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영아 곡
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1 대한내분비학회지 : 제 20 권제 2 호 2005 원저 치료방법이미분화갑상선암의생존기간에미치는효과 아주대학교의과대학내분비대사내과학교실, 국민건강보험공단일산병원내과 1, 연세대학교의과대학내과학교실 2 최재명 김미정 이승원 송경은 정윤석 이관우 김대중최성희 1 김소헌 2 조민호 2 이유미 2 안철우 2 임승길 2 김경래 2 The Effect of Treatment Modalities on Survival Rates of Patients with Anaplastic Thyroid Carcinoma Jae Myoung Choi, Mi Jeong Kim, Seung Won Lee, Kyoung Eun Song, Yoon-Sok Chung, Kwan Woo Lee, Dae Jung Kim, Sung Hee Choi 1, So Hun Kim 2, Min Ho Cho 2, Yumie Rhee 2, Chul Woo Ahn 2, Sung Kil Lim 2, Kyung Rae Kim 2 Department of Endocrinology and Metabolism, Ajou University School of Medicine, Suwon, Korea Department of Internal Medicine, National Health Iurance Corporation Ilsan Hospita l, Koyang, Korea 1 Department of Internal Medicine, Yoei University College of Medicine, Seoul, Korea 2 ABSTRACT 2) Background: Anaplastic thyroid carcinoma represents 2% to 5% of all thyroid cancers and it is one of the most aggressive human cancers. Local exteion at the time of diagnosis and distant metastases are almost always the rule. Its lethality is evidenced by a 5-year survival rate of 3.6% and a median survival time of 4 months. We retrospectively reviewed patients with this disease at 4 tertiary referral centers. Methods: From 1990 to 2003, 19 cases (9 men and 10 women, mean age: 65.1 ± 7.1 years) of anaplastic thyroid carcinoma were reviewed via the medical records. The overall survival rates according to the prognostic factors and the treatment modalities were analyzed. Results: The presenting symptoms included rapidly enlarged neck masses in 16 patients, shortness of breath in 3 patients, hoarseness in 4 patients, dysphagia in 2 patients and chest wall pain in 1 patient. The mean diameter of tumor was 7.2 cm. Local exteion was seen in all of the cases that had undergone surgery. Distant metastases (lung 6, bone 2, abdominal carcinomatosis 2, brain 1 and mediastinum 1) were seen in 9 patients. Surgical treatment was performed in 10 patients. Radiotherapy was performed in 9 patients and chemotherapy was done in 5 patients; radiotherapy was performed alone in 2 patients, combination chemo-radiotherapy was performed in 3 patients, postoperative radiotherapy was performed in 2 patients and postoperative combination chemo-radiotherapy was performed in 2 patients. 4 patients were treated co ervatively after the confirmative diagnosis. The overall median survival time was 123 days (range: 23~621 days); the median survival time was 129 days in the treatment group (n=15), and 27 days in the no treatment group (n=4), and significantly higher survival rates were observed for the treated patients (p=0.02). According to the treatment modalities, patients who underwent surgical treatment and postoperative radiotherapy and/or chemotherapy were observed to have significantly higher survival rates than patients in the radiotherapy and/or chemotherapy group (p=0.03), and also than those patients in the surgical treatment only group (p=0.04). Conclusion: We found that aggressive surgical treatment and postoperative radiotherapy and/or chemotherapy improved the survival rates of patients with anaplastic thyroid carcinoma even though local invasion and distant metastases was generally observed to occur (J Kor Soc Endocrinol 20:127~133, 2005). ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Key Words: Anaplastic thyroid carcinoma, Surgery, Treatment modalities, Treatment outcome 접수일자 : 2004 년 8 월 11 일통과일자 : 2005 년 2 월 1 일책임저자 : 김대중, 아주대학교의과대학내과학교실

2 - 대한내분비학회지 : 제 20 권제 2 호 서론미분화갑상선암은갑상선여포상피세포에서발생하는미분화된종양으로분화된갑상선암에비해질병특이치사율 (disease-specific mortality) 이거의 100% 에이를정도의매우공격적인악성으로알려져있는데이는진단당시이미주위조직침범이나원격전이가있어완전한제거가어렵기때문이다 [1]. 미분화갑상선암은보고자와지역에따라유병률이매우다르지만요오드결핍지역에서는상대적으로높음이보고되어있다. 최근연구결과에의하면미국에서는전체갑상선암의약 2%, 국내에서는약 1~3% 에해당하는것으로추정되고있다 [2~5]. 미분화갑상선암은매우빠르게진행하는경향을갖고있어서평균생존기간은 2.5~7.4개월에불과하다 [5,6]. 미분화갑상선암은거의모든치료에잘반응하지않으며아직까지정립된치료가없는실정이다. 다만일부에서수술적치료, 방사선치료, 항암화학요법등의다변적치료를적용함으로써생존율의향상을기대할수있는것으로보고하였다 [9,18,22,23] 이에저자들은미분화갑상선암으로진단받은 19예의임상적특징과경과를토대로현재의치료법들이평균생존율에미치는영향을알아보고자하였다. 대상및방법 1990년 10월부터 2003년 12월까지 4개의종합병원에서세침흡인세포검사또는수술적조직생검을통해미분화갑상선암으로진단받은 20명의환자를대상으로하였다. 수술후조직소견에서주로갑상선유두암으로이루어져있으면서 30% 정도만미분화갑상선암으로변환되어있는 1예는분석에서제외하였다. 환자의임상양상, 종양의크기, 병변의진행정도, 원격전이여부, 병리학적소견등에대한후향적분석을시행하였으며수술적치료, 방사선치료, 항암화학요법에따른치료성과분석을시행하였다. 종양의크기는수술을시행한경우에는조직소견에서의크기, 수술을시행하지않은경우에는방사선학적검사로측정된종양의크기로정하였다. 수술을시행한경우에는수술의범위및수술후합병증발생여부, 방사선치료를받은경우에는방사선조사량및횟수에대해조사하였다. 치료결과는전체환자를대상으로하여중간생존기간을알아본후예후에영향을주는성별, 연령, 기존갑상선질환동반여부, 원격전이여부, 종양의크기, 치료방법에있어수술여부그리고수술후방사선치료및항암화학요법시행여부등의인자들에대한중간생존기간을비교하는방식으로분석하였다. 추적관찰은모든예에서내원당일부터사망이확인된 시기까지이루어졌고생존기간의통계적분석은 Kaplan- Meier test와 Log-Rank test를이용하였다. 통계분석은 SPSS 11.0 프로그램을이용하였고 P <0.05인경우를통계적으로유의하다고판정하였다. 결과성별분포는남성 9명, 여성 10명으로 1 : 1.1 이었으며평균연령은 65.1세 (52~82세) 이었고 65세이상인경우가 47% 이었다. 내원당시주증상은경부종괴가 16예로가장많았고호흡곤란 3예, 애성 4예, 연하곤란 2예, 흉통 1예이었다 (Table 1). 과거에갑상선결절을가지고있었던경우는 7예이었으며과거분화된갑상선암의병력을가진경우는없었다. 진단당시종양의평균크기는 7.2 cm이었으며림프절비대가동반된경우가 5예이었고원격전이가있었던경우는 9예로이중폐전이 6예, 뼈전이 2예, 복부암종증 (carcinomatosis peritonei) 2예, 뇌전이 1예, 종격동전이 1 예이였다. 수술적치료를받은환자에서기도침윤 4예, 임파선침윤 2예, 식도침윤 2예, 성대침윤이 2예, 주위근육침윤 3예, 경부연부조직침윤 1예였다. 10명의환자에서수술이이루어졌는데, 7예에서갑상선전절제, 1예에서갑상선아절제 (near total thyroidectomy), 2예에서암축소수술이시행되었다. 수술후합병증으로부갑상선기능저하증이 3예, 후행성후두신경마비가 1예, 호흡기와관련된부작용이 2예발생하였다. 수술만을시행받은경우가 6예, 수술후방사선치료를시행한경우가 3예, 수술후방사선치료와항암화학요법을시행한경우가 1예있었다. 수술을받지않은 9예의환자중보존적치료만을한경우가 4예, 방사선치료만을한경우가 2예, 방사선치료와항암화학요법을함께시행한경우가 3예있었다. 방사선치료를받은경우의평균총선량은 6060 cgy 이었다. 항암화학요법을단독으로시행한경우는없었다. 19예모두추적이가능하였으며 2003년 12월조사당시까지생존해있는경우는없었다. 전체환자의중앙생존기간은 123일 (23~621일) 이었다. 6개월이상생존한경우는 5 예이었으며 3예에서수술후방사선치료또는방사선 / 항암화학병합요법을시행한경우이었고 1예는수술만을시행한경우, 1예는수술없이방사선 / 항암화학병합요법을시행한경우이었다. 1년누적생존율은 10.5% 이었고 2년생존율은 0% 이었다 (Fig. 1). 사망의원인을살펴보면 8예는호흡곤란에의한호흡부전, 3예는호흡곤란과동반된폐렴, 8예는원인을확인할수없었다. 생존율에영향을미칠수있는예후인자들인나이, 성별, 종양의크기, 원격전이여부, 갑상선결절의과거력등에따른생존기간의차이는없었다 (Table 2). 수술, 방사선치료, 항암화학요법등의치료를받은경우의중앙생존기간

3 - 최재명외 13인 : 치료방법이미분화갑상선암의생존기간에미치는효과 - Patient No. Table 1. Clinical Characteristics of 20 Cases of Anaplastic Thyroid Carcinoma Sex/Age Chief Complaint Prior Goiter Tumor size (cm) Distant metastasis Treatment modality Survival (days) 1 F/73 neck mass lung RTx,CTx 84 2 F/65 neck mass lung, bone M/63 neck mass +? - Op F/73 neck mass Op,RTx,CTx M/67 chest wall pain - 10 bone Op M/64 dysphagia -? - RTx M/62 neck mass +? carcinomatosis RTx,CTx F/66 neck mass + 6 lung F/64 neck mass lung, carcinomatosis Op,RTx,CTx F/68 neck mass, hoarseness Op,RTx M/62 neck mass, dysphagia? 10 brain RTx,CTx M/52 neck mass F/82 hoarseness? 6 lung Op M/67 neck mass RTx M/58 neck mass, dyspnea Op F/61 neck mass, dyspnea Op(debulking) F/57 neck mass, dyspnea F/75 neck mass, hoarseness Op,RTx M/58 neck mass, hoarseness + 6 lung, mediastinum Op(debulking) 27 20* F/70 neck mass Op 1300 (*: exclude case due to pathologic finding that was composed to papillary cancer with 30% anaplastic reaction) Cum Survival SURVIVAL (days) Fig. 1. Overall cumulative survival rates of 19 patients with anaplastic thyroid carcinoma 은 129일, 치료를받지않은경우의생존기간은 27일로치료를받은경우에서생존기간이의미있게연장되는경향을보였다 (P = 0.02, Fig. 2). 치료방법에따라서는수술후방사선치료또는항암화학요법을시행한경우는 264일로치료를받지않은경우의 27일 (P = 0.01), 방사선치료또는항암화학요법을추가로시행한경우의 123일 (P = 0.03), 수술 만시행한경우의 104일 (P = 0.04) 에비해의미있는생존기간의연장을관찰할수있었다 (Fig. 3). 또한암축소수술을시행한 2예를제외하고수술적치료를받은 8예의중앙생존기간은 141일로수술을시행하지않은 9예의생존기간 103일에비해의미있는생존기간의연장을보였다 (P = 0.02)

4 - 대한내분비학회지 : 제 20 권제 2 호 Table 2. Factors Associated with Survival in Patients with Anaplastic Thyroid Carcinoma Sex Age tumor size Distant metastasis Previous goiter Treatment Operation* Post op* RTx Factors *; exclude two cases with debulking surgery Number of patients Median survival (days) Male Female < 65 years >= 65 years < 5cm >= 5cm no yes no yes no 4 27 yes no yes no yes P Cum Survival 치료여부유 (n=15) 유 (n=4) SURVIVAL Fig. 2. Cumulative survival rates of patients with anaplastic thyroid carcinoma according to the treatment. Significantly higher survival rates were observed in treated patients (P = 0.02) 고찰미분화갑상선암은발병연령이높아 60대에빈도가가장높으며, 50세이전에발병하는경우는 10% 미만이다. 분화암과는달리성별에따른차이는적어서남녀비가 1: 1.2~3.1이다 [6]. 본연구에서도평균연령이 65.1세였으며남녀비는 1:1.1이었다. 미분화갑상선암은갑자기커지는경부종괴형태로발생하며진단당시이미주위조직의침범및원격전이가진행되어있는경우가대부분인것으로보 고되고있다 [1]. 미분화갑상선암은빠른진행이특징으로내원당시대부분갑자기커지는경부종괴를호소하며기관이나경부의주요조직을압박하여호흡곤란, 연하곤란, 목소리의변화등의압박증상을진단당시부터호소하게된다. 또한진단당시원격전이가 30~50% 에서나타나는것으로보고되고있으며폐전이 70~90% 로가장많고뼈전이 15%, 뇌전이가 13% 를차지한다 [6~8]. 본연구에서도 40% 에서진단당시원격전이가동반되어있었으며, 폐전이가가장흔하였다. 장등의보고에서도진단당시 47예중 22예

5 - 최재명외 13인 : 치료방법이미분화갑상선암의생존기간에미치는효과 MODALITY Op+RTx+/-CTx (n=4).6 Op only.4 (n=6) Cum Survival RTx+/-CTx (n=5) No treatmennt (n=4) SURVIVAL Fig. 3. Cumulative survival rates of patients with anaplastic thyroid carcinoma according to the treatment modalities. Significantly higher survival rates were observed in patients treated by surgical treatment and postoperative radiotherapy and/or chemotherapy. (47%) 에서원격전이를보였으며폐전이를보인경우가 20 예로가장흔하였고뼈, 종격동, 뇌전이등이관찰되었다 [5]. 미분화갑상선암은방사성요오드를섭취하지않으므로주위조직침범과원격전이를진단하기위하여전산화단층촬영, 골스캔, 초음파검사등이추가로필요하다 [9,10]. 미분화갑상선암의발생에대하여여러주장이있으나현재가장유력한것은기존의갑상선질환에서미분화갑상선암으로의전환가능성이다 [11]. 미분화갑상선암의대부분에서분화암이나양성종양이혼재되어있는점을볼때분화된종양에서미분화암으로역분화가일어남을시사한다. 많은연구자들이갑상선기능이항진되어있거나방사선노출의과거력이있을때전환가능성이높음을보고했고 Hunt 등은분자유전학적인기전에의해분화암이미분화암으로전환될수있다고하였다 [12~13]. 본연구에서도 18명중 6명에서갑상선결절의과거력이있었고 1예에서갑상선유두암이동반되어있었다. 이런사실에입각해기저갑상선질환이있는고령의환자에서경부종괴가발생하면예방적인갑상선절제를시행하여생존율에향상을꾀할수있으며만약예방적절제가이뤄지지않았다면주의깊게반복적으로세침세포흡인검사를시행하여야한다는주장이있다. 미분화갑상선암은거의모든치료에잘반응하지않으며아직까지정립된치료가없는실정이다. 수술적치료, 방사선치료, 항암화학요법중어느한가지치료방법으로는치료효과가없으며이들치료의병합요법이치료성적을향 상시키는것으로되어있지만실제로는병합요법을시행하기불가능한경우가많다 [14]. 본연구에서도진단후이미적극적인치료를할수없는경우가 20% 이었고이경우생존기간이 2개월밖에되지않았으며 1예에서는수술후전경부와종격동부위에방사선치료를하던중다발성폐전이가진행되었다. 미분화갑상선암에서갑상선적출술의효과에도논란이많다. 대부분의경우진단당시심한국소침윤과원격전이가동반되어있기때문에근치적절제술이불가능한것으로되어있다 [15]. 또한과거의연구에서근치적절제술을시행하는것이생존율의향상을보이지않으며심각한수술합병증을보일수있다고보고된바있다 [16,17]. 하지만수술합병증을줄일수있는범위에서경부종괴를제거하는것이국소질환의치료및생존율의향상을가져왔다는보고도있다 [14, 18~20]. 본연구에서는수술적치료를시행받은 8예의생존기간이 141일로수술을시행하지않은 9예의생존기간 103일에비해의미있는생존기간의연장을가져오는것으로나타났다. 미분화갑상선암에대한고식적인방사선치료는생존기간연장에효과가없는것으로알려져있다 [9]. 하지만 Melliere 등은미분화갑상선암에서가능한한수술적절제후고주파방사선치료가시도되어야생존율에향상을가져올수있다고주장하였다 [21]. Giuffrida 등도수술적치료, 방사선치료, 항암화학요법의다변적치료의중요성을언급했는데특히전신적복합항암약물투여가단일약물투여에비

6 - 대한내분비학회지 : 제 20 권제 2 호 해생존율향상에효과가있음을보고하였다 [9]. Heron 등과 Tennvall 등은미분화갑상선암진단후수술을시행한집단에서수술후방사선치료만시행한그룹보다고분할방사선치료 (hyperfractionated radiotherapy) 와항암화학요법을병행한그룹에서생존율의향상을유도하였다는결과를보고하였으며방사선치료와항암화학요법을병행함으로써독성을줄이고종양세포에특이적으로괴사를일으킬수있음을제시하였다 [18,22~23]. 고분할방사선치료는 1일 2 회조사하면서조사기간의후반기에는 1회조사량을증가시키는방법을말하며이는급속하게자라는종괴의국소절제에더효과적인동시에정상조직의손상을줄일수있는장점이있다 [24]. 그러나본연구에서는방사선차료가시행된 9예에서모두 1일 1회조사의고전적방법이사용되어기존의보고들을확인할수없었다. 본연구에서수술적치료가 8예에서시행되었고이중수술후방사선치료만시행한경우가 2예, 수술후항암화학요법과방사선치료가동시에이루어진경우가 2예있었으며전자의생존기간은각각 141일과 261일, 후자의생존기간은각각 426일과 621일로차이를보였다. 미분화갑상선암의예후가전반적으로불량하지만진단당시연령이적을수록, 종양이한쪽에국한된경우, 종양의직경이 5cm 미만인경우, 주위조직에침범이없거나림프절전이가없는경우, 종양의완전절제가가능하고항암제투여및방사선치료가철저하게시행된경우장기간생존이가능하다 [17]. Pierie 등은수술적치료를시행한경우, 70세이하, 종양크기가 5 cm 이하, 전이가없을때예후가좋으며방사선치료의경우 1일 45 Gy 이상조사시예후의향상을가져올수있음을보고하였다 [25]. 본연구에서는나이, 성별, 종양의크기, 원격전이의여부, 갑상선결절의과거력 등에따라서생존기간의차이는없었다. 요 연구배경 : 미분화갑상선암은전체갑상선암의 2~ 5% 를차지하며, 가장공격적인암의하나로알려져있다. 진단당시주위조직침범과원격전이가진행되어있어서 5년생존율이 3.6%, 평균생존기간이 4개월정도이다. 방법 : 1990년부터 2003년까지 4개의종합병원에서미분화갑상선암을진단받은 19명의환자 ( 남자 9명, 여자 10명, 평균나이 65.1 ± 7.1세 ) 의의무기록을후향적으로분석하였다. 환자의임상적특성을분석하고예후인자와치료방법에따른생존율을비교분석하였다. 결과 : 환자의주요증상은갑자기커지는전경부종물이 16예, 호흡곤란이 3예, 애성이 4예, 연하곤란이 2예, 흉통이 1예로나타났다. 종양의평균크기는 7.2 cm이었다. 주위조직침범은수술을시행한모든환자에서관찰되었으며, 원 약 격전이는 9명의환자에서발견되었다 ( 폐 6예, 뼈 2예, 복부암종증 2예, 뇌 1예, 종격동 1예 ). 수술적치료는 10명의환자에서시행되었고, 방사선치료는 9명, 항암화학요법은 5 명에서시행되었다. 방사선단독요법이 2명, 방사선및항암화학요법의복합요법이 3명, 수술후방사선치료가 2명, 수술후방사선및항암화학요법이 2명에서시행되었으며, 4명의환자는진단후특별한치료를하지않았다. 중앙생존기간은 123일 (23~621일) 이었으며, 치료를받은경우의중앙생존기간은 129일로치료를받지않은경우의생존기간은 27일보다의미있게연장되는경향을보였다 (P = 0.02). 치료방법에따라서는수술후방사선치료또는항암화학요법을시행한경우는 264일로치료를받지않은경우의 27일 (P = 0.01), 방사선치료또는항암화학요법을추가로시행한경우의 123일 (P = 0.03), 수술만시행한경우의 104일 (P = 0.04) 에비해의미있는생존기간의연장을관찰할수있었다. 결론 : 미분화갑상선암은갑상선분화암에비해진행이매우빠르고예후가아주나쁜암으로밝혀졌다. 하지만진단초기에원격전이와상관없이수술로최대한암종을제거한후방사선치료와항암화학요법을시행하여생존기간의연장을기대할수있다. 참고문헌 1. Lo CY, Lam KY, Wan KY: Anaplastic carcinoma of the thyroid. Am J Surg 177: , Gilliland FD, Hunt WC, Morris DM, Key CR: Prognostic factors for thyroid carcinoma. A population based-study of 15,698 cases from the surveillance, epidemiology and end results (SEER) program Cancer 79: , 최창운, 문대혁, 이명철, 조보연, 고창순, 이문호, 오승근, 최국진, 박성회, 김용일 : 갑상선암의임상적관찰 ( 제 3보 ). 대한핵의학회지 20:59-64, 배진선, 홍석환, 윤완희, 장일성, 서광선 : 갑상선암의임상적고찰. 대한암학회지 28:78-87, 장항석, 윤종호, 정웅윤, 박정수 : 미분화갑상선암 : 치료적딜레마. 대한외과학회지 66:14-19, 조보연 : 임상갑상선학. 제1판, pp , 고려의학, Werner B, Abele J, Alveryd A, Bjorklund A, Franzen S, Granberg P, Landberg T, Lundell G, Lowhagen T, Sundblad R, et al: Multimodal therapy in anaplastic giant cell thyroid carcinoma. World J Surg 8:64-70, Nilsson O, Lindeberg J, Zedenius J, Ekman E, Tenvell

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Kaes017.hwp 갑상선의 Poorly Differentiated (Insular) Carcinoma Insular Carcinoma: An Aggressive Subtype of Differentiated Thyroid Neoplasms Seok-Jin Nam, M.D., Sang-Dal Lee, M.D., Hal-lin Park, M.D., Young-Ryun Oh, M.D.