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1 JKMSC ISSN SPECIAL ISSUE 전신적자외선차단 서울대학교의과대학피부과학교실, 보라매병원피부과 조소연 Systemic Sun Protection Soyun Cho, M.D., Ph.D. Department of Dermatology, Seoul National University College of Medicine & Boramae Medical Center, Seoul, Korea In view of the central role of oxidative stress in the inflammatory UV radiation-induced sunburn reaction, subsequent suppression of T cell-mediated immune function, and the development of photocarcinogenesis, dietary supplementation of antioxidants could provide a valuable photoprotective measure in addition to topical sunscreen use. Carotenoids, including β-carotene and lycopene, are antioxidants whose most important action is quenching of singlet oxygen. Administration of over 20 mg/d for at least 10 weeks is needed for successful photoprotection. Vitamin E (α-tocopherol) is a chain-breaking antioxidant that increases minimal erythema dose (MED) only when combined with vitamin C intake. Coenzyme Q10 prevents lipid peroxidation and regenerates endogenous vitamin E. Vitamin C (ascorbic acid), in addition to synergism with vitamin E in increasing MED, normalizes epidermal lipid profiles and regulates collagen type I & III gene transcription. Niacinamide, the amide form of vitamin B3, is inexpensive, patent-free and safe; it enhances skin barrier, inhibits inflammatory cytokines, and prevents UV-induced immunosuppression by preventing p53 downregulation. Polyphenolic flavonoids are powerful antioxidants synthesized by virtually all plants. Polyphenols have anti-inflammatory, immunomodulatory, antioxidant, and DNA-repairing properties. Green tea contains powerful antioxidant epigallocatechin gallate (EGCG). Isoflavones are polyphenolic structures with weak estrogen-like effect (phytoestrogens). Genistein is the most abundant isoflavone from soy products. Dietary omega-3 polyunsaturated fatty acids (PUFA) in oily fish and oilseed crops moderate the proinflammatory effects of omega-6 PUFA and confer photoprotection through anti-inflammatory and antioxidant effects. Intake of probiotics and subcutaneous implant of α-msh analogue are novel strategies for systemic photoprotection. Key Words: Antioxidant, Photoprotection, Systemic 서 론 자외선은파장이길수록피부깊숙이침투하여우리몸에여러가지영향을미치는데, 주로자외선 B가일으키는급성의 접수일 : 2012년 8월 29일, 수정일 : 2012년 9월 24일, 승인일 : 2012년 10월 8일교신저자 : 조소연, 서울시동작구보라매로5길 20 서울대학교의과대학피부과학교실, 보라매병원피부과 Tel: , Fax: sycho@snu.ac.kr 일광화상외에도장기적으로특히자외선 A의경우진피의혈관과피하지방층에까지투과되어활성산소종 (reactive oxygen species, ROS) 을발생시켜염증반응, 콜라겐생성감소및기존콜라겐 / 탄력섬유분해등의광노화현상을일으키고나아가광발암의주범이되기때문에국소적으로자외선차단제를바르는것에추가로항산화제를복용하면활성산소종의발생을억제하여전신적인광보호효과를나타낼것으로기대되어최근관심이고조되고있다 1. 활성산소종은산소대사의 Copyright 2012, Korean Medical Society for Cosmetics 25

2 필연적인부산물로, DNA, 단백질, 지방을손상시키고환원형 nicotinamide adenine dinucleotide (NADH) 를고갈시키는데피부에서도각질형성세포와섬유모세포에서매순간발생하고있다. 활성산소종은효소계 / 비효소계항산화제에의해신속하게제거되는데, 우리몸안에존재하는효소계항산화방어시스템에는 superoxide dismutase, catalase, glutathione peroxidase 등이있고비효소계, 즉식이를통해섭취해야하는항산화제로는 carotenoids, tocopherols (vitamin E), ascorbic acid (vitamin C), flavonoids/polyphenols, monounsaturated fatty acids 등이있다. 이들에대해좀더자세히살펴보도록하자. 본론 1. Carotenoids Carotenoids는모든녹황색식물및조류 (algae), 세균과음식에들어있는물질로식물이자신의엽록소에의해광감작되는것을막는다. Carotenoids가가장많이들어있는음식은당근이며, 그외고구마, 케일, 시금치, 토마토, 망고등에도많이있다. 섭취한 carotenoids의 30 60% 는소장에서흡수되는데소장에서 micelle을형성해서흡수되기위해서는 bile salt가필요하여흡수량에개인차가크다. Beta-carotene은소장세포안에서일부 retinol (vitamin A) 로전환되나대부분은 beta-carotene 형태로저장되므로 hypervitaminosis A는발생하지않으며, beta-carotene은매우지방친화성이높아 Fig. 1. Changes in facial wrinkles measured by Visiometer in each treatment group. The Visiometer R1, R4 and R5 values in the low-dose group were significantly lowered after 3 months of beta-carotene supplementation. The Visiometer R1 R5 values decreased in the high-dose group, but without statistical significance. *p<0.05 by Wilcoxon signed rank test (from ref. 4) Fig. 2. Type I procollagen mrna expression in each dose group. Procollagen I(a) mrna levels were measured by real-time RT-PCR before and after oral beta-carotene supplementation in the low-dose (30 mg/day) group (n=6) and the high-dose (90 mg/day) group (n=6). *p<0.05 by Wilcoxon signed rank test (from ref. 4) 26

3 Soyun Cho: Systemic Sun Protection 피하지방의노란색은바로 beta-carotene에의한것이다 2. 사람의피와조직에있는 carotenoids로는 beta-carotene, alpha-carotene, lutein, lycopene, zeaxanthin이있다. Carotenoids의가장중요한작용기전은 cis-carotenoid에서 trans-carotenoid로이성화하면서조사에너지를열에너지로변환시켜 singlet oxygen을제거하는것이나, 일정레벨이상에서는오히려 prooxidant로작용할수있으며흡연자에서의장기복용은폐암위험을높이는것으로보고되었다. 최대흡수파장대는 nm이며 erythropoietic protoporphyria 치료용량은하루 mg이다. 진피콜라겐의 proline이자외선에의해산화되는것을막아주고, 종양세포에대한포식세포의세포독성을증가시키고임파구생성을증가시킨다. 토마토에많이함유된 lycopene은사람피부에서자외선에의한미토콘드리아의 DNA 손상을억제하고 MMP-1 억제, fibrillin-1 감소억제, procollagen I 축적증가효과를나타냈다 3. Carotenoids 섭취임상연구를종합해보면, 섭취기간은적어도 10주간, 용량은적어도하루 20 mg 이상복용한경우자외선에대한보호효과를나타냈다. 필자가시행한임상시험에서는저용량 (30 mg) 과고용량 (90 mg) 으로나누어 50세이상자원자에게 90일간복용시킨결과저용량군에서만피부주름이유의하게감소하고 (Fig. 1) 피부조직에서 procollagen I mrna가증가하며 (Fig. 2) 산화 DNA 손상의지표가되는 8-hydroxy-deoxyguanosine의발현이감소한반면, 고용량군에서는오히려최소홍반량이감소하여용량에따라광보호효과가달라짐을확인하였다. 즉, 하루 30 mg 섭취는추천되나, 90 mg은오히려해로운것으로결론내릴수있었다 Tocopherol (vitamin E) & ascorbic acid (vitamin C) 위에언급한대로비효소계항산화시스템에는비타민 C, 비타민 E가포함되는데비타민 C는친수성항산화제로콜라겐생성에필수적이며각질층지질형성에도관여하여장벽기능에중요하다. 비타민 E는세포막즉지방질분획의항산화제로, 비타민 C와함께작용해야서로광보호효과를나타낸다. 이들비효소계항산화제는서로상호작용하는네트워크를형성하여, 세포막을공격하는활성산소종을환원시키는과정에서비타민 E가산화되면비타민 C는자신이산화되면서비타민 E를환원, 재생시키고비타민 C는 glutathion이산화되면서재생시키며 glutathion은 NADH가 NAD로산화되면서환원, 재생시킨다. 또다른세포막항산화제인 coenzyme Q (ubiquinol) 는비타민 E를재생시키고자신은 ubiquinone으 로산화된다. 비타민 E는지용성으로섭취량의 50 70% 가흡수되며하루 800 mg 용량으로수년간복용해도해가밝혀진바없다. Alpha-tocopherol이가장많고유일하게생체내이용가능한형태로, 단독투여해서는아무리높은용량을복용해도광보호효과가없으나비타민 C와병용하면상승작용이있어과보호효과가극적으로증가, 비타민 E 2 g과비타민 C 3 g을 50일간같이복용하면최소홍반량이증가한다. 비타민 E의주된작용은 lipid-peroxyl radical을신속하게제거해서세포막의다른지질과반응하는것을사전에차단하는 chainbreaking 항산화효과에의한다 5. 노화에따라혈중농도가감소하나장수인에서는비장수인보다혈중농도가높은것이보고되었다. Coenzyme Q는모든세포막과 LDL의 electron & proton carrier로서지용성이며사람에서는 coenzyme Q10 이주된형태다. 비타민 E와유사하게기능하여환원형인 ubiquinol이 peroxyl radical을환원시킴으로써지질막의 peroxidaton을막으며, 지질막의내인성비타민 E를재생시킨다. Carotenoid처럼 prooxidant potential도있다. 비타민 C는오직음식물을통해서만얻을수있는데, 피부전층에분포하며단독투여해서는홍반을감소시키지못하나비타민 E와병용투여하면자외선A, B에의한최소홍반량을증가시킨다. 제1형및 3형콜라겐유전자전사를조절하고표피지질분포 ( 특히 glucosphingolipids & ceramides) 를정상화시킨다. 3. Nicotinamide (vitamin B3) 비타민 B3의 amide 형태로, 저렴하고특허도없으며하루 5.5 g의고용량에서도독성이없다. 육류, 채소, 견과류, 곡류, 커피, 홍차등에많고, 계란, 낙농제품, 생선, 육류, 콩에서분해된 tryptophan을원료로해서간에서생산하기도한다. 사람에서섭취하거나바르면광면역보호효과가있는데, 자외선조사에의해표피에서고갈된다 6. 표피장벽지질인 ceramide 와단백성분인 keratin, involucrin, filaggrin의생성을증가시켜피부장벽기능을회복시키고, 핵에서 inos, ICAM-1, MHC class II, NF-κB 발현을조절하는 poly-adp-ribose polymerase (PARP) 효소를억제해서염증성 cytokine을억제, 장벽기능을증강시킨다. P53의저하를예방하여자외선에의한면역억제를예방하고세포내 NAD를보충하는광보호효과도있다 7. 보습제에포함된경우미세한주름, 색소성반점, 피부결, 홍반을호전시키고주사의증상을호전시킨다. 27

4 4. 식물추출물의 flavonoids & 기타 polyphenols 식물추출물은독성이낮고흡수가잘되며전신적인항산화효과를나타내어유용한데, 거의모든식물을비타민 C와 E, flavonoids를합성한다. Flavonoids란강력한항산화효과를갖는 polyphenol 화합물을일컫는다. Flavonoids는녹차 (catechins [epigallocatechin-3-gallate, EGCG]), 홍차, carotenoids, 붉은포도껍질 (resveratrol), 카카오 / 포도씨 (proanthocyanidin), 체리등 berry 류과일 (anthocyanidins), 콩 (genistein, isoflavone), 양파 (flavonol), citrus 과일 (flavonone), 그외각종과일과채소에많이들어있다. Polyphenol은대부분노랑, 빨강, 보라색등의색소를띠어서자외선을흡수하여국소적으로도포할경우 sunscreen 효과를나타내고, 전신적으로항염증, 면역조절, 항산화, DNA 수복기능이있어광발암을억제한다. 녹차의 polyphenol은비타민 C, E보다강력한항산화제로, 항암작용, 항염증, MMP 억제작용을바르거나먹을때모두나타낸다. 그중 EGCG는녹차에함유된총 catechin의 59% 를차지하며녹차의생물학적활성의대부분을제공한다 8. 무모쥐에서 EGCG를 8주간복용시킨결과최소홍반량이유의하게증가하고 TEWL은유의하게감소하여자외선에의한피부손상을막아줌이밝혀졌다 9. 엉겅퀴에서추출한자연 flavonoid인 silymarin은주성분이 silybin으로, 자외선 B에의한 pyrimidine dimer 형성을예방하고자외선에의한 NFκB 활성화를억제하며혈관형성도억제하여항암효과가있다. 보통피부과보다는내과에서간을보호하는용도로많이처방한다. 포도껍질, 견과류, 과일, red wine에많이함유된 resveratrol은내인성항산화방어효소의고갈을막아서 H 2O 2 와 NO 생성을억제하고지질과단백의산화를막으며, MAPK와 NF-κB 활성화를억제하고 p53 활성화를통해세포고사를예방한다. 포도씨에는 proanthocyanidin이풍부한데이는비타민 C, E보다강한항산화성분으로자외선 B에의한항산화방어요소의고갈을막아준다. 석류의액과씨, 껍질에는강력한항산화성분이있어서껍질추출물을바를경우에도내인적항산화효소활성을증가시킨다. 프랑스의해양소나무추출물인 pycnogenol 또한항산화 flavonoid로, 경구투여시최소홍반량이증가한다. Polypodium leucotomos라는열대미역고사리과식물에는 caffeic acid, ferulic acid 등과같은 non-flavonoid catechol 성분이많이함유되어자외선에의한활성산소종, DNA 손상, COX-2를억제하고 trans-urocanic acid의이성화 / 분해를억제하며세포고사 / 괴사, 세포외 기질붕괴를예방하는기능이있어먹는자외선차단제로판매된다 10. Goji berry 즉구기자에도 polyphenol과 phytosterol 이많이함유되어있어서무모쥐에서자외선에의한일광화상증상, 면역억제와지질과산화를억제함이밝혀졌다 11. 과일과채소에포함된 flavonoid인 quercetin은자외선에의한 NFκB 를감소시켜염증을줄인다. Isoflavone은 estrogen 유사한효과를나타내는 polyphenol 구조물로 phytoestrogen으로불리는데, radical 제거기능이있어서지질의과산화와산화 DNA 손상을억제하며, 완두콩과식물에가장많이들어있다. 구조적특징으로인해 estrogen 화합물이차지할공간을대신차지함으로써 steroid 유사효과를나타낸다. Phytoestrogen의활성은스테로이드성 estrogen의 % 로매우약하기때문에스테로이드성 estrogen을대체하기에는불충분하다. 콩제품에가장흔한 isoflavone은 genistein으로, 강력한항산화, 항암, 항염증, 항노화효과를나타내며독성이매우낮다. 브로콜리에서추출한 isothiocyanate sulforaphane은화학적발암에대해세포보호효과를나타내는 quinine oxidoreductase 1을유도한다. 브로콜리를섭취한고위험무모쥐에서는자외선에의한피부암발생율, 종양개수가모두감소하는데, 이런효소가유도되고염증성경로가차단되기때문이다 Omega-3 polyunsaturated fatty acids (PUFA) Omega-3 및 omega-6 PUFA는음식물섭취를통해서만얻을수있는데, long-chain omega-3 PUFA는기름기있는생선과씨에많다. Omega-3 PUFA를많이섭취하면더강력하고염증을유발하는방향으로작용하는 arachidonic acid 같은 omega-6 PUFA와경쟁적으로 COX 및 LOX에작용해서, arachidonic acid에의해생성된 eicosanoids보다덜강력한 eicosanloids를생성함으로써전자에의한염증효과를상쇄시키거나약화시키는방향으로작용한다. Omega-3 PUFA는자외선에의한 NF-κB 활성화, IL-1β, COX-2, MMP-13을감소시키고항산화효소 (manganese-superoxide dismutase, glutathione-s-transferase) 유전자발현을증가시키며 AP-1 활성을효과적으로감소시키는것으로밝혀졌다. 즉, 섭취한 omega-3/omega-6 PUFA의비율이중요한것이다. Omega-3 PUFA는일광화상반응을감소시키고광과민성질환을유발하는자외선의역치를증가시키며쥐에서피부암발생잠복기간증가, 피부암개수감소효과를나타내어광면역억제를막아줌이보고되었다

5 Soyun Cho: Systemic Sun Protection 6. Probiotics 무작위이중맹검대조시험에서자외선조사후 8주간 Lactobacillus johnsonii를섭취하자표피세포의 allostimulatory function이더일찍회복되어피부의면역항상성을증강시킴이확인되어새로운광보호전략으로떠올랐다 14. 이현상의기전은 probiotics가내장강내에서점막의수지상세포에의해 probiotic bacteria가내장상피세포혹은수지상세포와상호작용을해서 B & T cells 같은다른면역세포가활성화되어 cytokine 등의매개체가분비되어 cytokine, 세균의일부, 초회감작된면역세포들이혈액을통해피부로이동하여면역상태를조절하는것으로생각된다. 7. Alpha-MSH analogue subcutaneous implant α-msh는멜라닌색소형성을시작하며, 면역조절작용, 항염증작용, 항산화작용을한다. 최근호주에서개발된 afamelanotide (Senesse R ) 라는생분해가능한 α-msh 유사물질은저용량인 16 mg을겨울철에 1회피하에삽입했더니 2 개월간표피멜라닌을지속적으로생성시키고따라서태양광선에의한두드러기를넓은파장대에걸쳐감소시켰다는보고 15 가있어흥미롭다. 결론 결론적으로, 피부의광노화과정에는자외선에의한활성산소종발생, 그후뒤따르는신호전달경로에의한 AP-1 및 NF-κB 같은전사인자의활성화가필수적이며, 이에맞서활성산소종을제거하는인체의효소계 / 비효소계항산화제들은서로서로를재생시키면서협동한다. 시장에나와있는경구항산화제에는비타민 C, 비타민 E, 식물에서추출한다양한 flavonoids (polyphenols) 가있다. Omega-3 PUVA는항염증및항산화효과에의해광보호효과를나타낸다. 새로운전신적광보호전략에는 probiotics와 α-msh 유사체피하삽입등이있다. 이런다각적노력에의해전신적으로기초보호력을높이면자외선에의한피부손상을일생동안방어하는데도움을줄수있다. 그러나이런전신적보호방법은매일자외선차단제를충분히바르고의복으로피부를보호하는기본적인광방어전략에비하면그효과가훨씬낮으므로기본에충실하면서추가적으로시행할일이다. 참고문헌 1. Rosen CF. Topical and systemic photoprotection. Dermatol Ther 2003;16: Camera E, Mastrofrancesco A, Fabbri C, Daubrawa F, Picardo M, Sies H, et al. Astaxanthin, canthaxanthin and beta-carotene differently affect UVA-induced oxidative damage and expression of oxidative stress-responsive enzymes. Exp Dermatol 2009;18: Stahl W, Heinrich U, Aust O, Tronnier H, Sies H. Lycopene-rich products and dietary photoprotection. Photochem Photobiol Sci 2006;5: Cho S, Lee DH, Won CH, Kim SM, Lee S, Lee MJ, et al. Differential effects of low-dose and high-dose beta-carotene supplementation on the signs of photoaging and type I procollagen gene expression in human skin in vivo. Dermatology 2010;221: Anstey AV. Systemic photoprotection with alpha-tocopherol (vitamin E) and beta-carotene. Clin Exp Dermatol 2002;27: Damian DL. Photoprotective effects of nicotinamide. Photochem Photobiol Sci 2010;9: Surjana D, Halliday GM, Damian DL. Role of nicotinamide in DNA damage, mutagenesis, and DNA repair. J Nucleic Acids 2010; Jang S, Jeong HS, Park JS, Kim YS, Jin CY, Seol MB, et al. Neuroprotective effects of (-)-epigallocatechin-3-gallate against quinolinic acid-induced excitotoxicity via PI3K pathway and NO inhibition. Brain Res 2010;1313: Jeon HY, Kim JK, Kim WG, Lee SJ. Effects of oral epigallocatechin gallate supplementation on the minimal erythema dose and UV-induced skin damage. Skin Pharmacol Physiol 2009;22: Gonzalez S, Gilaberte Y, Philips N. Mechanistic insights in the use of a Polypodium leucotomos extract as an oral and topical photoprotective agent. Photochem Photobiol Sci 2010;9: Reeve VE, Allanson M, Arun SJ, Domanski D, Painter N. Mice drinking goji berry juice (Lycium barbarum) are protected from UV radiation-induced skin damage via antioxidant pathways. Photochem Photobiol Sci 2010;9:

6 12. Dinkova-Kostova AT, Fahey JW, Benedict AL, Jenkins SN, Ye L, Wehage SL, et al. Dietary glucoraphanin-rich broccoli sprout extracts protect against UV radiation-induced skin carcinogenesis in SKH-1 hairless mice. Photochem Photobiol Sci 2010;9: Pilkington SM, Watson RE, Nicolaou A, Rhodes LE. Omega-3 polyunsaturated fatty acids: photoprotective macronutrients. Exp Dermatol 2011;20: Guéniche A, Philippe D, Bastien P, Blum S, Buyukpamukcu E, Castiel-Higounenc I. Probiotics for photoprotection. Dermatoendocrinol 2009;1: Haylett AK, Nie Z, Brownrigg M, Taylor R, Rhodes LE. Systemic photoprotection in solar urticaria with α-melanocyte-stimulating hormone analogue [Nle4-D-Phe7]-α-MSH. Br J Dermatol 2011;164:

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Journal of Life Science 2011 Vol. 21. No. 8. 1120~1126 ISSN : 1225-9918 DOI : http://dx.doi.org/10.5352/jls.2011.21.8.1120 μ μ μ α β Journal of Life Science 2011, Vol. 21. No. 8 1121 μ μ 1122 생명과학회지 2011,