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인걱 남
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1 대한류마티스학회지 Vol. 17, No. 3, September, 2010 DOI: /jkra 증례 제한성베게너육아종증 (Wegener s Granulomatosis) 과유사한양상을보인 NK/T 세포림프종 1 예 가톨릭대학교의과대학내과학교실류마티스내과 박윤정ㆍ조철수 =Abstract= A Case of NK/T Cell Lymphoma Mimicking Limited Form of Wegener s Granulomatosis Yun-Jung Park, Chul-Su Cho Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea It is occasionally difficult to distinguish Wegener s granulomatosis (WG) from other diseases including malignancy, tuberculosis, and various types of vasculitis because of the overlapping symptoms and signs. We report on a patient with NK/T cell lymphoma who was treated with a limited form of WG. At his first visit, he presented with left foot drop and recurrent nasal swelling. Necrosis and massive infiltration of inflammatory cells were identified on a nasal tissue biopsy. Sural nerve biopsy findings also showed infiltration of inflammatory cells in both the endoneurium and perivascular area; thus, a diagnosis of a limited form of WG was made. After combination therapy with a glucocorticoid and oral cyclophosphamide was initiated, his condition completely recovered without recurrence for the next 2 years. However, he visited the hospital again for recurrence of nasal swelling. Repeated biopsy of nasal tissues, combined with an immunophenotypic analysis revealed NK/T cell lymphoma. The possibility of NK/T lymphoma should be considered when evaluating a limited type of WG, which shows atypical findings on biopsy as well as recurrent deterioration, as a suboptimal dose of immunosuppressive therapy may mask its expression and lead to a poor prognosis. Key Words: Limited form of Wegenr s granulomatosis, NK/T cell lymphoma <접수일 :2010년 5월 11일, 수정일 :2010년 5월 17일, 심사통과일 :2010년 5월 17일> 통신저자 : 조철수서울영등포구여의도동 62번지가톨릭대학교의과대학내과학교실류마티스내과 Tel:02) , Fax:02) , chocs@catholic.ac.kr 289

대한류마티스학회지제 17 권제 3 호 2010 서론베게너육아종증 (Wegener s granulomatosis) 은괴사성육아종성혈관염으로주로중, 소크기의혈관을침범하며아직까지원인은밝혀져있지않다.

이런제한성베게너육아종증들은전형적베게너육아종증에비해육아종형성이 45% 로낮고, anti-neutrophilic cytoplasmic antibody (ANCA) 발현률역시 45% 로낮아서진단하기가쉽지않으며,

Initial radiologic examinations and tissue biopsy.

sinus, ethmoid sinus, and maxillary sinuses.

2 대한류마티스학회지제 17 권제 3 호 2010 서론베게너육아종증 (Wegener s granulomatosis) 은괴사성육아종성혈관염으로주로중, 소크기의혈관을침범하며아직까지원인은밝혀져있지않다. 전형적인베게너육아종증은주로상, 하기도를침범하고대부분의경우에신장침범도동반하게된다. 반면에, 사구체신염동반없이하나또는두개의장 기에국한되어증상발현을하는경우를제한성베게너육아종증이라고한다 (1,2). 이런제한성베게너육아종증들은전형적베게너육아종증에비해육아종형성이 45% 로낮고, anti-neutrophilic cytoplasmic antibody (ANCA) 발현률역시 45% 로낮아서진단하기가쉽지않으며, 임상적으로는전형적베게너육아종증에비해비교적좋은예후를가진다 (2,3). 혈관염은전신장기를침범할수있고, 의심하지않으면진단하기가어려운질환이다. 그러나동시에, Fig. 1. Initial radiologic examinations and tissue biopsy. (A) Paranasal sinusoid computed tomography scan on admission (3 years ago) shows thickening of the mucoperiosteal lining of the frontal sinus, ethmoid sinus, and maxillary sinuses. Near total opacification of the right maxillary sinus and mucosal thickening of the left maxillary sinus are also seen. (B) A focally dense, mass-like lesion was seen in the anterior nostril area. (arrow) (C) Necrosis and massive infiltration of inflammatory cells were observed on a nasal tissue biopsy. (D) A sural nerve biopsy indicated that inflammatory cells had infiltrated both the endoneurium with axonal degeneration and the perivascular area. 290

박윤정ㆍ조철수 : 베게너육아종증과 NK/T 세포림프종 감염이나자가면역질환그리고악성종양과같은다른질환들과의감별을반드시해야한다. 악성종양중에서도특히림프증식성질환들과의감별은매우중요한데, 이는혈관염에서사용되는면역억제제들이이런종양의증상발현을억제하거나약제내성을획득할수있는기회를제공하여결과적으로진단을늦추거나질환의예후를나쁘게할수있기때문이다.

현병력 : 14년전상기증상으로타병원이비인후과에서다형망상증 (polymorphic reticulosis) 진단후콧등주위에총 5,040 cgy 방사선치료를받고내원 2년전까지 12년동안관해상태로지냈다. 처음입원 9개월전양쪽하지감각이상이발생하였고, 3 개월전좌측발처짐 (foot drop) 발생및부비동염증상이악화되어내원하였다.

3 박윤정ㆍ조철수 : 베게너육아종증과 NK/T 세포림프종 감염이나자가면역질환그리고악성종양과같은다른질환들과의감별을반드시해야한다. 악성종양중에서도특히림프증식성질환들과의감별은매우중요한데, 이는혈관염에서사용되는면역억제제들이이런종양의증상발현을억제하거나약제내성을획득할수있는기회를제공하여결과적으로진단을늦추거나질환의예후를나쁘게할수있기때문이다. 저자들은최근폐와신장을침범하지않고, 상기도병변과, 말초신경염을보여제한성베게너육아종증으로진단후스테로이드와면역억제치료경과관찰중에 NK/T세포림프종이발생한환자를경험하여이를보고하고자한다. 증례환자 : 48세남자주소 : 콧등과비강종창및코막힘. 현병력 : 14년전상기증상으로타병원이비인후과에서다형망상증 (polymorphic reticulosis) 진단후콧등주위에총 5,040 cgy 방사선치료를받고내원 2년전까지 12년동안관해상태로지냈다. 처음입원 9개월전양쪽하지감각이상이발생하였고, 3 개월전좌측발처짐 (foot drop) 발생및부비동염증상이악화되어내원하였다. 본원내원하여부비동전산화단층촬영, 근전도, 장딴지신경 (sural nerve) 조직검사및부비동조직검사를시행하였다. 단순흉 부 X-ray는특이소견없었고, 부비동전산화단층촬영상범부비동염 (pansinusitis) 소견및부비동용종이관찰되었다 ( 그림 1A, B). 비강내조직검사에서는급, 만성염증소견과괴사가관찰되었으나육아종형성소견은없었다 ( 그림 1C). 근전도에서는다발성단신경염 (mononeuritis multiplex) 소견을보였고, 신경조직검사상신경주위에염증세포들이침윤하여혈관염에의한이차적신경염에합당한소견을보였다 ( 그림 1D). 면역혈청검사에서는 ANCA가음성이었다. 제한성타입의베게너육아종으로진단후스테로이드와경구용 cyclophosphamide 치료후환자증상이호전되었다. 치료시작 2개월후부터 22개월동안증상재발없이지내던중, 내원 2주전다시콧등및비강종창및코막힘이악화되어다시내원하였다. 가족력 : 특이사항없음. 사회력 : 흡연력 5갑년이학적소견 : 재입원당시생체활력징후는혈압 120/80 mmhg, 맥박 84회 / 분, 호흡수 20회 / 분, 체온은 36.8 o C였다. 의식은명료하였고, 두경부, 액와부, 서혜부에촉지되는림프절은없었다. 콧등종창이있었고, 흉부청진시심음은규칙적이었고, 호흡음은깨끗하였고심잡음및폐나음은들리지않았다. 복부검사에서간비종대는촉지되지않았고, 압통은유발되지않았다. 양쪽하지에서발처짐및하지부종은관찰되지않았다. 검사소견 : 말초혈액검사에서혈색소 13.7 g/dl, Fig. 2. Axial T1 weighted magnetic resonance images show heterogeneously enhancing mass at the anterior nostril area (arrows) and the nasal cavity structure is destroyed. Mucoperiosteal thickening still remained on the frontal, ethmoid, sphenoid, and maxillary sinuses. 291

대한류마티스학회지제 17 권제 3 호 2010 Fig. 3. Histology of the nasal cavity mass.

The immunophenotype of the tumor cells was positive for CD3, CD56, granzyme B, but negative for CD20. 혈소판 188,000/mm 3, 백혈구 6,230/mm 3 ( 중성백혈구 : 86.6%, 림프구 : 5.

45 mg/dl, CPK 194 IU/L, LDH 397 IU/L, Na/K/Cl 141/4.1/101 mol/l 였다. 지혈및응고검사, 소변검사에서모두정상이었다. 적혈구침강속도는 10 mm/hr, C-반응단백 5.

두경부 MRI 사진상음영이불균질하게조영되는종괴가비강내에서관찰되었으며이종괴가양쪽비강에침윤하는소견을보였다 ( 그림 2).

고찰베게너육아종증 (Wegener s granulomatosis) 은소혈관및중등도크기의혈관을주로침범하는괴사성육아종성혈관염으로대게 30대에서 50대사이에서 발병한다. 초기증상은주로상기도증상으로콧물, 코막힘, 부비동염, 중이염등의형태로 70% 이상의환자에서발생하며, 결국에는 90% 의환자에서나타난다.

4 대한류마티스학회지제 17 권제 3 호 2010 Fig. 3. Histology of the nasal cavity mass. (A) In highpower fields (hematoxylin-eosin stain, 400) many small lymphocytes infiltrated the lymphoma lesion. The immunophenotype of the tumor cells was positive for CD3, CD56, granzyme B, but negative for CD20. 혈소판 188,000/mm 3, 백혈구 6,230/mm 3 ( 중성백혈구 : 86.6%, 림프구 : 5.7%, 호산구 : 0%) 였다. 생화학적검사에서혈중요소질소 11.7 mg/dl, 크레아티닌 1.14 mg/dl, 총단백 6.29 g/dl, 알부민 3.49 g/dl, AST 28 IU/L, ALT 33 IU/L, 총빌리루빈 0.45 mg/dl, CPK 194 IU/L, LDH 397 IU/L, Na/K/Cl 141/4.1/101 mol/l 였다. 지혈및응고검사, 소변검사에서모두정상이었다. 적혈구침강속도는 10 mm/hr, C-반응단백 5.1 mg/l였고, 혈중보체검사에서 C3, C4는각각 122 mg/dl, 22 mg/dl로정상범위내에있었다. 항핵항체및 ANCA 검사역시음성이었다. 방사선학적소견 : 단순흉부촬영및복부사진은정상이었다. 경과및치료 : 환자는내원 2병일째두경부 MRI 촬영을시행및비강조직검사를재시행하였다. 두경부 MRI 사진상음영이불균질하게조영되는종괴가비강내에서관찰되었으며이종괴가양쪽비강에침윤하는소견을보였다 ( 그림 2). 조직검사에서는악성림프구들이관찰되었고면역조직화학검사에서 CD3(+), CD20( ), CD56(+), Granzyme B(+), EBV (+) 인 NK/T세포림프종으로 ( 그림 3) 진단되어항암치료후자가조혈모세포이식을시행중뇌혈관출혈로사망하였다. 고찰베게너육아종증 (Wegener s granulomatosis) 은소혈관및중등도크기의혈관을주로침범하는괴사성육아종성혈관염으로대게 30대에서 50대사이에서 발병한다. 초기증상은주로상기도증상으로콧물, 코막힘, 부비동염, 중이염등의형태로 70% 이상의환자에서발생하며, 결국에는 90% 의환자에서나타난다. Wegener 등의분류에의하면상기도의염증, 흉부 X-선이상소견, 요침사이상소견, 괴사성육아종혹은혈관염등의피부조직소견 4가지중 2가지이상만족시진단이가능하다. 제한성베게너육아종증은신장침범없이한두곳의장기에국한되어상기증상을발현할때로분류되는데, 본증례의환자는잦은코막힘, 비출혈, 비염, 부비동염등의상기도침범증상과다발성단신경염증상, 장딴지 (sural) 신경조직검사에서신경주위에염증세포들이침윤하여혈관염에의한이차적신경염에합당하여진단이가능하였다. 제한성베게너육아종증의진단은전형적베게너육아종증에비해증상이비특이적이기때문에진단이더어려울수있고, 부종양증후군의증상들중일부는베게너육아종증가매우유사한양상을보이기때문에보다더철저한감별진단을필요로한다. 본증례는 ANCA음성제한성베게너육아종증과유사한임상양상을보였던환자에서 NK/T세포림프종이발생했던예이다. 두질환과의관련성에대해베게너육아종증으로치료중에림프종이순차적으로발생했을가능성과처음부터림프종의부종양증후군의증상을베게너육아종증으로오인했을가능성등과같이해석해볼수있다. 첫째로서로다른두질환이순차적으로발생했을수있다. 실제로, 전형적베게너육아종증환자에서 4배에서 11배까지림프종의발생률이높게나타났다 292

5 박윤정ㆍ조철수 : 베게너육아종증과 NK/T 세포림프종 는연구결과가있다 (3,4). 혈관염과악성종양과의관계에대해밝힌한연구결과를보면, 혈관염중에특히베게너육아종증의경우, 림프종과동시에발견된경우가 3건, 순차적으로발생한경우를 1건보고하고있다 (5). 이는즉, 다클론성증식질환이었던베게너육아종이치료중에알킬화약물등에노출되면서단클론성질환인림프종으로형질전환이되었을수도있고, 자가면역성질환의특성상변화된면역관용이림프종발생과관련될수있음을시사한다. 두번째로림프종의부종양증후군의일종으로다발성단신경염 (mononeuritis multiplex) 가나타난것이고이를베게너육아종증으로오인했을가능성이있다. 다른보고에따르면림프종이신경세포에까지침투할경우조직침윤이거의없는상태에서일어난경우가없었고, 림프종의다른부종양증후군특징인체중감소로인한지방조직의소실로인한물리적압박에의해발생한경우가대부분이었는데 (6,7) 본환자는체중감소등을호소하지않았고, 반복적인조직검사및특수면역염색에서도모두음성이었기때문에베게너육아종증진단당시림프종을오인했을가능성은적다. 그러나일부보고에따르면림프종의부종양증후군증상이림프종보다먼저발생하는경우가있기때문에종종오인하거나진단이늦어질수있다고한다 (8,9). 어떠한가능성에의해림프종이발생하였든지간에, 중요한것은환자의예후에이것이영향을미치느냐이다. 혈관염의치료도스테로이드나 cyclophosphamide와같은면역억제제를사용하기때문에특히림프종같은경우에는호전반응을보일수있다. 그러나혈관염에서는림프종때보다는적은용량으로약물을사용하기때문에약제내성을보이는클론발현의가능성이높다. 실제로보고된바에따르면모두예후가좋지않았고 (5,10), 본증례역시항암치료후자가조혈모세포이식까지시행하였으나결국은사망하였다. 따라서혈관염이의심될때, 특히비전형적인경우는악성종양의경우를염두에두고보다적극적인검사를시행해보는것이좋겠다. 더구나본증례와같이비전형적인제한성타입의베게너육아종에서, 치료에반응을잘하지않거나, 만성적으로재발을자주할때는다시한번악 성종양이나감염등의다른원인에의한것은아닌지감별이필요하다. 림프종의경우불충분한면역억제제가투여됨으로써종양의임상적특징발현을숨길수있고, 항암제내성획득의기회를제공해줄수있기때문에예후가좋지않을수있어더욱주의깊게재검토되어야할것이다. 요 전형적인베게너육아종증과달리제한성베게너육아종증은 ANCA 양성률및육아종을형성하는비율이낮다. 그러므로진단시다른혈관염들과의감별은물론, 감염이나전신자가면역질환, 종양의부종양증후군등에대한감별진단을반드시해야한다. 저자들은베게너육아종증양상을보였던 NK/T 세포림프종 1예를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 약 참고문헌 1) Thajeb P, Tsai JJ. Cerebral and oculorhinal manifestations of a limited form of Wegener's granulomatosis with c-anca-associated vasculitis. J Neuroimaging 2001;11: ) Cassan SM, Coles DT, Harrison EG Jr. The concept of limited forms of Wegener's granulomatosis. Am J Med 1970;49: ) Hoffman GS, Kerr GS, Leavitt RY, Hallahan CW, Lebovics RS, Travis WD, et al. Wegener granulomatosis: an analysis of 158 patients. Ann Intern Med 1992;116: ) Knight A, Askling J, Ekbom A. Cancer incidence in a population-based cohort of patients with Wegener's granulomatosis. Int J Cancer 2002;100: ) Fain O, Hamidou M, Cacoub P, Godeau B, Wechsler B, Paries J, et al. Vasculitides associated with malignancies: analysis of sixty patients. Arthritis Rheum 2007;57: ) Manske CL, Glick AD, Stone WJ. Sinusitis and glomerulonephritis in a middle-aged man. Am J Kidney Dis 1987;10: ) Borress RS, Maccabee P, Har-El G. Foot drop in head and neck cancer. Am J Otolaryngol 2007;28: ) Váróczy L, Gergely L, Zeher M, Szegedi G, Illés A. 293

6 대한류마티스학회지제 17 권제 3 호 2010 Malignant lymphoma-associated autoimmune diseasesa descriptive epidemiological study. Rheumatol Int 2002;22: ) Bobba RK, Arsura EL, Sawh AK, Naseem M. Diagnostic challenge posed by the clinical presentation of foot drop in a patient with Hodgkin's lymphoma. Eur J Intern Med 2006;17: ) Cohen Y, Amir G, Schibi G, Amariglio N, Polliack A. Rapidly progressive diffuse large B-cell lymphoma with initial clinical presentation mimicking seronegative Wegener's granulomatosis. Eur J Haematol 2004;73:

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Jksvs019(8-15).hwp Grade I Grade II Grade III 12 대한혈관외과학회지 : 제 20 권 제 1 호 2004 Control Group A Group B Fig. 4. Microscopic findings of vein wall in control, group A and group B on the day of 7 after venous occlusion. The