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광현 용
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대한내분비학회지 : 제 23 권제 1 호 2008 지상강좌 소포체스트레스 (Endoplasmic Reticulum Stress) 와당뇨병 계명대학교의과대학내과학교실 김미경 박근규 Endoplasmic Reticulum Stress and Diabetes Mi Kyung Kim, Keun Gyu Park Department of Internal

1 대한내분비학회지 : 제 23 권제 1 호 2008 지상강좌 소포체스트레스 (Endoplasmic Reticulum Stress) 와당뇨병 계명대학교의과대학내과학교실 김미경 박근규 Endoplasmic Reticulum Stress and Diabetes Mi Kyung Kim, Keun Gyu Park Department of Internal Medicine, Keimyung University School of Medicine 서론 1) 소포체 (endoplasmic reticulumn, ER) 는핵막으로부터뻗어나와가지를친것같은막성분의구조로서리보좀이붙어있는조면소포체 (rough endoplasmic reticulum) 와리보좀이없는활면소포체 (smooth endoplasmic reticulum) 의두가지가있다. 세포내단백질의약 1/3이조면소포체에서전령 RNA (mrna) 에서단백질로번역후수정 (posttranslational modification) 즉폴딩 (folding) 과조립 (assembly), 당화 (glycation) 및이황화결합 (disulfide bond) 등의과정을통해활성형단백질구조가된다 [1]. 또한활면소포체는지질과스테롤의합성장소이며칼슘저장소로세포내칼슘농도를조절하는데중요한역할을한다 [2,3]. 그러나생리적혹은병리적환경에의해소포체가처리할수있는능력이상의미성숙단백질이소포체내로유입이되거나소포체내칼슘이고갈되면소포체기능에장애가발생하는데이러한상태를소포체스트레스 (ER stress) 라고한다 [3~5]. 소포체스트레스가발생하면세포는생존하기위한방어기전을가지는 Fig. 1. 소포체스트레스반응. * 이논문은 2007 년도정부 ( 과학기술부 ) 의재원으로한국과학재단의지원을받아수행된연구임 (R )

2 대한내분비학회지 : 제 23 권제 1 호 2008 데이를소포체스트레스반응 (ER stress response) 라고한다 (Fig. 1). 소포체스트레스반응은소포체막에존재하는세가지의신호전달체계인 pancreatic ER kinase (PERK), inositol-requiring 1α (IRE-1α)/X-box binding protein 1 (XBP-1) 및 activating transcription factor (ATF6) 에의해매개된다 (Fig. 2). 소포체스트레스가발생할경우세포는소포체스트레스를극복하기위해다음과같은네가지의반응이일어난다 [3~5]. 첫번째로리보좀에서 mrna로부터단백질로번역되는것을억제 (translational attenuation) 하여소포체내로새로운단백질이유입되는것을감소시킨다 [6]. 두번째로단백질을폴딩시키는데필요한 Bip와같은소포체샤페론 (chaperon) 의발현을유도하여소포체의폴딩능력을향상시킨다 [7,8]. 세번째반응은소포체스트레스관련분해 (ER stress-asoociated degradation, ERAD) 로소포체에서폴딩되지않거나잘못폴딩된단백질을세포질내 ubiquitin-proteasome 시스템을통해분해하여제거하는과정이다 [9]. 마지막으로소포체스트레스가위의세가지반응으로극복이되지못할정도로심각하게되고소포체가제기능을회복할수없을때는세포자연사 (apoptosis) 경로가활성화되어손상된세포를제거한다 [3,10] 이와같은소포체스트레스반응은특히단백질을합성하여분비하는기능이활발한형질세포, 췌장의베타세포, 간세포, 조골세포와같은곳에서잘관찰되고있으며최근많은연구들은소포체스트레스가허혈, 당뇨병, 바이러스감 염, 고호모시스테인증, 돌연변이와같은여러가지질환의병인으로작용함을보여주고있다 [1]. 본논문에서는소포체스트레스반응에대하여개략적으로소개하고소포체스트레스와당뇨병과관련성에대해서알아보고자한다. 소포체스트레스반응 (ER-Stress Response) 1. 소포체스트레스에의한 mrna 에서단백질로번역의감소 (Translational Attenuation) 소포체스트레스의첫반응은 eif2α (eukaryotic translation initiation factor 2 alpha subunit) 를인산화시켜 mrna에서단백질로번역 (translation) 이되는과정을감소시키는것이다 [11,12]. eif2α는번역개시복합체 (translation initiation complex) 의구성인자로서 methionine (Met) 을리보좀의개시자코돈 AUG에운반하는역할을한다. eif2α가인산화되어불활성화되면리보좀의개시자부위의 Met-tRNA의결합이차단되면서, AUG 개시코돈에대한인지빈도가감소되어 mrna로부터단백질로번역이감소된다. 소포체스트레스발생시 eif2α의인산화는 PERK에의해일어난다. PERK는소포체막에위치한 type 1 transmembrane serine/ threonine kinase로스트레스가없는상태에서는소포체샤페론인 Bip와결합하여비활성화상태로존재한다. 그러나소포체강내에폴딩이되지않은단백질이증가하면 Bip는 PERK와해리되어폴딩이되지않은단백질과결합함으로 Fig. 2. 소포체스트레스에의한신호전달

3 김미경외 1 인 : 소포체스트레스 (Endoplasmic Reticulum Stress) 와당뇨병 써이들이정상적으로폴딩이되는것을돕는다. 여기서해리된 PERK는소중합체 (oligomerize) 를형성한후자가인산화 (trans-autophosphorylation) 를통해활성화되고 eif2α를인산화시킨다 (Fig. 2). 결과적으로소포체스트레스에의한 PERK의활성화는 mrna로부터단백질이합성되는것을감소시켜소포체내로새로운단백질이유입되는것을억제한다 [3~5]. PERK의활성으로인해 eif2α가인산화되면일반적으로단백질합성이억제되지만 ATF4는 mrna에서단백질로의번역이오히려증가한다 [13]. 이러한반응은세포가소포체스트레스로유발된번역이감소된상태 (translation attenuation) 로부터회복하는기전으로작용한다. 즉 ATF4는하부신호전달체계에해당하는 CHOP과더불어 GADD34를활성화하고 GADD34는 PP1 (protein phosphatase 1) 과함께 eif2 α를탈인산화 (dephosphorylation) 시킴으로서새로운번역개시복합체를형성할수있게한다 (Fig. 3). 2. 소포체스트레스에의한전사활성소포체스트레스에의한두번째반응은 IRE1/XBP-1과 ATF6의전사능력이활성화되어샤페론의발현을증가시킴으로써소포체의폴딩능력을향상시키는것이다. 1) IRE1/XBP-1 IRE1는소포체막에존재하는 endornase로포유류에는 Ire 1α와 Ire 1β가존재한다. IRE1은 PERK와비슷하게스트레스가없는상태에서는 Bip와결합하여비활성화상태로존재하다가소포체스트레스가발생하게되면 Bip와결합이해리가되고자가인산화되어활성화된다 (Fig. 2). 활성화된 IRE1은 XBP-1 mrna를분할 (splicing) 시켜활성이있는 XBP-1 단백질로발현될수있도록한다 [3~5]. XBP-1은 bzip 단백질에속하는전사인자로소포체스트레스에의해발현이증가하는유전자의전사촉진자 (promoter) 부위인 ER stress response element (ERSE) 와결합하여전사활성을유발한다 [3]. IRE1/XBP-1 신호전달체계는특히형질세포와간세포, 외분비췌장세포등과같은단백질분비를활발하게하는세포에서중요한역할을하는것으로알려져있다 [14]. 2) Activating Transcription Factor 6 (ATF6) ATF6는소포체막에존재하는전사인자로 ATF/CREB bzip DNA-결합단백질가족 (family) 중하나이며 [15] 소포체스트레스를감지하는 C-말단 (terminus) 은소포체강내에있고 bzip과 DNA 전사활성영역을포함하는 N-말단은세포질내에위치하고있다 [16]. 소포체스트레스가발생하면비활성형 ATF6 (p90) 는소포체에서골지체 (Golgi apparatus) 로이동하여 [17], site-1 protease (S1P) 와 site-2 proteases (S2P) 에의해분해절단 (proteolytic cleavage) 이되고 [18] 절단된 N-말단 ATF6 (p50) 는핵속으로이동하고직접전사인자로작용하여단백질폴딩에중요한효소와샤페론의발현을유도한다 [16,18,19] (Fig. 2). 또한활성형 ATF6는 XBP-1의전사촉진자부위에존재하는 ERSE에결합하여 XBP-1 mrna의발현을유발할수있다. 소포체스트레스가발생할경우핵으로이동한 ATF6 가 XBP-1의 mrna의발현을유도하고이렇게발현된 XBP-1 mrna를 IRE1의 RNase 활성에의해분할됨으로써활성형 XBP-1 단백질이생성된다. 즉, 소포체스트레스발생시 ATF6의활성은이미형성된단백질이분해되어활성 Fig. 3. 소포체스트레스에따른 mrna 로부터단백질번역감소 (translation attenuation) 와회복

4 대한내분비학회지 : 제 23 권제 1 호 2008 됨으로빠른속도로일어나고 XBP-1의활성은 mrna의전사, 분할, 단백질합성등의과정이필요하므로비교적천천히일어난다. 따라서초기소포체스트레스반응은 ATF6에의해즉각적으로이루어지고이후지속적인소포체스트레스에대한반응은 XBP-1의활성에의해매개됨을짐작할수있다 [20]. 3. 소포체스트레스관련단백질분해 (ER-associated Protein Degradation) 폴딩되지않거나잘못폴딩된단백질들은최종적으로소포체내의질관리시스템에발견되어세포질로운반되고분해된다. 소포체스트레스관련단백질분해 (ER associated protein degradation) 의첫번째단계는잘못폴딩된단백질을인식하는것으로그기전은잘알려져있지않으나당단백질의경우 Man8-binding protein lecitin이중요한신호역할을하는것으로추정되고있다. 두번째단계는 calnexin 또는 calreticulin이잘못폴딩된단백질과결합하여미성숙단백질이골지체로운반되는것을막는것이다. 이과정에서잘못폴딩된단백질은재폴딩과정을거치기도한다. 세번째단계에서는잘못폴딩된단백질을 Sec61p 통로를통해세포질로운반하고탈당화 (deglycosylation), polyubiquitination 과정을거쳐 26S proteasome에의해분해한다 [21]. 4. 세포자연사 (Apoptosis) 이상의소포체스트레스반응으로세포가소포체스트레스를극복하지못하면세포자연사과정이작동한다 [3]. 소포체스트레스가발생하는동안여러가지세포자연사경로가활성화되는데 C/EBP 가족에속하는 C/EBP homologus protein (CHOP) 유전자의활성에의한세포자연사가대표적인예이다. CHOP 유전자의전사활성은소포체스트레스반응시나타는상위의신호전달체계인 PERK, ATF6 및 Ire1의조절을받는다 [22~24]. CHOP 유전자가결손 (CHOP knock out) 된세포는소포체스트레스에의한세포자연사에저항적이며 [25,26] 반대로 CHOP 유전자를과발현시키면세포자연사가촉진된다 [27]. CHOP 이외에도소포체막에존재하는시스테인단백질분해효소 (ER-membrane proapoptotic cysteine protease) 인 caspase-12[28] 와 cjun NH2-terminal kinase (JNK) 경로 [29] 가소포체스트레스에의한세포자연사를유도하기도한다. 소포체스트레스와당뇨병 췌장베타세포는소포체가잘발달되어있는것이중요한특징중의하나이다. 활성형인슐린이만들어지지위해서는전전구인슐린 (preproinsulin) 이소포체에서번역후수정 (posttranslational modification) 의과정을통해이황화결합 (disulfide bond) 을이룬전구인슐린 (proinsulin) 으로바뀌고이후 C-펩타이드가분리되어야한다. 비만혹은제2형당뇨병의초기에는말초조직에서의인슐린저항성을극복하고정상혈당을유지하기위해고인슐린혈증이관찰된다. 그러나장기적인인슐린저항성에따른포도당대사의항상성을유지하기위해인슐린합성과분비의요구가지속적으로증가할경우소포체내로전전구인슐린의유입이증가하여소포체스트레스를유발할수있다 [3]. 그러므로소포체의원활한기능이베타세포의기능에중요한역할을하고소포체스트레스에의한베타세포의기능이상이당뇨병을유발할것으로생각할수있다 (Fig. 4). 1. 소포체스트레스와베타세포기능장애의동물모델 1) Akita 마우스 Akita 마우스는소포체스트레스관련당뇨병동물모델 Fig. 4. 소포체스트레스유발과당뇨병

5 김미경외 1 인 : 소포체스트레스 (Endoplasmic Reticulum Stress) 와당뇨병 로비만이나췌도염없이점진적으로베타세포의감소와함께고혈당이발생하는특징을가지고있다 [30]. 이러한표현형은마우스의 2번인슐린유전자의돌연변이에의한것으로인슐린 A 사슬 (chain) 의 7번째아미노산인시스테인 (cystein) 이타이로신 (tyrosine) 으로치환되어 A 사슬과 B 사슬의이황화결합이되지않아전구인슐린단백질의구조에변형이생기게된다. 변형된전구인슐린단백질은소포체에서 C-펩타이드와분리되지않아활성형인슐린으로전환되지못하고소포체에축적되어소포체스트레스를유발한다 [31]. 마우스의인슐린유전자는 2개가있으므로 2번인슐린유전자의결합이있더라도 1번인슐린유전자는정상적으로작동을하기때문에인슐린유전자의발현은정상적으로이루어질수있다. 따라서 Akita 마우스에서의당뇨병의발생은인슐린의합성과분비의장애가아니라소포체스트레스의증가에의한베타세포의사멸에의한것임을알수있다. 또한 Oyadomari 등은마우스인슐린종세포주인 MIN6 세포에서 Akita 마우스의돌연변이인슐린 (mutant insulin) 을과발현시켰을때 CHOP 유전자의발현이유도되어세포자연사가발생하는것을확인하고 [32] 소포체스트레스가베타세포기능이상의병인에중요한역할을할것이라고보고하였다. 2) PERK 유전자결손마우스 PERK유전자가당뇨병의발생과관련이있음은인간의 Wolcott-Rallision 증후군을보면알수있다. Wolcott-Rallison 증후군은아주드문질환으로신생아혹은영아기에인슐린의존성당뇨병이발생하며골단형성이상, 골다공증및성장저하를특징으로한다. 이증후군은상염색체열성으로유전되며 PERK 유전자를코딩하고있는 EIF2AK3 유전자의동질접합체기능소실변이 (homozygous loss of function mutation) 에의해발생한다 [33]. 이와비슷한표현형은 PERK 유전자결손 (PERK knock out) 마우스에서도관찰된다 [12]. PERK 유전자는마우스의췌장에서잘발현되며정상적인상황에서적절히활성화되어 eif2α를인산화함으로써 mrna로부터단백질번역 (translation) 과정을조절한다. PERK 유전자가결손된마우스는췌장의외분비샘과내분비샘은정상적으로발달하지만 PERK 신호전달경로의장애로인해소포체스트레스가쉽게발생하고이를극복하기위한다른소포체스트레스반응경로인 IRE1α의활성이증가되면서점진적으로당뇨병뿐만아니라외분비췌장기능부전까지동반하게된다. 이러한결과들은소포체스트레스로부터세포를보호하기위해 mrna로부터단백질로번역되는과정을조절하는것이중요함을제시하고있다 [12]. Zhang 등 [34] 은췌장베타세포에특이적으로 PERK 유전자가결손된마우스를통해서 PERK 유전자와당뇨병발생관련성을알아보았다. 췌장베타세포에특이적으로 PERK 유전자가결손된마우스는태아기와신생아기에베타세포의 증식과분화가심하게결손되고전구인슐린의번역후수정과인슐린분비의장애로영구적인당뇨병이발생하였다. 이러한결과들은 PERK 유전자가췌장베타세포의분화와증식을조절하고생후포도당항상성을유지하는데중요한역할을함을보여주고있다. 3) eif2α 유전자변형마우스인슐린저항성으로말초조직에서인슐린요구량이췌장베타세포의인슐린분비능을초과할때혈당이상승하고당뇨병이발생한다. 고지방식이등으로인슐린저항성이증가하여인슐린생합성의요구량이증가하게되면인슐린유전자발현은증가하고베타세포의소포체로전전구인슐린단백질유입이증가하게된다. 따라서베타세포가인슐린저항성에따른소포체의항상성을보전하기위해서는 eif2α의인산화를통해인슐린 mrna로부터단백질로번역되는과정을조절하여야한다. Scheunner 등 [35] 은 eif2α 인산화부위인세린 (serine) 51 위치를알라닌 (alanine) 으로치환시켜 eif2α가인산화되지않는 eif2α s51a 돌연변이마우스를만들고이마우스를이용하여고지방식이에의해유발된소포체스트레스가베타세포기능유지와포도당항상성에대해미치는영향에대해알아보았다. 이질접합체 (heterozygous) eif2α S51A 마우스는고지방식이에서비만해지고당뇨병이발생하였으며소포체의비정상적인팽창과전구인슐린의번역후수정과정의장애로인슐린분비가감소되고베타세포에서인슐린과립이감소된것을관찰할수있었다. 따라서 eif2α에의한번역조절이소포체항상성을유지하고제2형당뇨병의발병에중요한역할을함을알수있다. 2. 제 2 형당뇨병유발인자들과베타세포의소포체스트레스 1) 고혈당제2형당뇨병에서관찰되는인슐린분비장애와베타세포양의감소는고혈당과고지혈증에의한포도당- 지질독성이중요한원인이다. 만성적인고혈당은포도당독성에의해베타세포기능장애를유발하기도하지만지질합성 (lipogenesis) 에중요한 sterol regulatory element binding protein 1c (SREBP-1c) 의활성화를통해지질독성을유발할수있다 [36]. 쥐의인슐린종세포주인 INS-1 세포를고혈당조건에서배양하면세포내지질이축적되고포도당유발인슐린분비 (glucose-stimulated insulin secretion) 의감소와세포자연사가관찰된다. 이때유전자발현은지질을생성하는데필요한유전자와세포자연사를유발하는유전자는증가하지만 IRS2, Bclx1, Pdx1과같은베타세포의기능에필수적인유전자는감소된다. 또한고혈당을만성적으로처리하였을때 Bip와 CHOP 유전자의발현이증가하고, SREBP-1c의활성을억제하였을때고혈당에의한지질독성이나타나지 - 5 -

6 대한내분비학회지 : 제 23 권제 1 호 2008 않음이관찰되었다. 이상의연구결과는비록세포수준에서증명된것이긴하나만성적인고혈당상태는소포체스트레스를유발하고이로인해 SREBP-1c가활성화되어베타세포의당지질독성을유발함을보여주고있다 [36]. 또한 Lipson 등 [37] 의연구에서도베타세포가고혈당에만성적으로노출될경우소포체스트레스가유발되고 IRE1의활성화및인슐린유전자의발현이억제됨을증명함으로써소포체스트레스발생시활성된 IRE1 신호전달체계가인슐린생합성조절에있어중요한역할을할것이라고보고하였다. 2) 유리지방산 (Free Fatty Acid) 최근의연구들은혈액내유리지방산의증가가베타세포의기능이상과베타세포의자멸사를유발하는데있어소포체스트레스가중요한기전으로작용함을보여주고있다. Kharroubi 등 [38] 은 palmitate와 oleate를쥐의인슐린종세포주인 INS-1 세포에처리하였을때 CHOP, ATF4, Bip 유전자의발현이증가하고 XBP-1 분할이유도되며 ATF6가활성화됨을보여줌으로서유리지방산이소포체스트레스를유발함을증명하였다. 또한유리지방산에의한베타세포의자멸사는 NF-κB 활성과산화질소의생성과는독립적인기전으로소포체스트레스반응을활성화시켜발생함을보고하였다. Laybutt 등 [39] 의연구를통해서도유리지방산이베타세포의소포체스트레스를증가시키고베타세포의자연사를유발함을알수있다. 마우스의인슐린종세포주인 MIN6 세포에포화지방산인 palmitate를처리할경우세포자연사가증가하고 ATF4 및 CHOP 유전자의발현이증가하며소포체샤페론인 Bip를과발현시켜소포체스트레스를감소시킬경우지질에의해유발된세포자연사가감소되었다. 또한 db/db 마우스의췌도세포에서는 XBP-1 mrna의분할이증가되는등소포체스트레스가발생하였고제2형당뇨병환자의췌장소도에서 CHOP의발현이정상인에비해증가되어있었다. 이상의연구결과는제2형당뇨병의발생과베타세포부전 (failure) 에소포체스트레스가관여함을시사한다. 3) 염증성사이토카인 (Proinflammatory Cytokine) 비만등대사증후군에서증가된염증성사이토카인인인터루킨 -1베타(IL-1β), 종양괴사인자 -알파(TNF-α) 및인터페론-감마 (IFN-γ) 등은제2형당뇨병을유발하는중요한원인인자이다 [40~42]. 지금까지연구에의하면베타세포가염증성사이토카인에노출되면산화질소의과생성과산화스트레스의증가에의해 DNA손상이유발되고 p53 경로와 poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) 경로를통해세포자연사를일으킴은잘알려진사실이다 [43]. 그러나 Oyadomari 등 [27] 은산화질소유도세포자연사는 p53 경로이외에도소포체스트레스가관련되어있다고보고하였다. 마우스인슐린종세포 인 MIN6 세포가저용량의산화질소에노출될경우심각한 DNA 손상과 p53의활성화없이세포자연사가일어났다. 또한산화질소제공자인 S-nitroso-N-acetyl-D, L-penicillamine (SNAP) 를처리할경우 CHOP 유전자의발현이유도되고 CHOP 유전자결손마우스로부터분리된췌도는산화질소에의한세포자연사에저항적임을보고하였다. SNAP는세포질내칼슘을증가시키고소포체에서칼슘을고갈시켜소포체스트레스를유발하고 calreticulin을과발현시킬경우소포체의칼슘의고갈을막아소포체스트레스발생을막고세포자연사를억제한다. Cardozo 등 [44] 도인터루킨-1베타와인터페론-감마와같은 1형시토카인에의해췌장베타세포의세포자연사가관찰하였다. 이러한기전은사이토카인이 sacroendoplasmic reticulum pump Ca 2+ ATPase 2b (SERCA2b) 의발현을감소시켜소포체내의칼슘을고갈시키고소포체스트레스반응에작용하는 IRE1α, PERK 및 CHOP 유전자의발현증가에기인함을보고하였다. 이러한결과들은산화질소가소포체내칼슘을고갈시켜소포체스트레스를유발하고 CHOP의발현이증가되어베타세포의자연사가일어남을보여준다. 결론최근여러가지연구들은소포체스트레스반응과당뇨병의관련성에대해보고하고있으며이러한연구결과들은소포체스트레스를조절하는것이당뇨병의발생을예방하고치료를하는데중요한역할을할수있을것임을제시하고있다. 그러나아직까지당뇨병과소포체스트레스반응기전에대해서는알려지지않은부분이많으며특히인간을대상으로한연구결과와임상적으로어떻게적용될수있는지에대한연구가부족한상태이므로이에대한추가적인연구가필요하다. 참고문헌 1. Kaufman RJ: Stress signaling from the lumen of the endoplasmic reticulum: coordination of gene transcriptional and translational controls. Genes Dev 13: , Schröder M, Kaufman RJ: The mammalian unfolded protein response. Annu Rev Biochem 74: , Oyadomari S, Araki E, Mori M: Endoplasmic reticulum stress mediated apoptosis in pancreatic β-cell. Apoptosis 7: , Mori K: Tripartitie management of unfolded proteins in the endoplasmic reticulum. Cell 101: , Kaufman RJ, Scheuner D, Schroder M, Shen X, Lee - 6 -

7 김미경외 1 인 : 소포체스트레스 (Endoplasmic Reticulum Stress) 와당뇨병 K, Liu CY, Arnold SM: The unfolded protein response in nutrient sensing and differentiation. Nat Rev Mol Cell Biol 3: , Harding HP, Calfon M, Urano F, Novoa I and Ron D: Transcriptional and translational control in the mammalian unfolded protein response. Annu Rev Cell Dev Biol 18: , Kozutsumi MY, Segal M, Normington K, Gething MJ and Sambrook J: The presence of malfolded proteins in the endoplasmic reticulum signals the induction of glucose-regulated proteins. Nature 332: , Yoshida H, Haze K, Yanagi H, Yura T and Mori K: Identification of the cis-acting endoplasmic reticulum stress response element responsible for transcriptional induction of mammalian glucose-regulated proteins. Involvement of basic leucine zipper transcription factors. J Biol Chem 273: , Travers KJ, Patil CK, Wodicka L, Lockhart DJ, Weissman JS and Walter P: Functional and genomic analyses reveal an essential coordination between the unfolded protein response and ER-associated degradation. Cell 101: , Araki E, Oyadomari S, Mori M: Impact of endoplasmic reticulum stress pathway on pancreatic β -cells and diabetes mellitus. Exp Biol Med 228: , Harding HP, Zhang Y, Ron D: Protein translation and folding are coupled by an endoplasmic-reticulum -resident kinase. Nature 397: , Harding HP, Zeng H, Zhang Y, Jungries R, Chung P, Plesken H, Sabatini DD, Ron D: Diabetes mellitus and exocrine pancreatic dysfunction in Perk-/- mice reveals a role for translational control in secretory cell survival. Mol Cell 7: , Harding HP, Novoa I, Zhang Y, Zeng H, Wek R, Schapira M, Ron D: Regulated translation initiation controls stress-induced gene expression in mammalian cells. Mol Cell 6: Calfon M, Zeng H, Urano F, Till JH, Hubbard SR, Harding HP, Clark SG, Ron D: IRE1 couples endoplasmic reticulum load to secretory capacity by processing the XBP-1 mrna. Nature 415:92-96, Hai TW, LiuF, Coukos WJ, Green MR: Transcription factor ATF cdna clones: an extensive family of leucine zipper proteins able to selectively form DNA -binding heterodimers. Genes Dev 3: , Haze K, Yoshida H, Yanagi H, Yura T, Mori K: Mammalian transcription factor ATF6 is synthesized as a transmembrane protein and activated by proteolysis in response to endoplasmic reticulum stress. Mol Biol Cell 10: , Chen X, Shen J, Prywes R: The luminal domain of ATF6 senses endoplasmic reticulum(er) stress and causes translocation of ATF6 from the ER to the Golgi. J Biol Chem 277: , Ye J, Rawson RB, Komuro R, Chen X, Dave UP, Prywes R, Brown MS, Goldstein JL: ER stress induces cleavage of membrane bound ATF6 by the same proteases that process SREBPs. Mol Cell 6: , Wang Y, Shen J, Arenzana N, Tirasophon W, Kaufman RJ, Prywes R: Activation of ATF6 and an ATF6 DNA binding site by the endoplasmic reticulum stress response. J Biol Chem 275: , Yoshida H, Matsui T, Hosokawa N, Kaufman RJ, Nagata K, Mori K: A time-dependent phase shift in the mammalian unfolded protein response. Dev Cell 4: , Wiertz EJ, Tortorella D, Bogyo M, Yu J, Mothes W, Jones TR, Rapoport TA, Ploegh HL: Sec61-mediated transfer of a membrane protein from the endoplasmic reticulum to the proteasome for destruction. Nature 384: , Harding HP, Zhang Y, Bertolotti A, Zeng H, Ron D: Perk is essential for translational regulation and cell surival during the unfolded protein response. Mol Cell 5: , Yoshida H, Okada T, Haze K, Yanagi H, Yura T, Negishi M, Mori K: ATF6 activated by proteolysis binds in the presence of NF-Y(CBF) directly to the cis -acting element responsible for the mammalian unfolded protein response. Mol Cell Biol 20: , Wang XZ, Harding HP, Zhang Y, Jolicoeur EM, Kuroda M, Ron D. Cloning of mammalian Ire1 reveals diversity in the ER stress response: EMBO 19: , Zinszner H, Kuroda M, Wang X, Batchvarova N, Lightfoot RT, Remotti H, Stevens JL, Ron D: CHOP is implicated in programmed cell death in response to impaired function of the endoplasmic reticulum. Genes Dev 12: ,

8 대한내분비학회지 : 제 23 권제 1 호 McCullough KD, Martindale JL, Klotz LO, Aw TY, Holbrook NJ: Gadd153 sensitizes cells to endoplasmic reticulum stress by down-regulating Bcl2 and perturbing the cellular redox state. Mol Cell Biol 21: , Oydomari S, Takeda K Takiguchi M, Gotoh T, Matsumoto M, Wada I, Akira S, Araki E, Mori M: Nitric oxide-induced apoptosis in pancreatic β cells is mediated by the endoplasmic reticulum stress pathway. Proc Natl Acad Sci USA 98: , Nakagawa T, Zhu H, Morishima N, Li E, Xu J, Yanker BA, Yuan J: Caspase-12 mediates endoplasmic-reticulum -specific apoptosis and cytotoxicity by amyloid-beta. Nature 406:98-103, Urano F, Wang X, Bertolotti A, Zhang Y, Chung P, Harding HP, Ron D: Coupling of stress in the ER to activation of JNK protein kinases by transmembrane protein kinase IRE1. Science 287: , Yoshioka M, Kayo T, Ikeda T, Kooizumi A: A novel locus, Mody 4 distal to D7Mit189 on chromosome 7 determines early-onset NIDDM in nonobese C57BL/ 6(Akita) mutant mice. Diabetes 46: , Wang J, Takeuchi T, Tanaka S, Kubo SK, Kayo T, LuD, Takata K, Koizuimi A, Izuimi T: A mutation in the insulin 2 gene induces diabetes with severe pancreatic β-cell dysfunction in the Mody mouse. J Clin Invest 103:27-37, Oyadomari S, Koizumi A, Takeda K, Gotoh T, Akira S, Araki E, Mori M: Targeted disruption of the Chop gene delays endoplasmic reticulum stress-mediated diabetes. J Clin Invest 109: , Delpine M, Nicolino M, Barrett T, Golamaully M, Lathrop GM, Julier C: EIF2AK3, encoding translation initiation factor 2-α kinase 3, is mutated in patients with Wolcott-Rallison syndrome. Nat Genet 25: , Zhang W, Feng D, Li Y, Lida K, McGrath B, Cavener DR: PERK EIF2AK3 control of pancreatic β cell differentiation and proliferation is required for postnatal glucose homeostasis. Cell Metab 4: , Scheuner D, Vander Mierde D, Song B, Flamez D, Creemers JW, Tsukamoto K, Ribick M, Schuit FC, Kaufman RJ: Control of mrna translation preserves endoplasmic reticulum function in beta cells and maintains glucose homeostasis. Nat Med 11: , Wang H, Kouri G, Wolheim CB: ER stress and SREBP-1 activation are implicated in β-cell glucolipotoxicity. J Cell Sci 118: , Lipson KL, Fonseca SG, Ishigaki S, Nguyen LX, Foss E, Bortell R, Rossini AA, Urano F: Regulation of insulin biosynthesis in pancreatic beta cells by an endoplasmic reticulum-resident protein kinase IRE1. Cell Metab 4: , Kharroubi I, Ladrière L, Cardozo AK, Dogusan Z, Cnop M, Eizirik DL: Free fatty acids and cytokines induce pancreatic beta-cell apoptosis by different mechanisms: role of nuclear factor-kappa B and endoplasmic reticulum stress. Endocrinology 145: , Laybutt DR, Preston AM, Akerfeldt MC, Kench JG, Busch AK, Biankin AV, Biden TJ: Endoplasmic reticulum stress contributes to beta cell apoptosis in type 2 diabetes. Diabetologia 50: , Maedler K, Sergeev P, Ris F, Oberholzer J, Joller -Jemelka HI, Spinas GA, Kaiser N, Halban PA, Donath MY: Glucose-induced beta cell production of IL-1beta contributes to glucotoxicity in human pancreatic islets. J Clin Invest 110: , Wellen KE, Hotamisligil GS: Inflammation, stress, and diabetes. J Clin Invest 115: , Fain JN, Madan AK, Hiler ML, Cheema P, Bahouth SW: Comparison of the release of adipokines by adipose tissue, adipose tissue matrix, and adipocytes from visceral and subcutaneous abdominal adipose tissues of obese humans. Endocrinology 145: , Eizirik DL, Mandrup-Poulsen T: A choice of death-the signal transduction of immune-medicated β-cell apoptosis. Diabetologia 44: , Cardozo AK, Ortis F, Storling JS, Feng YM, Rasschaert J, Tonnesen MT, Eylen FV, Mandrup-Poulsen T, Herchuelz A, Eizirik DL: Cytokines downregulate the sarcoendoplasmic reticulum pump Ca 2+ ATPase 2b and deplete endoplasmic reticulum Ca 2+, leading to induction of endoplasmic reticulum stress in pancreatic β-cells. Diabetes 54: ,

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Microsoft Word - 03-송창화.doc Journal of Bacteriology and Virology 2012. Vol. 42, No. 3 p.196 202 http://dx.doi.org/10.4167/jbv.2012.42.3.196 Review Article Endoplasmic Reticulum Stress Responses and Apoptosis Chang-Hwa Song * Department