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종옥 종
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1 ISSN (PRINT) ISSN (ONLINE) 약학회지제 60 권제 6 호 297~303 (2016) Yakhak Hoeji Vol. 60, No. 6 DOI /psk 종설 Short Report 간마이크로좀과마우스에서 Omecamtiv mecarbil 의대사연구 전장수 류창선 김상겸 # 김봉희 # 충남대학교약학대학 (Received September 27, 2016; Revised November 10, 2016; Accepted November 15, 2016) Metabolic Characterization of Omecamtiv Mecarbil in Liver Microsomes and in Mice Jang Su Jeon, Chang Seon Ryu, Sang Kyum Kim # and Bong-Hee Kim # College of Pharmacy, Chungnam National University, Daejeon, , Korea Abstract Omecamtiv mecarbil is a cardiac-specific myosin activator for developing the treatment of heart failure. The purpose of this study was to determine the metabolic stability and cytochrome P450 (CYP) inhibitory potential of omecamtiv mecarbil, using human liver microsomes (HLM) to characterize its metabolic properties. In addition, pharmacokinetic analysis was performed in mice treated intravenously (1 mg/kg) or orally (2 mg/kg) with omecamtiv mecarbil for comparison with our in vitro results. The half-life of omecamtiv mecarbil in HLM incubated with NADPH plus UDPGA was 83.1 min. In pharmacokinetic study, omecamtiv mecarbil was low systemic clearance (0.6±0.1 L/hr/kg) and 51.1% of oral bioavailability. Among CYP isoforms, CYP2C8 activity was selectively inhibited by omecamtiv mecarbil with an IC 50 value of 5.98 µm, comparable for that of quercetin, a positive control inhibitor for CYP2C8. These results suggest that omecamtiv mecarbil can be used as a selective CYP2C8 inhibitor. Keywords Drug metabolism, Pharmacokinetics, Omecamtiv mecarbil, Drug interaction 의료기술발달과함께노인인구의급격한증가에따라전세계적으로심부전환자는증가하고있으며, 고혈압과당뇨와같은심혈관계인자의높은발병률에따라심부전의유병률과사망률이지속적으로증가될것으로예측된다. 1) 심근수축제는급성비대상성심부전환자들이나좌심실박출계수감소로인한심부전등을앓고있는환자들을위한치료제로연구되고있다. 신약개발중인 omecamtiv mecarbil은심장의박출시간을증가시킴으로전체심박출량을증가시키는기존의강심제와는달리 2,3) 심근세포의수축력을증가시키는마이오신 # Corresponding Author Bong-Hee Kim College of Pharmacy, Chungnam National University, Daejeon, , Korea Tel.: Fax.: bhkimnh@cnu.ac.kr Sang Kyum Kim College of Pharmacy, Chungnam National University, Daejeon, , Korea Tel.: Fax.: sangkim@cnu.ac.kr 활성제로분류된다. 4) Omecamtiv mecarbil의강심효과는마이오신 S1(cardiac myosin S1) 에결합하여마이오신에이티피아제 (myosin ATPase) 를활성화시켜심근세포의수축력을증가시키는것으로제안되고있다. 4) 심부전환자를대상으로진행한연구에서 omecamtiv mecarbil은심박출률을증가시키고좌심실수축종말기용량과확장종말기용량의감소효과가보고되었다. 5) 일반적으로약물의투여후생체내에서의흡수, 분포, 대사및배설의과정을거쳐나타나는약동학적요소들은약효및독성의발현과밀접한관계가있으며, 6) 이는약물-약물상호작용의예측에서매우중요한요소이다. 또한최근의약품의배설에서약물대사는전체배출경로의 70% 이상의높은비중을차지하고있으며, 7) 신약개발초기단계에서발굴되는화합물들에대한 cytochrome P450(CYP) 및 UDP-glucuronosyl transferase(ugt) 효소의억제에관한연구는 FDA에서가이드라인으로제시되었다. 8) 본연구에서는 omecamtiv mecarbil의대사및약동학적특성을평가하는것을목표로수행되었다. 이를위하여 human liver microsomes(hlm) 에서 omecamtiv mecarbil의대사안정성과 CYP의억제효과를연구하였으며, 마우스에 omecamtive mecarbil 297

2 298 전장수 류창선 김상겸 김봉희 을정맥및경구투여하여약물동태학적매개변수 (pharmacokinetic parameter) 를산출하였고, 약물동태학적특성을평가하였다. 재료및방법시약 Omecamtiv mecarbil은충남대학교약학대학정상헌교수로부터제공받았다. Phenacetin, acetaminophen, coumarin, 7- hydroxycoumarin, bupropion, amodiaquine, tolbutamide, 4- hydroxytolbutamide, dextromethorphan, dextrorphan, chlorzoxazone, 6-hydroxychlorzoxazone, testosterone, fluvoxamine, furafylline, ketoconazole, carbamazepine, alamethicin, 4-methyl umbelliferone, nicotinamide adenine dinucleotide phosphate(nadp + ), glucose-6- phosphate(g6p), glucose-6-phosphate dehydrogenase(g6pdh), magnesium chloride(mgcl 2 ), uridine 5'-diphosphoglucuronic acid ammonium salt(udpga), D-saccharic acid 1,4-lactone 및환원된 β-nicotinamide adenine dinucleotide phosphate(nadph) 는 Sigma-Aldrich(St. Louis, MO, USA) 로부터구입하였다. N- desmethylamodiaquine은 Toronto Research Chemical(Toronto, Canada) 로부터구입하였다. Hydroxybupropion, S-mephenytoin, 4'-hydroxymephenytoin, 1-hydroxymidazolam, 및 6β-hydroxy testosterone은 BD Gentest Co.(Woburn, MA, USA) 로부터구입하였다. Midazolam은부광약품 ( 서울 ) 로부터구입하였다. Pooled human liver microsomes(corning UltraPool HLM 150, lot 38290) 은 BD Gentest Co.(Woburn, MA, USA) 로부터구입하였다. 모든시약은분석용또는구입가능한가장높은등급을사용하였다. 대사적안정성평가 UDPGA와 NADPH 의존적인대사안정성을평가하기위해 8 12 rack(1.2 ml; VWR, Emeryville, CA, USA) 에 8-well tube strips을반응에이용하였다. 반응혼합물은 ( 최종부피, 200 μl) 1 mg/ml microsomal protein, 0.1 M phosphate buffer(ph 7.4), 1 μm omecamtive mecarbil, 5 mm sacchric acid 1,4-lactone, 1mM UDPGA와 NADPH-generating system로구성되었으며, NADPH-generating system은 4 mm MgCl 2, 1 mm NADP +, 5 mm G6P와 1 unit/ml G6PD로구성되었다. 반응을진행하기전 HLM에 alamethicin을 50 μg/mg microsomal protein의농도로첨가하여얼음위에서 15분간반응을시켜주었다. 37 o C에서 5분간의 pre-incubation을거친이후에 1 mm UDPGA와 1mM NADP + 를넣어주며반응을시작하였다. 반응용액은 0-60분간진탕배양기를이용하여 incubation 하였다. 이후 200 μl 부피의 ice-cold 반응종결액 ( 내부표준물질로 50 nm carbamazepine을포함한 acetonitrile) 을가하여반응을종결했다. 반응액을 4 o C, 3,000 rpm, 20분간원심분리한후, 상등액을취하여 liquid chromatography-tandem mass spectrometry(lc-ms/ms) 로분석하였다. CYP 저해능평가 8 12 rack(1.2 ml; VWR, Emeryville, CA, USA) 에 8-well tube strips 을반응에이용하였다. 반응용액은최종농도 0.2 mg/ ml human microsomal protein, 0.1 M phosphate buffer(ph 7.4), 1 mm NADPH와다양한 CYP 효소 isoform의 CYP 효소 isoform-specific 개별기질의혼합액 [(A set: phenacetin(cyp1a2), coumarin(cyp2a6), amodiaquine(cyp2c8), S-mephenytoin (CYP2 C19), dextromethorphan(cyp2d6) 및 midazolam(cyp3a4); B set: bupropion(cyp2b6), tolbutamide(cyp2c9), chlorzoxazone (CYP2 E1) 및 testosterone(cyp3a4)) 에의해최종부피 200 μl로구성되었다. 기질은각각의 Michaelis-Menten constant(km) 값에맞게다음과같이농도를설정하였다 : phenacetin 50 μm, coumarin 5 μm, amodiaquine 2 μm, S-mephenytoin 100 μm, dextromethorphan 5 μm, midazolam 5 μm, bupropion 50 μm, tolbutamide 100 μm, chlorzoxazone 50 μm, 및 testosterone 50 μm. 모든실험에사용된기질은 acetonitrile에녹여계열희석하였다. 반응에사용된기질에포함된 acetonitrile의조성은최종 0.2%(A set) 및 0.25%(B set) 이되도록설정하였다. 37 o C에서 5분간의 pre-incubation 한후에, 최종농도 1mM NADPH를가하여반응을시작하였다. 반응용액은 10분간 37 o C 진탕배양기를이용하여반응시켰다. 200 μl 부피의 ice-cold 반응종결액 ( 내부표준물질로 100 nm carbamazepine 및 500 nm 4-methylumbelliferone을포함한 acetonitrile) 을가하여반응을종결한다. 각반응액을 4 o C, 3,000 rpm, 20분간원심분리한후, 각샘플반응액 (A, B set) 은 96 well에 1:1로희석한다. CYP 효소저해의양성대조군으로 CYP 3A4의선택적인저해제인 ketokonazole 을사용하여동일한조건으로실험하였다. 분석방법대사안정성반응시킨약물들을 Shimadzu LC-20A prominence UFLC(Shimadzu Corp. Tokyo, Japan) 와 Turbo IonSpray source(applied Biosystems, Foster City, CA, USA) 가장착된 API3200 Q-trap LC-MS/MS(Applied Biosystems, Foster City, CA, USA) 로구성된분석시스템을이용하여분석하였다. 샘플 10 μl를주입하여 0.3 ml/min 의유속으로 XTerra C18 컬럼 (3.5 μm mm; Waters) 과 SecuityGuard C18( mm i.d., Phenomenex, Torrance, CA, USA) 가드컬럼을이용하여분리하였다. 이동상으로 0.1% formic acid가각각포함된탈이온수 ( 이동상 A) 와 acetonitrile( 이동상 B) 를이용하였다. 두이동상은 linear gradient를이용하여 0.5분까지 5% B로유지한후 1 J. Pharm. Soc. Korea

3 Omecamtiv mecarbil 의대사연구 299 분까지 95% 로증가시키고 4분간유지하였다. MRM transitions, collision energies와머무름시간은각각대사체와내부표준물질에대해측정되었다. 샘플의분석은 positive와 multiple reaction monitoring(mrm) scan mode를이용하여각각형성된대사체와내부표준물질의 peak 넓이를통해계산하였다. Omecamtive mecarbil과 carbamazepine은 Q1 mass scan mode 와 MS2 scan mode에서각각 m/z 402.0>107.2, 237.1>194.2의조건에서검출하였고분석의 dwell 시간은각채널별로 0.15초로설정하였다. 분석된값들은 Analyst 소프트웨어 (version 1.5.2, Applied Biosystems, Foster City, CA, USA) 를통해처리하였다. 약물동태연구시험동물은 8주령 ICR 웅성마우스로써 ( 주 ) 코아텍에서구입하였다. 실험하기전까지사육시설온도는 22±2 o C, 상대습도 50±10%, 조명시간은 12시간 (06:00~18:00) 을유지하였고고형배합사료와음수를자유롭게섭취시켜 1주간사육하였다. 체중 g 의 9주령 ICR 웅성마우스를사용하여 omecamtiv mecarbil에대한약물동태실험을수행하였다. 모든실험과정은한국생명공학연구원의동물윤리가이드라인에따라수행되었다. 투여용량은정맥투여와경구투여각각 1mg/kg 및 2mg/kg 이었으며투여용매로 dimethylacetamide/20% v/v 2-hydroxypropylβ-cyclodextrin in de-ionized water(1/9 v/v) 를사용하였고투여부피는정맥투여의경우 5ml/kg, 경구투여의경우 10 ml/kg으로투여하였다. 경구투여군의경우투여전 12시간동안절식하였고투여후 4시간이경과한다음사료를다시공급하였다. 약물투여전 (0 hr) 혈액을 50 ul 채혈하였고투여후정맥투여의경우 0.08, 0.16, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 시간에, 경구투여의경우 0.25, 0.5, 0.75, 1, 2, 4, 6, 8 시간에 saphenous vein을통해혈액 50 ul를채혈한다음 24시간에는심장채혈하였다. 채혈된혈액은 Sarstedet s Microvette capillary tube(sarstedet, Nümbrecht, Germany) 에모은후 12,000 g, 4 o C에서 3분간원심분리하여혈장을분리한다음분석전까지 20 o C에보관하였다. 혈장시료의전처리는단백침전법을이용하였다. 9) 각각의혈장시료를 15 μl씩 PCR tube(axygen, Union city, CA, USA) 로옮긴다음, internal standard가포함된 acetonitrile 60 μl를첨가하였다. Multi-Tube vortexer(vwr International, West Chester, PA, USA) 장비를이용해 10분간섞어준후, 실온에서 30분동안초음파처리하였다. 12,000 g, 4 o C에서 10분간원심분리후에상등액 40 μl를 384-well plated(nunc, Roskilde, Denmark) 로옮기고 3차증류수를 40 μl 첨가하였다. 시료분석은 API3200 Q- trap LC-MS/MS(Applied Biosystems, Foster City, CA, USA) 장비를이용하여 positive mode에서 multiple reaction monitoring (MRM) scan method를사용하여정량분석을수행하였다. 약물동태연구에서는 Agilent 1100 series HPLC(Agilent Technologies, Wilmington, DE, USA) 와 Turbo V Ion Spray source(applied Biosystems, Foster City, CA, USA) 가장착된 API3200 Q-trap LC-MS/MS(Applied Biosystems, Foster City, CA, USA) 로구성된분석시스템을이용하여분석하였다. 샘플 10 μl를주입하여 0.3 ml/min의유속으로 XTerra C18 컬럼 (5 μm mm; Waters) 과 SecuityGuard C18( mm i.d., Phenomenex, Torrance, CA) 가드컬럼을이용하여분리하였다. 이동상으로 0.1% formic acid가각각포함된탈이온수 ( 이동상 A) 와 acetonitrile( 이동상 B) 를이용하였다. 두이동상은 linear gradient를이용하여 0.3분까지 15% B로유지한후 1분까지 85% 로증가시키고 4분간유지하였다. MRM transitions, collision energies와머무름시간은 omecamtive mecarbil와내부표준물질에대해측정되었다. 샘플의분석은 positive와 multiple reaction monitoring(mrm) scan mode를이용하여 omecamtive mecarbil와내부표준물질의 peak 넓이를통해계산하였다. Omecamtive mecarbil과 carbamazepine은 Q1 mass scan mode와 MS2 scan mode에서각각 m/z 402>107, 237>194의조건에서검출하였고분석의 dwell 시간은각채널별로 0.15초로설정하였다. 분석된값들은 Analyst 소프트웨어 (version 1.5.2, Applied Biosystems, Foster City, CA) 를통해처리하였다. 약동력학파라미터는 Kinetica 4.4.1(Thermo Fisher Scientific Inc., Woburn, MA, USA) 프로그램을이용하여모델비의존형방법 (noncompartmental analysis) 에의해계산되었다. 10) 시간별혈중농도곡선으로부터최고혈중농도 (C max ) 와최고혈중농도도달시간 (T max ) 얻었고시간별혈중농도곡선하면적 (area under curve, AUC 0-t ) 은사다리꼴법칙 (linear trapezoidal rule) 에의해산출하였다. 무한대시간까지의추론된혈중농도곡선하면적 (AUC 0- ) 은다음의방정식을통해계산하였다. AUC 0- = AUC 0-t +C t /K el 여기서 K el 은 log 농도-시간곡선의 terminal phase에서정량할수있는마지막 3~4개지점의 linear regression에의해결정된 elimination rate 상수이다. 반감기 (t 1/2, z) 는아래식에의해계산되었고, t 1/2, z = 0.693/K el Plasma clearance (CL plasma ) 는다음식으로계산하였다. CL plasma = Dose/AUC 0- Steady state에서의 volume of distribution (V ss ) 는아래식에의해계산되었다. V ss = CL plasma AUMC 0- /AUC 0- 여기에서 AUMC 0- 는혈장농도 - 시간곡선에서첫시간의아 Vol. 60, No. 6, 2016

4 300 전장수 류창선 김상겸 김봉희 래면적부터무한대시간까지추론된값이다. 사한다. AUMC 0- = AUMC 0-t + C t /K 2 el +Ct.t last /K el Mean residence time (MRT) 는다음식에의해계산되었다. MRT=AUMC 0- /AUC 0- 생체이용률 (F) 은아래의식을이용하여계산하였다. 마우스에서 Omecamtiv mecarbil의약물동태연구 ICR 웅성마우스에 omecamtiv mecarbil을정맥 (1 mg/kg) 또는경구 (2 mg/kg) 투여한후시간에따른혈중농도의변화를관찰하였다. Omecamtiv mecarbil 는정맥투여시 multi-compartmental p0 F AUC 0 Dose = P0 100 IV AUC 0 Dose IV 실험결과및고찰 HLM에서 omecamtiv mecarbil의대사안정성 Omecamtiv mecarbil은 UGT에의해대사가일어날수있는 urea기와 amine기를갖고있으며, CYP에의해대사될수있는 amine기를포함하고있다. Omecamtiv mecarbil의대사안정성을평가하기위해 HLM에 NADPH generating system과 UDPGA를가하고반응을시켰다 (Fig. 1). 반응시간은 0, 2, 5, 15, 30과 60분그리고 omecamtiv mecarbil의농도는 1μM로설정하였다. 실험결과 NADPH와 UDPGA가 cofactor로함께들어간조건에서의 omecamtiv mecarbil의반감기는 83.1분으로관찰되었다. Omecamtiv mecarbil의 in vivo 청소율을예측하기위해 well-stirred model 접근법을이용하여 in vitro에서의고유청소율을계산하였다. 계산결과 in vitro에서의 CL intrinsic 는 8.3 μl/min/mg protein으로그리고겉보기고유청소율과간청소율을외삽하여구했을때각각 8.6 과 6.1 ml/min/kg으로산출되었다. 이결과는 omecamtiv mecarbil이 NADPH와 UDPGA 를조효소로하는대사반응에서상대적으로안정한약물임을시 Fig. 1 Metabolic stability of omecamtiv mecarbil in HLM incubated with NADPH generating system and 1 mm UDPGA. HLM were incubated with 1 µm omecamtiv mecarbil. Each value represents the mean±sd of three independent samples. Fig. 2 Plasma concentration-time profile of omecamtiv mecarbil following a single intravenous or oral dose in male ICR mice. A single dose of omecamtiv mecarbil was administered intravenously (1 mg/kg) or orally (2 mg/kg). Each point represents mean±sd of three independent samples. Table I Pharmacokinetic parameters of omecamtiv mecarbil following a single intravenous or oral dose in male ICR mice Omecamtiv mecarbil (IV, 1 mg/kg) Omecamtiv mecarbil (PO, 2 mg/kg) PK parameter Mean SD Mean SD Dose (mg/kg) 1 2 t max (hr) NA C max (ng/ml) NA AUC last (ng hr/ml) AUC inf (ng hr/ml) CL (L/hr/kg) NA V ss (L/kg) NA V z (L/kg) NA t 1/2 (hr) MRT inf (hr) F (%) NA Pharmacokinetic parameters were obtained by noncompartmental analysis of the plasma concentration-time profiles following a single intravenous or oral dose of omecamtiv mecarbil to male ICR mice. Oral bioavailability (F) was estimated using AUC last values. J. Pharm. Soc. Korea

5 Omecamtiv mecarbil 의대사연구 301 disposition 특징을나타냈으며투여후 8시간이내에서만검량한계이상으로검출되었다 (Fig. 2). AUC 0- 가 ng hr/ml 로관찰되었고, mouse hepatic blood flow의약 17% 정도의낮은 systemic clearance(0.6±0.1 L/hr/kg) 를나타내었다. Terminal elimination 반감기는약 1.1 hr이며 steady state에서의분포용적 (V ss ) 은 0.9 L/kg으로이는 total body water(0.6 L/kg) 수준을상회하는것으로이는 omecamtiv mecarbil가정맥투여시혈액외로분포함을시사한다 (Table I). Omecamtiv mecarbil를경구투여한경우, 투여후평균 1.3시간 (t max ) 에최고혈중농도 (C max = ng/ml) 에도달하였고투여후 8시간동안혈중에서검량한계이상으로나타났다 (Fig. 2). 8 시간까지의시간별농도곡선하면적은 ng hr/ml 이었으며 반감기는평균 2.0 시간으로산출되었다 (Table I). 또한 oral bioavailability는 51.1% 로비교적높게관찰되었다 (Table I). CYP 직접저해 LC-MS/MS과 HLM을활용하여특정 CYP 효소에대한 omecamtiv mecarbil의억제효과를평가하였다 (Fig. 3). CYP1A2, 2C6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1과 3A4에대해실험을수행하였으며 CYP3A4에대해서는선택적인기질로알려진 testosterone과 midazolam 모두를사용하였다. Omecamtiv mecarbil의농도는 0, 0.41, 1.23, 3.7, 11.1, 33.3, 100 μm로설정하였고, 양성대조군으로는 CYP3A4 억제제인 ketoconazole를사용하였다. Ketoconazole의 IC 50 값은기존문헌과비교하여유 Fig. 3 Effect of omecamtiv mecarbil on activities of CYP1A2 (A), CYP2A6 (B), CYP2B6 (C), CYP2C8 (D), CYP2C9 (E), CYP2C19 (F), CYP2D6 (G), CYP2E1 (H), CYP3A4 (testosterone as a substrate) (I), and CYP3A4 (midazolam as a substrate) (J) in pooled HLM. Each data point represents the mean±sd of three independent samples. Vol. 60, No. 6, 2016

6 302 전장수 류창선 김상겸 김봉희 사한값을보여본실험계가잘구축되었음을확인하였다 (data not shown). 실험결과 CYP2C8의기질인 amodiaquine이 N- desmethylamodiaquine로대사되는것을선택적으로억제하였으며, IC 50 (95% 신뢰구간 ) 의값은 5.98 μm(5.37 to 6.66 μm) 이었다 (Fig. 3). CYP2C8에대한선택적인억제제로알려진 quercetin 의 IC 50 값인 μm 과비교하여 omecamtiv mecarbil이 quercetin만큼강력한억제효과가있음을확인할수있었다. 11,12) Omecamtiv mecarbil 를건강한지원자에게 0.005에서 1.00 mg hr/ kg의속도로정맥주입할때최대평균혈중농도는 9에서 1203 ng/ ml로보고되었다. 13) 따라서최대혈중농도는약 3μM 로본실험에서평가된 CYP2C8의 IC 50 과대비하여약 50% 였다. Omecamtiv mecarbil 약동력학의개체차를고려할때임상에서 CYP2C8의기질이며안전역이좁은 paclitaxel이나민감한기질인 repaglidine과의상호작용에대한평가가필요할것이다. Omecamtiv mecarbil 의 CYP 억제경향은 CYP1A2, 2B6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4 (testosterone) 에서미약하게나타났으며, CYP2A6, 2C19, 3A4 (midazolam) 에서는억제경향을발견할수없었다 (Fig. 3). 이를통해 omecamtiv mecarbil이 quercetin과함께 CYP2C8에대한선택적인억제제로서사용될수있을것이라사료된다. 결론본연구에서는새로운강심제연구되고있는 omecamtiv mecarbil의 CYP 억제효과, 대사안정성과함께약물동태학적특성을연구하였다. 실험결과HLM에서 omecamtiv mecarbil이 CYP와 UGT의매개반응에대해상대적으로안정한약물임을확인하였다. ICR 마우스를이용한약물동태실험에서 omecamtiv mecarbil 의 CL 값은평균 0.6 L/hr/kg으로관찰되었다. 이는 mouse hepatic blood flow 의약 17% 정도수준으로낮은 systemic clearance를의미한다. 이러한결과는 HLM에서비교적높은대사안정성을보이는것과좋은상관성을보여주고있다. 시험물질은경구투여시평균 t max 값이 1.3 hr로비교적빠르게흡수되며 51.1% 의비교적높은생체이용률을보였다. HLM에서 CYP isoform 억제실험결과 omecamtiv mecarbil는cyp2c8에선택적인억제양상을보였으며, CYP2C8 억제연구에서양성대조군으로사용하는 quercetin과 IC 50 값이유사함을확인하였다. 이를통해 omecamtiv mecarbil 이 quercetin과함께 CYP2C8에대한선택적인억제제로사용될수있음을시사한다. 감사의말씀이연구는충남대학교학술연구비에의해지원되었음. References 1) Gallagher, R. : Self management, symptom monitoring and associated factors in people with heart failure living in the community. Eur. J. Cardiovasc. Nurs. 9, 153 (2010). 2) Malik, F. I., Hartman, J. J., Elias, K. A., Morgan, B. P., Rodriguez, H., Brejc, K., Anderson, R. L., Sueoka, S. H., Lee, K. H., Finer, J. T., Sakowicz, R., Baliga, R., Cox, D. R., Garard, M., Godinez, G., Kawas, R., Kraynack, E., Lenzi, D., Lu, P. P., Muci, A., Niu, C., Qian, X., Pierce, D. W., Pokrovskii, M., Suehiro, I., Sylvester, S., Tochimoto, T., Valdez, C., Wang, W., Katori, T., Kass, D.A., Shen, Y. T., Vatner, S. F. and Morgans, D. J. : Cardiac myosin activation: a potential therapeutic approach for systolic heart failure. Science 331, 1439 (2011). 3) Shen, Y. T., Malik, F. I., Zhao, X., Depre, C., Dhar, S. K., Abarzúa, P., Morgans, D. J. and Vatner, S. F. : Improvement of cardiac function by a cardiac myosin activator in conscious dogs with systolic heart failure. Circ. Heart Fail. 3, 522 (2010). 4) Teerlink, J. R. : A novel approach to improve cardiac performance: Cardiac myosin activators. Heart Fail. Rev. 14, 289 (2009). 5) Cleland, J. G., Teerlink, J. R., Senior, R., Nifontov, E. M., Mc Murray, J. J., Lang, C. C., Tsyrlin, V. A., Greenberg, B. H., Mayet, J., Francis, D. P., Shaburishvili, T., Monaghan, M., Saltzberg, M., Neyses, L., Wasserman, S.M., Lee, J. H., Saikali, K. G., Clarke, C. P., Goldman, J. H., Wolff, A. A. and Malik, F. I. : The effects of the cardiac myosin activator, omecamtiv mecarbil, on cardiac function in systolic heart failure: A double-blind, placebocontrolled, crossover, dose-ranging phase 2 trial. Lancet 378, 676 (2011). 6) Lin, J. H. and Lu, A. Y. : Role of pharmacokinetics and metabolism in drug discovery and development. Pharmacol. Rev. 49, 403 (1997). 7) Wienkers, L. C. and Heath, T. G. : Predicting in vivo drug interactions from in vitro drug discovery data. Nat. Rev. Drug Discov. 4, 825 (2005). 8) Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, Center for Biologics Evaluation and Research. Guidance for Industry, Drug Metabolism/Drug Interaction Studies in the Drug Development Process: Studies In Vitro [online], (1997). 9) Polson C., Sarkar P., Incledon, B., Raguvaran, V. and Grant, R. : Optimization of Protein Precipitation Based Upon Effectiveness of Protein Removal and Ionization Effect in Liquid Chromatography-tandem Mass Spectrometry. J. Chromatogr. B Analyt. Technol. Biomed. Life Sci. 785, 263 (2003). 10) Gibaldi, M. and Perrier, D. : Non Compartmental Analysis Based on Statistical Moment Theory. In pharmacokinetics, 2nd J. Pharm. Soc. Korea

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03(18-025)p fm ISSN 0377-9556 (PRINT) ISSN 2383-9457 (ONLINE) 약학회지제 62 권제 2 호 77~82 (2018) Yakhak Hoeji Vol. 62, No. 2 DOI 10.17480/psk.2018.62.2.77 종설 Short Report Caffeic acid phenethyl ester 의 cytochrome P450 저해활성평가