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호림 남궁
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1 서울대학교병원급식영양과주달래 Vitamin D and Diabetes Dallae Ju Department of Food Service and Nutrition Care, Seoul National University Hospital, Seoul, Korea Abstract 104 Epidemiologic evidence suggests that vitamin D status, as assessed by serum 25-hydroxyvitamin D levels, is associated with increased risk for diabetes, and that adequate intake of vitamin D may prevent or delay the onset of diabetes. Many individuals with diabetes have decreased levels of vitamin D, and lack of vitamin D may be associated with hyperglycemia, increased hemoglobin A1c, insulin resistance, and progression of diabetes. Optimal vitamin D status is needed to prevent adverse outcomes in diabetic patients. Increasing intake of vitamin D by diet, oral supplements and sun exposure may be easy and cost-effective methods to improve metabolic control and prevent diabetes. (J Korean Diabetes 2011;12: ) Keywords: Vitamin D, Diabetes, 25-hydroxyvitamin D, Vitamin D supplement 머리말 전통적으로알려진비타민 D 의기능은부갑상선호르몬과함께혈장의칼슘항상성을유지하는것이다. 또한비타민 D 는면역조절세포, 상피세포, 악성종양세포등여러세포의증식과분화의조절에도관여한다. 과거에는골다공증이나암과관련한비타민 D 연구가주를이루었으나최근에는많은연구에서비타민 D 가고혈압, 다발성경화증, 류머티즘관절염, 당뇨병과같은질환과관련되어있음을보고하고있다 [1,2]. 혈중비타민 D 가저하된사람들이제 1 형및제 2 형당뇨병의발병위험이높고, 비타민 D 보충으로당뇨병예방효과가있음이보고되었다 [3-5]. 또한당뇨병환자들의혈중비타민 D 수준이낮고 [3], 비타민 D 부족이고혈당, 당화혈색소의상승, 인슐린저항성, 당뇨병진행과관련있을수있음이보고되었다 [6]. 최근전세계적으로비타민 D 부족이증가하고있고 [7-9], 당뇨병과그로인한합병증의문제가커지면서비타민 D 에대한관심이높아지고있다. 이에당뇨병의예방과치료에있어서 비타민 D 의중요성에대해살펴보고당뇨병환자에있어서적절한비타민 D 수준유지를위한권장지침을소개하고자한다. 비타민 D 비타민 D 는스테로이드호르몬과구조가비슷한지용성비타민이며, 작용기전이호르몬과유사하여프로호르몬으로분류되기도한다. 비타민 D 는에르고칼시페롤 ( e r g o c a l c i f e r o l : D 2 ) 과콜레칼시페롤 (cholecalciferol: D3) 의 2 가지형태가있으며, D3 는연어, 고등어, 청어, 정어리같은기름진생선, 달걀노른자, 버터나마가린같은동물성식품에함유되어있고, D2 는버섯등의식물성식품에함유되어있다. 식품으로만공급되어야하는다른비타민과는달리피부에있는 7-dehydrocholesterol 이자외선에의해비타민 D3 로전환될수있는데, 햇빛을쬐는시간대, 계절, 위도, 개인의민감성등에따라차이가있지만 5~10 분정도팔이나다리에햇빛을쬔다면 교신저자 : 주달래, 서울종로구대학로 101 서울대학교병원급식영양과, jurea@snuh.org

2 3,000IU 의비타민 D 가합성될수있다 [1]. 비타민 D 는간에서 25-hydroxyvitamin D 25(OH)D, calcidiol 로전환되고, 25(OH)D 는신장에서체내활성형태인 1,25-dihydroxyvitamin D 1,25(OH)2D, calcitriol 로전환된다. 25(OH)D 는반감기가약 21 일정도이며비타민 D 영양상태를반영하는지표로이용되고있다. 혈액의칼슘농도가감소하면부갑상선호르몬이분비되어신장에서 1α-hydroxylase 효소에의해활성형인 1,25(OH)2D 가합성된다. 활성화된비타민 D 는소장점막세포에서칼슘과인의흡수를촉진시키고, 파골세포에서뼈의칼슘이혈액으로용해되어나오는것을촉진하며, 신장에서칼슘의배설을감소시켜혈장의칼슘농도를증가시키는작용을한다 [2] (Fig. 1). 비타민 D Insufficiency 비타민 D 결핍은대부분부적절한식사나일광노출부족때문이며그외지방흡수불량, 항경련제사용, 만성신장질환, 비만등의다양한원인들에의해발생되는것으로알려져있다 [1]. 비타민 D 급원식품이제한적이기때문에대부분의사람들은일광노출을통해비타민 D 를얻게되는데, 일광노출이부족할경우비타민 D 섭취권장수준을만족하지못하는경우가 많다. 피부암발생에대한우려로태양의자외선노출을제한하거나자외선차단제사용이많아지면서비타민 D 부족의위험은더커지고있다 [8]. 전통적으로는비타민 D 결핍 (deficiency) 은구루병이나골연화증등과같은명백한임상증상을동반하는경우로정의되었으나 [10] 최근에는비타민 D 불충분 (insufficiency) 이란용어를사용하는데이는이차적으로부갑상선항진증이일어나골다공증과골절의위험이증가하는무증상의상태로정의되고있다 [7]. 비타민 D 의적절한영양상태는부갑상선호르몬의분비를최대한억제시키는수준의 25(OH)D 농도로정의되고있는데 [2], 혈중 25(OH)D 농도에따른비타민 D 영양상태에대한정의는다양하다. Mayo Clinic 에서는 25(OH)D 농도가 10 ng/ml 미만일때결핍, 11~20 ng/ml 일때불충분, 20 ng/ml 이상인경우적절한것으로분류하고있고 [2], Holick 등은 25(OH)D 가 20 ng/ml 미만이면결핍이라하고, 30~60 ng/ml 수준을유지하는것을권장하였다 [11]. 25(OH)D 농도가 10 ng/ml 미만의경우뼈질환과관련이높은것알려져있고, 25(OH)D 의농도가 30~40 ng/ml 일때골밀도와치아건강, 낙상위험, 결장암등에이점이있다는보고가있다 [12]. 미국질병통제예방센터 (The Centers for Disease Control and Prevention) 에서는혈중 25(OH)D 수 105 Sun ultraviolet B Skin vitamin D3 Bone Ca mobilization Liver Kidney Vitamin D 25(OH)D 1,25(OH)2D Intestine Ca absorption Diet:fortification/supplementation vitamin D2 or vitamin D3 Vitamin D2 = ergocalciferol Vitamin D3 = cholecalciferol Parathyroid glands PTH secretion Fig. 1. Vitamin D metabolism. Ca, calcium; 1,25(OH) 2D, 1,25-dihydroxyvitamin D; 25(OH)D, 25-hydroxyvitamin D; PTH, parathyroid hormone.

3 106 준이적어도 30 ng/ml 이상이되는비타민 D 충분 (sufficiency) 상태의백인들이 년 60% 정도였던것이 년 30% 까지감소하였고, 25(OH)D 수준이 10 ng/ml 미만의심한비타민 D 결핍을보이는환자들이 23~57% 정도로많음을보고하였다 [9]. 한국인을대상으로한비타민 D 수준에대한연구보고는매우제한적이지만, 폐경여성의 25(OH)D 수준은매우낮은것으로평가되고있다 [13]. 최근국민건강영양조사에서골다공증유병률과함께비타민 D 수준에대한조사가실시되고있는데, 제 4 기 3 차년도 (2009) 결과 30 세이상남성의혈중비티민 D 수준은 19.6 ng/ml, 30 세이상여성의경우 17.0 ng/ml 로낮은것으로보고되었고, 골다공증유병률 ( 만 50 세이상 ) 은남자 8.1%, 여자 38,7% 로여자가남자에비해 4 배이상높았고연령이높아질수록유병수준은높은것으로나타났다 [14]. 전세계 51 개지역을대상으로한연구에서자외선조사 (UVB irradiance) 가많은지역일수록제 1 형당뇨병발생률이낮은것으로나타나비타민 D 가제 1 형당뇨병의위험을감소시키는데관여할수있음을시사하였다 [15]. 10,366 명의소아를대상으로 31 년에걸쳐추적한코호트연구에서는생후 1 년동안 1 일 2,000 IU 의비타민 D 를보충하였을때제 1 형당뇨병의발생위험이약 80% 정도감소하였고 [5], 초기소아들에게비타민 D 를보충한 5 개의관찰연구에대한메타분석에서비타민 D 를보충한영아들의제 1 형당뇨병발생위험이 30% 정도감소되었으며 (OR, 0.71: 95% CI, ) 비타민 D 보충량이많을수록제 1 형당뇨병발생위험이더낮은것으로나타났다 [4]. 83,806 명의여성에서제 2 형당뇨병의발생률을살펴본 Nurses Health Study 에서는비타민 D 섭취량과제 2 형당뇨병발생사이의음의상관관계가있었고, 혈중비타민 D 가저하된사람들이당뇨병의발병위험이높은것으로나타났다 [16]. Pittas 등 [3] 은비타민 D 와칼슘이제 2 형당뇨병에미치는영향에대해체계적고찰 (systematic review) 와메타분석 (meta-analysis) 을실시하였는데, 대부분의환자 - 대조군연구에서당뇨병환자의 25(OH)D 농도가대조군에비해유의적으로낮았다. 혈중 25(OH)D 수준과당뇨병발병을보고한횡단면적연구들 (cross-sectional studies) 에서 25(OH)D 가가장높은군이가장낮은군에비해제 2 형당뇨병발생률이 0.36 으로유의적으로낮았으며 (OR, 0.36: 95% CI, ), 비타민 D 와칼슘섭취가가장 높은군이가장낮은군에비해제 2 형당뇨병발생률이유의적으로낮았다 (OR, 0.82: 95% CI, ). 비타민 D 는직 간접적으로인슐린분비와인슐린민감도를향상시킬수있는것으로알려져있다. 췌장의 β cells 에비타민 D 수용체와비타민 D 의존결합단백질 (vitamin D dependent calcium-binding protein, CaBP) 이모두존재하여인슐린분비에비타민 D 가영향을줄수있는가능성이제시되고있고비타민 D 는염증반응에관여함으로써인슐린저항성에도영향을미칠수있다 [3]. 비타민 D 관련당뇨병환자권장지침 현재 50 세이상한국성인의비타민 D 영양섭취기준량은충분섭취량으로 10 μg (400 IU), 상한섭취량으로 60 μg (2,400 IU) 이다 [13]. 하지만최근연구들을살펴보면현재권장수준이상으로비타민 D 를섭취하는것이건강에더좋을수있다는데의견이모아지는것같다. 제 2 형당뇨병과관련한다양한코호트연구에서비타민 D 농도가다양했기때문에적절한비타민 D 의수준을정의하기는어렵지만그연구결과들을살펴보면비타민 D 혈중농도가 20 ng/ml 이상이면바람직하고 40 ng/ml 이면더좋을수있다는것을알수있다 [3]. 그러한농도를유지하기위해서는 1 일 800~1,000 IU 의비타민 D 를섭취하는것이필요하다 [12,17]. 비타민 D 결핍이흔하긴하지만, 혈중 25(OH)D 측정비용이비싸기때문에비타민 D 결핍확인을위해혈중 25(OH)D 농도를보편적으로측정하는것은권장되지는않는다. 하지만, 비타민 D 의심한결핍위험이있거나비타민 D 결핍가능성을시사하는검사결과가있는환자들의경우 25(OH)D 를측정해보는것이비타민 D 보충이필요한지, 얼마나보충해야할지를확인하는데도움이될수있으며 (Table 1 참조 ), 비타민 D 결핍의위험이없거나결핍의증거가없어도식사섭취가충분치않거나햇빛노출이적은경우에는비타민 D 영양상태를측정해보지않고경험적으로비타민 D 를보충하는것이좋다 [8]. 1 일 400 IU 의비타민 D 보충시혈중 25(OH)D 의농도가약간증가됨이보고되었다 [18]. Holick 은비타민 D 결핍이확인되어치료가필요한경우 2 단계비타민 D 보충프로토콜을권장하고있다. 혈중 25(OH)D 수준을 30 ng/ml 이상으로유지하기위해매주비타민 D2 1 캡슐 (50,000 IU) 을 8 주동안복용하도록하고이후에는매 2~4 주마다 1 캡슐씩보충한다. 흡수불량증후군, 비만, 신증후군등의질환이있거나스테로이드또는 xenobiotic receptors 를활성화시키는약물복용중인

4 경우에는초기단계기간이길어질수있다 [7]. 일광노출에의해인체내에서합성되는비타민 D 의양은생리적으로잘조절되므로건강한사람의경우의경우비타민 D 독성은드물다. 하지만 1 일 50,000 IU 이상의고용량의비타민 D 를장시간복용하면 25(OH)D 가 150 ng/ml 이상까지상승하고고칼슘혈증이나고인혈증을유발할수있고, 특히만성사구체질환이있는환자의경우더위험할수있으므로비타민 D 보충시용량이과하지않도록더주의해야한다. 비타민 D 결핍이있는당뇨병환자들을대상으로직접비타민제를보충하지않고 12 주간칼슘과비타민 D 섭취에대한영양교육을실시하여인슐린저항성을개선하고혈당을떨어뜨리는효과를본국내연구가있다 [19]. 비타민 D 영양상태를좋게하는것이당뇨병예방및치료에도움이되므로당뇨병교육을통해규칙적이며균형잡힌식사와함께칼슘과비타민 D 를충분히섭취하도록하고일조시간대의적당한야외활동이나운동을적극권장해야할것이며, Table 1. Applications for vitamin D testing Clinical risk factors for vitamin D deficiency Decreased intake Gastrointestinal malabsorption Hepatic Renal Inadequate oral intake Malnutrition (poor oral intake) Limited sun exposure Short bowel syndrome Pancreatitis Inflammatory bowel disease Amyloidosis Celiac sprue Malabsorptive bariatric surgery procedures Some antiepileptic medication (increased 24-hydroxylase activity) Severe liver disease or failure (decreased 25-hydroxylase activity) Aging (decreased 1-α hydroxylase activity) Renal insufficiency, glomerular filtration rate < 60% (decreased 1-α hydroxylase activity) Nephrotic syndrome (decreased levels of vitamin D-binding protein) Laboratory and radiographic findings that suggest possible vitamin D deficiency Laboratory Radiographic Low 24-hour urine calcium excretion (in the absence of thiazide use) Elevated parathyroid hormone level Elevated total or bone alkaline phosphatase level Low serum calcium and/or serum phosphate level Decreased bone mineral density (osteopenia or osteoporosis) Nontraumatic (fragility) fracture Skeletal pseudofracture 필요시소량의비타민 D 보충에대해서도고려해보아야할것이다. 참고문헌 01. S Zhang R, Naughton DP. Vitamin D in health and disease: current perspectives. Nutr J 2010;9: S Thacher TD, Clarke BL. Vitamin D insufficiency. Mayo Clin Proc 2011;86: S Pittas AG, Lau J, Hu FB, Dawson-Hughes B. The role of vitamin D and calcium in type 2 diabetes. A systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2007;92: S Zipitis CS, Akobeng AK. Vitamin D supplementation in early childhood and risk of type 1 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Arch Dis Child 2008;93: S Hyppönen E, Läärä E, Reunanen A, Järvelin MR, Virtanen SM. Intake of vitamin D and risk of type 1 diabetes: a birth-cohort study. Lancet 2001;358: S Pittas AG, Harris SS, Stark PC, Dawson-Hughes B. The effects of calcium and vitamin D supplementation on blood glucose and markers of inflammation in 107

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Pharmacotherapeutics Application of New Pathogenesis on the Drug Treatment of Diabetes Young Seol Kim, M.D. Department of Endocrinology Kyung Hee Univ

Pharmacotherapeutics Application of New Pathogenesis on the Drug Treatment of Diabetes Young Seol Kim, M.D. Department of Endocrinology Kyung Hee Univ Application of New Pathogenesis on the Drug Treatment of Diabetes Young Seol Kim, M.D. Department of Endocrinology Kyung Hee University College of Medicine & Hospital E mail : ycell2@yahoo.co.kr Abstract