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1 Korean J Obes Vol.22 No.4 : December 2013 종 설 pissn , eissn 음식섭취와 위장관호르몬 Food Intake and Gut Hormones 조영혜 이상엽 (1)* 부산대학교 의학전문대학원 의학교육실, 양산부산대학교병원 가정의학클리닉 및 의생명융합연구소 (1) Young Hye Cho, Sang Yeoup Lee (1)* Medical Education Unit, Pusan National University School of Medicine; Family Medicine Clinic; and Research Institute of Convergence of Biomedical Science and Technology, Pusan National University Yangsan Hospital (1) 요 약 ABSTRACT 위장관은 음식섭취에 대한 반응으로 펩티드호르몬을 분비 하여 에너지대사의 현재상태에 대한 정보를 뇌에 전달한다. 그 결과 식욕, 에너지 소비 및 혈당의 항상성을 조절한다. 이들은 시상하부와 뇌간과 같은 에너지 항상성에 연관된 주요한 뇌영 역에 작용하거나 미주신경의 활성화시켜 목표하는 말초조직에 작용한다. 이에 본 종설은 주요한 위장관호르몬의 음식섭취에 대한 조절과 앞으로 이를 이용한 비만 치료제로서의 가능성에 대한 고찰을 하고자 한다. Peptide hormones, which regulate appetite, energy expenditure and glucose homeostasis, are released from the gastrointestinal tract in response to nutrients and they communicate information to the brain regarding the current state of energy balance. They can act on target peripheral tissues through circulation by either activating the vagus nerve or by activating the hypothalamus and brainstem so that are implicated in energy homeostasis. An overview of the main gut hormones implicated in the regulation of food intake and how some of these hormones are being targeted to develop anti obesity treatments are discussed in this review. 중심단어: 위장관호르몬, 펩티드 YY, 글루카곤양 펩티드-1, 글 루카곤, 그렐린, 비만 Key words: Gut hormone, Peptide YY, Glucagon-like peptide-1, Glucagon, Ghrelin, Obesity 서 론 오늘날 비만의 유병률은 사회적, 보건적 노력에도 불구하 고, 인스턴트 음식, 영양불균형, 불규칙한 식사 등의 잘못된 식습관, 유전, 좌식생활과 운동부족 등의 활동부족, 각종 스 트레스와 더불어 매년 크게 증가하여 오늘날 3명 중 1명이 비만이다. 1) 비만은 대사이상으로 인한 제2형 당뇨병, 고혈 압, 이상지혈증, 심뇌혈관질환, 비알코올성 지방간질환, 통 풍 등의 질환과 과도한 체중으로 인한 골관절염, 허리통증, 천식, 수면무호흡증, 하지정맥류, 스트레스 요실금 등 질환 의 발병위험을 높인다. 또한, 각종 암의 발병위험을 높여 결 국 죽음에 이르게 하는 매우 치명적인 질환이다. 2,3) 이와 더 불어 2007년도 전체 진료비 중 6%에 해당하는 3조 5천억 원이 비만을 치료하는 데 사용될 정도로 비만인구의 증가에 따른 사회경제적 부담 또한 가중되고 있다. 4) 따라서, 오늘날 비만은 건강 관리를 위한 주요한 목표 중의 하나이다. 이러 한 이유로 비만을 치료하는 효과적인 방법을 찾고자 많은 노력을 기울이고 있다. 중추적 경로(central pathway) 이외의 말초적 경로(peripheral pathway)의 식욕조절시스템으로서 식욕을 조절하는 위장관- ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Corresponding author: Sang Yeoup Lee, Family Medicine Clinic and Research Institute of Convergence of Biomedical Science and Technology, Pusan National University Yangsan Hospital, Beomeo-ri, Mulgeum-eup, Yangsan-si, Gyeongsangnam-do, , Korea Tel: , Fax: , saylee@pnu.edu, Mobile: * 본 논문은 2012년도 양산부산대학교병원 임상연구비 지원으로 연구되었습니다. * This is an Open-Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( by-nc/3.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited

2 - 대한비만학회지: 제 22 권 제 4 호 Fig. 1. A schematic representation of the complex pathways involved in the regulation of food intake. SNS, sympathetic nerve system; NTS, nucleus of the tractus solitarius; CCK, cholecystokinin; NPY, neuropeptide Y; AGRP, Agouti-related peptide; POMC, pro-opiomelanocortin; CART, cocaine-and amphetamine-regulated transcript; CRH, corticotropin-releasing hormone; TRH, thyrotropin-releasing hormone; MCH, melanin-concentrating hormone; PYY, peptide YY. 뇌 축(gut-brain axis)과 위장관호르몬에 대한 연구는 갈수 록 각광을 받고 있다. 영양소를 섭취하면 장내분비세포의 내강측 G단백 연결 수용체 활성화를 통해 위장관호르몬 분 비가 자극되고, 위장관호르몬은 섭취한 영양소의 상태에 대 한 신호를 활꼴핵(arcuate nucleus, ARC)에 전달한다. 렙틴 과 인슐린은 말초의 에너지 축적에 관한 장기간의 상황에 대한 정보를 중추 신경계로 보내는 역할을 한다. 활꼴핵에 는 음식섭취를 조절하는 신경펩티드 Y(neuropetide Y, NPY)/ Agouti 관련 단백(Agouti-related protein, AgRP) 신경세포 와 알파 멜라닌세포자극호르몬(alpha-melanocyte-stimulating hormone, alpha-msh)과 코카인 암페타민 조절 전사 펩티 드(cocaine and amphetamine-regulated transcript, CART) 신경세포가 있다. NPY/AgRP 신경세포가 활성화 되면 음식 섭취가 늘고 에너지 소비는 줄며, alpha-msh/cart 신경 세포가 활성화되면 반대로 음식섭취가 줄고 에너지 소비가 늘어난다(Fig. 1). 5,6) 이에 본 종설은 주요한 위장관호르몬의 음식의 섭취에 대한 조절과 앞으로 비만 치료에 있어서의 가능성에 대한 고찰을 하고자 한다. 본 론 1. 식욕을 조절하는 위장관 펩티드 호르몬 위장관은 인체 내에서 가장 규모가 큰 내분비기관으로서, 포만감과 공복감의 단기적 조절을 통해 에너지 항상성에 기 여하는, 매우 중요한 20여 개의 위장관호르몬을 분비한 다. 7,8) 지난 십여년간 체중조절에 대한 위장관호르몬의 역할 이 보다 명확히 규명되었고, 그 결과 비만 치료의 방법으로 위장관호르몬과 그 수용체에 초점을 맞추려는 각종 연구가 현재 수행되고 있다. 1) 펩티드 YY (peptide YY, PYY) PYY는 36개의 아미노산으로, 아미노산 말단과 카르복실 말단 모두 티로신(tyrosine, Y) 잔기를 가지고 있어 펩티드 YY라고 일컫는다. 9) 소장 원위부와 대장, 특히 직장의 장내 분비 L 세포에서 분비된다. 혈장 내에 PYY 1-36과 PYY 3-36의 2가지 형태로 존재한다. 10) (2) 기능 PYY는 식후 입에서 막창자꼬리까지 걸친 장의 통과시간 과 위배출을 지연시키고, 그러는 동안 공장에서 전해질과 수 분의 흡수를 증가시켜 종국적으로 식후 포만감을 느끼도록 한다. 사람에서 PYY의 혈장 수치는 금식 동안 가장 낮고 식 후 30분 안에 증가하여 식후 1~2시간에 정체기를 보이며 6 시간까지 증가되어 유지된다. 11) 특히 단백이 풍부한 음식이 다른 거대 영양소와 비교하여 PYY 수치를 가장 많이 증가 시킨다. 12) 사람에게 PYY를 정맥 내 주사하였더니, 렙틴과 달리, 정상인과 비만한 사람에서 모두 음식섭취가 줄였다. 13) (3) 작용기전 PYY 1-36은 NPY 수용체의 아형 모두에 비슷한 친화력을 가지나 PYY 3-36은 음식섭취의 감소를 중개하는 NPY 수용 체의 아형인 Y2(Y2R)에 선택적으로 높은 친화력을 가진다. 따라서 Y2R을 길항하거나 결핍되면 PYY의 식욕부진의 효 과가 약화되거나 나타나지 않게 된다. 14,15) 시상하부 핵의

3 - 음식섭취와 위장관호르몬 - c-fos 발현량 분석에 의하면, PYY 3-36을 말초 주사하였을 때 ARC의 식욕억제 신경세포인 POMC는 활성화되고 식욕유 발 신경세포인 NPY의 발현과 분비는 낮아졌다. 16) 하지만, 흥미롭게도 POMC 유전자 제거 쥐에서 PYY 3-36을 주사하 였을 때 초기 식욕부진 반응이 계속해서 유지되는 것으로 볼 때, POMC가 PYY 3-36의 음식섭취억제 효과에 핵심적인 역할을 하지 않는 것으로 추정된다. 17) 실험실적으로, PYY 유전자가 있는 쥐와 달리, PYY 유전자를 파괴하고 나면 (knockout) 위장우회술을 하더라도 체중이 줄지 않는 것으 로 볼 때, 위장우회술의 초기 체중감소에 PYY가 핵심적인 역할을 하는 것으로 추정된다. 18) 또한, 설치류에서 양측 횡 격막 아래에 위치한 미주신경을 전제적으로 절제하거나 뇌 간-시상하부 경로를 가로절단 시키면 PYY 3-36의 식욕부진의 효과가 사라지는 것에 의하면, PYY 역할에 미주신경과 뇌 간 사이의 경로가 관여하는 것으로 보인다. 14,19) (4) 전망 PYY는 일부 미주신경/뇌간 중개 경로를 통해 위배출과 장운동에 영향을 미치지만, 주로 중추신경을 통해 포만감을 증가시키며 공복감을 감소시킨다, 사람에서 정맥 혹은 피하 주사로 투여하였을 때 음식 섭취를 감소시킨다. 20,21) 최근 비 강 내로 PYY 3-36을 투여한 연구에서는 체중 감소에 효과적 이지 않은 결과를 보였고 22), 메스꺼운 부작용이 다소 문제 가 되지만, 생리적인 혈장 농도에서는 에너지 섭취를 조절 하는데 있어서 PYY 3-36과 Y2R 길항제 모두 새로운 비만 치 료에 중추적인 역할을 할 것으로 기대된다. 2) 글루카곤양펩티드-1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1) GLP-1은 주로 장관의 L 세포에서 분비되는 매우 작은 크기의 펩티드 호르몬이다. 췌장과 장관의 L 세포에서 동일 한 프로글루카곤 유전자에 의해 만들어지지만 전사 후 과정 에 의하여 췌장에서는 글루카곤으로, L 세포에서는 GLP-1 으로 만들어진다. GLP-1은 N 말단의 일부가 잘려지면서 GLP-1(7-37) 또는 GLP-1(7-36) 아미드 형태로 활성화된다. 디펩티딜 펩티드분해효소(dipeptidyl peptide IV, DPP-IV) 에 의해 GLP-1(9-37) 또는 GLP-1(9-36) 아미드로 비활성 화되며, 반감기는 약 2분에 불과하다. (2) 기능 생리학적으로 GLP-1은 장관 내 영양분 또는 혈중 포도 당 농도에 자극을 받아 인슐린 분비를 촉진시키는, 가장 강 력한 인슐린 분비 증가 물질 중 하나이다. GLP-1은 음식 섭 취 후 5~30분 뒤에 섭취한 음식의 양에 비례하여 소장의 원 위부에서 분비된다. 또한, GLP-1은 글루카곤의 분비를 방 해하여 내인성 포도당 생산을 억제한다. GLP-1은 위배출시 간을 지연시키고 포만감을 증가시킨다. 23) 정상과 비만한 사 람에게 GLP-1를 정맥 투여하였을 때 위배출시간을 줄일 뿐 아니라 용량 의존적으로 음식 섭취를 줄이는 결과를 보였 다. 24) (3) 작용기전 GLP-1은 PYY와 마찬가지로, 식욕 조절에 연관된 시상 하부핵에 중점적으로 작용하는 것으로 보인다. GLP-1은 위 장의 운동을 저하시켜 포만감을 증가시키는 작용과 시상하 부에 있는 GLP-1 수용체에 작용하여 식욕을 떨어뜨리는 작 용을 한다. 또한 설치류에서 미주신경절제술로 GLP-1의 식 욕부진 효과가 사라는 지는 것으로 볼 때, 식욕감소 효과가 미주신경과 뇌간 경로를 매개한다고 생각된다. (4) 전망 GLP-1은 DPP-IV에 의해 체내에서 빠른 속도로 파괴되 기 때문에 이를 극복하기 위해 DPP-IV에 대해 저항성이 있 는 GLP-1 유사체와 DPP-IV 억제제가 개발되었다. 25) GLP-1 유사체로는 미국 남서부에 주로 서식하는 독도마뱀 (Heloderma suspectum)의 독에 자연적으로 존재하는 엑센 딘을 기반으로 합성한 엑세나티드(exenatide)가 약물로 개 발되어 사용되고 있다. 그 외에도 리라글루티드(liraglutide) 와 CJC-1131 등이 있다. 엑세나티드는 다른 당뇨병 치료약 물과 달리, 체중이 줄어드는 효과를 나타낸다. 15) 최근 연구 에서 리라글루티드 또한, 2년 이상 사용하였을 때 사용자의 70%가 초기 체중의 5% 이상, 43%는 10% 이상, 25%는 15% 이상 감소하였고, 체중감소를 유지하였기 때문에 비만 치료에 있어 유용할 것으로 판단된다. 26) 최근 개발된 GLP-1 의 장기작용 유사체인, 엑세나티드-LAR(아밀린 제약), 타스 포글루티드(taspoglutide), 알비글루티드(albiglutide) 역시 혈당조절과 체중감소에 효과를 보였다. 하지만, 이러한 약물 이 항 비만약제로서 적용될수 있을지는 아직 좀더 지켜 봐 야 할 것이다. 3) 옥신토모듈린(oxyntomodulin, OXM) OXM은 GLP-1과 마찬가지로 프로글루카곤 유전자로부 터 형성되는 37개의 아미노산 펩티드로서 칼로리 섭취에 비 례하여 장관 L 세포로부터 식사후 방출되고 중추신경계, 췌 장의 L 세포에서 생성된다. GLP-1 수용체를 통해 작용을 나타내지만, GLP-1 수용체에 대한 친화력은 GLP-1 보다 더 낮은 것으로 알려져 있다. 27) (2) 기능 OXM은 위배출시간을 지연시키고 위산분비를 줄인다

4 - 대한비만학회지: 제 22 권 제 4 호 OXM을 정맥/피하 주사했을 때 정상체중의 성인과 비만환 자 모두에서 음식섭취가 줄었다 ) 사람에서 OXM은 에 너지 소비를 증가시켰다는 보고도 있다. 31) (3) 작용기전 OXM은 GLP-1 자체보다 GLP-1 수용체에 50배 낮은 친 화도를 가지지만 그럼에도 불구하고 비슷한 효능으로 음식 섭취를 줄이는 것으로 볼 때, OXM이 아직 미확인된 수용 체를 통해서도 작용하는 것으로 보인다. 28) OXM을 쥐의 복 막 내로 주사하였을 때 공복 간에 활꼴핵, 교차위핵, 맨아래 구역에서 시그날 강도의 차이가 없었으나, GLP-1을 주사하 였을 때는 공복 간에 뇌실곁핵, 교차위핵, 맨아래구역에서 시그날 강도의 차이를 보였다. 32) 4) 글루카곤(glucagon) 글루카곤은 랑게르한스의 췌장섬의 알파세포에서 분비되 는 29개의 아미노산 펩티드이다. OXM과 GLP-1와 함께, 프로글루카곤 유전자의 부산물이다. 글루카곤은 위장관, 부 신, 뇌, 심장, 췌장, 비장, 지방세포에 존재하지만 특히 간과 신장에 주로 발견되며, 7-막관통 G 단백질 연결 수용체를 통해 매개한다. 의해 3번째 아미노산인 세린기에 아실(acyl)기(n-옥탄산)가 결합을 해야 생리적 활성을 가지기 된다. 아실기가 결합하 지 않으면 데스아실그렐린(desacyl그렐린)이라고 한다. 위장 에서는 데스아실형과 아실형이 약 2대 1의 비율로 존재한 다. 비록 적은 양이지만, 14번 위치에 글루타민이 없는 것으 로 des-gln14-그렐린의 형태도 있다. 38) 혈중 그렐린의 약 70%는 위장, 특히 전정부에서 생성된 다. 그밖에 십이지장, 소장, 대장, 췌장 소도(알파 세포), 신 장, 태반에서도 소량 생성되며, 체중조절 중추인 시상하부에 서도 생성된다. 그렐린의 합성과 분비에 가장 큰 영향을 미 치는 요인은 식사와 영양소이다. 혈장 그렐린 농도는 식사 직전에 2배 이상 급격히 상승하였다가 식사 시작 후 1시간 이내에 다시 최저치로 감소한다. 일중 변화로는 아침식사 직후에 가장 낮은 수준을 보이며, 오후가 되면 점차 증가하 여 새벽 1시경에 가장 높은 수준에 도달한다. 포도당을 주 거나 고지방식이를 하면 위장의 그렐린 합성이 감소하고, 저혈당 혹은 공복이거나 저단백식이를 하면 그렐린 합성이 증가한다. 미주신경절제술을 시행한 쥐에서 영양소 섭취 후 그렐린 농도가 감소하는 현상은 유지되나, 금식 상태에서 그렐린 농도가 증가하지는 않는 것으로 보아 미주신경이 영 양소 부족 상태에서 그렐린 분비의 증가를 매개하는 것으로 보인다. 39) (2) 작용기전과 기능 글루카곤은 금식과 운동에 반응하여 간문맥으로 유리되 는데, 간의 글리코겐 분해와 포도당 합성을 촉진시키고 포 도당 균형을 유지시킨다. 33) 글루카곤은 쥐와 인슐린 결핍 사람에서 에너지 소비를 증가시켰고 34), 사람에게 식사하기 10분 전 글루카곤 1 mg을 근주한 결과 주관적인 식욕감소 와 더불어 음식섭취가 의미 있게 줄었다는 오래된 보고가 있다. 35) (3) 전망 글루카곤은 에너지 소비를 늘리고 포만감을 야기하기 때 문에 비만 치료제로 기대가 된다. 단, 글루카곤이 간에서 글 리코겐 분해와 포도당 합성을 통해 내당능을 저해할 수 있 지만, 글루카곤 수용체와 GLP-1 수용체에 이중 작용 시 이 것이 효과적으로 상쇄되는 것으로 볼 때 36,37), 고혈당을 피하 면서 체중감소 효과만 나타낼 수 있을 것으로 보인다. 5) 그렐린(ghrelin) (1) 구조, 분포 및 작용기전 그렐린은 일종의 성장호르몬 분비 촉진인자 수용체의 생 리적 리간드로서, ghre 는 성장(growth)을 의미하는 고대 유럽어에서 기원하였다. 그렐린은 28개의 아미노산으로, 그 렐린 O-아실전이효소(ghrelin O-acyltransferase, GOAT)에 (2) 기능 그렐린은 유일한 식욕유발 위장관호르몬이다. 그렐린을 사람이나 동물에 투여하면 음식섭취가 증가하고, 투여기간 이 늘어날수록 체지방이 증가한다. 40) 그렐린은 렙틴과 반대 로, 시상하부 ARC에서 NPY/AgRP 생산을 증가시켜 음식 섭취를 촉진한다. 정상인에서 그렐린은 공복에 가장 높고 거식증이나 식이 억제로 인해 체중이 감소된 사람에서는 만 성적으로 증가되어 있다. 공복이거나 혹은 체중이 줄어들 때는 그렐린 혈중 농도는 증가하고, 렙틴 농도는 감소하였 으며 결과적으로 섭식이 증가하였다. 체중이 증가하면 그 반대로 된다. 그렐린 수용체는 다양한 말초 조직에서도 발 견되는데, 그렐린은 특히 지방세포에 존재하는 그렐린 수용 체를 통하여 지방세포의 증식 및 분화를 촉진시키고, 포도 당 섭취를 증가시키는 등 다양한 생리작용을 가지고 있다. 그렐린의 정맥 내 주사는 또한 쥐에서 위산분비와 운동 을 증가시켰다. 위장우회술 이후의 체중감소는 수술로 인 한 위장의 축소 뿐 아니라 그보다는 그렐린이 주로 분비되 는 위전정부의 절제로 인한 혈중 그렐린의 감소 때문인 것 으로 판단된다. 41) 쥐에서 그렐린과 그렐린 수용체 모두 구 심성 미주신경에서 표현되고, 위장 구심성 미주신경을 차 단한 결과 그렐린에 의한 음식 섭취 작용이 사라지는 것으 로 볼 때 미주신경 경로가 부분적으로 역할을 하는 것으로 보인다. 42)

5 - 음식섭취와 위장관호르몬 - (3) 전망 과다섭취로 인해 비만한 사람에서는 그렐린의 식욕유발 효과가 둔화되고, 영양소 섭취에 있어서 지방섭취의 비율이 높으면 NPY/AgRP 신경세포가 그렐린에 대한 저항성을 보 였고 43), 그렐린의 식욕항진을 직접적으로 방해하였다. 44) 향 후 그렐린을 활용한 비만 치료제 개발에 있어서, 개별 환자 의 식이지방의 함량이 치료제 효과에 영향을 미칠 것으로 판단된다. 따라서 그렐린 작용을 억제하면 사람에서 비만을 예방/비만에서 회복될 것으로 기대되지만, 독특한 구조와 생물학적 기능으로 인해 실제로는 선택적 그렐린 길항제 개 발이 매우 어려움을 겪고 있다. 최근에는 GOAT를 억제하 면 활성 그렐린의 감소를 유발하여 식욕억제를 통해 비만 치료제로 활용될 것으로 기대된다. 6) 콜레시스토키닌(cholecystokinin, CCK) (1) 구조, 분포 및 수용체 CCK를 최초로 발견한 것은 1928년 Ivy와 Oldberg였으 나, 식욕에 영향을 미친다는 것을 알아낸 것은 1973년 Gibbs 등에 의해서였다. 당시 이런 특징을 가진 위장관호르 몬으로는 처음이었다. CCK는 뇌와 소화기관에서 발견된다. 특히 십이지장과 공장에서 가장 높은 농도로 측정된다. CCK는 긴사슬 지방산, 포화 지방산, 아미노산, 소펩티드에 반응하여 식후 소장에서 방출되며 단백의 소화를 담당한 다. 5) CCK 항체의 두가지 유형은 CNS와 말초조직에서 확 인되며 CCK1과 CCK2이다. CCK 수용체는 크게 CCKA와 CCKB로 2가지 수용체가 있다. 전자는 대뇌, 구심성 미주신 경, 췌장, 장관 신경세포에 분포하는 반면 후자는 대뇌, 구 심성 미주신경 및 위장 내에 분포한다. (2) 기능과 전망 CCK는 췌장 분비, 담낭 수축, 장관 운동 등의 생리적인 소화기능에 다양한 역할을 한다. CCK는 또한, 유문괄약근 을 수축시키고 위장과 십이지장의 구심성 미주신경 섬유를 활성화시킨다. CCK의 포만감은 구심성 미주신경섬유와 유 문 괄약근내의 윤상근의 두 부위에 분포하고 있는 CCKA 수용체의 저 친화 상태를 매개하여 일어난다. CCK가 저용 량에서는 구심성 미주신경 섬유에 있는 CCKA 수용체의 활 성화를 통하여 직접적으로 음식섭취를 억제하고, 고용량에 서는 유문의 CCK 수용체 활성화와 CCK의 위배출 억제를 통해 간접적으로 그 역할을 수행한다. 사람에서 긴사슬지방 산에 반응하여 CCK가 유리되어 CCK-1 수용체에 결합하게 되면, PYY 유리는 자극되고 그렐린 유리는 억제된다. 사람 에서 생리학적 용량의 CCK를 정맥 내로 주사하였더니 음 식 섭취를 줄이고 포만감을 증가시켰다. 하지만, 불행하게도 CCK는 욕지기를 유발하고, 장기간 투여하였을 때 식욕부진 에 대한 내성이 나타나 비만 치료제로는 그 가능성이 제한 되어 있다. 21) 7) 췌장 폴리펩티드(pancreatic polypeptide, PP) PP는 아미드화된 36개의 아미노산 펩티드로서 PP fold 계열에 속한다. PP는 췌장의 PP세포에 의해 미주신경 조절 하에 식후에 유리된다. PP의 효과는 시상하부와 뇌간 모두 를 통해 매개되는 것으로 추정된다. 22) (2) 기능과 전망 PP는 칼로리 섭취에 비례하여 식후 증가하여 6시간 정도 유지된다. 야윈 사람에서 정상적인 식후 혈장 농도에 준하 는 용량의 PP를 정주하였더니 24시간 동안 음식섭취가 지 속적으로 억제되었다. 22) 프래더-윌리증후군 환자에서도 PP 를 투여하니 음식섭취가 줄어들었다. 한편, PP투여로 인한 산소 소비의 증가는 PP가 에너지 소비 증가를 통해서도 체 중조절 효과를 나타낸다는 것을 의미하고, 이를 근거로 장 기작용 PP 유사체를 개발하고 있다. 45) 8) 뉴로텐신(neurotensin, NT) NT가 시상하부를 포함해 중추신경계 전반에도 널리 분 포되어 있으나, 대다수는 위장관의 장내분비 세포안에서 발 견된다. NT는 위장관 활동, 일련의 소화과정을 조절하고, 췌장과 소장에서 호르몬 분비능을 가진다. 46) NT는 위장관 안의 지방이 강한 자극이 되어 혈장 농도가 식후 상승된다. 고농도의 NT를 투여할 때만 음식섭취가 감소하고, 생리적 농도에서는 식욕조절에 의미 있는 작용을 하지는 않는 듯하 다. 동물실험에서 장기간의 NT 투여에 따른 음식섭취량과 체중의 변화가 없는 것으로 볼 때 비만의 치료로서 유용하 지는 않아 보인다. 47) 9) 아밀린(amylin) 췌장 베타세포에서 인슐린과 같이 분비되는 펩티드이다. 사람에게 아밀린 또는 아밀린 작용제를주입한 결과 음식섭 취가 줄었다. 아밀린을 인공합성한, 아밀린 수용체 작용제인 프람린티드(pramlintide)는 당뇨병 환자에서 포만감을 유도 하여 평균 1.6 kg의 체중감소를 나타내었다. 48) 10) 혈관작용장펩티드(vasoactive intestinal peptide, VIP) VIP는 혈관을 확장시키고 평활근을 이완시키는 일종의 신경전달물질로서, 그 외에도 식욕저하 작용을 지닌다. 동물 실험에서 VIP의 뇌실 내 주입은 음식섭취 감소, 활동성증가 및 에너지 소비증가를 나타내었다. 49) 2. 비만 치료제로서 위장관호르몬의 전망 비만 치료의 기본은 생활양식과 식이조절이라고 하지만,

6 - 대한비만학회지: 제 22 권 제 4 호 실질적으로 그것만으로 비만환자의 대다수를 성공적으로 치료하는데에는 한계가 있다. 노르에피네프린과 세로토닌 재흡수 억제제인 시부트라민, 대마초제제-1 수용체 차단제 인 리모나반트가 비만 치료제로 기대되었으나, 중대한 부작 용으로 퇴출되었다. 현재 비만환자에게 장기간 투여할 수 있는 약물은 췌장 지방분해효소 억제제인 올리스탓과 2012 년 미식약청에 승인된 선택적 세로토닌 2C 수용체 촉진제 인 로카세린, 펜터민과 토피라메이트의 복합제인 Qnexa가 있지만, 현재 국내에서는 올리스탓만 사용 가능하다. 어떤 질환에 있어 이처럼 치료약물이 부재한 경우도 없을 것이다. 약물치료 다음으로 비만수술이 있는데, 실제적으로는 장 기간의 지속적 체중감소와 전반적인 사망률 감소효과를 보 이는 유일한 비만 치료법이다. 수술법 중에서도 식욕감소와 체중감소에 보다 더 효과적인 것은 루앵Y 위장우회술 (Roux-en Y Gastric Bypass, RYGB)이다. 50) RYGB가 위밴 드술에 비해 체중감소가 더욱 현저하고 더욱 빠르게 일어나 는 데, 이는 앞서 언급한 위장관호르몬의 변화에 따른 결과 이다. 51) 사람에서 RYGB 이후 즉시 PYY와 GLP-1 농도는 증가하여 수술 2년 후에도 지속적으로 높게 유지된다. 반면 에 그렐린 농도는 감소된다. 52) 지속적 식욕감소를 위해 위 장우회술에서 관찰되는 위장관호르몬의 변화를 수술 없이 도 그러한 변화를 유도할 수 있도록 펩티드유사체과 장관내 분비 L세포의 수용체에 작용하는 소분자 약제를 개발 중이 다. 그 외 지속작용 PYY와 OXM의 복합제 또는 PYY와 GLP-1 복합제와 같은 위장관호르몬의 병용투여가 시도되 고 있고, 일부 비만 치료제로서의 효과를 나타내었다. 53,54) GLP-1과 글루카곤 복합제는 글루카곤의 내당능 저해를 억 제하면서, GLP-1의 식욕억제 효과와 글루카곤의 에너지 소 비 효과를 동시에 보였고, 임상시험 중이다. 36,37) 그 외 직접 적으로 위장관호르몬의 분비를 촉진시키는 물질 개발도 진 행중이다. GLP-1과 PYY를 동시에 유리시키는 GPR119가 비만 치료제 기대되는 합성물이다. 55) GPR119는 현재 인크 레틴과 인슐린 저항성 모두에서 긍정적 효과를 보인다는 결 과를 얻었기 때문에 여러 제약회사에서 관심을 보이고 있다. 결 론 비만은 주요한 세계적인 건강관리의 목표이다. 그 동안 중추에 작용하는 비만 치료제는 체중감량 효과와 더불어 부 작용을 견디지 못했다. 반면에, 위장관호르몬의 에너지항상 성 조절에 대한 역할이 점점 더 밝혀지면서 중추작용 비만 치료제의 대안으로 부각되고 있다. 이처럼 위장관호르몬의 식욕과 체중조절 작용에 근거하여 안전하고 효과적으로 체 중을 감량할 수 있는 물질을 찾아내기 위해 많은 연구를 통 해 여러 약물이 개발되고 있어 임상에서 사용하게 될 날이 멀지 않아 보인다. References 1. Khang YH, Yun SC. Trends in general and abdominal obesity among Korean adults: findings from 1998, 2001, 2005, and 2007 Korea National Health and Nutrition Examination Surveys. J Korean Med Sci 2010;25: Prospective Studies Collaboration, Whitlock G, Lewington S, Sherliker P, Clarke R, Emberson J, et al. Body-mass index and cause-specific mortality in adults: collaborative analyses of 57 prospective studies. Lancet 2009;373: Zheng W, McLerran DF, Rolland B, Zhang X, Inoue M, Matsuo K, et al. Association between body-mass index and risk of death in more than 1 million Asians. N Engl J Med 2011;364: Kim HR. Policy Suggestions on Obesity Prevention Strategies and Programs. Health and welfare Policy Forum 2010;163: Murphy KG, Bloom SR. Gut hormones and the regulation of energy homeostasis. Nature 2006;444: Chaudhri OB, Field BC, Bloom SR. Gastrointestinal satiety signals. Int J Obes (Lond) 2008;32 Suppl 7: Badman MK, Flier JS. The gut and energy balance: visceral allies in the obesity wars. Science 2005;307: Wen J, Phillips SF, Sarr MG, Kost LJ, Holst JJ. PYY and GLP-1 contribute to feedback inhibition from the canine ileum and colon. Am J Physiol 1995;269:G Adrian TE, Ferri GL, Bacarese-Hamilton AJ, Fuessl HS, Polak JM, Bloom SR. Human distribution and release of a putative new gut hormone, peptide YY. Gastroenterology 1985;89: Grandt D, Schimiczek M, Beglinger C, Layer P, Goebell H, Eysselein VE, et al. Two molecular forms of peptide YY (PYY) are abundant in human blood: characterization of a radioimmunoassay recognizing PYY 1-36 and PYY Regul Pept 1994;51: Batterham RL, Bloom SR. The gut hormone peptide YY regulates appetite. Ann N Y Acad Sci 2003;994: Batterham RL, Heffron H, Kapoor S, Chivers JE, Chandarana K, Herzog H, et al. Critical role for peptide YY in protein-mediated satiation and

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