Focused Issue J Korean Diabetes 2018;19: Vol.19, No.4, 2018 ISSN 당뇨병성케톤산증의효과적인치료 조동혁전남대학교의과

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승아 시
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1 Focused Issue J Korean Diabetes 2018;19: Vol.19, No.4, 2018 ISSN 당뇨병성케톤산증의효과적인치료 조동혁전남대학교의과대학전남대학교병원내분비대사내과 Effective Management of Diabetic Ketoacidosis Dong-Hyeok Cho Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, Chonnam National University Hospital, Chonnam National University Medical School, Gwangju, Korea Abstract Diabetic ketoacidosis (DKA) is serious complication of diabetes mellitus that requires prompt recognition, diagnosis and treatment. It is characterized by a triad of uncontrolled hyperglycemia, metabolic acidosis, and increased total body ketone concentration. The overall DKA mortality rate recorded among children and adults is < 1%. For patients with DKA, appropriate administration of intravenous fluids and insulin with attention to associated fluid and electrolyte disorders can effectively and rapidly resolve metabolic dysregulation. Following acute management and restoration of physiological glucose levels, DKA requires identification of the precipitating cause to prevent recurrence of potentially life-threatening diabetic complications. Keywords: Diabetes mellitus, Diabetic ketoacidosis, Hyperglycemia, Ketonemia 서론 당뇨병성케톤산증 (diabetic ketoacidosis, DKA) 은제 1 형당뇨병뿐만아니라제 2 형당뇨병환자들에서흔하고심 각한합병증으로, 미국에서만매년약 145,000건의 DKA 가발생한다고보고되었다 [1]. DKA는높은의료비뿐만아니라높은이환율및사망률과관련이있다 [2]. DKA는제1 형당뇨병을가진어린이와청소년들사이에서사망률의주 Corresponding author: Dong-Hyeok Cho Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, Chonnam National University Hospital, 42 Jebong-ro, Dong-gu, Gwangju 61469, Korea, choshua@chol.com Received: Oct. 30, 2018; Accepted: Oct. 31, 2018 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Copyright c 2018 Korean Diabetes Association 208 The Journal of Korean Diabetes

2 조동혁 요원인으로전체사망자중 50% 를차지한다 [2]. 미국에서 DKA의사망률은 1% 미만이지만생명을위협하는합병증을동반한 60세이상의환자에서는더높은사망률이보고된다 [1,2]. 본원고에서는 DKA의병태생리와임상양상및진단에대해서알아보고효과적인치료에대해서살펴보고자한다. 본론 1. 병태생리 DKA에서상대적또는절대적인인슐린의부족과길항호르몬 ( 카테콜라민, 코르티솔, 글루카곤, 성장호르몬 ) 의증가가고혈당과케톤증을유발한다. 고혈당은세가지과정, 즉증가된포도당신합성, 촉진된글리코겐분해, 그리고말초조직에서포도당의이용장애의결과로발생한다 [3-5]. 이것은호르몬불균형자체와유리지방산의증가에의한일시적인인슐린저항성에의해증폭된다 [6]. DKA 에서는인슐린의부족과길항호르몬의증가로인하여유리지방산이지방조직으로부터혈중내로유리되고 ( 지방분해 ) 간에서억제되지않은지방산산화가유도되어케톤체 (β-하이드록시부티레이트와아세토아세테이트 ) 가증가되어케톤증과대사산증을초래한다 [7]. 최근의보고들에따르면, DKA 환자에서고혈당은심한염증상태와도관련되는데, 이는전염증성사이토카인들 (tumor necrosis factor-α, interleukin-β, -6, -8), C-반응단백, 활성산소, 지질과산화뿐만아니라플라스미노겐활성화인자억제제-1이나유리지방산과같은심혈관위험인자들의증가를특징으로한다. 모든이러한지표들은적절한인슐린치료와수분공급을통하여 24시간이내에거의정상으로회복된다 [8]. 2. 진단 DKA는고혈당을동반한모든아픈환자들에서의심되어 야한다 [9]. DKA를동반한환자들은보통수시간에서수일전부터다뇨, 다음, 체중감소와같은증상들을보인다. 때로는증상발현이더빠르게나타날수있으며, 환자는사전단서나증상없이 DKA로진단되는경우도있다 [1]. 전형적인 3대증상외에 40~75% 정도에서오심, 구토, 복통을보인다 [9]. 신체검사에서는탈수증, 의식상태의변화, 저체온증그리고호흡에아세톤냄새가나타난다. 심한대사산증을가진환자들에서는깊은호흡패턴 (Kussmaul 호흡 ) 이관찰된다 [9]. 의식은각성상태부터깊은기면또는혼수상태에이르기까지다양하다 [3]. 감염이 DKA의흔한유발인자이지만, 감염이동반되어있는환자들도주로말초혈관확장으로인하여간혹발열이없거나심지어저체온증으로나타날수있다. 심한저체온증은나쁜예후인자에속한다. DKA 환자에서나타나는오심, 구토, 미만성복통등의증상은 DKA의결과일수도있으나유발인자로인한증상일수도있으므로내원시복통을호소하는환자는주의깊게관찰해야한다 [10]. 만약이러한증상들이탈수와대사산증이해결된후에도지속된다면추가적인평가가필요하다. DKA는고혈당, 고케톤증, 대사산증의 3가지특징으로구성되고, 대사산증과의식변화의정도에따라중증도를나눌수있다 [1]. 핵심적인진단기준은혈청케톤체농도의증가이다. 대부분의 DKA 환자는혈장포도당수치가 300 mg/ dl를초과한다. 일부환자들에서는음식섭취의감소나동반질환상태에서인슐린을중단하거나용량을감소함으로써혈당이약간만증가하는일명 정상혈당 DKA 를보이는경우도있다 [9]. 정상혈당 DKA는임신중에나타나거나알코올중독, 간부전, SGLT2 억제제 (sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor) 를복용중인환자에서포도당신합성의장애로인하여나타날수있다 [11-13]. 그래서혈당은 DKA 중증도의지표가되지못한다. 케톤체증가의확인은니트로프루사이드반응또는 β 하이드록시부티레이트를직접측정하여이루어진다. 니트로프루사이드반응은혈장또는소변내에있는아세토아세테이 209

3 Focused Issue 당뇨병성케톤산증의효과적인치료 트및아세톤농도를반정량적으로측정하지만, DKA 환자에서주요한케톤체인 β 하이드록시부티레이트는검출하지못한다 [14]. 소변케톤체검사보다는더비싸지만혈청 β 하이드록시부티레이트농도측정은케톤산증 ( 3 mmol/ L) 의진단과치료에대한환자의반응을추적하는데도움이된다 [15]. 3. 치료 DKA의치료목표는순환용적과조직관류의회복, 케톤생성의중단, 전해질불균형의교정및고혈당치료이다 [1]. DKA를가진많은환자들은심각한의식상태의변화나중환자실 (intensive care units, ICU) 치료를필요로하는중증의동반질환 ( 예 : 심근경색, 위장관출혈또는패혈증 ) 만없다면준중환자실 (intermediate care units, IMCU) 에서도안전하게치료될수있다 [9]. 치료장소의결정은환자를주의깊게모니터링하고인슐린과수액의정맥내투여를관리할수있는적절한간호인력의가용성에기초한다. 1) 수액 DKA 환자에서적절한수액공급은가장중요한첫번째단계이다 [9]. DKA 환자에서추정되는수분결핍량은환자체중 kg당약 100 ml/kg 정도이다 [16]. 수분결핍량은다음과같이추정할수있다 : 수분결핍량 = [0.6 (kg당체중 )] [1 ( 보정된나트륨 /140)] [16]. 수액요법은혈관내용적과신장의관류를회복시키고길항호르몬농도와고혈당을감소시키는데있다. 내원처음 2~4시간동안등장성식염수를 500~1,000 ml/h의속도로투여하고그후에는혈청나트륨수치나체액상태에따라서 0.9% 등장성식염수나 0.45% 저장성식염수를 250~500 ml/h의속도로투여한다 [16]. 일단혈당이 200~250 mg/dl에도달하면케톤증이조절될때까지인슐린을투여하면서저혈당을예방하기위하여 5~10% 포도당이포함된수액을같이투여한다 [1]. 2) 인슐린정맥내수액의투여후에는세포신진대사를회복시키고, 간에서의포도당신합성을감소시키며, 지질분해와케톤합성의억제를위해서인슐린투여가필수적인다음단계이다 [17]. 인슐린투여는 DKA를교정하는데있어서정맥내, 근육내또는피하경로모두안전하고효과적이다. 속효성인슐린의정맥내투여는위독한환자와의식이감소되어있는환자들에서는필수적이다. 대부분의치료알고리즘은인슐린의처음정맥내주입용량을 0.1 U/kg으로투여하고그후로는 0.1 U/kg/h (5~10 U/h) 의속도로지속적인정맥내주입을권고한다 [1]. 초기인슐린대량주입 (bolus) 의필요성은초기인슐린대량주입을시행했거나하지않은 157명의환자들에서예후나저혈당위험의차이를보이지않았던한연구에의해의문이제기되었다 [18]. 몇몇연구에서는인슐린투여와적극적인수액요법이혈당을 65~125 mg/dl/h의속도로상당히예측가능하게감소시킨다는것을보여주었다 [19]. 혈당이 200~250 mg/dl 정도에도달하면인슐린주입속도를 0.05 U/kg/h로낮추고포도당수액을정맥내수액에추가해야한다. 정맥 ph 및음이온차이가정상으로회복되어케톤산증이해결될때까지혈당을 150~200 mg/dl로유지되도록인슐린주입속도를조정해야한다 [9]. 합병증이동반되지않은경증내지중등도 DKA 환자에서는초속효성인슐린아날로그 ( 리스프로 [20] 또는아스파트 [21]) 를 1~2시간마다피하주사하는방법도속효성인슐린을정맥내투여하는것만큼효과적이다. 초기피하대량주입 (0.2~0.3 U/kg) 후에리스프로나아스파트인슐린의피하주사 (0.1 U/kg/h 또는 0.2 U/kg/2h) 는정맥내투여와비슷한정도의혈당감소를보인다. 일단혈당이 250 mg/dl에도달하면피하인슐린의용량을절반으로줄이되 DKA가회복될때까지는동일한시간간격으로투여해야한다. 인슐린의근육내투여도 DKA 치료에효과적이다 [22]. 그러나근육주사는피하주사보다통증이더심하고, 항응고제치료를받고있는환자들에서출혈의위험성이증가할수있다. 심한저혈압이있거나중증 DKA 환자에서는 210

4 조동혁 초속효성인슐린의피하투여가권고되지않는다 [9]. ICU 입원환자들을대상으로하여초속효성인슐린아날로그의피하투여와속효성인슐린의정맥내투여를비교한전향적무작위대조연구는아직없다. 3) 칼륨 DKA 환자에서전신적인칼륨결핍량은 3~5 meq/kg 정도이다 [23]. 이러한결핍에도불구하고체내고장성상태, 인슐린결핍, 그리고산증으로인하여세포내칼륨이세포외부위로이동함으로써병원내원당시측정하는혈청칼륨수치는대개정상이거나심지어는증가되어있다 [9]. 인슐린치료는칼륨이세포내부위로이동하도록촉진시킴으로써혈청칼륨수치를낮춘다. 따라서혈청칼륨수치가 5.0 meq/l 미만으로감소하면칼륨투여를시작해야하며, 4~5 meq/l를유지하도록해야한다 [1]. 수액리터당칼륨 20~40 meq 정도의혼합투여는대부분의환자들에서충분하지만급성또는만성신부전환자의경우에는좀더낮은용량을투여해야한다. 혈청칼륨수치가 3.3 meq/l 미만인환자에서는칼륨을 10~20 meq/h의속도로투여를시작해야하며, 저칼륨혈증의악화를예방하기위해혈청칼륨수치가 3.3 meq/l 이상으로올라갈때까지는인슐린투여를지연해야한다 [1]. 4) 중탄산염 DKA의치료에서중탄산염투여가필요한경우는거의없다. 실제로 DKA에서중증의산증치료시에중탄산염치료의효과에대한 12건의무작위임상연구들의메타분석에서중탄산염의투여는고혈당과케톤산증의회복속도나예후에있어서어느쪽으로도이점을보이지않았다고보고되었다 [24]. 또한중탄산염투여는저칼륨혈증과뇌부종 [1] 의위험성을증가시킬가능성이있다. 그럼에도불구하고임상지침에서는정맥 ph가 6.9 미만인환자중에서등장성수액 200 ml에 50~100 meq의중탄산나트륨의혼합투여를권고한다. 정맥 ph가 7.0 이상인 DKA 환자에서는중탄산염을투여하지않아야한다 [9]. 5) 인산염경증의저인산혈증은환자가음식섭취를시작하면대개스스로교정되므로 DKA 치료에서인산염투여는거의필요하지않다. 인산염투여는혈청인산염수치가 0.32 mmol/l 미만이면서심장기능저하나호흡곤란을보이는환자들에게만제한적으로필요하다. 인산염투여가어떤유익한효과를보여준임상연구는없다 [25]. 게다가, 적극적인인산염치료는매우위험할수있는데, DKA를가진소아환자에서인산염의정맥내투여에의해서저칼슘혈증의발생을보고한임상증례도있다 [26]. 4. DKA에서호전후의관리 DKA 호전의기준은혈당 250 mg/dl 미만, 혈청중탄산염수치 18 meq/l 이상, 음이온차이의정상화및정맥또는동맥 ph 7.3 이상이다 [1]. 정맥내속효성인슐린의반감기는 10분미만이다. 따라서갑자기투여가중단된다면환자는 DKA가재발하거나반동고혈당 (rebound hyperglycemia) 의위험성에노출될수있다. 그러므로피하인슐린투여가시작된후에도 2~4시간동안은인슐린주입을지속해야한다 [9]. 피하인슐린요법으로의전환은환자의의식이명료하고경구로음식을섭취할수있을때고려해야한다. 입원전에피하인슐린으로치료받았던당뇨병환자는이전의인슐린요법으로시작할수있다. 새로진단받은당뇨병환자나이전에인슐린을투여하지않았던성인당뇨병환자는 1일인슐린용량을 0.5~0.7 U/kg/day로시작할수있다 [1]. 인슐린아날로그를이용한기저-식전 (basal-bolus) 요법이중간형인슐린 (NPH 인슐린 ) 과속효성인슐린을이용한요법보다선호된다. 한무작위임상연구에서는 DKA 환자들에서정맥내투여에서피하투여로전환하는동안인슐린아날로그와속효성인슐린의안전성과효과를비교하였는데, 일일평균혈당수치에서는두군간에차이가없었으나 NPH 또는속효성인슐린으로치료한환자들의 41% 가저혈당을경험한데반하여, 글라진 1일 1회투여또는식전글루리진 211

5 Focused Issue 당뇨병성케톤산증의효과적인치료 투여군에서는 15% 에서만저혈당을경험하여차이를보였다 [19]. DKA의급성기치료이후에반동고혈당을줄이기위하여시행한한연구에서는정맥내인슐린투여 12시간이내에지속성인슐린아날로그인인슐린글라진을 0.25 U/ kg 용량으로피하주사하였는데, 대조군에비하여반동고혈당의빈도가감소하였고 ( 대조군 94% vs. 글라진투여군 33%; P < 0.001), 인슐린글라진투여군에서저혈당의빈도도증가하지않았다고보고하였다 [27]. 결론 DKA는고혈당성고삼투압상태 (hyperglycemic hyperosmolar state, HHS) 및저혈당과더불어당뇨병환자들에서흔히접할수있는내과적인응급상황이다. DKA 환자에서는정맥내수액및인슐린의적절한투여와동반된체액및전해질불균형의적절한치료를통하여대사이상을신속하고효과적으로해결할수있다. DKA의급성기치료를통하여정상적인혈당과대사상태로회복한후에는생명을위협할수있는이러한급성합병증의재발방지를위하여유발인자에대한확인이필요하다. REFERENCES 1. Kitabchi AE, Umpierrez GE, Miles JM, Fisher JN. Hyperglycemic crises in adult patients with diabetes. Diabetes Care 2009;32: Basu A, Close CF, Jenkins D, Krentz AJ, Nattrass M, Wright AD. Persisting mortality in diabetic ketoacidosis. Diabet Med 1993;10: Felig P, Sherwin RS, Soman V, Wahren J, Hendler R, Sacca L, Eigler N, Goldberg D, Walesky M. Hormonal interactions in the regulation of blood glucose. Recent Prog Horm Res 1979;35: Kitabchi AE, Umpierrez GE, Murphy MB, Kreisberg RA. Hyperglycemic crises in adult patients with diabetes: a consensus statement from the American Diabetes Association. Diabetes Care 2006;29: van de Werve G, Jeanrenaud B. Liver glycogen metabolism: an overview. Diabetes Metab Rev 1987;3: Barrett EJ, DeFronzo RA, Bevilacqua S, Ferrannini E. Insulin resistance in diabetic ketoacidosis. Diabetes 1982;31: Miles JM, Haymond MW, Nissen SL, Gerich JE. Effects of free fatty acid availability, glucagon excess, and insulin deficiency on ketone body production in postabsorptive man. J Clin Invest 1983;71: Stentz FB, Umpierrez GE, Cuervo R, Kitabchi AE. Proinflammatory cytokines, markers of cardiovascular risks, oxidative stress, and lipid peroxidation in patients with hyperglycemic crises. Diabetes 2004;53: Umpierrez G, Korytkowski M. Diabetic emergencies - ketoacidosis, hyperglycaemic hyperosmolar state and hypoglycaemia. Nat Rev Endocrinol 2016;12: Umpierrez G, Freire AX. Abdominal pain in patients with hyperglycemic crises. J Crit Care 2002;17: Umpierrez GE, Kelly JP, Navarrete JE, Casals MM, Kitabchi AE. Hyperglycemic crises in urban blacks. Arch Intern Med 1997;157: Peters AL, Buschur EO, Buse JB, Cohan P, Diner JC, Hirsch IB. Euglycemic diabetic ketoacidosis: a potential complication of treatment with sodium-glucose cotransporter 2 inhibition. Diabetes Care 2015;38: Guo RX, Yang LZ, Li LX, Zhao XP. Diabetic ketoacidosis in pregnancy tends to occur at lower blood glucose levels: case-control study and a case report of euglycemic diabetic ketoacidosis in pregnancy. J Obstet Gynaecol Res 2008;34: Stephens JM, Sulway MJ, Watkins PJ. Relationship of 212

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