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사희 도
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특수상황에서의간질환자치료 : 고찰및증례치매의치료 가톨릭대학교의과대학신경과학교실양동원임성철 Treatment of Dementia Dong Won Yang, MD, Sung-Chul Lim, MD Department of Neurology, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul,

1 특수상황에서의간질환자치료 : 고찰및증례치매의치료 가톨릭대학교의과대학신경과학교실양동원임성철 Treatment of Dementia Dong Won Yang, MD, Sung-Chul Lim, MD Department of Neurology, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea Dementia is a chronic and progressive clinical syndrome characterized by cognitive impairment (particularly memory loss), inability to perform activities of daily living, and neuropsychiatric features such as depression, anxiety, agitation, and apathy. It affects 10 to 15% of the elderly over 65 years old. Alzheimer s disease (AD) is the most common cause of dementia, followed by vascular dementia (VaD), dementia with Lewy bodies and fronto-temporal dementia. Acetylcholinesterase inhibitors (AChEIs) are the mainstay of pharmacological treatment of Alzheimer s disease and other dementias. They elevate the level of acetylcholine in central nervous system by inhibiting acetylcholinesterase, which degrades acetylcholine. There are currently three AChEIs, donepezil, galantamine, and rivastigmine used world-wide that are licensed for the treatment of mild to moderate AD. They have similar efficacy and side effects. Memantine is an N-methyl-D-aspartate receptor antagonist that inhibits excitotoxicity of glutamatergic stimulation. Memantine is used for the more advanced dementia patients. Combination treatment with donepezil showed an additive effect on patients with moderate to severe AD. For the primary and secondary prevention of VaD, controlling risk factors such as hypertension, smoking, hyperlipidemia, diabetes mellitus, obesity and heart disease is very important. There are growing evidences that VaD has cholinergic dysfunctions like AD and AChEIs has been approved for the treatment of VaD patients. Dementia with Lewy bodies and Parkinson s disease dementia also showed reduced acetylcholine level in the brain and respond to AChEIs, especially rivastigmine. Current pharmacological treatment drugs for the dementia have limited efficacy and disease modifying effects. Efforts to develop new agents against specific markers on the understanding of the pathogenesis of the dementia are warranted. Key Words: Dementia, Treatment, Acetylcholinesterase inhibitors (AChEIs), Memantine, Alzheimer s disease 서론 치매란기억력을포함한인간이가진여러가지인지기능 ( 주의집중력, 언어기능, 시공간인지기능, 판단력을포함한전두엽의집행기능 ) 장애가발생하여일상생활이나사회생활을하는데어려움을초래하는상태를말한다. 치매를일으키는원인은아주다양한데이들중중요한질환으로는알츠하이머병, 혈관성치매, 루이체치매, 전두측두엽치매, 파킨슨병치매등이있다. 현재까지개발되어사용되는치매치료제는아세틸콜린분해효소억제제 (Acetylcholinesterase Inhibitors, 이하 AChEIs) Dong Won Yang, MD Department of Neurology, College of Medicine, The Catholic University of Korea, 505 Banpo-dong, Seocho-gu, Seoul , Korea Tel: Fax: neuroman@catholic.ac.kr 와 N-methyl-D-aspartate (NMDA) 수용체차단제인메만틴 (Memantine) 이있고기타보조적으로사용되는약물로는은행잎추출제와 L-acetyl-carnitine 을포함한뇌대사개선제 (neutropil) 등이있다. 이들약물은치매를근본적으로치료할수는없지만환자의인지장애를호전시키고병의진행을일부늦추는효과가있는것으로알려져있다. 이번논문에서는알츠하이머병, 혈관성치매, 루이체치매에서현재사용되는주요약물들의효과와사용방법, 부작용에대하여알아보겠다. 본론 1. 알츠하이머병의치료제 알츠하이머병이진행되면뇌속에서여러가지신경전달물질 18

2 치매의치료 의변화가일어나는데그중에서도인지기능과가장관계가깊은물질은아세틸콜린이다. 뇌의 Basal forebrain 에있는 nucleus basalis of Meynert 의콜린성신경세포는대뇌피질, 해마, 편도체 (amygdaloid body) 등과연결되어인지기능에관여한다. 알츠하이머병환자의뇌에서아세틸콜린기능이떨어진여러증거들이있다. 알츠하이머병환자의뇌속아세틸콜린의양이정상인에비해서많이떨어져있고, 콜린성신경세포의숫자가감소하고, 신경세포표면의니코틴수용체의기능도떨어진다. 또한콜린성신경세포의콜린흡수와아세틸콜린의분비능력도떨어진다고한다. 콜린성신경세포수의감소정도와아세틸콜린의감소가알츠하이머병환자의인지기능의저하정도와관계가깊은것으로알려져있다. 1 현재까지는알츠하이머병의치료약제중에서아세틸콜린분해효소 (Acetylcholinesterase, 이하 AChE) 를억제시켜아세틸콜린의양을증가시키는 AChE inhibitors (AChEIs) 가가장좋은효과를나타내고있다. 2,3 학습이나신경세포독성에관여하는흥분성뇌신경전달물질인 glutamate 와관련된 N-methyl-D-aspartate (NMDA) 수용체를차단하여치료의효과를나타내는메만틴 (Memantine) 도비교적진행된치매환자의치료에사용되고있다. 근본적인치료를위하여알츠하이머병의병태생리에기초한알츠하이머병백신과신경성장인자, β-secretase 와 γ-secretase 억제제들, 과인산화 (hyperphosphorylation) 된타우단백을탈인산화 (dephosphorylation) 시킬수있는인산화효소 (phosphatase) 의기능을증가시키거나키나아제 (kinase) 의기능을억제시키는약등많은약제들이개발되어실험중에있으나아직까지안정성과효능을인정받지못하고있는상황이다. 1) 아세틸콜린분해효소억제제 (Acetylcholinesterase inhibitor) 알츠하이머병에사용되는약들에는도네페질, 리바스티그민, 갈란타민이있는데모두 mild, moderate (MMSE 점수 점 ) 의알츠하이머병에서효과를인정받고있다. 이중도네페질은 MMSE 10점이하의심한치매환자에게적응증을인정받아국내에서처방되고있다. (1) 도네페질 (Donepezil hydrochloride, Aricept) 1996 년두번째로미국 Food and Drug Administration (FDA) 에서공인된 AChEI 로서뇌에선택적으로작용한다. 반감기가 70시간으로길어하루한번복용할수있고위장관부작용을줄이기위하여주로취침전에투여한다. 처음투여량을 5 mg 으로시작하여 4-6 주후에 10 mg 까지증량을한다. 간독성이없어비교적안전하고편리하게투여할수있다. 약제투여 시약 25% 의환자가임상양상이호전된다고하고 ( 위약군 11-14%), 약 4.5 년간의추적관찰시에투약전에비하여인지기능이떨어지기는하지만위약군과비교할때인지기능의향상효과를지속적으로나타낸다. 최근에는상태가비교적진행된 moderate to severe (MMSE 점수 : 5-17 점 ) 알츠하이머병환자에서도효과가있음이확인되어국내에서사용허가를얻어적용범위가넓어졌다. 4 도네페질은간의 cytochrome p450 효소를통하여대사가되므로이효소를억제시키는 SSRI 계열항우울제인 fluoxetine, paroxetine, sertraline 등을같이투여하면도네페질의약물농도를증가시킬수있다. 이와는반대로이효소를자극하는항경련제약들인 phenytoin, Phenobarbital, carbamazepine 등은약물의농도를낮출수있다. 도네페질은취침전에투여시일부의환자에서불면증, 악몽, 생생한꿈등을일으킬수있는데이런경우투여시기를아침으로하면부작용을줄일수있다. 도네페질은입에서녹는구강붕해제형이있어소량의물과혹은물없이도복용이가능하여삼키기힘들어하는치매환자의경우에도움이된다. (2) 리바스티그민 (Rivastigmine, Exelon) 리바스티그민은기억력이나기타인지기능과관계된해마와대뇌신피질에만선택적으로작용한다고알려져있고, 약자체의반감기는짧으나위가역적 (pseudoreversible) 으로아세틸콜린분해효소와결합하면서구조를변형시켜아세틸콜린의분해를느리게하여약효가 12시간이상지속된다. Cytochrome p450 과관계없고, 간에서분해되지않아간독성이없으며, 혈장단백질과의결합이낮아노인환자들이투여하는다른여러약물들과상호작용이적은것으로알려져있다. 리바스티그민은 AChE뿐아니라 butyrylcholinesterase (BuChE) 를동시에억제하여치료효과가증가된다고알려져있다. 알츠하이머병환자에서 AChE 는병이진행되면서지속적으로줄어들고반대로 BuChE 는증가함이밝혀졌다. BuChE 는신경독성이있는베타아밀로이드단백형성에도관여한다고알려져있는데 BuChE 의단백질분해작용이이에관여할것으로생각된다. 5 약제의투여량이늘어날수록효과는좋으나상대적으로부작용이늘어나하루 12 mg 투여시 40-50% 정도의환자가구역감이나구토증상을보인다. 또한 24% 의환자에서체중감소 (7%) 가나타난다. 약물의투여방법으로는처음에는 1.5 mg 을 bid 복용하는것으로시작하고 2주간격으로하루 1.5 mg bid 씩양을점차늘려총량을 6-12 mg/day 로유지한다. 약제를서서히증량시키면부작용이줄어드는데 2주간격으로 1.5 mg bid 증량시 1주간격으로증량하는경우보다부작용의빈도가 J Korean Neurol Assoc Volume 29 Suppl. 2,

양동원임성철 많이줄어든다 (7% VS 16%). 최근에는피부를통해서약이흡수되는패취형제제가개발이되어많이사용되고있다. 패취형제제효과는이전의제형과비슷하지만부작용이현저히줄어드는것으로나타났다. 이는피부를통해서서히약물이흡수되면서혈장농도가급속히올라가는현상을방지하고일정한치료농도를유지하기때문이다.

3 양동원임성철 많이줄어든다 (7% VS 16%). 최근에는피부를통해서약이흡수되는패취형제제가개발이되어많이사용되고있다. 패취형제제효과는이전의제형과비슷하지만부작용이현저히줄어드는것으로나타났다. 이는피부를통해서서히약물이흡수되면서혈장농도가급속히올라가는현상을방지하고일정한치료농도를유지하기때문이다. 패취를붙이는부위는주로상체의흉부, 등, 상완의외측에붙이는데하루에한개씩만붙여야한다 (Fig. 1). 패취제제는처음에는 5 cm 2 (4.6 mg/24 hrs) 의제형을붙이고한달뒤에 10 cm 2 (9.5 mg/24 hrs) 의제형을붙이면된다. 피부반응이부작용으로나타날수있는데가벼운증상을포함하면 10-15% 의환자들에서발생하는것으로나타났다. 하지만대부분의피부병변은패취를떼어낸후 2-3 일이내에사라지고보습제를바르면해결이되어피부부작용이없거나가벼운증상을경험하는경우가전체환자의 90% 이다. 하지만가려움이심하거나피부반응범위가패취의경계를넘어서고피부에물집이잡히는등의심한피부반응을보이는경우에는부착을중지하고다른약물을투여해야한다. 피부부작용으로부착을중단하는경우는 3% 내외이다. 만일작은패취용량에서는이상이없지만큰패취를붙였을때설사구역감등의부작용이생기는경우에는부착하는부위를상체부위에서허벅지등의하체부위로옮겨서붙이는것이필요하다. 허벅지에붙이는경우는상체흉부에붙이는흡수량의 60-70% 정도가흡수되므로부작용을줄일수있다. 6 이전에경구약을복용하고있던환자에서약물을바꾸 Figure 1. Recommended application sites for the Rivastigmine patch. 는경우고려해야할사항은리바스티그민과갈란타민을복용하고있던사람의경우에는곧바로 5 cm 2 로제형으로바꾸면되지만아리셉트의경우에는반감기가길기때문에미쳐빠져나오지못한도네페질의작용으로낮은용량의패취로도부작용이생길수있어서 4-5 일이상의시간간격을가지고패취를붙이는것이권장되고있다. 패취형제제의용량을줄이기위하여반으로잘라서부착하는경우에는흡수율이일정하지않게되므로이방법은삼가는것이좋다. (3) 갈란타민 (Galantamine, Reminyl) 갈란타민은신경연접의 AChE 를억제시키는한편 presynaptic 신경세포막에위치한니코틴수용체를직접자극하는기능을가지고있는데이를 allosteric modulation 이라고한다. 이렇게되면신경말단에서분비되는아세틸콜린의분비량을더욱증가시키는효과가있다고알려져있다. 초기투여용량은 4 mg bid로시작하여 4주간격으로 8 mg 증량하여최대 12 mg bid 까지투여한다. 24 mg 이상투여시부가적인인지기능의향상은없는것으로알려져있다. 부작용은고용량투여시증가하는데 mg/day 투여시 12-16% 의위장계부작용이나타나고 ( 위약군 4.5%), 11% 의환자들에서체중감소 (7%) 가나타난다고한다. 갈란타민도하루한번먹는제형이출시되어환자들이복용하기편리해졌다. 제형은 8, 16, 24 mg 으로출시되었고특수코팅된캡슐의형태를가지고있다. 바깥쪽에는즉시방출되는제형이있고안쪽에는서서히분비가되는제형으로이루어져있어하루한번의복용이가능하게만들어졌다. 하루에두번복용하는것과비슷한효과를가지고부작용도비슷한것으로알려져있다. 7 AChEIs 의부작용은약물마다그발생율은다르나평균 10-20% 정도이고투여량이높을수록부작용의발생빈도는증가한다. 최대치료용량에서의부작용의발현율은도네피질이갈란타민이나리바스티그민에비하여낮게나타난다. 8 AChEIs 의공통적인부작용으로는아세틸콜린의증가로오심, 설사, 식욕감퇴, 어지러움, 근육경련, 수면장애등이있고, 드물지만심각한증상으로는실신을동반하는서맥도있을수있다. 부작용은약물이증가되는도중에일시적으로발생하는경우가많고몇일이경과하면많은경우약화되는데부작용을줄이기위해서는약물을서서히증가시키거나오심구토가있을때 2-3 일간일시적으로항구토제를병용투여하면도움이된다. 도네페질의경우취침전투여시수면을방해하는경우는아침에투여하면불면증이완화된다. 부작용때문에다른 AChEIs 약제로교체투여시에는시간간격을충분히두어서교체시기에 20

4 치매의치료 두가지약제가동시에작용하면서생기는콜린성부작용을피하는것이필요하다. 9 특히약물반감기가긴도네페질의경우는충분히시간을두고서 (3-5 일 ) 약을투여하는것이필요하다. 2) NMDA 수용체길항제 (NMDA receptor antagonist) 알츠하이머병에서는 glutamate 가과량분비되어안정기에도항상 NMDA 수용체의칼슘이동통로가열려세포내로칼슘이과량유입된다고알려져있다. 이렇게되면항상심한잡음 (noise) 이발생하여신경세포에필요한신호가발생하더라도잡음속에묻혀서제대로작용을하지못한다. 메만틴은 NMDA 수용체의중앙에위치한칼슘의이동통로에친화력이낮은길항제로작용을하면서신경세포안으로과도하게칼슘이유입되는것을차단시켜이로인한신경세포의손상을막아준다. 한편칼슘이세포내로과도하게유입되어안정시에도신경세포가항상흥분을함으로써발생되는잡음을줄여주고, 기억이나학습시와같이생리적으로필요할때는칼슘통로에서빠져나와탈분극이정상적으로발생되게함으로써생리적신경신호를정상적으로발생시켜신호대잡음비율 (signal to nose ratio) 을증가시킴으로써신경세포의기능을정상화한다. 음식물에따른소화관흡수장애가없고, 반감기는 시간으로비교적길다. 단백질결합정도는 45% 로리바스티그민과비슷하고 cytochrome P450 의대사를거치지않고대부분소변으로배설이된다. AChEIs 들이경도, 중등도의치매에주로투여를허가받은것과는달리메만틴은 MMSE 14점이하의비교적진행된알츠하이머병의경우에허가를받았다. 그러나경도및중등도의치매에도효과를나타낸다고알려져있다. 하루투여최대용량은아침, 저녁 10 mg 씩이다. 하지만현재많은임상가들은하루에한번투여하고있는데, 이는이약제가가지는긴반감기를근거로하고있다. 부작용으로는어지러움증, 환각, 두통이 5-6% 의환자에서나타날수있는데이외의다른부작용들은위약군과비슷하거나오히려낮다. 10 메만틴은물약형태의제형이있어서치매가심하여알약을삼키기힘든경우약을복용하는것을거부하는경우에도움이된다. MMSE 점수 5-14 점인알츠하이머병환자를대상으로작용기전이다른도네페질과메만틴을동시에투여한연구에서한가지약제를단독으로쓰는것보다두가지약제를동시에투여하는것이더큰효과를나타내고부작용은크지않은것으로나타나치매가진행된경우새로운치료요법으로쓰일수있을것으로생각된다. 11 국내에서는두가지약물을동시에사용하였을때한가지약물만보험급여를인정하고있어한가지약은비보험으로투여해야하므로경제적부담으로작용하고있다. 2. 혈관성치매의치료제혈관성치매는외국의경우전체치매의 15% 정도를차지하지만우리나라에서는전체치매의 35% 가량을차지하는중요한원인이다. 혈관성치매가중요한이유는뇌졸중을예방하면혈관성치매도예방할수있다는것이고치료를하면알츠하이머병과는달리진행을효과적으로막을수있기때문이다. 혈관성치매의예방과치료는다음과같다. 1) 뇌경색의위험인자조절고혈압, 당뇨, 고지질혈증, 흡연, 비만등의뇌경색위험인자를조절하는것이뇌졸중을미리예방하여혈관성치매를예방하고이미생긴치매증상이악화되는것을막는데가장중요한치료법이다. 고혈압환자에서혈압은너무낮지않게 ( 수축기혈압 : mmhg) 유지하는것이치매의발생을 50% 가량감소시키는것으로알려져있고 135 mmhg 이하로유지하는것은오히려인지기능의장애를악화시킨다고한다. Systolic Hypertension in Europe trial 에서는장기간항고혈압제를투여하는것이치매의발병을 55% 줄인다고하여고혈압치료의중요성을알려준다. 12 2) 항응고제와항혈소판제제뇌졸중의이차예방을위해서는 aspirin, ticlopidine, triflusal, clofidogrel 같은항혈소판제를투여하거나와파린같은항응고제를투여하는데투여양이나방식은뇌졸중환자와같다. 3) 아세틸콜린분해효소억제제알츠하이머병에효과가있다고알려진아세틸콜린분해효소억제제가혈관성치매환자에서도효과가있다고알려졌다. 혈관성치매에서도효과가나타나는이유는혈관성치매환자의뇌에서도알츠하이머병보다는심하지는않지만아세틸콜린이떨어지기때문이라고한다. 13 그리고혈관성치매환자에서백질의손상은콜린성통로에손상을주고이는인지기능의저하화밀접한관계가있다고알려져있다. 14 한편혈관성치매환자의 1/3 정도는부검시알츠하이머병의병리소견을보여두가지치매는서로겹쳐서존재하는경우가많다. 15 현재도네페질이혈관성치매치료제로인정을받고있는나라는뉴질랜드, 인도, 루마니아, 한국, 태국이고메만틴은아르헨티나, 브라질, 멕시코에서인정을받고있다. 16 대부분의 AChEIs 를사용한연구에서인지기능검사에서는도네페질, 갈란타민, 리바스티그민모두위약군에비하여효과를나타내었으나 CIBIC-plus 를이용한전반적인효과에서는 J Korean Neurol Assoc Volume 29 Suppl. 2,

5 양동원임성철 도네페질 5mg 을제외하고는의미있는효과를나타내지못하였다. 현재국내에서는도네페질만이알츠하이머병과같은조건을만족하는경우피질하혈관성치매에서보험인정을받아사용이가능하다. 하지만리바스티그민이나갈란타민의경우에도혈관손상을동반한알츠하이머병인혼합형치매 (mixed dementia) 에서사용이허가되어피질의뇌경색을동반하지않고피질하뇌경색이있는치매에서사용하는데큰문제는없다. 4) 메만틴메만틴은혈관성치매에서인지기능의향상을보이기는하지만전반적인효과면이나일상생활능력면에서호전을보이지못하였다. 하지만치매가중한경우에피질하소혈관손상이두드러진경우효과가좋았고부작용이낮았다는점은관심을끄는점이다. 17,18 3. 루이체치매및파킨슨병치매의치료제루이체치매에서는피질이나변연계의아세틸콜린이많이감소하는것으로나타나는데이는루이체치매에서 AChEIs 를투여하는근거가된다. 루이체치매에서는도네페질을투여하였을때 MMSE 와 neuropsychiatric Inventory (NPI) 의환각증상이호전을보였다. 19 파킨슨병치매에서는집중력을포함한인지기능과일상생활활동에서전반적인향상을보였다. 리바스티그민을투여한경우 NPI, 주의력, 기억력의개선이보고되었다. 현 재국내에서는리바스티그민만이파킨슨병치매에적응증을받아사용되고있다. AChEIs 를투여할때콜린성작용으로파킨슨증상의악화가예상되었으나리바스티그민투여시이런현상은아주드물게나타났고 10% 정도의환자에서진전증 (tremor) 이조금심해지는것으로나타났다. 20 환자에서나타나는 apathy 는레보도파를사용하면좋아지는것으로나타났다. 환시는루이체치매나파킨슨병치매환자에서자주볼수있는현상인데심하지않는경우에는 AChEIs 를증량시키면조절이되고증상이심하면추체외로증상의악화가적은비정형항정신약물인 quetiapine 을소량사용하면도움이된다. 21 Olanzapine 이나 risperidone 은비전형적항정신약물이라하더라도용량이증가되면 D2 도파민수용체를차단하여파킨슨증상을악화시킬수있어루이체치매환자에서는조심해서사용하는것이좋다. 4. 치료약제의선택과보험인정기준도네페질에치료반응을보이지않는환자를대상으로리바스티그민을투여한연구에서약을바꾼환자의 56% 에서치료효과를나타내었고, 22 도네페질투여시보였던부작용여부와리바스티그민효과와는관계가없었다고하였다. 도네페질이나리바스티그민을투여하던환자에서갈란타민을교체투여하여치료효과를보았다는연구도있으나대상환자의수가적어많은환자를대상으로하는연구가필요하다. 23 현재까지의잠정적인결론은한가지 AChEI 에처음부터반응이없거나, 쓰면서 Figure 2. Algorithm for the pharmacological treatment of dementia. MMSE, Mini_Mental Status Examination; ADAS-Cog, Alzheimer s Disease Assessment Scale-cognitive subscale; IADL, Instrumental Activities of Daily Living. 22

6 치매의치료 Table 1. Medications approved for the treatment of dementia in Korea. 약물 적용대상 적용범위 Donepezil (Aricept) 알츠하이머병, 혈관성치매, 복합치매 MMSE 26, CDR 1-3 or GDS 3-7 Rivastigmine (Exelon) 알츠하이머병, 복합치매 ( 뇌혈관질환동반 ), 파킨슨병치매 MMSE 10-26, CDR 1-2 or GDS 3-5 Galantamine (Reminyl) 알츠하이머병, 복합치매 ( 뇌혈관질환동반 ) MMSE 10-26, CDR 1-2 or GDS 3-5 Memantine (Ebixa) 알츠하이머병 MMSE 20, CDR 2-3 or GDS 4-7 MMSE, Mini_Mental Status Examination; CDR, Clinical Dementia Rating; GDS, Global Deteriorating Scale. 차츰반응이없어질때그리고부작용으로인해사용하지못할때는다른 AChEI 로변경시키는것이권장되고있다. 24 얼마동안 AChEIs 를투여하여야하는지에대하여는약의효과가얼마나지속되느냐하는문제와관련이되는데도네페질이나갈란타민, 리바스티그민을투여하면서 3-5 년정도까지추적한연구들에서보면, 치료를받지못한환자들에비하여치료를받은환자들의인지기능이나일상생활수행능력이좋은것으로나타나지속적으로투여하는것이도움이될것으로생각된다. 25 최대권장용량의 AChEIs 를투여받고도환자의증상이점차악화되어치매의말기에이르면환자나보호자와상의하여약물을끊는것을고려할수있다. 이때는일방적으로약제를끊기보다는일정기간서서히끊은후에환자의상태를다시판정하는것이좋다. 하지만약을끊고서치매가급속히악화되면약물을재투여하는것이좋다. 현재 FDA 허가를받고판매되고있는 AChEIs 중어느약제의효과가더우수한지에대하여직접적인비교연구가적어 26,27 효과판정이힘들지만, 현재까지의자료를종합하면일부항목에서는차이가있지만대부분비슷한약효를보이는것으로판단된다. 한가지 AChEIs 를투여하다가효과가없다고생각되면약의용량을증량시키거나, 메만틴을추가하거나다른 AChEIs 약제로교체투여할수가있다. 영국의 National Institute Clinical Excellence( 이하 NICE) 기준 28 에따르면약물투여후 3개월째시행한 MMSE, ADAS-Cog, ADL 등의점수가처음보다좋아지거나비슷하면치료에반응하는것으로생각하고처음보다나빠지면치료에반응하지않는것으로생각하여약제의교체를고려할수있다고하였다. 몇몇가이드라인에서는약물을투여하고 6개월이후에환자의인지기능을 MMSE, ADAS-cog, ADL 등으로측정하여환자의증상이악화가되면다른약물로바꾸는것을제시하였다. 29 국내건강심사평가원에서는처음약물투여후 6개월에서일년사이에 MMSE 및 CDR 혹은 GDS 검사를다시실시하는것을의무화하고있다. 환자의추적관찰과치매약제의변경과관련된가이드라인은 Fig. 2 에정리하였다. 하지만검사당일의환자상태에따라서검사점수가달라질수있고 NICE 의개발이약의효과보다는비용 효과 (cost effectiveness) 에중점을두어약제비용을절감하기위한목적이크기때문에, 개개인의특성을모두고려하지못하므로약제의교체는임상의의판단에따라야한다. 현재 NICE 에서는 AChEI 를 MMSE 점에해당하는중등도의치매환자들에게만처방을허용하고있는데이는이들환자에서가장큰치료효과를보이기때문이다. 국내건강심사평가원에서마련한치매치료제의보험급여기준은 Table 1와같다. 보험급여를위해서는 MMSE 점수와치매의심한정도를나타내는 CDR 이나 GDS 둘중한가지검사자료가있어야한다. 약제마다차이가있으나도네페질같은경우 MMSE 26점이하 CDR 1 이상또는 GDS 3 이상의치매에서적응증이되고, 리바스티그민은 MMSE 26점이하 CDR 1-2, 또는 GDS 3-6 까지의환자에게만보험적용이된다. 갈란타민은 MMSE 26점이하 CDR 1-2, 또는 GDS 3-5 까지의환자에게만보험적용이된고메만틴의경우 MMSE 20점이하 CDR 2-3, 또는 GDS 4-7 까지의비교적심한치매환자들에게보험적용을하고있다. 결론 앞에서저자들은현재임상에서사용되고있는치매의약물치료제에관하여살펴보았다. 현재는치매의인지기능을호전시키기위하여 AChEIs 와메만틴이사용되고있지만이약물들로는완치를바라기힘들고진행을효과적으로막을수없다. 향후급속히늘어나는치매환자의효과적인치료를위해서는질환의병태생리에근거를둔보다근본적인치료제개발이절실히요구되고있다. 하지만그때까지는지금사용되는약물들을효과적으로사용하면서비약물적인치료요법을병행하는것이필요하다. References 1. Francis PT, Palmer AM, Snape M, Wilcock GK. The cholinergic hypothesis of Alzheimer's disease: a review of progress. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;66: J Korean Neurol Assoc Volume 29 Suppl. 2,

7 양동원임성철 2. Doody RS, Stevens JC, Beck C, Dubinsky RM, Kaye JA, Gwyther L, et al. Practice parameter: management of dementia (an evidencebased review). Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2001;56: Yang DW. Pharmacological treatment strategies for Alzheimer's disease. J Korean Med Assoc 2002;45: Black SE, Doody R, Li H, McRae T, Jambor KM, Xu Y, Sun Y, Perdomo CA, Richardson S. Donepezil preserves cognition and global function in patients with severe Alzheimer disease. Neurology 2007;69: Diamant S, Podoly E, Friedler A, Ligumsky H, Livnah O, Soreq H. Butyrylcholinesterase attenuates amyloid fibril formation in vitro. Proc Natl Acad Sci U S A 2006;103: Kurz A, Farlow M, Lefèvre G. Pharmacokinetics of a novel transdermal rivastigmine patch for the treatment of Alzheimer's disease: a review. Int J Clin Pract 2009;63: Brodaty H, Corey-Bloom J, Potocnik FC, Truyen L, Gold M, Damaraju CR. Galantamine prolonged-release formulation in the treatment of mild to moderate Alzheimer's disease. Dement Geriatr Cogn Disord 2005;20: Tariot PN, Federoff HJ. Current treatment for Alzheimer disease and future prospects. Alzheimer Dis Assoc Disord 2003;17 Suppl 4:S Evans JG, Wilcock G, Birks J. Evidence-based pharmacotherapy of Alzheimer's disease. Int J Neuropsychopharmacol 2004;7: Reisberg B, Doody R, Stoffler A, Schmitt F, Ferris S, Mobius HJ. Memantine in moderate-to-severe Alzheimer's disease. N Engl J Med 2003;348: Tariot PN, Farlow MR, Grossberg GT, Graham SM, McDonald S, Gergel I. Memantine treatment in patients with moderate to severe Alzheimer disease already receiving donepezil: a randomized controlled trial. Jama 2004;291: Forette F, Seux ML, Staessen JA, Thijs L, Babarskiene MR, Babeanu S, Bossini A, et al. The prevention of dementia with antihypertensive treatment: new evidence from the Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) study. Arch Intern Med 2002;162: Amenta F, Di Tullio MA, Tomassoni D. The cholinergic approach for the treatment of vascular dementia: evidence from pre-clinical and clinical studies. Clin Exp Hypertens 2002;24: Selden, N.R., D.R. Gitelman, N. Salamon-Murayama, T.B. Parrish and M.M. Mesulam, Trajectories of cholinergic pathways within the cerebral hemispheres of the human brain. Brain 1998;121: Jellinger KA, Attems J. Neuropathological evaluation of mixed dementia. J Neurol Sci 2007;257: Kavirajan H, Schneider LS Efficacy and adverse effects of cholinesterase inhibitors and memantine in vascular dementia: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet Neurol 2007;6: Wilcock G, Möbius HJ, Stöffler A; MMM 500 group. A double-blind, placebo-controlled multicentre study of memantine in mild to moderate vascular dementia (MMM500). Int Clin Psychopharmacol 2002 ;17: Orgogozo JM, Rigaud AS, Stöffler A, Möbius HJ, Forette F. Efficacy and safety of memantine in patients with mild to moderate vascular dementia: a randomized, placebo-controlled trial (MMM 300). Stroke 2002;33: Bhasin M, Rowan E, Edwards K, McKeith I. Cholinesterase inhibitors in dementia with Lewy bodies: a comparative analysis. Int J Geriatr Psychiatry 2007;22: Emre M, Aarsland D, Albanese A, Byrne EJ, Deuschl G, De Deyn PP, Durif F, et al. Rivastigmine for dementia associated with Parkinson's disease. N Engl J Med 2004;351: Kurlan R, Cummings J, Raman R, Thal L; Alzheimer's Disease Cooperative Study Group Quetiapine for agitation or psychosis in patients with dementia and parkinsonism. Neurology 2007;68: Auriacombe S, Pere JJ, Loria-Kanza Y, Vellas B. Efficacy and safety of rivastigmine in patients with Alzheimer's disease who failed to benefit from treatment with donepezil. Curr Med Res Opin 2002;18: Edwards K, Therriault O'connor J, Gorman C. Switching from donepezil or rivastigmine to galantamine in clinical practice. J Am Geriatr Soc 2004;52: Gauthier S, Emre M, Farlow M, Bullock R, Grossberg G, Potkin S. Strategies for continued successful treatment of Alzheimer s disease: switching cholinesterase inhibitors. Curr Med Res and Opin 2003;19: Johannsen P. Long-term cholinesterase inhibitor treatment of Alzheimer's disease. CNS Drugs 2004;18: Wilcock G, Howe I, Coles H, Lilienfeld S, Truyen L, Zhu Y, et al. A long-term comparison of galantamine and donepezil in the treatment of Alzheimer's disease. Drugs Aging 2003;20: Jones RW, Soininen H, Hager K, Aarsland D, Passmore P, Murthy A, et al. A multinational, randomised, 12-week study comparing the effects of donepezil and galantamine in patients with mild to moderate Alzheimer's disease. Int J Geriatr Psychiatry 2004;19: NICE(2001). Guidance of the use of Donepezil, Rivastigmine and Galantamine,2001(available at: full_guidancepdf). London: National Institute of Clinical Excellence. 29. Fillit HM, Doody RS, Binaso K, Crooks GM, Ferris SH, Farlow MR et al. Recommendations for best practices in the treatment of Alzheimer's disease in managed care. Am J Geriatr Pharmacother. 2006;4 Suppl A:S9-S24. 24

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