Geriatric Rehabilitation 2013;3:42-50 Review Article 치매의약물치료 김형섭 1 김용욱 2 1 국민건강보험공단일산병원재활의학과, 2 연세대학교의과대학재활의학교실및재활의학연구소 Pharmacotherapy for Dementia H

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건주 차
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1 Review Article 치매의약물치료 김형섭 1 김용욱 2 1 국민건강보험공단일산병원재활의학과, 2 연세대학교의과대학재활의학교실및재활의학연구소 Pharmacotherapy for Dementia Hyoung Seop Kim, M.D. 1 and Yong Wook Kim, M.D., Ph.D. 2 1 Department of Physical Medicine and Rehabilitation Medicine, National Health Insurance Corporation Ilsan Hospital, Goyang , Korea 2 Department and Research Institute of Rehabilitation Medicine, Yonsei University College of Medicine, Seoul , Korea Abstract Pharmacotherapy for dementia has progressed from the use of psychiatric medications for behavior and psychiatric symptoms n to the use of rational treatments aimed at neurotransmitter replacement. The development of pharmacotherapy of dementia has mainly focused on the medications for Alzheimer s disease (AD) because AD is most common among the subtypes of dementia and vascular dementia, the second most common type of dementia, could be preventive. Until now, the acetylcholinesterase inhibitors (AChEIs) and Memantine, an N-methyld-aspartic acid receptor antagonist were approved to AD. Acetyl cholinesterase inhibitors; donepezil, rivastigmine and galantamine have shown consistent efficacy across the spectrum of very mild to severe AD. Memantine has a better tolerability profile than the AChEIs and seems to have particular advantages on the non-cognitive symptoms related to agitation and language. However these medications have been at least partially successful in terms of symptomatic treatments and disease-modifying treatments. Researches on the underlying etiology and pathophysiology of AD are likely to facilitate identification of additional targets for newer drug development. However, various behavioral and psychological symptoms of dementia (BPSD) could be a heavier burden than the decline of cognitive function to the family and care givers. So it is very important for quality of life of family members and social costs to manage BPSD properly. The management of BPSD requires both pharmacological and non-pharmacological treatment. Pharmacological intervention should be considered for the patients with moderate to severe BPSD. Key Words Dementia, Alzheimer Disease, Drug therapy 접수일 : 2013년 10월 16일게재승인일 : 2013년 10월 30일교신저자 : 김용욱주소 : 서울특별시서대문구성산로 50 연세의료원재활병원재활의학과 Tel : Fax : ywkim1@yuhs.ac 서론 치매는의식의장애없이점진적으로지능, 학습능력, 기억 력, 문제해결능력, 지남력, 주의집중력, 판단력등의인지기능장애와불면, 초조, 불안, 우울, 충동, 망상, 환각등의정신병적증상및이상행동이나타나는뇌의퇴행성질환으로후천적으로뇌에영향을미치는 70여가지원인질환에의 42

2 김형섭 김용욱 : 치매의약물치료 해발생하는임상증후군이다. 1-3 치매는임상경과에따라서진행성 ( 퇴행성, 비가역성 ) 치매, 예방가능한치매, 치료가능한치매, 기타치매로분류가되며가장흔한원인질환은알츠하이머병으로전체치매의 60-70% 정도차지하며다음으로혈관성치매가약 30% 를차지한다. 알츠하이머병은지속적으로진행하는경과를취하기때문에진행성 ( 퇴행성, 비가역성 ) 치매로분류되지만, 혈관성치매는뇌혈관질환을예방하면발생이방지되므로예방이가능하다. 따라서이제까지의치매에대한약물치료는알츠하이머병에대한약제개발에초점이맞추어졌다. 1990년대이전에는비인지장애및이상행동에대하여항정신병약제, 혹은항우울제, 항불안제로증상조절을했다면, 최근알츠하이머인지기능의개선을위해아세틸콜린신경전달회로와신경보호를위한글루타메이트 (glutamate) 신경전달회로에작용하는치매치료제가개발되어시장에판매되고있으며, 예방을목적으로하는약물개발을위한연구도진행중에있다. 4 이에본저자는알츠하이머병치료제, 새롭게제시되고있는예방치료제와함께비인지장애및이상행동치료제까지아울러기술하고자한다. 본론 1) 아세틸콜린전구체 알츠하이머병은아세틸콜린의감소뿐만아니라, 최근연구를통해 5-hydroxytryptamine, γ-aminobutyric acid, glutamate, somatostatin, neuropeptide도감소됨이확인되어여러신경전달물질의불균형으로발생하는복합적인질환으로밝혀졌다. 알츠하이머병에서는대뇌피질로콜린성신경지배의주된공급처인 Meynert 기저신경핵이주로파괴되며, 알츠하이머병에서의인지장애는다른신경전달물질보다먼저아세틸콜린의합성과분비의장애가동반되어있으며또한콜린아세틸전이효소 (choline acetyltransferase) 가낮은것에의해발병된다고여겨졌다 년대이후로약 20년간초기약물개발은파킨슨병에서 L-dopa를투약하는것처럼부족한아세틸콜린을투여하거나전구체를개발하는것에서시작하였다. 그러나임상시험에서아세틸콜린전구체 (lecithin, choline, nicotine) 가치매환자에서효과적이라는보고는되지않았으며, 5 아세틸콜린분비촉진제로알려진약물인 besipridine, linopirdine도생체실험에서는큰효과가없었다. 아세틸콜린효현제 (agonist) 도부작용이심하고임상실험실험에서효과가없다고보고되었다. 4 2) 아세틸콜린분해효소억제제 (Acetylcholinesterase inhibitors; AChEIs) 우리몸에는구조적, 역학적으로다른두가지종류의콜린분해효소가있는데하나가 Acetylcholine esterase (AChE) 이고나머지하나가 Butyrylcholinesterase (BuChE) 이다. 정상뇌에서의비율은 AChE가 99% 를차지하고나머지 1% 를 BuChE가차지한다. 그러나알츠하이머병에서는 65%:35% 로상대적으로 BuChE의활동성이증가하고진행된알츠하이머병에서는 BuChE가 AChE을거의대치하게된다. 6 아세틸콜린분해효소억제제는아세틸콜린전구체와효현제와는달리인지기능개선에일정한효과가있다고보고되고있어, 알츠하이머병의인지기능개선의약물요법의표준으로인정되고있으며 FDA에서처음으로알츠하이머병치료제로승인받았다. 4,7-8 Tacrine (Cognex, 1993), donepezil (Aricept, 1997), rivastigmine (Exelon, 2000), galantamine (Reminyl, 2001) 네종류의 AChEI가미주, 유럽, 아시아, 오세아니아각국에서경도및중등도알츠하이머병의치료제로널리시판되고있다. 7 Tacrine은 30주동안지속된무작위대조군실험에서약물의용량에따라임상증상이호전된것이확인되어가장먼저시장에출시된약물이었지만, 짧은반감기, 간독성및콜린부작용으로현재는사용이제한적이다. 2세대아세틸콜린억제제 donepezil, galantamine, rivastigmine은 tacrine보다부작용이적고반감기가길고, 효과도좋아현재널리쓰이고있다. Donepezil, rivastigmine, galantamine은같은기전의약제로분류되지만, 약동학과약력학은각기다르다. Donepezil은 piperidine 유도체로비경쟁적으로, 또가역적으로 AChE의작용을차단한다. Donepezil은 AChE에상당히선택적으로결합하며, 96% 이상혈청단백질과결합한다. Donepezil은간에서대사되며반감기는 70시간이어서하루에한번복용이가능하다. 9 Rivastigmine은지속성, 가성비가역적 (pseudo-irreversible) 제제로 AChE와 BuChE의작용을차단한다. 혈청단백질과는 40% 정도결합하며간에서분해되는것이아니라효소 (esterase) 에의해분해가되며반감기가짧아서하루에두번복용을해야한다. 43

3 Galantamine은가역적경쟁적 AChEI로현재는합성제제로개발되었지만, 원래는수선화구근 (amaryllidacease, 서양 snow drop) 에서추출한생약물질이었다. 7 이약물도가역적 AchEI이며, 피라미드신경의니코틴수용체의양성활성물질 (positive allosteric modulator of nicotinic receptors) 이다. 혈장단백과결합은세가지약물중가장낮으며, 간에서대사가되며반감기가 5시간으로하루에두번복용해야한다. 여러임상연구에서임상증상이경미하거나중등증인알츠하이머병의진행을어느정도지연시키고치매로인한장애의악화도지연시킨다고보고되었으며, 메타연구나체계적고찰에서도대조군에비해서신경심리지표와알츠하이머병평가지표, 일상생활동작및도구사용일상생활동작지표가향상되었으며각약물간의효능차이는없었다. 8 아세틸콜린분해효소는아밀로이드 β 반 (plaque) 형성을촉진시키고, 이것이또한아세틸콜린분해효소의파괴를억제시킨다. 따라서여러연구를종합하여볼때, 아세틸콜린분해효소억제제가뇌조직내의아세틸콜린농도를상승시켜인지기능개선뿐만아니라아밀로이드전구단백질형성을억제하여신경보호작용도있을것으로여겨진다. 5,8 부작용을살펴보면아세틸콜린분해억제제의말초에서작용은위장관증상을유발하고, 중추에서는오심, 구토, 체중감소, 수면장애가나타날수있다. 위장관증상으로인한이상반응은약물증량속도와관계가있어서서히증량하도록한다. 5 기타약물부작용은궤양및천식의악화등이있으나, 대부분의이상반응은일시적으로발생했다가, 시간이경과하면서곧소실된다. 약물부작용으로인하여약물을중단할수는있지만, 갑작스럽게중단시인지기능이심하게나빠질수있어주의해야한다. 7 요약하자면이제까지의연구결과를볼때, AChEI 제제는초기에지속적으로투여할때, 대조군에비해서인지기능, 행동장애, 기능측면에서유의미하게효과가있었다. Donepezil의경우 1년동안진행된연구에서대조군에비해서인지기능의개선이확인되었고, 나머지두가지약제에서는최장 4.9년동안대조군에비해서효과가관찰되었다. 치매질환의특성상지속적으로증상이악회되기때문에치료 1-2 년후에언제까지써야하는것에는논란이있지만 donepezil 에서시행된연구에서지속적으로약물복용한군에서사회적비용이소모되는시설입소 (Nursing Home) 시점이지연된다고보고되고있어중증치매에서도사용이필요하다는 주장이있다. 10 (1) Donepezil (Aricept) Donepezil은강력한가역적 AChEI 제제로음식섭취에영향을받지않으며, 반감기가 70시간이나되어서하루한번먹을수있는제제이다. 처음 5 mg을투여하고 4-6주경과후에 10 mg으로증량할때대조군과비교해서큰부작용의차이가없었다. 5 mg보다 10 mg을투여하는것이더욱효과적이며, 부작용으로는식후에복용했을때오심, 구토, 설사와같은전형적인콜린성부작용이나타나는데드물게는잠을잘때꿈이많아지거나근육의니코틴수용체와결합하여근육경련이발생할수도있다. 대조군과비교하여인지기능개선은 1년이상지속된다고보고되고있으며, 장기간약물명표시 (open labeled) 연구에서는대조군에비해 4.9년정도인지기능개선효과가있다고한다. 4 무작위대조연구에의하면 donepezil이인지기능개선뿐만아니라행동장애에도효과가있다고보고되고있다. 11 (2) Rivastigmine (Exelon) 이약물은 physostigmine의 carbamate 유도체로 AChE 를일상적인미립체작용 (micosomal acivity) 로불활성화시키는것이아니라, AChE에카르마빌기 (carbamyl residue) 를붙여불활성화시킨다. 따라서혈중반감기는 2시간이지만뇌속에서 AChE는 10시간까지지속되며이러한약리작용으로인해서 Rivastigmine은지속성, 가성비가역적 (pseudoirreversible) 제제로분류된다. 4 여러연구에서효과는 donepezil 과유사한결과가나타났지만, 단점으로지적되는것은짧은반감기로인해서하루에두번복용해야하는점과콜린부작용을최소화하기위해서 1.5 mg에서 3 mg으로증량하는데한달정도시간이소요된다는점이다. 하지만패취제의개발로인하여경구제복용으로인한혈청약물농도의변화에따른부작용이상당히감소하였다. 4 연구에의하면파킨슨병과동반된치매 (Parkinson s Disease Dementia, PDD) 와루이소체치매 (Dementia with Lewy bodies, DLB) 환자에서비인지증상개선의효과가있다고하지만, 연구대상인원이적어비인지기능행동장애개선효과는의문시되지만이는이약제가다른약제와달리 BuChE 차단작용에의한것으로여겨진다. 4 44

4 김형섭 김용욱 : 치매의약물치료 (3) Galantamine (Reminyl) 이약제또한 AChE에특이적인가역적억제제이다. Rivastigmine과마찬가지로반감기가짧아하루에두번복용해야한다. Galantamine은 4 mg, 8 mg, 12 mg의세가지용량의정제와액체제제로 100 ml 병 (4 mg/ml) 이시판되고있다. Galantamine 시작용량은하루에두차례 4 mg, 하루에 8 mg 투여하고매 4주마다 8 mg씩증량하는데통상적으로최대용량은하루 12 mg을두차례투여하여 24 mg 이지만, 16 mg을두번복용하여 32 mg까지복용할수도있다. 7 하루한번만복용할수있도록작용시간이연장된 Galantamine PRC (Prolonged Release Capsule) 는 8 mg, 16 mg, 24 mg의세가지용량의정제가시판되고있어부작용과순응도를높이고있다. 4 Galantamine PRC는시작용량은하루 8 mg으로투여하고, 매 4주마다 8 mg씩증량하여가능한최대용량은하루 24 mg이다. 3) Memantine 아세틸콜린이기억에주된뇌신경전달물질이지만 glutamate는뇌에전반적으로퍼져있는가장흔한신경전달물질이며, 아밀로이드가신경독성작용을나타내는기전이바로 glutamate에의한신경독성작용과칼슘항상성의변화에따른것으로 β-아밀로이드와아밀로이드혈관병증 (amyloid angiopathy) 이구조적인신경연결과혈관내피기능을변화시켜궁극적으로혈액뇌차단 (blood brain barrier) 을변화시켜조직내허혈을일으켜흥분성아미노산인 glutamate 가유리된다. glutamate는 α-amino-3-hydroxy-5- methyl-4-isoxazole propionic acid와 N-methyl-daspartic acid (NMDA) 의각각수용체를흥분시켜세포내로칼슘을유입시켜세포를파괴시킨다. 4 Memantine은비경쟁적 NMDA 수용체길항제로중증및고도알츠하이머병의적응증을획득했으며최근에미국에서진행된연구에서도초기알츠하이머병에서도치료적효과가있다고보고되었다. 12 부작용은아세틸콜린분해효소억제제에비해서적으며, 특히치매환자중흥분을감소시키고언어기능과활동을개선시키는효과가있다고한다. 4 이중맹검으로 donepezil 복용군에 memantine과위약을추가로주었을때 memantine과 donepezil 투여군이효과가있다고보고되어, 단독처방도가 능하지만 AChEI와복합처방을통해상승작용을기대해볼수있다. Memantine은첫일주일간은하루 5 mg으로아침에 1회투여하고, 다음주에는 10 mg으로증량하여하루 2회, 셋째주는아침에 10 mg, 취침전 5 mg, 넷째주는아침및취침전 10 mg으로유지용량을 20 mg으로한다. 연하곤란이있는환자를위하여액상으로된약물도출시되어있다. 7 4) 항아밀로이드치료아밀로이드베타전구단백질 (Aβ precursor protein, APP) 은효소작용 (β-secretase, γ-secretases) 으로인하여아밀로이드베타단백질이형성된다. 아밀로이드베타단백질중 Aβ 1 42 form이아밀로이드침착반에높은농도로침착하게되며, 치매의발병에관한아밀로이드가설은아밀로이드반의독성작용으로인해치매발병이진행한다는가설이었다. 그러나최근연구에서 Aβ 1 42 침착반을제거했어도알츠하이머병의손상을복구하거나진행을막을수없었다. 13 따라서아밀로이드반과아밀로이드베타단백질이알츠하이머병의발병에중요한원인인자인지아니면, 발병의결과물인지에대해서는밝혀진바가없지만약물개발에서는주요한이론적배경이되었다. (1) β-secretase, γ-secretase 억제제제2형당뇨약제인 thiazolidinedione계열의약제인 rosiglitazone (Avandia) 과 pioglitazone (Actos) 은 nuclear peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ) 의자극으로인하여, β-secretase inhibitor로작용한다. Pioglitazone은혈액뇌장벽을통과하나 rosiglitazone은통과여부가불명확하다. 수용체의활성은 β-secretase와아밀로이드전구단백질을활성화를억제한다. 14 이러한약리기전을배경으로하여경증알츠하이머병에대해서대규모대조군실험이실행되었으나효과가없다고밝혀졌고, 심장에대한독성으로 rosiglitazone이시장에서퇴출당한뒤로추가적인연구는없는상태이다. 14 γ-secretase inhibitor는아밀로이드 β 단백질형성에최종단계에작용하는효소로아밀로이드전구단백질만아니라다른신경단백질대사에도반응을한다. 현재임상실험단계에있는물질로 semagacestat (LY ), MK- 0752, E-2012, BMS , PF , begacestat 45

5 (GSI-953), NIC5-15이있다. Semagacestat는혈장의아밀로이드 β의농도를낮추고뇌조직내에서아밀로이드 β의생성을억제한다. 2008년부터각각대규모임상시험을하였으나 2013년에보고된자료에의하면인지기능개선에효과가없다고밝혀졌다. 15 나머지물질들은현재임상실험중으로최종결과는아직나오지않았다. (2) 아밀로이드 β 응집억제약물아밀로이드 β 소중합체 (oligomer) 가신경독성이있다고밝혀져, 아미로이드 β 소중합체의응집과분해를촉진하는약물을연구중에있다. 이계통의약물은여러종류가있으며, 약리기전및화학구조도다양하다. 초기실험약물인 tramiprosate은임상실험에서효과가없다고밝혀졌으나, 미국에서는건강식품으로시판되었다. 현재임상실험약제로는 Clioquinol (PBT1), PBT2, Scyllo-inositol (scyllocyclohexanehexol, AZD-103, ELND-005), 녹차추출물에서분리한 Epigallocatechin-3-gallate (EGCg) 가현재임상실험중이다. 14 (3) 아밀로이드 β 단백질제거약물아밀로이드 β의응집을막기위해서능동적및수동적면역치료가연구되고있다. 아밀로이드 β의응집을막기위한기전으로는아밀로이드 β 단백질에항체가붙어서소교세포 (microglia) 가포식을해서제거하는방법과혈장항체로바로가라앉히는방법 (the sink hypothesis) 이제시되고있다. (4) 능동적면역치료 (Active immunotherapy) 항아밀로이드 β의예방접종으로 AN-1792 (QS-21) 가경증및중등증알츠하이머환자에서임상실험이진행되었으나, 일부환자에서무균성뇌수막뇌염이발생하여중단된상태이다. 자가면역반응을줄이기위한방법으로 adenovirus, DNA vaccine, single chain antibody 방식으로우회하여면역생성방법이연구되고있다. CAD-106은 Aβ1 6 peptide 에작용하는백신으로동물실험에서 Aβ-특이항체를생산하여아밀로이드축적을억제하지만 T-세포를활성화시켜미세출혈을일으키지않았다. 경미하거나중증도의알츠하이머병환자에서도특이부작용이없어 16 현재제2 임상시험이진행중에있다. ACC-001과 V-950은 B 세포항원결정인자를가진아밀로이드 β N-terminal을기반으로한백신으로현재제1 임 상시험중에있으며, ACI-24, UB-311도경미하거나중등증인알츠하이머병에서제1 임상시험중이다. 다른능동적면역치료방법으로아밀로이드 β1 42와유사하지만서열이동일하지않은짧은단백질 (affitopes) 에대한항체를생성하는방법이다. 여기에해당하는약물이 AD- 01, AD-02가있으며, 동물실험에서는안전하다고보고되었다. 17 (5) 수동적면역치료 (Passive immunotherapy) 수동적면역치료는아밀로이드 β를목표로하는단일클론항체나다형클론면역글로불린으로아밀로이드 β를제거하는것을말한다. 현재임상시험을완료했거나시험중인약물로는 bapineuzumab (AAB-001), solanezumab (LY ), PF , GSK , R-1450 (RO ), MABT-5102A 등이있으며, 동물실험에서는효과가있다고보고되었다. 14 Bapineuzumab은현재제3 임상시험이끝난상태이며, 234명을대상으로한제2 임상시험에서는 12명의환자가혈관성뇌부종이나타났다. 기타대조군에비해서 9예의부작용이나타났지만경미한정도였다. 제2 임상시험결과에서는인지기능의일부호전, ApoE ε4의보인자보다비보인자에서상대적으로인지기능의호전이보여제3 임상시험에서보인자와비보인자를대상으로시험이지속되었으나인지기능개선과증상의호전이보이지않아제4 임상연구는중단되었다. 18 Solanezumab은용해성아밀로이드 β 단백질과결합하여뇌조직으로부터아밀로이드 β 단백질의배출을촉진하는약물로알츠하이머환자에게약물투여시아밀로이드 β 1 42 단백이 PET 검사에서감소됨을확인할수있었고, 뇌척수액에서도감소됨을확인할수있었다. 14 제2 임상시험에서아주경미한환자에서인지기능감소가저하된것을확인하여, 초기치료시예방이가능할것을시사하고있지만, tau 단백질, 인산화 tau (phospho-tau) 단백질, 해마 (hippocampus) 의부피, 전뇌용량, 아밀로이드단백의축적에는변화가없었다. 19 현재제2 임상시험에서효과에고무되어제3 임상시험이진행중에있다. 단일클론항체인 bapineuzumab과 solanezumab의효과가떨어지는데비하여, 치매환자에서는아밀로이드 β에대한자가면역항체가정상인에비해떨어져있는데서착안, 경미한알츠하이머 8명에게면역글루불린을투여 46

6 김형섭 김용욱 : 치매의약물치료 했을때 6개월후인지기능을호전을확인하였으며, 22 후향적연구에서도정맥으로면역글로불린을투여한집단에서알츠하이머병발병률이낮을것으로볼때 23 향후수동면역요법은단일클론항체제제보다는다형클론항체로옮겨질가능성이크다. 현재제2 대조군실험에서인지기능에호전이확인되어서제3 상임상시험이진행중이다. 14 5) Tau 단백질에작용하는약물 Tau 단백질은세포내의있는단백질로 tubulin이중합할때결합하여미세관 (microtubule) 을안정화시키는역할을한다. 알츠하이머병에서는이 tau 단백질이비정상적으로인산화 (phosphorylation) 되어신경원섬유매듭 (neurofibrillary tangle) 을형성하여신경에독성작용을나타나게된다. 인산화 tau 단백질을조절하는방법에는먼저인산화작용효소를차단하는법과인산화 tau의응집을억제하는물질이나응집된인산화 tau 단백질을제거하는제거하는방법이있다. Tau 단백질과신경원섬유매듭은단백인산화 (protein kinase) 효소들 (glycogen-synthase-kinase-3; GSK3, phosphatase PP2A) 간작용불균형으로인해발생하며, GSK3의과다작용이알츠하이머병발생에주요한역할을하고있다고여겨진다. 동물실험에서는 lithium과 valproate 가 GSK3의작용을억제하고, 인산화 tau 단백질에의한독성을제거하는데효과적이며또한항세포자살물질 (Antiapoptotic factor) 인 BCL2를증강시켜세포보호작용이있다고보고되었지만, 인체를대상으로한실험에서두물질모두효과가없었다. 14 그렇지만현재 GSK3 억제를하는물질 (NP-12), Tau 단백질응집억제를하는물질로 methylene blue, davunetide (AL-108, NAP) 이임상시험중이다. 14 조효소 (coenzyme) NAD+ 의전구체인 nacin (Vitamin B3) 도미세관의중합을억제하여인산화 tau 형성을줄이는역할을하여동물실험에서는인지기능개선에효과적이라는보고가되어현재경미한알츠하이머환자를대상으로제2 임상시험중이나특별한부작용은보고되지않았다. 14 6) 미토콘드리아기능장애에작용하는약물알츠하이머병에서는미토콘드리아의장애가동반되는데, 미토콘드리아의장애로인하여신경연접이손상받고세포자살로이어져신경퇴행의중요한기전으로설명되고있다. 아밀로이드전구단백질과아밀로이드 β 단백도또한미토콘드리아내부에축적되는데, 이로인해 ATP 생성에장애가생기고세포내산화독성이증가한다. 14 Latrepirdine은안전한비선택적항히스타민제로안전한약으로경미하거나중등증인알츠하이머병환자를대상으로한제2 임상시험결과가인지기능에효과적이며부작용이적어제3 임상시험이진행예정에있다. 7) 기타약물치료 Vitamin E (tocoherol) 이실험상에서신경세포보호효과가있어, 알츠하이머환자에게한임상시험에서는큰효과가없었다. 항산화제인 vitamins C, E, B6, B12, folate, 불포화지방섭취와알츠하이머병발병에대한관계에대한결과는보고자에따라결과가일관적이지않다. 파킨슨병환자의진행을멈추고신경보호효과가있었다는 selegiline도알츠하이머환자에서는인지기능개선의효과가없었다. NSAIDs 도항염증작용과 γ-secretase 억제작용이있어환자를대상으로임상시험을하였으나, 큰효과는없었다. 24,25 은행잎추출물, atrovastatin, simvastatin에도효과가없다고밝혀졌다. 폐경후여성에게에스트로겐투여가뇌대사를활발히하고일부연구에서에스트로겐투여받은군에서알츠하이머병의발병률이낮다고보고되어, 알츠하이머환자에게투여했으나효과가없었으며, 오히려에스트로겐과프로게스테론병합요법에서는뇌졸중과치매의위험도가상승하였다. 25 여자를대상으로선택적에스트로겐수용체조절제 (Selective Estrogen Receptor Modulator, SERM) 는현재임상시험중에있다. 24 8) 치매의비인지장애및이상행동의치료치매의행동및심리적증상 (Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia, BPSD) 이란치매환자에서흔히발생하는불안, 초조배회등의행동장애나지각 (perception), 사고 (thought), 정서등의정신장애에의해발현되는증상을말한다. 26 인지기능장애보다이런치매의행동심리장애가문제가되는것은치매환자를보호시설에조기수용하게되어사회경제적비용이증가하고, 환자의인지기능이더욱저 47

7 하되며, 가족의삶의질이떨어지기때문이다. 따라서이런행동및심리적증상을잘조절할경우치매환자와보호자의삶의질을개선하게된다. 알츠하이머병에서는정신병적증상의이환율은 30-40% 이며말기로갈수록많아진다. 2 알츠하이머병에서는행동, 정신증상의심한정도와인지기능저하간의관련이적으나, 혈관성치매에서는행동정신증상의심한정도와인지기능저하간에는관련이있다. 행동정신증상의치료에사용되는약물치료는항정신병약제 (conventional neuroleptics, newer antipsychotic), 항우울제 (trazodone, selective serotonin reuptake inhibitor, tricyclic antidepressant, moclobemide), 항불안제 (benzodiazepine), 항경련제 (anticonvulsants) 등으로 27,28 환자의증상및양상에따라다음과같이다양하게사용될수있다. (1) 정신증상및공격적행동의치료정신증상및공격파괴적행동은정신분열병의증상과비슷하여기존에는 haloperidol을주로사용하는데, 효과가좋기는하지만인지기능의악화와추체외로증상이나타나기때문에최근에는최근에는비전형적항정신병약물로알려진 clozapine, risperidone, olanzapine의사용이권장되고있다. Risperidone의초기용량은 0.5 mg/day, 유지용량은 1-2 mg/day이며, olanzapine의초기용량은 2.5 mg/ day, 유지용량은 mg/day로제시된다. 심한흥분시는 haloperidol 단독혹은및 lorazepam과같이근육주사로투여될수있다. 2,26 Risperidone은초기에일일 0.25 mg으로시작하여일일 2 mg 정도까지사용한다. 특히다른비전형적항정신병약물에비해서는가격이저렴한편으로섬망과치매환자에서 haloperidol의대체약물로많이사용된다. 부작용으로는고용량에서추체외로증상발생이가능하며, 어지러움, 졸림, 오심, 운동항진등이있으며, olanzapine과함께몇몇연구에서는심혈관질환의위험성이높은환자에서사망률을높였다는보고도있다. 29 Quetiapine은초기에일일 mg으로시작하고 mg 정도사용할수있다. 추체외로증상은적은편이며진정효과가잘나타나서수면장애가있을경우사용이용이하다. 하지만체위성저혈압이발생할수있다. Olanzapine은초기에일일 2.5 mg에서시작하여일일 5-10 mg까지사용한다. 부작용으로추체외로증상및졸림증상이있으며특히노인환자는 1일 5 mg 정도에서도발생하는경우가있으므로유의해야한다. Clozapine은경련 (seizure) 과무과립구증 (agranulocytosis) 을발생할수있어현재는잘사용하지는않는다. (2) 우울증의치료치매환자에서치매환자에서흥미저하, 사고나집중력의저하, 무감동증, 정신운동지연, 수면장애등의증상이흔한데이런우울증은인지기능을더악화시킨다. 치매환자에서동반된우울증은삼환계항우울제, 단가아민산화효소억제제, 전기경련요법에반응을보였다고보고되었다. 2 삼환계항우울제는우울한기분, 일상활동력을증가시킨다는보고가있지만항콜린성작용과인지기능악화로현재는많이사용하지않는다. 인지단가아민효소제는항콜린성부작용은없지만음식의제한이필요하다. 따라서현재치매환자의우울증에는선택적세로토닌재흡수억제제 (SSRI) 로 fluoxetine (Prozac), sertraline (Zolofut), paroxetine (Paxil), escitalopram (Lexapro) 이처방되고있다. 30 그러나특히 fluoxetine은다른약물에비해서식욕감퇴등의부작용이심한것으로알려져있으며, paroxetine은진정효과가강하여야간에투여하는것이좋다. 최근에개발된 venlafaxine (Efexor) 은노인우울증환자에서항콜린성부작용이나저혈압을유발시키지않아비교적안전하다고보고되었으며, escitalopram은다른약물과상호작용이없어다약제복용하는노인에게유리하다. 29 (3) 불안및수면장애치매환자에서불안및초조, 수면장애가있을때벤조디아제핀계열의약물을사용한다. 일반적으로노인환자에서는반감기가짧고활동성대사산물이없는 lorazepam, midazolam, oxazepam 등을사용하는것이바람직하다. Lorazepam은초기용량은 0.5 mg로하여필요에따라서매 4시간마다사용가능하며일일 mg이내에서사용할수있다. Midazolam은특히말기환자에서나타나는심한착란증상에서효과적이다. 항불안작용을목적으로 alprazolam은 0.25 mg에서시작하여 mg 투여하기도하며 clonazepam은 mg에서시작하여 mg 투여하는데특히파킨슨병이나루이체치매에서발생하는램수면행동장애소견 (REM sleep behavior disorder) 에 48

8 김형섭 김용욱 : 치매의약물치료 서사용한다. 그러나벤조디아제핀계의지속적사용은인지 기능저하, 진정, 의존및내성의부작용때문에가급적피하 는것이좋으며수면장애환자에는 zolpidem 5 mg, stilnox mg 이비교적안전하게사용될수있다. 26 Buspiron 은벤조디아제핀계열약물과는달리진정효과가 뚜렷하지않으며인지기능을감소시키지않기때문에, 불안 을호소하는노인환자들에게보다안전하게사용할수있다. 단, 투약후 2 주정도지나야만효과가발생한다는점과신 체적인불안증상을해소하는데는효과가부족하다는단점이 있다. 초기용량은일일 mg 으로시작하며, 유지용량 2, 29,30 은약 mg까지사용가능하다. 가진일반적인특성으로접근하기보다는한환자와환자의가족으로개별화하고, 또병을치료하는데에만목표를두는것이아니라, 환자와가족까지도치료대상이어야한다. 치매는조기진단하에적합한약물치료시작과유지가중요하지만, 이와동등하게비약물적치료-인지치료, 운동요법, 거주환경조정, 사회적지지체계가동반되어야하며, 결론적으로볼때치매의행동정신증상의적절한대처는환자의인권보호와가족의삶의질회복에필수적이다. REFERENCES (4) 조증및공격성항경련제는보통치매환자에서항정신병약물로잘조절되지않는공격성이나조증경향의행동이있을때사용한다. 2 carbamazepine의초기일일용량은 mg으로시작하고, 1일 100 mg씩증량하여 mg 정도를유지하는것이바람직하다. 29 Valproic acid는일일 125 mg으로시작하여일반적으로 mg 정도유지하며, gabapentin은 mg이권장된다. 26 결론 알츠하이머병에대한약물치료는행동장애조절을위한항정신병약물치료부터신경전달물질조절을통한인지기능개선치료제방향으로발전되어왔다. 현재인지기능개선과질병진행지연의효과에치료제로승인받은약물은현재까지는 AChEI 제제인약물 (donepezil, rivagstigmine, galantamine) 과 memantine에국한되어있다. 그럼에도불구하고많은연구자들이뇌의퇴행성기전에따라약물시험을진행중에있어, 향후에는알츠하이머진행을중지시키거나, 면역요법을통해발병자체를막는약물이개발될것으로예상된다. 치매를바라볼때, 전문가는병의특성뿐만아니라, 병이가진사회적특수성에대해서도이해를해야한다. 치매는인지기능외에여러행동장애및정신신경병증장애가동반되기때문에, 환자보다는오히려가족의삶이저하되는경우를목격하게된다. 따라서치매환자를진료하는데있어병이 1. Ku BD, Kim SG, Lee JY, Park KH, Shin JH, Kim KK, et al. Clinical practice guideline for dementia by Clinical Research Center for Dementia of South Korea. J Korean Med Assoc 2011;54: Woo HY. Pharmacological approach to demented patients. J Korean Geriatr Psychiatry 1997;1: Korean Guideline Clearing house. Seoul: Clinical Practice Guideline for Dementia. Available from: www. cpg.or.kr/files/guideline/ pdf. 4. Wilkinson D. Pharmacotherapy of Alzheimer s disease. Psychiatry 2008;7: Shah RS, Lee HG, Xiongwei Z, Perry G, Smith MA, Castellani RJ. Current approaches in the treatment of Alzheimer's disease. Biomed Pharmacother 2008;62: Greig NH, Lahiri DK, Sambamurti K. Butyrylcholinesterase: an important new target in Alzheimer's disease therapy. Int Psychogeriatr 2002;14 Suppl 1: Suh G-H. Drug Therapy for Alzheimer's Disease. J Korean Med Assoc 2007;50: Standridge JB. Pharmacotherapeutic approaches to the treatment of Alzheimer's disease. Clin Ther 2004;26: Scarpini E, Scheltens P, Feldman H. Treatment of Alzheimer's disease: current status and new perspectives. Lancet Neurol 2003;2: Geldmacher DS, Provenzano G, McRae T, Mastey V, Ieni JR. Donepezil is associated with delayed nursing 49

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