α가염증과면역체계에관여하는인자로자가면역질환에서질병의발생및진행에중요한역할을하기때문이다. 한연구에서는 1 개월이상 TNF-α inhibitor로치료를받은환자들이관절통증의완화를시작으로 3~8개월간치료를지속적으로한경우임상증상의완화와함께치료전과비교하여활액막조직검사소견에서도호전이있음을보고한바있다 11). 또, TNF-α는하부생식계나장내감염에의해야기되는반응성관절염의관절강내에도증가되어있으므로반응성관절염과분류되지않는염증성관절염에서도질병의발생및진행에영향을미친다고볼수있다 3, 8). 그러므로 Reiter 증후군에서기존의치료에효과가없거나, 약제부작용으로인하여사용에제한이있는경우에 TNF-α inhibitor의사용을고려해볼수있을것으로사료된다. 요약류마티스관절염과강직성척추염치료에서 TNF-α inhibitor 사용의치료효과에대한많은보고가있으나 Reiter 증후군에서 etanercept를사용한경우는드물며국내보고된바가없는실정이다. 이에저자들은기존의치료약물에증상호전을보이지않고약제부작용이발생한 Reiter 증후군환자에게 etanercept를사용한후특이한부작용없이만족할만한치료효과를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 2) Montgomery MM, Poske RM, arton EM, Foxworthy DT, aker L. The mucocutaneous lesions of Reiter's syndrome. nn Intern Med 51:99-109, ) Meador R, Hsia E, Kitumnuaypong T, Schumacher HR. TNF involvement and anti-tnf therapy of reactive and unclassified arthritis. Clin Exp Rheumatol 20(Suppl 28):S130-S134, ) Good E. Reiter s disease. Postgrad Med 61: , ) rnold HL, Odom R, James WD. ndrew s diseases of the skin. 8th ed. p , Philadelphia, W. Saunders, ) rnett FC, McClusky OE, Schacter Z, Lordon RE. Incomplete Reiter's syndrome: discriminating features and HL- 27 in diagnosis. nn Intern Med 84:8-12, ) 천욱부, 성호석, 정태안. Reiter 씨증후군 1 례. 대한피부과학회지 14: , ) raun J, Khan M, Sieper J. Enthesitis and ankylosis in spondyloarthropathy: what is the target of immune response? nn Rheum Dis 59: , ) elz J, reneman DL, Nordlund JJ, Solinger. Successful treatment of a patient with Reiter's syndrome and acquired immunodeficiency syndrome using etretinate.j m cad Dermatol 20: , ) Zivony D, Nocton J, Wortmann D, Esterly N. Juvenile Reiter's syndrome: a report of four cases. J m cad Dermatol 38:32-37, ) Flagg SD, Meador R, Hsia E, Kitumnuaypong T, Schumacher HR Jr. Decreased pain and synovial inflammation after etanercept therapy in patients with reactive and undifferentiated arthritis. rthritis Rheum 53: , 2005 중심단어 : Reiter 증후군, TNF-α inhibitor REFERENCES 1) Reiter R. Uber eine hisher unerkannate Spirochaetenin infection (spirochaetosis arthritica). Dtsch Med Wchnschr 42:1529, S