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진태 지
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1 ISSN Journal of Multiple Sclerosis 5(1):7-13, 2014 REVIEW ARTICLE 가톨릭대학교의과대학신경과학교실 What s New in Neuromyelitis Optica: Woojun Kim, MD Department of Neurology, The Catholic University of Korea School of Medicine, Seoul, Korea ABSTRACT Since the discovery of specific antibody against aquaporin-4 (AQP4-Ab), the concept of the neuromyelitis optica (NMO) has been changed, and new findings about the disease have been exploded. This review covers clinical, pathological, immunological, and imaging studies published between 2012 and early 2013 that presented new findings on NMO. New rolls of AQP4-Abs, natural killer cells, cytotoxic T cells, eosinophils, and high-mobility group box 1 in the pathogenesis of NMO were presented. Studies using various imaging techniques, including voxel-wise analysis, double inversion recovery sequences, 7-tesla MRI, and MS spectroscopy, were published. The sensitivities and specificities of various AQP4-Ab tests were assessed, and the clinical characteristics of NMO patients who did not show seropositivity for AQP4-Ab were described. The efficacies of new therapeutics including plasmapheresis, several monoclonal antibodies, and other various medicines were also evaluated. Journal of Multiple Sclerosis 5(1):7-13, 2014 Key Words: Neuromyelitis optica, Neuromyelitis optica spectrum disorder, Pathophysiology, Clinical Trial, Diagnostic Imaging, Treatment 서론 2004년시신경척수염 (neuromyelitis optica, NMO) 환자의혈청에서특정항체 (NMO-IgG) 가발견되고, 2005년그항체가아쿠아포린-4(aquaporin-4, AQP4) 에대한항체임이밝혀지면서 NMO가다발성경화증 (multiple sclerosis, MS) 과다른병리기전을가지는독립된질환이라는것이알려졌고, 이후 NMO에대한연구가활발하게진행되어왔다. 지난 2012년후반기부터 2013년상반기까지 NMO 또는 NMO spectrum disorder (NMOSD) 에대해서발표된 연구결과중중요한것들을각각병리기전, 진단, 치료등으로구분하여정리하였다. 본론 1. 병리기전 1) 병리소견의다양성 NMO에서의활성병변은다양한병리학적소견을보이며, 이는한개의조직블록에서도나타났다. 1 이병변 Received January 27, 2014 / Revised February 3, 2014 / Accepted February 21, 2014 Address for correspondence: Woojun Kim Department of Neurology, The Catholic University of Korea School of Medicine, #222 Banpo-daero, Seocho-gu, Seoul , Korea Tel: , Fax: , wjkim@catholic.ac.kr * An earlier version of this article was presented at the Annual Meeting of the Korean Society of Multiple Sclerosis, June Journal of Multiple Sclerosis Vol. 5, No. 1,

2 들은모두여섯가지로분류되었다. 1 과립구침윤및별아교세포의괴사와, 별아교세포표면의보체침착, 2 탈수초와전반적인조직파괴및동공화된괴사, 3 병변과관련된신경로 (tract) 의왈러변성, 4 활성 NMO 병변주위에서 AQP1 소실이나다른구조적손상없이발생하는 AQP4의선택적소실, 5 별아교세포의 clasmatodendrosis ( 세포질팽윤과공포형성, 돌기의염주형성및용해, 세포자멸사와유사한핵의변화, AQP4와 AQP1의내재화및보체활성화가동반되지않는별아교세포의세포자멸사 ). 이러한병변은탈수초나축삭변성등다른조직손상이없어도광범위한별아교세포소실을유발함. 6 별아교세포의 clasmatodendrosis가다양한정도로관찰되며, 이는희소돌기아교세포의세포자멸사와함께플라크와비슷한형태의일차적탈수초를나타냄. 이병변에서축삭은보존됨. 따라서저자들은 NMO 병변에서별아교세포가우선적으로공격받는다는것, 그리고조직손상에대한서로다른기전이한환자에서, 심지어한병변안에서도동시에작용한다는것을강조하였다. 2) NMO-IgG/AQP4-Ab 가혈액뇌장벽투과성에미치는영향 2012년 NMO-IgG 가 AQP4의물투과성을직접적으로저해하고 AQP4 중 M1 아이소형 (isoform) 의내재화를유발하여 AQP4의집락화 (clustering) 를일으키고, 보체의존세포독성 (complement-dependent cytotoxicity) 및조직부종을심화시킨다는보고가있었다. 2 그러나최근그에다소반대되는결과가보고되었다. 저자들은 AQP4 를발현하는중국비단털쥐난소세포 (Chinese hamster ovary cell, CHO cell) 에서분리한형질막소포 (plama membrane vesicle) 를이용하여 stopped-flow light scattering 방법으로삼투압성수분투과도를측정하였다. 3 이는 5% 정도의수분투과도도측정할수있으며, 내재화효과에영향받지않는다는장점이있다. 연구결과 M1-AQP4 사합체와 M23-AQP4 집락이같은수분투과도를보인다는결과를얻었다. AQP4 를여섯명의항체양성 NMO 환자에서얻은고농도의 NMO-IgG에노출시키거나재조합단일클론 NMO 항체에노출시켰을경우 AQP4의수분투과도가저하되지않았다. 또한 AQP4를이용하여가공한단백질리포솜 (peoteoliposome) 의수분투과도역시 NMO-IgG 에의해저하되지않았다. M1-AQP4 또는 M23-AQP4를각각발현하도록제조한세포에대해서 NMO-IgG는 M1-AQP4보다 M23- AQP4를더빨리내재화시키도록하였다. 두아이소형을함께발현하는세포에서는서로뒤섞여직각배열 (orthogonal arrays of particles, OAP) 을이루고있던두아이소형이 NMO-IgG 에반응하여함께내재화되었다. 고해상도영상과전기영동을이용한실험에서, AQP4 OAP의크기는 NMO 혈청이나재조합 NMO 항체에의하여변화하지않았다. 따라서저자들은 NMO-IgG 가 AQP4의수분투과를저해하지않고, M1-AQP4 를주로내재화시키며, 세포막내에서 AQP4의집락화를유발한다고주장하였다. 3) 자연살해세포 (natural killer cell, NK cell) 과세포독성T세포 (cytotoxic T cell) 의역할 AQP4-Ab 양성 NMO 환자에서활동성탈수초병변조직을채취하여 Granzyme B와 Perforin에대해면역염색을 시행한결과, 염증세포로서혈관주위호중구, 호산구, 대식세포가발견되었고, Granzyme B 또는 Perforin에대해양성을보이는세포는드물게발견되었다. 4 염증이발생한혈관중 95% 이상에서주위에 Granzyme B 또는 Perforin 양성세포가발견되지않았다. 항AQP4-IgG 를주입한마우스에서자연살해세포가중추신경계손상을일으키기는하지만, 이연구에의하면자연살해세포및 T세포에의해매개된세포독성은아마도 NMO 환자에서발생하는중추신경계손상에관여하지않을것으로보인다. 4) 호산구의역할마우스의골수에서채취한호산구를배양하여항체의존세포매개세포독성 (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC) 을나타내도록하였으며, 보체가존재할때호산구는보체의존세포매개세포독성 (complement-dependent cell-mediated cytotoxicity, CDCC) 을급격히증가시켰다. 5 NMO-IgG 로전처리한척수절편을호산구또는호산구의과립독소와반응시킴으로써 NMO의병리소견을유도할수있었다. 저자들은호산구를안정화시키는기능이있는 2세대항히스타민제인 Cetirizine 과 Ketotifen 을이용하여 NMO-IgG/ 호산구- 의존성세포독성과 NMO 병리발생을억제할수있었다. 살아있는마우스에서 NMO-IgG 와보체를연속적으로대뇌에주입함으로써호산구침착을현저하게증가시켰다. 유전자삽입 (transgenic) 으로제조한과다호산구증후군 (hypereosinophilic) 마우스를이용하였을경우에는병변의심각도가증가하였다. 반면항인터루킨-5 항체또는유전자결손을이용하여호산구감소증 (hypoeosinophilia) 을유발한마우스에서는병변의심각도가감소하였다. 따라서 NMO 의병리기전에서 ADCC 와 CDCC가중요하게작용한다는것을증명하였고, 호산구를안정화시키는약물을 NMO의치료제로이용할수있다는것을시사하였다. 8 대한다발성경화증학회지제 5 권제 1 호, 2014

3 5) T세포반응성 NMO 환자 24명 (AQP4-Ab 양성 16명, 음성 8명 ), MS 환자 12명, 건강한대조군 12명의말초혈액에서단핵구세포를채취하였으며, AQP4 extended peptide (p ) 을이용하여 T세포반응을측정하였다. 6 AQP4에대한 T세포반응은 MS 환자나건강한대조군에비해 NMO 환자에서유의하게높았고, NMO 환자중 AQP4-Ab 양성이나음성여부와는관련이없었다. 또증상의심각도, 질병이환기간, 혈액채취당시받고있던치료와는상관관계가없었다. T세포의항AQP4 반응성여부는 AQP4-Ab 양성여부에비해서높았다. NMO 환자 24명중 22명에서건강한대조군의평균반응성에비하여높은반응성을보였고, 이중 7명은 AQP4-Ab 음성인환자였다. 항체음성 NMO 환자의절반은건강한대조군의평균값보다 2SD (standard deviation) 이상높은 T세포반응성을보였다. 따라서저자들은 NMO의병리기전에서 T세포가중요한기능을할것이며, AQP4에대한 T세포반응성을측정하는것이 NMO와 MS를구별할수있는민감한방법일수있다고주장하였다. 6) High-mobility group box 1 (HMGB1) 의역할 HMGB1 은세포가분비하는물질로, 세포내부에서는핵안에있는 DNA에결합하여유전자의조절과전사에관여하고, 세포외부에서는일종의 면역방아쇠 (inflammatory trigger) 로작용하며, 면역과정에관여한다. 최근 NMO 환자의혈액및 CSF의 HMGB1 의농도가높으며, 이것이다른염증성사이토카인의농도와양의상관관계를보인다는것이밝혀졌다. 한연구에서는 NMO 환자에서의혈장내 HMGB1 농도가 MS 환자에서보다높았고, 그농도는 TNF-alpha, IFN-gamma, 인터루킨-17과양의상관관계가있었다. 7 2 ng/ml 이상의 HMGB1 농도를기준으로하였을때, 89.7% 의민감도와 95% 의특이도를나타내어, 혈장내 HMGB1 농도를질병초기에 MS와의감별에이용할수있는표지자로서이용할수있다는것을시사하였다. 또다른연구에서도 NMO 환자의 CSF에서는 MS 환자나다른비염증성신경학적질환환자에비해높은농도의 HMGB1이발견되었으며, 면역억제치료뒤에는 CSF의 HMGB1 농도가낮아졌다. 8 CSF의 HMGB1 농도는 CSF의세포수, 단백질농도, 인터루킨-6 농도, GFAP 농도, CSF/ 혈청알부민비율등과상관관계가있었다. 따라서 HMGB1 이 NMO 환자에서의중추신경계염증에중요한역할을할가능성이제기되었다. 또다른연구에서는 22명의 NMO 환자와 18명의 MS 환자를대상으로 ELISA를이용하여 CSF 내 HMGB1 를측정한결 과, NMO 환자군에서 HMGB1 의농도가유의하게높았으며, 그농도는인터루킨-6 및인터루킨-17 농도와양의상관관계를나타내었다. 9 7) 재발급성기의 AQP4-Ab 농도변화 NMO 환자 12명의임상증상과효소결합면역흡착측정법 (enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA) 으로측정한혈중 AQP4-Ab 농도를추적한결과 4명의환자에서는재발중일부에서 AQP4-Ab 농도가증가하는소견을보였고, 8명의환자에서는임상적재발시에 AQP4-Ab 농도가특별히증가하지않았다. 10 AQP4-Ab 농도가높은상태로유지되었던환자 4명중 2명에서는항체농도상승에도불구하고그에상응하는재발이나타나지않았다. 따라서저자들은 AQP4-Ab 농도가재발과밀접하게연관되어있지는않았다고주장하였다. 이는이전의몇개의논문에서발표된, NMO 환자의임상적재발시 AQP4-Ab 의역가가높아졌다는것과는다소다른결과이다. 8) AQP4-Ab 이외다른항체의존재가능성 NMO 환자에서 AQP4-Ab 이외의다른면역학적표적이존재할가능성도제기되었다. NMO 환자와정상대조군의혈청에여러종류의펩티드를반응시켜그에대항항체의존재여부를 ELISA로측정하였으며, 그결과 NMO 환자의혈청에서는 AQP-Ab 이외에도수초염기성단백질 (myelin basic protein, MBP), 파이루브산디하이드로저네이스 (pyruvate dehydrogenase, PDH), CSF114 (Glc) 의아미노산서열에대한 IgG가정상대조군에비하여높은농도로존재했다. 11 따라서그물질들이 NMO 환자에서 AQP4 이외에도면역학적표적으로작용할수있으며, 그에대한반응성이 NMO의진단과추적관찰에도움이될것이라고주장되었다. 2. 임상적특징및진단 1) NMO 의특이증상난치성구토및딸꾹질, 식욕부진, 미각저하, 청력저하, 장폐색증, 근육긴장이상, 가려움증, 수막뇌염 (meningoencephalitis) 등이 NMO의증상으로발현된증례들이보고되었고, 척수원뿔 (conus medullaris) 을침범하여척수신경근염 (myeloradiculitis) 형태로발현한 2건의증례가그중 1건에대한부검소견과함께보고되었다. 21 Journal of Multiple Sclerosis Vol. 5, No. 1,

4 2) 영상검사 44명의 AQP4-Ab 양성 NMOSD 환자와 50명의재발- 완화형다발성경화증 (relapsing-remitting MS, RRMS) 환자에서 T2 병변지도를작성하였으며, 이로부터병변확률 (lesion probability) 에대한복셀분석 (voxel-wise analysis) 을시행하였다. 22 그결과 RRMS 환자들은 NMOSD 환자에비해가쪽뇌실과인접한병변을보일확률이유의하게높았다. 확률분포에대한비교와형태학적분석과정을통하여 MS에특이적인세가지의기준, 즉 1 가쪽뇌실의체부에인접하여하부측두엽에존재하는병변, 2 피질하 U-섬유병변, 3 Dawson s finger 병변을정하였으며, 이중한가지이상의병변이존재할경우 MS와 NMOSD를감별할수있었고, 이때민감도 92%, 특이도 96%, 양성예측도 98%, 음성예측도 86% 였다. 또 NMO 환자 30명, RRMS 환자 30명, 정상대조군 30 명의뇌 MRI를분석한연구에서 NMO 환자와정상대조군에서는 double inversion recovery sequence에서피질병변이관찰되지않았고, 20명 (66.7%) 의 RRMS 환자에서는 83개의피질병변이발견되었다. 23 또한 RRMS 환자에서는 NMO 환자와정상대조군에비하여전반적인피질두께감소가관찰되었다. NMO 환자의경우전반적인피질두께는정상대조군과비슷했으나일부피질영역 ( 중심뒤이랑, 중심앞이랑, 새발톱이랑 ) 및시상에서는피질이약간얇아져있는소견이관찰되었다. 따라서피질병변의유무가 MS와 NMO를감별하는영상학적표지자가될수있음을시사하였다. 24 7T MRI 를이용하여 NMOSD 환자의뇌를관찰한연구에서는환자 10명에서 92개의병변이관찰되었으며, 이중 8개 (9%) 의병변에서만중심세정맥 (central venule) 이병변을가로지르는형태가관찰되었다. 25 모든병변은직경 5 mm 미만이었으며, 83% 는피질하백질에존재하였다. 피질과기저핵에는병변이관찰되지않았다. 두명의환자에서는 FLAIR에서미만성의뇌실막주위병변이관찰되었다. MS와 NMO 병변을감별하는데있어서 MRS의유용성도보고되었다. 경수부위를포함하는긴척수병변을가진다섯명의 NMO 환자에서경수병변에대한 1H-MR spectroscopy 를시행한결과, 건강한대조군및같은척수높이에병변을가진 MS 환자에비하여 NMO 환자의병변에서는별아교세포손상을시사하는 myo-inositol/ Creatine 값의감소가일관되게나타났다. 26 따라서 MRS 가 MS와 NMO를구별하는영상학적표지자가될수있음을시사하였다. 3) AQP4-Ab 검사의유용성 NMO 환자 14명, NMO의진단기준을만족하지는않지만 NMOSD에속하는환자 64명, MS 환자 22명을대상으로한연구에서, AQP4-Ab의존재를고려하지않는다면 NMO 환자의 40% 가 MS의진단기준을만족하였으며, 이는 NMO와 MS의감별진단에있어서 AQP4-Ab 검사의중요성을시사하였다. 27 또세포기반분석으로검사한 AQP4-Ab 검사에서항체양성환자의경우급성기치료에대한반응이나쁘고, 임상적인시력저하가없더라도시각유발전위 (visual evoked potential, VEP) 검사에서이상이발견되는경우가많았다. 4) AQP4-Ab 음성 NMO 프랑스 NOMADMUS 데이터베이스를이용하여, NMO 의진단기준을만족하는환자 87명과대조군 54명의혈청에서세가지방법, 즉조직기반간접면역형광법및 M1 과 M23을이용한세포기반검사법을이용하여 AQP4-Ab를측정하였다. 28 그중표지되지않은 AQP4-M23 과 enhanced green fluorescent protein (EGFP) 플라스미드를이용한세포기반검사법이민감도 74.4%, 특이도 100% 를보여, 가장좋은방법으로확인되었다. 세가지방법에서각각 AQP4-Ab 음성을나타낸 NMO 환자들의임상적특징을 AQP4-Ab 양성 NMO 환자군과비교했을때, 남녀비는 1.2: 9.8로거의같았고, 백인이많았으며, 첫번째증상발현시시신경염과횡단성척수염이함께발현되었고, 시력이비교적잘유지되었다는공통점이있었다. NMO의임상적특징을보이지만 AQP4-Ab 음성이면서 myelin-oligodendrocyte glycoprotein (MOG) 에대한항체 (MOG-Ab) 를가진환자들에대한인지도증가하고있다. AQP4-Ab 음성인 NMO/NMOSD 환자 27명중 4명 ( 남성 3명, 여성 1명 ) 의환자가 MOG-Ab 양성을나타냈다. 29 MOG-Ab 양성환자들은심각한시신경염또는길이가긴횡단성척수염을나타냈고, 모두급성발병시고용량스테로이드또는혈장교환술치료에좋은반응을보였다. 급성기치료후 MRI 소견은정상화되었고, MOG-Ab 역시감소되었다. 5) NMO 스펙트럼의개념변화현재의 NMO 스펙트럼에해당하지않는환자중에서도 AQP4-Ab 양성을보이는경우가점점많이발견됨에따라, NMO 스펙트럼이라는질환의개념이확장되어야한다는주장이제기되었다. 세포기반분석을이용하여중추신경계염증성질환환자 298명의혈청에서 AQP4-Ab 를측정하였고, 세포기반분석에서양성을보인항체는 10 대한다발성경화증학회지제 5 권제 1 호, 2014

5 ELISA를이용하여다시한번검사를시행하였다. 30 총 298명중 72명의환자에서 AQP4 항체가양성소견을보였으며, 그중 18.1% (13/72) 의환자는 NMO나 NMOSD 의진단기준을만족하지않았고 ( 단상성시신경염 7명, 뇌간병변 2명, 척추세분절이하의척수염 4명 ), 그중 84.6% (11/13) 는단지한번의증상만을경험하였다. ELISA 검사는 38.4% (5/13) 에서음성이었고, 그들은 NMO/NMOSD 환자들에비하여세포기반분석에서낮은항체역가를보였다. 따라서저자들은단발성또는재발성의시신경염, 척수염, 또는뇌 / 뇌간병변등도 NMO 스펙트럼에포함되어야한다고주장하였다. 또다른논문에서는 NMO 스펙트럼의확장된기준이다음과같이제시되었다 : 1 단독성, 반복성, 혹은양안성시신경염, 2 척추세분절이상의긴척수염, 3 반복성뇌간병변, 4 반복성시상병변, 5 반복성대뇌병변중한가지와함께, AQP4-IgG 양성이거나, NMO 에특징적인뇌 MRI 소견을보일경우 치료 1) 급성기치료-혈장교환술고용량메틸프레드니솔론치료에반응이없는, 15명의환자에서발생한 18번의재발에대하여혈장교환술을시행한결과, 혈장교환술이끝난직후 50% 에서, 6개월뒤에는 78% 에서뚜렷한임상적호전을보였다. 32 혈청내 AQP4-Ab 농도는혈장교환술이전에비하여 15% 정도로감소하였다. 다른연구에서는 31명의환자에게혈장교환술을시행한결과 65% 의환자에서기능적호전이관찰되었다. 33 혈장교환술시작전 EDSS 점수가낮은경우, 척수의위축이없는경우에좋은예후를보였다. 2) 단일클론항체 NMO에대한재발예방치료제로가장인정받고있는약제중하나인리툭시맙의사용에대한보고가있었고, 이외에도에클리주맙 (Eclizumab), 토클리주맙 (Toclizumab) 등단일클론항체에대한연구결과가발표되었다. 리툭시맙은 CD20에대한단일클론항체로, NMO의재발예방을위한효과적인약제라는것이보고된바있다. 최근연구에서는직전한해동안 2-15회의재발을경험한일곱명의 NMO 환자에게리툭시맙을투여하였는데, 평균 ( 중간값 ) 24개월동안의추적관찰기간동안다섯명은재발이없었고, 두명은재발횟수가 50% 감소하였음이보고되었다. 34 에클리주맙은보체단백질인 C5에대한중화항체로, NMO의병리기전에서중요하게작용하는보체의작 용을방해하여항염증작용을나타낸다. 현재는발작성야간혈색소뇨증 (paroxysmal nocturnal hemoglobinuria) 과비전형적용혈요독증후군 (hemolytic uremic syndrome) 에대한치료제로 FDA의승인을받은상태이다. 직전 6개월간 2회또는직전 12개월간 3회이상의재발을경험한 14명의 NMO-IgG/AQP4-Ab 양성 NMO/NMOSD 환자에게 1년동안에클리주맙을투여한결과, 12명은재발이발생하지않았고, 2명은각각한번의재발을경험하였다. 35 평균 EDSS 점수는 4.3 ( ) 에서 3.5 (0-8.0) 으로호전되었다. 한명의환자는에클리주맙투여 2개월뒤수막구균패혈증과바이러스성수막염을경험하였으나, 치료후회복되었다. 에클리주맙투여중단후 12개월동안 5명의환자에서 8명의재발이발생하였다. 토클리주맙은인터루킨-6 수용체에대한인간화된단일클론항체 (humanized monoclonal antibody) 로, 류마티스성관절염의치료제로승인받았으며, Castleman병 (Castleman disease) 이나전신성홍반성루푸스 (systemic lupus erythematosus, SLE) 등다른자가면역질환에도효과가있는것으로보고되었다. 한증례보고에서는고용량코르티코스테로이드, 혈장교환술, 리툭시맙, 알렘투주맙등여러가지면역억제치료에도불구하고잦은재발이발생하였던 AQP4-Ab 양성 NMO 환자에대해 8 mg/kg의토클리주맙을 4주마다투여한뒤 1년이상재발이발생하지않고유지되었으며, 뇌척수액중인터루킨-6 농도와 signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) 의전령 RNA 발현도약물투여이전보다감소된채로유지되었다. 36 반면 MS에대한이차치료제로사용되고있는나탈리주맙은 NMO에대해효과가없고, 오히려 NMO의증상을악화시킬가능성이제기되었다. 나탈리주맙은 VLA-4와세포부착분자 (cell adhesion molecule) 인 VCAM-1, fibronectin 의상호작용을방해하여 T세포및 B세포가혈액뇌장벽을통과하는것을억제하며, MS에대한이차치료제로사용되고있다. 그러나 NMO 환자에게나탈리주맙을투여한이후심각한재발이발생했던세개의증례가보고되었다. 37 나탈리주맙투여에의하여 B세포전구세포가골수로부터혈액으로많이방출되어혈액중 AQP4-Ab 농도가높아지는것과관련되어있을것으로생각된다. 3) 그밖의치료제 NMO/NMOSD에대한미토산트론, 메토트렉세이트 (methotrexate), 사이클로포스파마이드 (cyclophosphamide), 정맥내면역글로불린 (intravenous immunoglobulin, IVIg) 투여에관련된논문이발표되었다. 프랑스에서행해진연 Journal of Multiple Sclerosis Vol. 5, No. 1,

6 구에서는 28명의 NMO 환자, 23명의 NMOSD 환자에대해미토산트론 12 mg/m 2 과메틸프레드니솔론 1 g을 1개월에한번씩세번투여한뒤 3개월에한번씩세번투여하였다. 38 1년뒤연간재발률은 1.82에서 0.37로감소하였고, 평균 EDSS 점수역시 5.8에서 4.5로감소하였다. 가돌리늄조영증강되는척수병변을보이는환자도 46.9% 에서 10.6% 로감소하였다. 미토산트론투여후첫번째재발까지의시간은중간값으로 18개월이었고, NMO-IgG 양성환자에서재발률이더높았다. 한환자에서는미토산트론투여후 4.8년이지난뒤급성골수구성백혈병이발병하였다. 다른연구에서는 AQP4-Ab 양성인 NMO 또는 NMOSD 환자 14명에게평균 ( 중간값 ) 21.5개월동안메토트렉세이트를투여한결과연간재발횟수가평균 1.39회에서 0.18회로유의하게감소하였으며, EDSS 점수는 79% 의환자에서안정되거나호전되었다. 39 또한연구에서는 4명의 AQP4-Ab 양성인 NMO/NMOSD 환자에대하여사이클로포스파마이드를투여하였으며, 평균 EDSS 점수가 8.0에서 5.75로호전되었다고보고하였다. 40 환자들중한명은요로감염과패혈증을경험하였다. 또한중증근무력증등다른체액매개성신경학적질환에대해좋은효과를보이는 IVIg를 NMO/NMOSD 의급성기치료및장기적인재발예방치료에이용할수있다는가능성도제기되었으며, 그에대한논의가진행되었다 결론 NMO/NMOSD 는유병률이낮은희귀질환이고, 그개념이세워지기시작한지얼마되지않아서, 아직그병리기전이나진단, 치료에대한정설이확립되지않은상태이다. 앞으로활발한연구가계속되어임상의들이환자를진단하고치료하는데많은도움이되기를기대한다. REFERENCES 1. Misu T, Höftberger R, Fujihara K, Wimmer I, Takai Y, Nishiyama S, et al. Presence of six different lesion types suggests diverse mechanisms of tissue injury in neuromyelitis optica. Acta Neuropathol 2013;125: Hinson SR, Romero MF, Popescu BF, Lucchinetti CF, Fryer JP, Wolburg H, et al. Molecular outcomes of neuromyelitis optica (NMO)-IgG binding to aquaporin-4 in astrocytes. Proc Natl Acad Sci USA 2012;109: Rossi A, Ratelade J, Papadopoulos MC, Bennett JL, Verkman AS. Neuromyelitis optica IgG does not alter aquaporin-4 water permeability, plasma membrane M1/M23 isoform content, or supramolecular assembly. Glia 2012;60: Saadoun S, Bridges LR, Verkman AS, Papadopoulos MC. Paucity of natural killer and cytotoxic T cells in human neuromyelitis optica lesions. Neuroreport 2012;23: Zhang H, Verkman AS. Eosinophil pathogenicity mechanisms and therapeutics in neuromyelitis optica. J Clin Invest 2013;123: Vaknin-Dembinsky A, Brill L, Kassis I, Petrou P, Ovadia H, Ben-Hur T, et al. T-cell reactivity against AQP4 in neuromyelitis optica. Neurology 2012;79: Wang KC, Tsai CP, Lee CL, Chen SY, Chin LT, Chen SJ. Elevated plasma high-mobility group box 1 protein is a potential marker for neuromyelitis optica. Neuroscience 2012;226: Uzawa A, Mori M, Masuda S, Muto M, Kuwabara S. CSF high-mobility group box 1 is associated with intrathecal inflammation and astrocytic damage in neuromyelitis optica. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013;84: Wang H, Wang K, Wang C, Xu F, Zhong X, Qiu W, et al. Cerebrospinal fluid high-mobility group box protein 1 in neuromyelitis optica and multiple sclerosis. Neuroimmunomodulation 2013;20: Isobe N, Yonekawa T, Matsushita T, Masaki K, Yoshimura S, Fichna J, et al. Clinical relevance of serum aquaporin-4 antibody levels in neuromyelitis optica. Neurochem Res 2013;38: Chanson JB, Paolini I, Collongues N, Alcaro MC, Blanc F, Barbetti F, et al. Evaluation of new immunological targets in neuromyelitis optica. J Pept Sci 2013;19: Jauhari P, Sahu JK, Sankhyan N, Singhi P, Vyas S. Intractable vomiting antecedent to optic neuritis: An early clinical clue to neuromyelitis optica. J Child Neurol 2013;28: Yachoui R, Kolasinski SL, Han BK. Intractable vomiting as an initial presentation of lupus-related neuromyelitis optica. J Clin Rheumatol 2013;19: Okada S, Takarabe S, Nogawa S, Abe T, Morishita T, Mori M, et al. Persistent hiccups followed by cardiorespiratory arrest. Lancet 2012;380: Iorio R, Plantone D, Damato V, Paola Batocchi A. Anorexia heralding the onset of neuromyelitis optica. Intern Med 2013;52: Iones A, Howard J. Hypogeusia as a symptom of neuromyelitis optica spectrum disorder. Mult Scler 2013;19: Jarius S, Lauda F, Wildemann B, Tumani H. Steroid-responsive hearing impairment in NMO-IgG/aquaporin-4-antibody-positive neuromyelitis optica. J Neurol 2013;260: Takayama K, Kojima A, Kanda T, Takeuchi M. A case of neuromyelitis optica presenting ileus as a neurologic finding. Nihon Ganka Gakkai Zasshi 2012;116: Fragoso YD, Brooks JB, Oliveira CL. Severe dystonia as the first manifestation of neuromyelitis optica. Arq Neuropsiquiatr 2012; 70: Wang JY, Wang K, Chen XW, Wang JW, Zhang K, Xu MW, et al. Meningoencephalitis as an initial manifestation of neuromyelitis optica spectrum disorder. Mult Scler 2013;19: Takai Y, Misu T, Nakashima I, Takahashi T, Itoyama Y, Fujihara K, et al. Two cases of lumbosacral myeloradiculitis with anti-aquaporin-4 antibody. Neurology 2012;79: Matthews L, Marasco R, Jenkinson M, Küker W, Luppe S, Leite MI, et al. Distinction of seropositive NMO spectrum disorder and MS brain lesion distribution. Neurology 2013;80: 대한다발성경화증학회지제 5 권제 1 호, 2014

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The Window of Multiple Sclerosis

THE WINDOW OF MULTIPLE SCLEROSIS Vol.2 No.1 MAR 2009 Topic Review Article Review 01. 02. 03. 04. Case Review The Window of Multiple Sclerosis THE WINDOW OF MULTIPLE SCLEROSIS The Window of Multiple Sclerosis