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준용 강전
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1 대한내과학회지 : 제 86 권제 6 호 전이성신세포암에서 Everolimus 사용후유발된당뇨병성케톤산증 1예 1 서울대학교의과대학내과학교실, 2 서울특별시보라매병원내과 김이경 1 안창호 1 이지은 1 정찬현 1 구보경 1,2 문민경 1,2 Case Report of Everolimus-Associated DKA in a Patient with Metastatic Renal Cell Carcinoma Lee-Kyung Kim 1, Chang Ho Ahn 1, Jie Eun Lee 1, Chan-Hyeon Jung 1, Bo Kyung Koo 1,2, and Min Kyong Moon 1,2 1 Department of Internal Medicine, Seoul National University College of Medicine; 2 Department of Internal Medicine, SMG-SNU Boramae Medical Center, Seoul, Korea Everolimus, an inhibitor of the mammalian target of the rapamycin (mtor) pathway, is widely used as an immunosuppressant for the prevention of organ rejection following transplant and to treat metastatic clear-cell type renal cell carcinoma (RCC), breast cancer, and pancreatic neuroendocrine tumors. Everolimus commonly induces metabolic abnormalities such as hyperglycemia, hypercholesterolemia, and hypertriglyceridemia due to concomitant increases in blood glucose levels via the induction of insulin resistance and a decrease in β cell function, which both lead to insulin deficiency. Although abnormal blood glucose levels are observed in more than 50% of patients treated with Everolimus, hyperglycemia exceeding 500 mg/dl is not common and there have been no reports of Everolimus-induced acute hyperglycemic crisis conditions. Here, a novel case of Everolimus-associated diabetic ketoacidosis (DKA) in a patient with RCC is reported. (Korean J Med 2014;86: ) Keywords: Everolimus; DKA; Hyperglycemia; Insulin resistance; Metastatic renal cell carcinoma 서론 Everolimus는 mtor (mammalian target of rapamycin) 억제제의하나로심장, 간, 신장등의장기이식이후면역억제제나투명신세포암, 유방암, 췌장의신경내분비종등의악성종양 치료에사용되고있다. mtor는 phosphatidylinositol kinase (PIK) 와관련한단백질인산화효소군의한종류인세린 / 트레오닌인산화효소로성장인자, 호르몬, 영양소, 세포내의에너지레벨을신호로하여단백질의번역을조절하고세포의성장, 분화, 생존을조절한다 [1]. 암세포에서는 mtor 경 Received: Revised: Accepted: Correspondence to Min Kyong Moon, M.D., Ph.D. Department of Internal Medicine, SMG-SNU Boramae Medical Center, Seoul National University College of Medicine, 39 Boramae-ro, Dongjak-gu, Seoul , Korea Tel: , Fax: , mkmoon@snu.ac.kr Copyright c 2014 The Korean Association of Internal Medicine This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

- The Korean Journal of Medicine: Vol. 86, No. 6, 2014 - 로가활성화되어있음이알려져있는데, mtor 억제제는세포의성장과분열에관여하는단백의합성을방해하는방식으로암세포의성장을억제한다. 최근 mtor 억제제의투약빈도가증가함에따라약제투약에대한여러부작용이보고되고있다.

하지만여러연구에서 mtor 와관련한신호전달경로의억제가베타세포의기능손상을일으켜인슐린분비장애를유발하거나 [3] 간에서의포도당신합성억제가되지않고인슐린저항성을유도하여고혈당증을야기할수있을것으로생각되고있다 [4,5]. mtor 억제제의적응증이많아지면서이로인한고혈당의문제가발생하는환자가많아질것으로생각되나당뇨병케톤산증에의한고혈당성위기는아직보고된바가없다.

2 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 86, No. 6, 로가활성화되어있음이알려져있는데, mtor 억제제는세포의성장과분열에관여하는단백의합성을방해하는방식으로암세포의성장을억제한다. 최근 mtor 억제제의투약빈도가증가함에따라약제투약에대한여러부작용이보고되고있다. Everolimus 는이의치료후고혈당과고중성지방혈증등의부작용이보고되어있는데, 이중고혈당은기저질환에따라다소차이가있긴하나신세포암치료에사용된경우전체환자의 50% 에서혈당이증가하는것으로보고되고있다. 그러나 500 mg/dl를초과하는고혈당은 1% 미만으로알려져있다 [2]. Everloimus 투약이후발생하는고혈당의기전이완전히밝혀지지는않았다. 하지만여러연구에서 mtor 와관련한신호전달경로의억제가베타세포의기능손상을일으켜인슐린분비장애를유발하거나 [3] 간에서의포도당신합성억제가되지않고인슐린저항성을유도하여고혈당증을야기할수있을것으로생각되고있다 [4,5]. mtor 억제제의적응증이많아지면서이로인한고혈당의문제가발생하는환자가많아질것으로생각되나당뇨병케톤산증에의한고혈당성위기는아직보고된바가없다. 저자들은전이성투명세포형신세포암에서 everolimus 투약후에발생한당뇨병성케톤산증 1예를경험하였기에이를문헌고찰과함께보고하는바이다. 증례환자 : 61세남자주소 : 체중감소를동반한전신쇠약감현병력 : 환자는 5년전우측신장의투명세포형신세포암이진단되어우측근치적신장절제술을시행받았다. 신장절제술 3년후, 흉부단순사진에서좌측폐하엽에종괴가발견되었고, 이에시행한흉부단층사진에서양측폐하엽의다발성종괴소견으로 (Fig. 1A) 신세포암재발로판단, sunitinib을투약하였다 (50 mg/day). 1년 1개월 sunitinib을투약한후시행한흉부단층사진및양전자방출단층촬영에서좌측폐하엽의전이성페병변의크기가증가하여 (Fig. 1B) everolimus 로약제를변경하였다 (10 mg/day). Everolimus 투약 3주후부터전신쇠약감, 갈증및다뇨의증상발생하였고약 11 kg 가량의체중감소가동반되었다. 총 6주간복약후 everolimus 투약을중지하였으나증상의호전이없어응급실로내원하였다. 과거력 : 3년전신장 171 cm, 체중 81 kg, BMI 27.4 kg/m 2, Hb A1c 6.4 %, 공복혈장포도당농도 141 mg/dl, 식후 2시간혈당 180 mg/dl로당뇨병을진단받았으나약물치료없이혈당을조절중이었다. 고혈압으로 doxazocin, betaxolol, lercanidipine, olmesartan 을투약하고있었고통풍으로 allopurinol 을투약중이었다. A B Figure 1. A chest computed tomography (CT) scan shows a metastatic mass in the left lower lobe of the lung following treatment with sunitinib. (A) The chest CT scan revealed multiple tiny metastatic nodules on both lower lung fields prior to sunitinib treatment and (B) a follow-up chest CT scan identified a newly noted mass in the left lower lobe following 6 weeks of sunitinib treatment

3 - Lee-Kyung Kim, et al. Everolimus-associated DKA - Table 1. Treatment flow chart for the management of DKA in the emergency department Time Hospital Day 1 Hospital Day Pulse (beats/min) Respiratory Rate (breaths/min) Blood Pressure (mmhg) 118/76 95/54 103/59 96/30 126/70 104/60 Serum Glucose (mg/dl) 1,355 > 500 > 500 > Insulin infusion rate (IU/hr) Stop 20 MSII Venous ph Serum HCO - 3 (mmol/l) Base Excess (mmol/l) Serum Na + (mmol/l) Serum K + (mmol/l) Serum Cl - (mmol/l) Anion gap (mmol/l) 사회력 : 50갑년의흡연력이있으며 1년전부터금연하였다. 가족력 : 당뇨병의가족력은없었다. 진찰소견 : 내원당시혈압은 118/76 mmhg, 맥박 137회 / 분, 호흡수 24회 / 분, 체온 36.0 였고, 의식은명료하였다. 어지러움과쇠약감, 다뇨및목마름을호소하였다. 그외호흡곤란이나흉통, 복부통증, 설사등은없었다. 혀는건조했고피부긴장감은떨어져있었다. 흉부청진상수포음이나천명음은없었으며심음은정상이었다. 그밖에이학적검사에서특이소견은없었다. 검사실소견 : 말초혈액검사에서백혈구 7,610/mm 3, 혈색소 11.3 g/dl, 혈소판 255,000/mm 3 였다. C-반응단백 0.03 mg/dl였다. 정맥혈가스검사는 ph 7.250, 이산화탄소분압 34.4 mmhg, 산소분압 27.7 mmhg, 중탄산염 14.7 mmol/l, 산소포화도 44.1% 로 anion gap은 25 meq/l였으며혈중포도당농도는 1355 mg/dl, HbA1c 13.0%, C-peptide 0.48 ng/ml였다. 혈중 Na mmol/l, K mmol/l, Cl mmol/l, total CO mmol/l였으며, 총콜레스테롤 269 mg/dl, AST 19 IU/L, ALT 17 IU/L, 혈중요소질소 67 mg/dl, 크레아티닌 2.34 mg/dl, 혈청 ketone 양성 (2+) 이었다. 소변검사에서요비중은 이하였고 albumin 1+, glucose 3+, ketone 은양성 (2+) 이었다. 시행한흉부방사선사진상알려진전이소견외에특이소견없었고심전도는동성빈맥의소견이었다. 치료및경과 : 고음이온차대사성산증, 케톤산증, 고혈당을근거로당뇨병성케톤산증으로진단하였고인슐린지속 정주요법및수액요법을시행하였다. 이에혈당및 ph는안정화되었으며 (Table 1) 급성신손상또한호전되었다. 식이진행함에따라다중피하인슐린주사법으로변경하여유지하였고, 혈당이호전된후 glimepiride와 metformin을병용하였다. 퇴원시 lantus 14 IU와 glimepiride/metformin 2 mg/500 mg 2회 / 일로혈당조절은양호한상태였다. Everolimus 투약은중지하였고향후재개여부다시결정하기로하고퇴원하였다. 이후 6개월간 insulin glargine 14U와 glimepiride/metformin 2 mg/500 mg 2회 / 일투약하면서공복혈당 95 mg/dl, HbA1c 7.0% 로조절되었다. 이후다시 everolimus 투약을시작하였고 3개월후공복혈당 178 mg/dl, HbA1c 7.7% 로증가하는양상을보여투약을중지하였다. 투약중지 1개월후에는간간히저혈당발생하여인슐린사용을일시적으로중지하였고 everolimus 투여중단 3개월후추적검사에서공복혈당 124 mg/dl, HbA1c 5.6% 로혈당조절양호하였다. 따라서기저인슐린요법을중단하였고, metformin 500 mg 2회 / 일용법으로유지하며경과관찰중이다. 고찰저자들은본증례에서이전에당뇨병으로진단받았으나약물복용없이식이요법과운동만으로비교적잘조절되던환자가전이성투명형신세포암의치료로 mtor 억제제인 everolimus를사용후발생한당뇨병성케톤산증을보고하

4 - 대한내과학회지 : 제 86 권제 6 호통권제 646 호 였다. 환자는진단이후약물치료없이지냈으나 everolimus 치료 1개월전시행한검사상임의혈장포도당농도 99 mg/dl로 everloimus 치료전혈당조절은양호하였다. 이후약 6주의 everolimus 투약후다음, 다뇨, 체중감소등의증상과함께고혈당, 고음이온차대사성산증, 케톤산증이발생한것으로미루어 everolimus에의한당뇨병성케톤산증으로진단하였다. mtor 는 mtorc1 (mtor complex 1) 과 mtorc2 (mtor complex 2) 의다단백복합체로구성되는데 everolimus는선택적으로 mtorc1을억제하는것으로알려져있다. mtorc1 은 phostphatidyl-inositol-3 kinase (PI3K)-Akt-mTOR(PAM) 경로를통하여세포의성장을조절한다 [1]. mtorc1 의억제는 PAM 경로의음성되먹임과정의억제를통해 AKT 인산화효소의과잉활성을야기하고, 이로써종양세포의세포사멸을활성화하고 VEGF (vascular endothelial growth factor) 의발현을감소시킬수있다. 이러한기전으로 everolimus 는초기장기이식환자들에게면역억제제로쓰이다가항종양효과가알려져최근에는투명세포형신세포암의치료제로사용되고있다 [6,7]. mtorc1의하위신호전달체계인 phosphatidylinositol 3-kinase (PI3-K)-AKT 경로는인슐린신호전달체계의핵심으로단기간 rapamycin 처리는 mtorc1의 Insulin receptor substrate-1 (IRS-1) 에대한억제작용을감소시킴으로써 AKT 활성화를유도하여인슐린감수성을증가시킴이보고되었다 [1]. 그러나장기간 ramapycin 치료를받은신이식환자에서 AKT 인산화의감소, 인슐린저항성의증가, 인슐린에의한 IRS 인산화의장애가보고되었고 [1,6], 동물실험에서도 15일간 rapamycin 처리시간에서포도당신합성과인슐린저항성이증가하고심한내당능장애가발생함이보고되는등 [5] rapamycin에장기적으로노출되면오히려인슐린저항성을유발함으로써포도당대사의장애가오는것으로알려져있다. 한편인슐린저항성의증가외에도 mtorc1, mtorc2 각각은 downstream 의 elf4e binding protein 및 protein kinase K의인산화를통하여베타세포의수와인슐린분비능에중요한역할을하기때문에 [3] mtor 를억제할경우인슐린결핍을유발함으로써고혈당을야기할수있을것이라고생각된다 [5]. Everolimus 치료시발생하는고혈당의발생기전에대해 rapamycin 과별개로진행된연구는없으나 rapamycin 과같은 기전으로포도당대사장애를유발할수있을것으로생각된다. 고혈당유발기전과별개로, mtor 의억제는지방산산화증가등의기전에의해케톤산증에대한감수성을높일수있다. mtor 는세포내에너지레벨을인지하는경로로영양분이풍부하거나인슐린에의해서활성화되며열량결핍시억제된다. Rapamycin, everolimus 혹은열량결핍에의해 mtor 가억제되면기아상태와유사한대사상태가초래되는데, 간에서포도당신합성이증가하고지방조직에축적된중성지방으로부터유리된자유지방산으로부터케톤체형성이증가하게된다 [8]. 또한 rapamycin 은 carnitine palmitoyltrasferases I의활성을증가시키고지방산산화를 60% 증가시키며포도당수송능, 글리코겐합성, 해당작용은 40% 감소시키는것으로알려져있다 [8]. 이러한 carnitine palmitoyltrasferase I의활성증가, 지방산산화증가, 이로인한케톤체형성증가등은당뇨병성케톤산증에서보이는병태생리와같은것으로당뇨병환자, 특히혈당조절이좋지않은당뇨병환자에서 rapamycin 과같은 mtor 억제제의치료시당뇨병성케톤산증의발생이가능할것으로생각된다. 당뇨병성케톤산증은당뇨병의가장심각한급성합병증의하나로적절히치료하지않을경우예후가좋지못하다. 그러므로 mtor 저해제치료를시작하고자할때에는환자의혈당에대한평가가필요하며이후치료경과중환자의혈당상태에대한경과관찰이필요하리라생각된다. 제2형당뇨병의자연경과로당뇨의유병기간이길어지면베타세포의기능이감소하면서인슐린치료가필요한상태가올수있고, 증례환자의경우도 everolimus 치료이전환자의혈당조절상태와췌장기능에대한평가가잘이루어져있지않기때문에 everolimus 에의한당뇨병성케톤산증이발생한것인지에대해논란이있을수있다. 그러나증례환자의경우, everolimus 중단이후의경과에서 14단위정도의소량의기저인슐린으로 HbA1c 7% 정도로혈당이안정적으로유지되었고응급실내원시의 C-peptide는 0.48 ng/ml이나퇴원후 1개월, 3개월, 9개월경과관찰시측정하였던 C-peptide 가각각 2.91 ng/ml, 4.27 ng/ml, 4.70 ng/ml로유지되었다는사실그리고 everolimus 투약을재중지하면서인슐린투약을중단하고도혈당이안정적으로유지된다는사실은환자에게서당뇨병의자연경과로 6주만에인슐린분비능이감소하면서당뇨병성케톤산증이발생했다기보다는 everolimus 에

5 - 김이경외 5 인. Everolimus 유발당뇨병성케톤산증 - 의한베타세포기능의급성악화및 mtor 억제시의에너지기질에대한선호도변화로인하여당뇨병성케톤산증이발생했다고생각된다. 본증례는경과중당뇨병을진단받은환자가 everolimus 10 mg을약 6주간투약한후전신쇠약감및체중감소로내원하였고시행한검사에서고혈당, 케톤산증및극심한대사성산증소견으로 everolimus 에의한혈당악화에의해당뇨병성케톤산증이발생한것으로생각된다. Evorolimus 투약중지및수액요법, 인슐린정주요법등당뇨병성케톤산증에대한치료를통하여검사실검사소견및환자의전신상태는호전되었다. 본증례를통해 everolimus 를투약할때고혈당, 고지질혈증과같은이상소견이발생할수있다는가능성을염두에두어야하며특히당뇨병환자의경우전신상태악화등과관련하여적절하지못한혈당관리가동반될경우심한부작용이발생할수있어주의가필요함을알수있었다. 요약신세포암, 유방암, 췌장의신경내분비종등의치료에사용이증가하고있는 mtor 억제제인 everolimus 의치료시고혈당, 고지질혈증등의대사이상이발생할수있음이알려져있으나당뇨병성케톤산증의발생은보고된바없다. 저자들은전이성신세포암에서 everolimus 투여후발생한당뇨병성케톤산증 1예를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. REFERENCES 1. Houde VP, Brûlé S, Festuccia WT, et al. Chronic rapamycin treatment causes glucose intolerance and hyperlipidemia by upregulating hepatic gluconeogenesis and impairing lipid deposition in adipose tissue. Diabetes 2010;59: Busaidy NL, Farooki A, Dowlati A, et al. Management of metabolic effects associated with anticancer agents targeting the PI3K-Akt-mTOR pathway. J Clin Oncol 2012;30: Xie J, Herbert TP. The role of mammalian target of rapamycin (mtor) in the regulation of pancreatic β-cell mass: implications in the development of type-2 diabetes. Cell Mol Life Sci 2012;69: Barlow AD, Nicholson ML, Herbert TP. Evidence for rapamycin toxicity in pancreatic β-cells and a review of the underlying molecular mechanisms. Diabetes 2013;62: Lamming DW, Ye L, Katajisto P, et al. Rapamycin-induced insulin resistance is mediated by mtorc2 loss and uncoupled from longevity. Science 2012;335: Di Paolo S, Teutonico A, Leogrande D, Capobianco C, Schena PF. Chronic inhibition of mammalian target of rapamycin signaling downregulates insulin receptor substrates 1 and 2 and AKT activation: a crossroad between cancer and diabetes? J Am Soc Nephrol 2006;17: Rini BI, Campbell SC, Escudier B. Renal cell carcinoma. Lancet 2009;373: Sipula IJ, Brown NF, Perdomo G. Rapamycin-mediated inhibition of mammalian target of rapamycin in skeletal muscle cells reduces glucose utilization and increases fatty acid oxidation. Metabolism 2006;55: 중심단어 : Everolimus; 당뇨병성케톤산증 ; 고혈당 ; 인슐린저항성 ; 전이성신세포암

Pharmacotherapeutics Application of New Pathogenesis on the Drug Treatment of Diabetes Young Seol Kim, M.D. Department of Endocrinology Kyung Hee Univ

Pharmacotherapeutics Application of New Pathogenesis on the Drug Treatment of Diabetes Young Seol Kim, M.D. Department of Endocrinology Kyung Hee Univ Application of New Pathogenesis on the Drug Treatment of Diabetes Young Seol Kim, M.D. Department of Endocrinology Kyung Hee University College of Medicine & Hospital E mail : ycell2@yahoo.co.kr Abstract