Dementia and Neurocognitive Disorders 2005; 4: 1-5 전두측두엽치매의개관 박기정 * 윤수진 나덕렬 경희대학교신경과학교실 * 성균관대학교마산삼성병원신경과학교실 성균관대학교삼성서울병원신경과학교실 Overview of Frontotemp

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1 Dementia and Neurocognitive Disorders 2005; 4: 1-5 전두측두엽치매의개관 박기정 * 윤수진 나덕렬 경희대학교신경과학교실 * 성균관대학교마산삼성병원신경과학교실 성균관대학교삼성서울병원신경과학교실 Overview of Frontotemporal Lobar Degeneration Key Chung Park, M.D.*, Soo Jin Yoon, M.D., Duk L. Na, M.D. Department of Neurology, Kyung Hee University School of Medicine*, Seoul; Department of Neurology, Masan Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Masan; Department of Neurology, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea Address for correspondence Duk L. Na, M.D. Department of Neurology, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, 50 Irwon-dong, Gangnam-gu, Seoul , Korea Tel: Fax: dukna@smc.samsung.co.kr Frontotemporal lobar degeneration (FTLD) predominatly affects the frontal and anterior part of the temporal cortex in the early stage, a feature distinct from Alzheimer disease which primarily involves the temporal and the parietal lobes. FTLD is clinically classified into frontotemporal dementia (FTD), semantic dementia (SD) and progressive nonfluent aphasia (PA). FTD usually presents with personality change and frontal executive dysfunction with preservation of episodic memory and topographical orientation. SD and PA manifest language disturbances as intial symptoms; the former is characterized by fluent but decreased production and auditory comprehesion of words (especially noun) while the latter is characterized by non-fluent aphasia of Broca or transcortical motor type. CT or MRI in patients with FTD usually shows atrophy of the frontal lobe and the anterior portion of the temporal lobe. Functional imaging (SPECT or PET) studies, however, demonstrate more extensive lesion involving the uncus, the insula, the cingulate gyrus and the subcortical structures such as the basal ganglia and the medial region of the thalamus in addition to the frontal and the anterior temporal cortex. Atrophy in structural images and functional alteraltions in functional images usually demonstrate hemispheric asymmetry, and correlations exist between structural and functional changes. About 10% of FTD patients accompay motor neuron disease (MND) and it has been reported that MND combined cases show frontal dominant hypometabolism than FTD alone cases and the frontal involvement is relatively symmetric compared to FTD only group. Pathologically, FTD can be classified into Pick disease type, frontal lobe degeneration type and motor neuron disease type. Key Words: Frontotemporal lobar degeneration, Frontotemporal dementia, Semantic dementia, Progressive non-fluent aphasia, Motor neuron disease, Pick disease 퇴행성치매말기에는인지기능을담당하는뇌피질에전반적인손상이초래된다. 그러나초기에는치매의종류에따라주로손상되는부위가다르다. 예를들어알쯔하이머병은초기에주로측두엽과두정엽이손상된다. 이에비해전두측두엽치매 (frontotemporal lobar degeneration, FTLD) 는초기에주로전두엽과측두엽이손상된다. 그래서이와같은이름이붙여진것이다. FTLD는전체치매의약 2-5% 를차지한다 [1]. 알쯔하이머병에비해 FTLD 환자들은발병연령이낮은편이다 세사이에주로발생하며평균 50대말에발병한다. 남녀비율은비슷하고, 발병에서사망까지의기간은평균 8년정도이다. 그러나생존기간은 2년에서 20년까지다양하다. 특히 17번염색체의이상과관계되어파킨슨증상과전두측두치매가함께나타나 는유형인 FTDP-17 또는운동신경원질환 (motor neuron disease, MND) 과같이발병한유형은보다빠른진행을보인다. 가족력은 50% 정도에서보고된다 [2]. FTLD 의분류 1892년 Arnold Pick이진행하는언어장애를보이는 71세의남자환자를보고하였다. Pick의첫증례는주로측두엽위축의소견을보인환자였고 1906년에처음으로전두엽위축을보인예가보고되었다. 1911년 Alzheimer가조직학적소견을발표하였고 1925년 Spartz와 Onari 등은이와같은질환을 Pick병이 1

2 2 박기정 윤수진 나덕렬 라고명명하자고제안하였다 [3]. 1980년대부터이상행동이주증상으로시작된치매에대한보고가점차증가하면서임상병리학적소견에따라 FTLD를 Dementia of frontal lobe type, Frontal lobe degeneration of non-alzheimer type, Frontotemporal dementia, Comportmental dementia, Dementia lacking distinctive histology 등여러가지이름으로불러왔다 [2, 4-8]. 그후 1994년 Lund-Manchester group이이러한명칭들을통합한후, FTLD에대한임상진단기준을마련하였고, 1998년 Neary 등도새로운임상기준을제시하였다. FTLD는임상양상에따라 1) 전두측두치매 (frontotemporal dementia, FTD), 2) 의미치매 (semantic dementia), 3) 진행성비유창성실어증 (progressive nonfluent aphasia) 으로분류한다 [9]. FTLD ( 전두측두엽치매, 또는전두측두엽변성 ) 와 FTD ( 전두측두치매 ) 를혼동하지말아야한다. 전자는전두엽과측두엽을침범하는퇴행성치매전체를가르키는것이고, 후자는 FTLD 중의한아형이다. FTLD 환자들의조직학적소견은다양한데, 일반적으로세개의아형이있다. 즉, 1) 팽창된신경세포 (ballooned cell) 와 Pick소체를가지거나혹은단순히심한신경교증 (gliosis) 을보이는형, 2) 미세공포변화 (microvaculor change) 혹은해면상변화 (spongiform change) 를동반한현저한신경원소실 (neuronal loss) 을보이는 frontal lobe degeneration형, 3) 운동신경원질환이동반된 MND형이그것이다. 전두측두치매 (Frontotemporal dementia) 전두측두치매 (FTD) 는전두엽과측두엽의손상에의한증상으로변별될수있는데이중에서도전두엽손상에의한증상이더두드러지게나타나는편이다. 물론어떤증상이전두엽침범에의한증상인지측두엽손상에의한증상인지명확하게구분하기힘들고두부위의증상이섞여서나타난다. 이들증상을한마디로요약하면 성격의변화 라고할수있는데, FTD의가장큰특징중의하나는초기에 성격변화 가먼저온다는것이다. 이와같은성격변화로이상한행동이자주나타남에도불구하고환자자신이기억하려는의지가있는사항에대해서는잘기억하는편이다. 즉기억장애가별로없다. 또한병의초기에방향감각이정상이어서길을잃고헤메는증상이거의없다. 이는기억장애, 이름대기장애, 방향감각소실을주로보이는알쯔하이머병과구별되는증상이다. 1. 임상증상 1) 전두엽손상에의한증상 FTD를이해하기위해서는전두엽기능을먼저살펴보아야한다. 이는크게세가지로분류할수있다. 첫째, 전두엽은충동을억제하는기능을가지고있다. 따라서전두엽이손상되면예 절없이행동할수있다 (decline in social interpersonal conduct). 남을배려하는마음이없어지고직선적이되며남을헐뜯거나욕하는행위를보일수있다 (disinhibited verbal or physical acts). 성적인행동을참지못하여부부관계를지나치게요구하거나남앞에서옷을벗고다니기도한다. 어떤환자는남의물건을훔치기도한다. 충동적인행동은전두엽의 orbitofrontal 부위손상과관련있다고알려져있는데, 이부위의손상시나타나는또다른증상으로강박행동또는반복행동이나타날수있다. 강박증상에는씻기 (cleaning), 점검하기 (checking), 정리하기 (arranging or ordering), 모으기 (hoarding), 세기 (counting) 등이있다 [10]. 좀더구체적으로증상을나열해보면, 반복하여문단속을확인하거나과도하게계속씻거나정해진물건을항상일정한자리에만놓거나특정물건에집착을보이는행위, 특정한물건을모으는일, 계속하여노래를한다거나셈을하는행위등이다 [11]. 둘째, 전두엽은사람들로하여금다양한사고, 순차적인계획수립과, 올바른판단을하게해준다. 어떤결정을할때우리는여러경우의수를생각하여이중에서가장좋은것이무엇인지를판단하여최종적으로선택한다. 전두엽이손상되면이와같은기능이저하되므로생각이단순하고융통성이없어지며고집이세진다 (mental rigidity and inflexibility). 또한판단력장애가나타난다. 이증상은주로전두엽의등외측 (dorsolateral) 부위손상으로나타난다. 셋째, 전두엽의중요한기능중의하나는자발성, 또는무언가를하려는의지와관련이있다. 따라서전두엽이손상되면자발성이떨어지고수동적으로되며게을러지고스스로일을찾아무언가를하려는능력이떨어질수있는데 (decreased behavioral initiation and spontaneity), 이는전두엽내측 (medial frontal) 부위의손상에의해나타나는증상이다. 이밖에, 많이웃는다, 밖으로자주돌아다닌다. 집안에서한자리에가만히있지못하고서성거린다 (impairment in the regulation of personal conduct), 소변이나대변을참지못하고실수한다등의증상이흔히보고되었다. 2) 측두엽손상에의한증상성격변화와함께감정이무뎌지는것도초기에나타나는두드러진특징이다. 다른사람들의감정을파악하는데둔감해지고환자자신의감정적인표현이줄어든다. 행복, 슬픔, 분노, 공포등의기본적인감정표현이부적절하고특히공포와슬픔표정에대한이해가떨어지는데이는우측측두엽손상과관련이있다 [12]. 측두엽의전방부에양측성으로손상이오면 Kluver-Bucy 증 후군이발생할수있다 [13]. 이의특징은 1) 보이는대상들마다만지고탐색하려는하는행위 (hypermetamorphosis), 2) 먹지못할것을먹거나과식하는행위, 3) 성행동과다, 4) 물체를보고인식하는능력저하 (visual agnosia), 그리고 5) 정상적인감정반응대신아주조용한상태 (blunted affect) 로지내는것이다...

3 전두측두엽치매의개관 3 2. 임상경과병이중기이상으로진행하면서다른인지기능의장애도나타나게된다. 언어장애는, 점차자발적으로말하는양이적어지고대화시에도한단어나짧은문장으로대답하는형태로나타난다. 동사에대한표현이나이해가저하되고문법적으로어려운문장을잘이해하지못한다. 또한마지막음절을반복하거나 (logoclonic) 또는각음소를빠르게반복하는 (festinant) 양상의발화, 다른사람이하는말을따라하는반향언어증 (echolalia) 과자신이말한단어나구 (phrase) 를따라하는동어반복증 (palilalia) 등을보인다. 알쯔하이머병과달리 FTD 는초기에기억장애를보이지않는다. 그러나신경심리검사에서기억수행이떨어진다. 이는전두엽기능장애로학습이나재인의과정에서효과적인책략을선택하지못한결과이다. FTD환자의기억장애특징은, 자유회상보다는재인이더보존되고시간적인순서에따라기억장애의정도에차이가없다는것이다 [14]. 병이점차진행되면서옷입는방법을잊어버리고대소변관리가되지않아아무곳에나대소변을보기도한다. 의미없는웃음이많아지고식욕이늘어나서통제하지않으면과식으로체중이많이늘기도한다. 걸음걸이가나빠지고말수가점차적어진다. 이후호흡기, 요로계통, 욕창성궤양등에의한감염으로사망하게된다. 3. 신경학적검사소견초기에신경학적이상징후는두드러지지않는다. 좀더진행하면원시반사 (primitive reflex) 가나타난다. 원시반사에는움켜잡기반사 (grasp reflex), 비구반사 (snout reflex), 빨기반사 (sucking reflex) 등이있다. 또한, 파킨슨증상, 구강실행증 (oral apraxia), 관념운동성실행증 (ideomotor apraxia), 배뇨, 배변실금을보이기도한다. 4. 자기공명영상 (Magnetic resonance imaging, MRI) 소견 FTD의뇌 MRI소견은전두엽과측두엽의전방부에위축이나타나는것이다. 심한경우는 knife-edge 소견이관찰된다. 위축된부위의대뇌피질이얇아지고백질부위두께가감소되있으며미상핵 (caudate nucleus) 의위축이심하여헌팅톤무도병 (Huntington s chorea) 보다심한경우도있다. MRI의 FLAIR 와 T2 강조영상의횡단면에서보이는대뇌백질부위의신호강도변화는대뇌전반부에서잘관찰되며후반부로갈수록점차없어진다 [15]. 그기전은탈수초화에의한것으로설명되고있다 [16]. 한편중심앞이랑 (precentral gyrus), 중심뒤이랑 (postcentral gyrus), 위관자이랑 (superior temporal gyrus) 의후반부는보존된다 [15]. 퇴행성뇌신경질환들은뇌량 (corpus callosum) 의위축이질병마다다른특징을보인다. 뇌량을앞에서뒤로 4등분했을때 FTD는뇌량의앞쪽 1/4부위에서위축이심하고, 알쯔하이머치매의초기에는뇌량의후방 1/4부위에서, 진행성핵상마비는전반부 2/4부위에서위축이관찰된다 [17]. 5. 양전자방출단층촬영 (Positron Emission Topography, PET) 소견 PET과같은기능적뇌영상에서는주로양측전두엽과전방측두엽의대사저하소견이관찰된다. 전두엽에서는전전두엽영역 (prefrontal areas) 에광범위하게대사저하가있고띠이랑 (cingulate gyrus) 에서도대사저하가관찰된다, 또한양측전방측두엽중에서배쪽부분 (ventral part), 갈고리이랑 (uncus) 과섬이랑 (insula) 등의피질영역과, 기저핵과시상내측부등의피질하영역에서도대사저하가나타난다. 또한대사저하의양상이알쯔하이머병에비해비대칭적이라는소견이보고되었다 [18]. 최근연구에서는 PET에서나타나는이러한비대칭적인대사저하소견이 MRI에서보이는뇌실의비대칭적인확장과상관관계가있다고하였다 [19]. 6. 병리소견 부검소견에서는전두엽및측두엽의위축이발견되는데전두엽위축이두드러진경우가 25% 에서, 측두엽의위축이심한경우가 25%, 그리고나머지 50% 에서전두엽, 측두엽의위축이비슷하게나타난다. 뇌위축의분포는 30% 가양측, 50% 가주로좌측, 그리고나머지 20% 가주로우측으로관찰된다. 반면에중심앞이랑과위관자이랑의후방 1/3은위축이심하지않다 [20]. 앞에서언급한바와같이조직학적소견에따라 3가지의특징적인유형이관찰된다. Frontal lobe degeneration형, Pick형, 그리고 MND형으로나누어지고이중미세공포변화또는해면상변화를동반하고현저한신경원소실을보이는 frontal lobe degeneration형이가장흔하다. 의미치매 (Semantic dementia) 의미치매의병변은병의초기에측두엽의전방부 (anterior part of temporal lobe) 에만국한되어있다. 초기에병변이매우비대칭적이다. 즉어떤환자는주병변이좌측측두엽이고, 어떤환자는우측측두엽이다. 전자의경우는명사를말하지못하거나알아듣지못하는언어장애로시작하고, 후자의경우에는얼굴을잘알아보지못하는증상으로시작한다. 이유는잘모르지만전자의환자가단연코많다 [21]. 의미치매에대한자세한내용은이잡지의같은호에실린김은주의 의미치매 를참고하기바란다.

4 4 박기정 윤수진 나덕렬 진행성비유창성실어증 (Progressive nonfluent aphasia) 비유창성진행성실어증은초기에우성반구의실비우스주위피질 ( 전두엽의하부와측두두정엽의경계부 ) 에비대칭적인위축을보인다. 비유창성진행성실어증의가장큰특징은다른인지기능의두드러진변화없이, 발병후수년동안언어장애만주로보인다는점이다. 언어장애가주된증상인의미치매 ( 또다른이름 : 유창성진행성실어증 ) 와의차이는그이름에서의미하는것처럼유창성이심하게손상된다는점이다. 진행성비유창성실어증에대한자세한내용은이잡지의같은호에실린정지향의 진행성비유창성실어증 를참고하기바란다. 운동신경원성질환 (MND) 이동반된 FTD FTD 환자중일부는운동신경원성질환 (MND) 를동반한다. 전혀연관이없어보이는두가지질병이왜공존하는지, 그이유는아직까지알수없다. FTD 환자의약10% 에서 MND가동반된다고알려져있다 [22, 23]. 그러나최근에발표된가장큰규모 (76명을대상으로병리소견으로확인 ) 의연구결과를보면 38% 에서동반되었다는보고가있다 [24]. 발병연령은 FTD 환자들과다르지않다 [25, 26]. 1. 임상증상 MND가동반된 FTD 환자의경우, 치매와운동증상중어느것이먼저나타나는지논란이있으나주로치매증상이선행하는것같다 [25, 27]. FTD에해당하는증상은무관심, 무감동, 게을러지고살림을등한시함, 배회, 같은말이나행동을반복함, 부적절한감정표현, 판단력저하, 의심, 하찮은물건을모으고이에집착함, 공격성등이다. 이는 FTD 환자가보이는초기증상과비슷하다. MND 에해당하는증상은구음장애와연하장애등연수마비 (bulbar palsy) 증상과대칭적인양측팔다리의근력저하가관찰된다. 연수마비와사지근력저하중에서는연수마비증상이선행하고더두드러진다 [27, 28]. 치매가없어보이는 MND, 특히연수마비증상을보이는환자에게인지기능검사를시행한결과, 전두측두기능저하에의한인지장애가약절반에서관찰된다는보고도있다 [29]. 특히 FTD 와 MND가동반된경우주로연수근육을먼저침범하는경향을보인다 [27]. 2. 임상경과 MND가동반된 FTD의유병기간은 1년에서 3년으로보고되 어, MND가동반되지않은 FTD에비해빠르게진행하는것으로알려져있다 [25, 26]. 국내연구도발병후평균 27개월만에사망한것으로보고하였다 [27]. 3. MRI와 PET소견 MND가동반된경우와동반되지않은 FTD간에 MRI소견이다르다는보고는없다. PET 소견은 MND 가동반되지않은 FTD 의경우전두엽과측두엽에대사저하가관찰된다. 반면, MND 가동반된 FTD의경우대사저하가측두엽에는거의없고전두엽에만나타난다. MND가동반되지않은 FTD의경우전두엽대사가보통비대칭적으로나타나지만, MND 가동반된 FTD 경우에는비교적대칭적인대사저하가나타난다 [30]. 4. 병리소견기본적으로전두측두엽치매의다른유형들과같은병리소견을보이지만면역조직학적염색에서는차이가있다고알려져있다. MND가동반된유형에서는전두엽, 측두엽의피질과해마 (hippocampus) 치아이랑 (dentate gyrus) 에 silver와 tau에는음성이면서 ubiquitin에양성인봉입체 (inculsion) 가관찰되고, 기저핵과흑질 (substantia nigra) 세포의소실이심하다 [31]. 치료 FTLD의경과를변화시킬수있는치료방법은없다. 콜린성 (cholinergic) 보다는세로토닌 (serotonin) 과도파민 (dopamine) 계열의신경전달체계이상이주로발견되고강박적행동, 우울증, 억제장애등의증상은세로토닌의결핍에의해나타난다 [32]. 이경우세로토닌선택적재흡수억제재 (serotonin selective reuptake inhibitor) 가효과적이다. 보다심한억제장애나공격성을 보이는경우 risperidone, olanzapine, quetiapine 등의신경안정 제를사용한다. carbamazepine이나 valproic acid는 Kluver- Bucy 증후군의증상을감소시키기위해사용한다 [33]. 참고문헌 1. Pasquire F, Delacourte A. Non-Alzheimer degenerative dementia. Curr Opin Neurol 1998; 11: Neary D, Snowden JS, Northen B, Goulding P. Dementia of frontal lobe type. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1988; 51: Neuman MA, Cohn R. Progressive subcortical gliosis, a rare form of presenile dementia. Brain 1967; 90: Mann DM, South PW, Snowden JS, Neary D. Dementia of frontal lobe..

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