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세홍 문
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1 대한내과학회지 : 제 81 권제 1 호 2011 독성간염의임상적고찰과조직소견 순천향대학교의과대학부천병원 1 내과, 2 병리과 임재희 1 김영석 1 이윤나 1 김상균 1 정승원 1 장재영 1 이세환 1 김홍수 1 김부성 1 김희경 2 Clinical Characteristics and Pathological Findings in Patients with Toxic Hepatitis Jae Hee Lim 1, Young Seok Kim 1, Yun Nah Lee 1, Sang Gyune Kim 1, Soung Won Jeong 1, Jae Young Jang 1, Sae Hwan Lee 1, Hong Soo Kim 1, Boo Sung Kim 1, and Hee Kyung Kim 2 Departments of 1 Internal Medicine and 2 Pathology, Soonchunhyang University College of Medicine, Bucheon, Korea Background/Aims: Although many individual cases of toxic hepatitis have been reported, there are few comprehensive systematic studies and few reports of the pathological findings in toxic hepatitis. We studied the clinical characteristics, pathology, and prognosis of patients with toxic hepatitis. Methods: A retrospective analysis examined the medical records of 184 cases of toxic hepatitis diagnosed from January 2004 to January Liver biopsies were performed in 62 of these cases. Patients were included in this study it they had a RUCAM score 4. Results: The incidence was higher in women (n = 125) than in men (n = 59). The mean age of the patients was 45.9 ± 14.4 years. The most common symptom was jaundice (56/184; 30.4%). The causative agents of the disease included herbal medications (43.5%), traditional therapeutic preparations (33.7%), and prescribed medications (21.7%). The pathological findings of toxic hepatitis included necrosis (n = 62), cholestasis (n = 43), steatosis (n = 23), eosinophilic infiltrations (n = 22), and ballooning degeneration (n = 20). The patients with cholestasis and necrosis were hospitalized longer and showed delayed recovery. The only prognostic factor associated with the hospitalization and recovery periods was the serum total bilirubin at the time of admission (p < 0.001). Conclusions: The common pathological findings of toxic hepatitis were necrosis and cholestasis, although these are not specific to toxic hepatitis. Only the total bilirubin at the time of admission was significantly associated with the duration of hospitalization and recovery. (Korean J Med 2011;81:53-63) Keywords: Toxic hepatitis; Pathology; Prognostic factors Received: Revised: Accepted: Correspondence to Young Seok Kim, M.D., Ph.D. Division of Gastroenterology, Department of Internal Medicine, Soonchunhyang University College of Medicine, 1174 Jung-dong, Wonmi-gu, Bucheon , Korea Tel: , Fax: , liverkys@schmc.ac.kr

2 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 81, No. 1, 서론독성간염은약제에의한부작용중에흔하게발생하는것으로그정도는간효소수치만상승하는경한정도에서급성간부전에이르기까지다양하다. 전체간염환자중독성간염이차지하는비율은 2% 에서 40% 까지다양하게보고되고있지만 [1], 이러한연구의대부분은 3차병원에입원할정도로심한환자들을대상으로한것이기때문에실제독성간염의발생빈도는더높을것으로추정된다. 특히우리나라는서구와달리한약재를기초로한전통의학과민간요법이치료의한축으로자리잡고있으며, 또한최근에는서구의영향으로대체의학에대한관심이고조되며대체의약품및건강보조식품의사용이증가하고있어독성간염의빈도는더욱증가하고있는추세다 [2]. 미국의한조사에따르면미국인의 67.6% 가평생에한번이상대체의약품을복용한다고한다 [3]. 우리나라는아직한약또는대체의약품의복용실태에대한통계자료는없지만미국보다높을것으로추정된다. 그러나독성간염의대부분의경우는특별한치료없이원인약물을중단하는것만으로도자가회복되는흔한질환임에도불구하고독성간염에관한국내의연구는대부분이증례보고형식이며 [4-7] 비교분석연구는많지않다 [8-11]. Kang 등 [10] 의연구에서는 159명의독성간염환자에서입원당시의총빌리루빈이높을수록회복이길었다고보고하고있지만후향적단일기관의연구라는제한점이있다. 따라서아직까지는독성간염의원인약제에따른임상경과나예후를예측하는데도움이될만한연구가부족하다. 또한독성간염의진단은 Council for International Organizations of Medical Science (CIOMS) 에서제시한진단기준 Roussel Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM) 점수에따라원인약제에관한자세한문진과총빌리루빈, alanine aminotransferase (ALT), alkaline phosphatase (ALP) 같은혈청학적검사만으로도진단이가능하기때문에독성간염환자에서간조직검사는거의시행되지않는다 [12]. 독성간염에특이적인조직소견은없지만몇몇의연구에서는독성간염의조직소견과예후와의연관성에대한보고가있다 [13,14]. 하지만우리나라에서발생한독성간염의조직소견과임상경과또는예후와의연관성에대한보고는거의없다. 이에저자들은경기지역의단일기관 ( 순천향대학교부천병원 ) 에서독성간염으로입원치료를받은환자들을후향적 으로조사하여독성간염의임상양상과예후와의연관성그리고조직소견과예후와의연관성에대해알아보기로하였다. 대상및방법대상 2004년 1월부터 2010년 1월까지경기지역의단일기관 ( 순천향대학교부천병원 ) 에독성간염으로입원치료받은환자 184명을대상으로의무기록을후향적으로분석하였다. 독성간염의진단은 CIOMS에서제시한진단기준 (RUCAM score) 에따라 9점이상인경우를 확정적 (definitive), 6점에서 8점인경우를 가능성높음 (probable), 3에서 5점인경우를 가능성있음 (possible) 으로분류하였다 [15]. RUCAM 점수는약물의복용력과간손상의호전여부만으로도 3점을받을수있어본연구에서는 4점이상인경우만을연구대상에포함하였다. 간염바이러스감염여부를감별하기위하여모든환자를대상으로 A형간염, B형간염, C형간염의표지자를검사하였고, 환자의임상양상에따라다른바이러스간염이의심되는경우에만 EBV, CMV 검사를추가하였다. 그외에자가면역질환을감별하기위하여항핵항체, 항미토콘드리아항체, 항평활근항체, 면역글로불린 G 등을검사하였고, 그중항핵항체는민감도가높아정상인에서도양성으로나올수있으므로항핵항체를포함하여두가지이상에서양성의결과가나오면독성간염이아닌것으로간주하였다. 따라서상기조건에해당되는독성간염환자는 184명이었으며이중에서간조직검사를시행받은환자는 62명이있었다. 이연구는후향적으로분석하여간조직검사의적응증을명확히제시할수없었다. 연구방법독성간염을유발하는원인약제는의사처방, 한약, 민간요법으로구분하여조사하였다. 한약은한의사에의한처방만을포함하였고, 의사나한의사의처방이없는식물제제나생약, 건강보조식품을복용한경우는민간요법으로분류하였다. 간손상의유형은 1990년발표된국제합의모임의보고서에따라혈청 ALT와 ALP 수치에의해 간세포형손상 (hepatocellular injury), 담즙정체형손상 (cholestatic injury), 혼합형손상 (mixed injury) 으로분류하였다. 간세포형은 ALT 단독으로정상상한치보다 2배이상증가하였거나 R ([ALT/ALT

3 - Jae Hee Lim, et al. Pathological findings in toxic hepatitis - 상한치 ]/[ALP/ALP 상한치 ]) 값이 5 이상일때로정의하였고, 담즙정체형은 ALP가단독으로정상상한치보다 2배이상증가하였거나 R값이 2 이하일때로정의하였다 [15]. 혼합형이란 ALT와 ALP가모두정상상한치보다 2배이상증가하고 R값이 2와 5 사이일때로정의하였다 [15]. 입원기간 (hospitalization) 은입원일부터퇴원일까지로정의하였고, 회복기간 (recovery time) 은간효소수치나총빌리루빈이정상의 2배이상상승된시기부터정상의 1.5배이하로회복된시기까지로정의하였다. 간조직검사를시행받은 62명의조직슬라이드는 2명의병리학자에의해현미경으로재검사하여지방변성 (steatosis), 풍선양변성 (ballooning degeneration), 호산구의침윤, 문맥역주변의염증세포침윤, 담즙정체및간세포괴사여부를분석하였고, 간세포괴사의정도 (severity) 는경도 (mild), 중등도 (moderate), 중증 (severe) 으로분류하였다. 통계분석연속형변수는평균 ± 표준편차로, 범주형변수는빈도및백분율로나타내었다. 연속형변수는 Independent t-test 혹은 Kruskal-Wallis test로, 범주형변수는 Pearson s Chi-square test를이용하여통계분석하였다. 간손상유형간의차이및조직학적소견간의차이는 Kruskal-Wallis test 및 Pearson Chi-square test를이용하였으며입원기간및회복기간과연관성을갖는조직소견을알아보기위하여다중선형회귀분석을시행하였다. 모든통계학적인결과는 p 값이 0.05 미만인경우통계학적으로유의성이있다고평가하였다. 통계분석은 SPSS version 12.0 (SPSS, Chicago, IL, USA) 를이용하였다. 결과대상환자의임상적특성전체 184명의독성간염환자중남자는 59명 (32%), 여자는 125명 (68%) 으로여자가더많았다. 환자의평균연령은 45.9 ± 14.4세이었고 BMI는 24.0 ± 3.5 kg/m 2 이었다. 원인약물의복용기간은 60.1 ± 116.8일이었다. 입원당시호소하였던증상은황달이 56예 (30.4%), 오심이 34예 (18.4%), 피로감이 26예 (14.1%), 복통이 23예 (12.5%), 발열이 14예 (7.6%), 가려움증이 10예 (5.4%), 발진이 5예 (2.7%), 무증상이 18예 (9.7%) 로황달이가장흔하였다. 입원당시검사실소견은 aspart aminotransferase (AST) ± 1,370.8 IU/L, ALT 1,040.1 ± 1,297.8 IU/L, ALP ± 87.2 IU/L, 총빌리루빈은 5.7 ± 6.4 mg/dl 이었다. RUCAM 점수는 9점이상의 확정적 (definitive) 인경우는 27예 (14.6%), 6에서 8점의 가능성높음 (probable) 인경우는 127예 (69%), 4에서 5점의 가능성있음 (possible) 인경우는 30예 (16.3%) 였으며평균 RUCAM 점수는 7.0 ± 1.4 점이었다 (Table 1). 원인약제의종류 의사의처방에의해조제된약물을복용한후독성간염이생긴경우가 40예 (21.7%), 한약을복용한경우가 80예 (43.5%), 민간요법에의한경우가 62예 (33.7%) 로한약에의한경우가가장많았으나구체적인원인물질에대한정보는확보하지못하였다. 의사에의한처방약물로는항결핵제가 10예로가장많았으며 NSAIDs를포함한진통소염제가 6예, 고지혈증약에의한경우가 5예, valproic acid 4예, 항생제 3예, 스테로이드 3예있었고, propylthiouracil, cyclophosphamide, itraconazol 이각각 1예씩있었다. 민간요법에는홍삼 (Ginseng steamed Table 1. Baseline clinical characteristics of the patients with toxic hepatitis Variables Characteristics Age, yr Sex, M:F Body mass index, kg/m 2 Symptoms, n (%) Jaundice Nausea Fatigue Abdominal pain Fever Itching Rash No symptom Laboratory findings AST, IU/L ALT, IU/L Total bilirubin, mg/dl ALP, IU/L gamma-gt, IU/L RUCAM score Hospitalization, day Recovery time, day 45.9 ± : ± (30.4%) 34 (18.4%) 26 (14.1%) 23 (12.5%) 14 (7.6%) 10 (5.4%) 5 (2.7%) 18 (9.7%) ± ,040.1 ± ± ± ± ± ± ± 34.8 Data are presented as the number of patients (%) or mean ± SD. AST, aspartate aminotransferase; ALT, alanine aminotransferase; ALP, alkaline phosphatase

4 - 대한내과학회지 : 제 81 권제 1 호통권제 611 호 red) 과칡 (Pueraria thunbergiana) 이각각 8예로가장많았으며, 인진쑥 (Artemisia capillaris) 4예, 상황버섯 (Phellinus linteus) 4예, 봉삼 (Dictamnus dasycarpus) 3예, 헛개나무 (Hovenia dulcis) 3예, 인삼 (Panax ginseng) 2예, 클로렐라 (Chlorella) 2예이외에도동충하초, 백년초, 옻, 오가피등이각각 1예씩있었다 (Table 2). 간손상의유형과임상양상의관계 간손상의유형은간세포형이 159 예 (86.4%), 담즙정체형이 Table 2. Causative agents in the patients with toxic hepatitis Causative agent Number (%) Prescription drugs Anti-tuberculosis medication Analgesics Lipid-lowering agent Valproic acid Antibiotics Steroid Propylthiouracil Cyclophosphamide Others Herbal medications Traditional therapeutic preparations Ginseng steamed red Pueraria thunbergiana Artemisia capillaris Phellinus linteus Dictamnus dasycarpus Hovenia dulcis Panax ginseng Chlorella Others 40 (21.7) (43.5) 62 (33.7) 예 (4.9%) 혼합형이 16예 (8.7%) 로간세포형이가장많은부분을차치하고있었다. 손상유형에따라나이, 성별, RUCAM 점수, 약물의복용기간, 회복기간에는통계적으로유의한차이가없었고, 간세포형에서 AST, ALT가통계적으로유의하게높았으며입원기간은짧았다 (p < 0.001, p = 0.01). 총빌리루빈은담즙정체형에서가장높게측정되었으나통계적으로유의하지않았다 (p = 0.74, Table 3). 임상경과및예후와의관계대부분의환자는특별한치료없이원인약제중단후보존적치료만으로도호전되어 176예 (95.6%) 는약제중단후 30일이내 ALT, ALP가최고치의 50% 이하로감소하였고, 1 예 (0.5%) 는 90일이후에회복을보였으며 3예 (1.6%) 는간부전으로, 나머지 4예 (2.1%) 는자의퇴원으로혈청검사를시행못하여회복여부를알수없었다. 간부전으로진행한 3예중 1예는간이식을하였으며다른 2예는보존적치료중사망하였다. 사망한 2예중한예는 B형간염에의한간경변증환자로경과관찰중건강보조식품을복용후황달을주소로내원하였고, 당시의 HBV-DNA는 220 copies/ml 으로낮아 B형간염의증식활성기 (replicative phase) 는아니었으나 RUCAM 점수는 7점으로독성간염의가능성있음 (6-8점: probable) 에해당하여독성간염에의한간부전으로추정되어보존적치료를하였으나사망하였다. 또다른예는기저간질환없는 65세여자환자로폐결핵으로 2개월간항결핵제를복용하고간부전이발생한경우로입원당시혈청총빌리루빈 25.0 mg/dl, AST 1,648 IU/L ALT 1,890 IU/L 였으며보존적치료중입원 3일째사망하였다. 간부전으로진행한 3예의공통적인변수는없었다. Table 3. Comparison of the clinical characteristics according to the type of liver injury Variables Age, yr Sex, M:F AST, IU/L ALT, IU/L Total bilirubin, mg/dl ALP, IU/L RUCAM score Recovery time,day Hospitalization, day Hepatocellular (n = 159) 45.5 ± : ± 1, ,161.5 ± 1, ± ± ± ± ± 7.2 p values were calculated using the Kruskal-Wallis a or chi-square b test. Cholestatic (n = 9) 47.6 ± 9.4 5: ± ± ± ± ± ± ± 13.6 Mixed (n = 16) 49.0 ± : ± ± ± ± ± ± ± 6.0 p value a b a a a a a a a

- 임재희외 9 인. 독성간염의임상적고찰과조직소견 - Table 4. Comparison of the clinical characteristics between steroid and conservative therapy Variables Steroid therapy Conservative therapy p value Age, yr 51.7 ± 5.2 45.

0 ± 35.3 151.2 ± 88.0 0.849 a Hospitalization, day 26.2 ± 13.8 11.5 ± 7.1 0.000 a Recovery time, day 126.2 ± 48.5 38.0 ± 31.5 0.

(A) Toxic hepatitis, hepatocellular type: severe lobular hepatitis with apoptotic and ballooning hepatocytes. Neutrophils and eosinophils are also present in the lobule (H&E, 200).

5 - 임재희외 9 인. 독성간염의임상적고찰과조직소견 - Table 4. Comparison of the clinical characteristics between steroid and conservative therapy Variables Steroid therapy Conservative therapy p value Age, yr 51.7 ± ± a Sex, M:F 2:2 57: b AST, IU/L ± ± a ALT, IU/L ± ,052.1 ± a TB, mg/dl 12.2 ± ± a ALP, IU/L ± ± a Hospitalization, day 26.2 ± ± a Recovery time, day ± ± a p values were calculated using the Mann-Whitney U-test a or chi-square test b. A B C Figure 1. (A) Toxic hepatitis, hepatocellular type: severe lobular hepatitis with apoptotic and ballooning hepatocytes. Neutrophils and eosinophils are also present in the lobule (H&E, 200). (B) Toxic hepatitis, cholestatic type: hepatocellular swelling, cholestasis, and mild inflammatory infiltration are seen in the lobule. Bile plugs in dilated canaliculi are marked by the arrow (H&E, 200). (C) Toxic hepatitis, mixed type: prominent centrilobular cholestasis with ballooning degeneration are associated with spotty necrosis (apoptotic body in the left). Macrovesicular fatty change is also seen (H&E, 200). 스테로이드는 4명의환자에서사용되었으며스테로이드투여군과보존적치료만시행한군의차이점을알아보기위하여비교분석하였다. 스테로이드투여군은보존적치료만시행한군에비하여입원기간, 회복기간이통계적으로유의하게높았다 (Table 4). 독성간염의예후는간부전, 사망, 입원및회복기간등으로평가할수있는데이연구에서는간부전, 사망의사례가 3명으로적어입원기간과회복기간을예후인자로평가하였다. 입원기간및회복기간과연관성을갖는인자를알아보기위하여환자의나이, 성별, BMI, 약물복용기간, 알코올복용여부, 입원시검사실수치등의변수들을대상으로다중선형회귀분석을시행하였으며, 입원당시혈청총빌리루빈은입원기간, 회복기간과연관이있었고, 그외변수들은독립적연관성이없었다 (p < 0.001). 조직소견및예후와의관계간조직검사를시행받은 62예와시행받지않은군를비교분석하였을때나이, 성별, RUCAM 점수, 검사실소견, 입원기간, 회복기간에서두군간의유의한차이는없었다. 간조직검사를시행받은 62명의평균연령은 44.6 ± 11.9세이며남자는 21명 (33.8%), 여자는 41명 (66.1%) 이었다. 간손상의유형은간세포형이 48예 (77.4%), 담즙정체형이 7예 (11.2%), 혼합형이 7예 (11.2%) 로간세포형이가장많았다 (Fig. 1). 원인약제로는의사의처방에의한경우가 14예 (22.6%), 한약이 27예 (43.5%), 민간요법이 20예 (32.3%) 로한약에의한경우가가장많았다. 조직소견은간세포괴사는 62예의모든환자에서대부분소엽내에서관찰되었고, 담즙정체 43예 (69.3%), 지방변성 23예 (37.0%), 호산구침윤 22예 (35.4%), 풍선양변성 20예 (32.2%) 순으로관찰되었다 (Table 5). 또한문맥역주변

6 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 81, No. 1, 의염증세포침윤은 52예 (83.8%) 에서관찰되었으나대부분경미한정도였고, 일부중성구또는호산구침윤이보였다. 하지만모든예에서육아종등은관찰되지않았다. 간손상의유형에따른조직소견의차이를분석하였을때간세포괴사, 담즙정체, 지방변성, 풍선양변성은유의한차이가없었으나호산구침윤과문맥역주변의염증세포침윤은간세포형에서통계적으로유의하게많았다 (Table 6). 조직소견에따른입원당시총빌리루빈, 간효소수치, 입원기간, 회복기간의차이를비교분석하였을때담즙정체가있는경우에총빌리루빈, ALT, ALP는유의한차이가없었으나입원기간과회복기간은유의하게길었고 (Fig. 2), 호산 Table 5. Baseline clinical characteristics of the patients undergoing liver biopsies Variables Age, yr Sex, M:F Type of liver injury, n (%) Hepatocellular Cholestatic Mixed Causative agent, n (%) Prescription Herbal medications Traditional therapeutic preparations Pathologic findings, n (%) Necrosis Portal infiltration Cholestasis Steatosis Eosinophilic infiltration Ballooning degeneration Epithelioid granulomas RUCAM score Characteristics 44.6 ± :41 48 (77.4) 7(11.2) 7(11.2) 14 (22.6) 27 (43.5) 20 (32.3) 62 (100) 52 (83.8) 43 (69.3) 23 (37.0) 22 (35.4) 20 (32.2) 0(0) 6.7 ± 1.5 구침윤이있는경우에는총빌리루빈과 ALT가유의하게높았고입원기간과회복기간도유의하게길었다 (Fig. 3). 그외지방변성, 풍선양변성에따른검사실수치및입원, 회복기간은유의한차이가없었다. 간세포괴사는 62예모두에서관찰되고경도, 중등도, 중증에따라비교분석하였을때경도인군에비하여중등도와중증인군의총빌리루빈, ALT 가높았고입원기간과회복기간도길었다 (Fig. 4). 입원기간및회복기간과연관성을갖는조직소견을알아보기위하여다중선형회귀분석을시행하였으나모든조직소견에서독립적연관성은없었다. 고찰독성간염의임상양상에대한연구는 Seo 등은 5년간 48예를강등은 5년간 159예를보고하였다 [9,10]. 본연구는경기지역의단일기관에서 6년간 184예의독성간염과간조직검사를시행받은 62예의조직소견을함께보고하고있어이전의연구들과차별화되며현재국내에서발표된연구중가장큰규모이다. 독성간염의빈도는여자가상대적으로높은것으로알려져있고본연구결과에서도여자가남자보다 2배가량많았다. 그이유는아직정확하게밝혀지지는않았지만, 아마도독성간염의발병에면역학적기전이작용하는데이유가있을것으로추정된다. 면역학적기전은약물이간에서 cytochrome p450에의해대사가되면대사산물이항원으로작용하면서면역반응을일으키고, 또한대사산물이간내단백질과결합하여새로운항원을형성하는것으로설명된다 [16]. 이러한 2차적인형질막의변화가새로운항원성을나타내게되어인체의면역체계와반응하기때문에약제중단이후에도병이호전되지않고지속되거나오히려악화될수있으며만 Table 6. Comparison of the pathological findings according to the type of liver injury Variables Steatosis Ballooning degeneration Cholestasis Necrosis Eosinophilic infiltration Portal infiltration Hepatocellular (n = 48) p values were calculated using Pearson s chi-square test. Cholestatic (n = 7) Mixed (n = 7) p value

- Jae Hee Lim, et al. Pathological findings in toxic hepatitis - A B Figure 2. Comparison of the (A) recovery time (p = 0.041, Pearson s chi-square test) and (B) hospitalization (p = 0.

발열, 발진, 호산구증다증같은알레르기반응이있거나병리소견에서간소엽내호산구침윤이있으면스테로이드가병의경과를단축시키는데도움이되는것으로알려져있고 [18], Seo 등 [9] 의연구에서도발열, 발진같은알레르기반응을보인 3예에서스테로이드를사용하여 1주일이내에황달수치를 50% 이하로감소시켰다고보고하였다.

7 - Jae Hee Lim, et al. Pathological findings in toxic hepatitis - A B Figure 2. Comparison of the (A) recovery time (p = 0.041, Pearson s chi-square test) and (B) hospitalization (p = 0.025, Pearson s chi-square test) according to the existence of cholestasis. Group 1, no cholestasis; Group 2, cholestasis present. 성적인경과를밟게되는경우도있다 [17]. 발열, 발진, 호산구증다증같은알레르기반응이있거나병리소견에서간소엽내호산구침윤이있으면스테로이드가병의경과를단축시키는데도움이되는것으로알려져있고 [18], Seo 등 [9] 의연구에서도발열, 발진같은알레르기반응을보인 3예에서스테로이드를사용하여 1주일이내에황달수치를 50% 이하로감소시켰다고보고하였다. 이런과민성반응이독성간염의약 25% 에서나타나는것으로알려져있으나 [19] 본연구에서는발열이 7.6%, 발진이 2.7% 로다른연구에비해소수에서관찰되었고, 대부분보존적치료만으로호전되어스테로이드를거의사용하지않았다. 하지만본연구에서는 4명의환자에서스테로이드를사용하였는데이들은알레르기의증상은없었지만보존적치료만으로호전을보이지않아스테로이드를사용하였다. 스테로이드를사용한 4명은총빌리루빈의평균이 12.2 mg/dl으로사용하지않은군의총빌리루빈 5.3 mg/dl보다높았고입원기간과회복기간도길었다. 이런결과는 Kang 등 [10] 의연구에서도관찰되었는데스테로이드투여군이전형적인알레르기반응을보인환자가아니라임상경과가좋지않은환자였기때문이라생각한다. 혈청학적소견에따라간손상의유형을세가지로분류하는것은이러한분류가독성간염의임상경과와예후를예측하는데도움을주기때문이다 [12]. 간세포형손상은독성간염중가장흔한형태로복용을중단하면 1-3개월이내완전 히회복되나간혹아급성간괴사혹은전격성간부전으로진행할수도있다. 담즙정체형손상은염증동반여부에따라두가지아형으로나뉘는데제1유형은염증을동반하지않은경우 (pure cholestasis) 로소양증과황달이주증상이며과민성반응은나타나지않는다. 제2유형은염증을동반한경우 (acute cholestatic hepatitis) 로독성간염중두번째흔한유형이며예후도양호하다. 임상소견은간외담관폐쇄와비슷하여혈청 ALP, 콜레스테롤수치가증가하지만혈청 AST와 ALT는약간증가하며복용을중단하면 3개월이내에완전히회복된다 [20-24]. 본연구에서간손상의유형과임상양상및조직소견과의관계를분석하였을때간세포형손상에서혈청 AST와 ALT가높고호산구를포함한염증세포의침윤이더많았지만입원기간은짧아예후가양호함을알수있었다. 혈청학적분류기준을고려하면담즙정체형손상에서혈청 ALP와총빌리루빈이가장높을것을예상했지만실제로는유의한차이가없었고, 조직학적으로도담즙정체가많지않았다. 그보다는담즙정체형손상에서호산구침윤과문맥역주변의염증세포의침윤이적었다. 따라서혈청학적소견으로독성간염을분류한것이실제조직소견에따른분류를대변하는데는무리가있다. 독성간염의조직소견은경미한담즙정체로부터악성종양의발생에이르기까지어떤형태로도나타날수있어 [25], 독성간염을진단할수있는특이적병리소견은없다. 몇몇병리학자들은현저한호산구침윤, 육아종성간염, 중심부

- 대한내과학회지 : 제 81 권제 1 호통권제 611 호 2011 - A B C D Figure 3. Comparison of the (A) total bilirubin (p = 0.004, Pearson s chi-square test), (B) ALT (p = 0.

005, Pearson s chi-square test) according to the existence of eosinophilic infiltration. Group 1, no eosinophilic infiltration; Group 2, eosinophilic infiltration present.

8 - 대한내과학회지 : 제 81 권제 1 호통권제 611 호 A B C D Figure 3. Comparison of the (A) total bilirubin (p = 0.004, Pearson s chi-square test), (B) ALT (p = 0.001, Pearson s chi-square test), (C) recovery time (p = 0.028, Pearson s chi-square test), and (D) hospitalization (p = 0.005, Pearson s chi-square test) according to the existence of eosinophilic infiltration. Group 1, no eosinophilic infiltration; Group 2, eosinophilic infiltration present. 간세포탈락 (central hepatocyte dropout) 으로독성간염을의심할수있다고하였고, 본연구에서도소엽중심대간세포괴사, 담즙정체, 지방변성, 호산구의침윤, 풍선양변성순으로많이나타났다. 하지만육아종은관찰되지않았다. 또한, 다른많은원인에의한급성, 만성의간질환에서도보일수있으므로독성간염의특이적병리소견은아니다 [26]. 본연구에서간조직검사를시행한 62예와시행하지않은군을비교분석하였을때임상적으로유의한차이는없었다. 또한전체 184명의독성간염환자와유사한임상적특징을보였다. 독성간염의진단에서간조직검사가필수가아니라는점때문에약물에의한간손상에서나타나는조직소견의대한 연구가부족한실정임을고려할때본연구의 62예는적지않은수이므로조직소견과임상적특징및예후와의연관성을연구하는데의미가있다. 독성간염에서간세포괴사나중심부간세포탈락은나쁜예후로알려져있는데 [13] 본연구에서는간세포괴사가 62 예모두에서관찰되어간세포괴사의정도에따른임상양상을비교해보았다. 경도에비하여중등도와중증에서총빌리루빈, ALT 가높았으며입원기간과회복기간도길게나타나간세포괴사가심할수록예후가좋지않음을알수있었다. 말초호산구증다증이나간조직내호산구침윤은독성간염의면역기전에의한알레르기반응을나타내는소견으

- 임재희외 9 인. 독성간염의임상적고찰과조직소견 - A B C D Figure 4. Comparison of the (A) total bilirubin (p = 0.002, Pearson s chi-square test), (B) ALT (p = 0.025, Pearson s chi-square test), (C) recovery time (p = 0.

9 - 임재희외 9 인. 독성간염의임상적고찰과조직소견 - A B C D Figure 4. Comparison of the (A) total bilirubin (p = 0.002, Pearson s chi-square test), (B) ALT (p = 0.025, Pearson s chi-square test), (C) recovery time (p = 0.023, Pearson s chi-square test), and (D) hospitalization (p = 0.002, Pearson s chi-square test) according to the severity of necrosis. Group 1, mild necrosis; Group 2, moderate to severe necrosis. 로호산구침윤이있는경우예후가좋은것으로알려져있다 [13,14]. 그러나본연구에서는오히려호산구침윤이있는군에서총빌리루빈, ALT 가통계학적으로유의하게높았고입원기간과회복기간도길었다. 또한호산구침윤에따른간세포괴사의정도를빈도분석하였을때호산구침윤이없는군은경도가 90% 이상보였으나호산구침윤이있는군은경도가 36% 중등도 36% 중증 27% 보여오히려예후가더좋지않았다. 이런결과는호산구침윤이있는군의원인에 60% 이상이한약이었기때문으로사료된다. 한약은구체적인성분을파악하기어렵고보통두가지이상의약제를혼합하기때문에면역반응뿐만아니라내인성기전도함께작 용했을것으로생각한다. 본연구에서독성간염의예후인자를알기위해입원기간및회복기간과연관성이있는변수를분석한결과입원당시총빌리루빈이높을수록입원기간과퇴원기간이길었다. 또한조직학적으로담즙정체가있는경우와간세포괴사의정도가심할수록입원기간과회복기간이길었다. 하지만다중선형회귀분석에서통계학적의미를보인것은입원당시총빌리루빈만해당하여조직소견은예측인자로보기는어렵다. 본연구의제한점은특정지역의단일기관에서시행한연구로우리나라의독성간염의역학및임상양상을대표할수

10 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 81, No. 1, 없다는점과후향적연구라는점이다. 하지만현재까지보고된단일기관연구들의독성간염에대한역학및임상양상의결과가비슷하므로이런결과를바탕으로하여추후에전향적인다기관연구가필요할것이다. 독성간염은여자에서호발하며가장흔한증상은황달이었다. 독성간염의가장흔한원인은한약이며, 대부분은원인약제의복용중단과보존적치료만으로도호전되었지만심한경우는급성간부전으로사망할수도있다. 독성간염의조직소견은간세포괴사와담즙정체가많이관찰되었지만특이적인소견은없었다. 독성간염의임상경과에영향을미치는인자로는입원당시혈청총빌리루빈수치가높으면입원이길어지고회복이늦어질수있다. 또한조직학적으로담즙정체가있거나괴사가심할수록입원및회복기간이길어질수있다. 하지만연령, 성별, 약물복용기간, 음주력등은유의한연관성은없었다. 요약목적 : 독성간염에관한연구는대부분증례보고형식이며비교분석연구또는조직소견에대한보고는적다. 이에저자들은독성간염의임상양상및조직소견과예후와의연관성에대해알아보기로하였다. 방법 : 2004년 1월부터 2010년 1월까지독성간염으로입원치료받은환자 184명을대상으로후향적으로분석하였다. 이중에서간조직검사를시행받은환자는 62명이었다. 독성간염의진단은 RUCAM 점수를이용하여 4점이상인경우를독성간염으로간주하였다. 결과 : 독성간염은남자 (n = 59) 보다여자 (n = 125) 에서더많이발생하였다. 환자들의평균나이는 45.9 ± 14.4세이었고입원당시가장흔한증상은황달이었다. 원인약제는한약이 80예 (43.5%), 민간요법 62예 (33.7%), 의사에의한처방약물 40예 (21.7%) 로한약이가장많았다. 조직소견은간세포괴사 (n = 62), 담즙정체 (n = 43), 지방변성 (n = 23), 호산구침윤 (n = 22) 그리고풍선양변성 (n = 20) 순으로관찰되었다. 조직학적으로담즙정체와간세포괴사가있는경우에입원기간과회복기간이길었다. 입원당시의혈청총빌리루빈만이입원기간및회복기간과독립적연관성이있었다. 결론 : 독성간염의가장흔한조직소견은간세포괴사와담즙정체이다. 그러나독성간염의특이적인조직소견은아니다. 독성간염의임상경과에영향을미치는인자로는입원당 시혈청총빌리루빈수치가높으면입원이길어지고회복이늦어질수있다. 하지만연령, 성별, 약물복용기간, 음주력등은유의한연관성은없었다. 중심단어 : 독성간염 ; 조직병리학 ; 예후인자 REFERENCES 1. Ostapowicz G, Fontana RJ, Schiødt FV, et al. Results of a prospective study of acute liver failure at 17 tertiary care centers in the United States. Ann Intern Med 2002;137: 백종태, 김명숙, 강상범등. 지난 5 년간대전지역의성인급성간염의원인적동향. 대한내과학회지 1999;57: Kessler RC, Davis RB, Foster DF, et al. Long-term trends in the use of complementary and alternative medical therapies in the United States. Ann Intern Med 2001;135: Hyun JH, Kim JG, Jo SK, Yun IC. A case of toxic hepatitis induced prothionamide (TH-1321) and ethambutol. Korean J Gastroenterol 1970;2: Kang JK, Park CI, Kim KH, et al. Ketoconazole-induced heaptitis : 4 cases. Korean J Gastroenterol 1986;18: Jang JS, Seo EG, Han C, et al. Four cases of toxic liver injury associated with Dictamnus dasycarpus. Korean J Hepatol 2008; 14: Kwak SJ, Oh HY, Yeo MA, et al. Fluxetine-induced acute toxic hepatitis. Korean J Hepatol 2000;6: Kim JB, Sohn JH, Lee HL, et al. Clinical characteristics of acute toxic liver injury. Korean J Hepatol 2004;10: Seo JC, Jeon WJ, Park SS, et al. Clinical experience of 48 acute toxic hepatitis patients. Korean J Hepatol 2006;12: Kang SH, Kim JI, Jeong KH, et al. Clinical characteristics of 159 cases of acute toxic hepatitis. Korean J Hepatol 2008;14: Chun WJ, Yoon BG, Kim NI, et al. A clinical study of patients with acute liver injury caused by herbal medication in Gyeongju area. Korean J Med 2002;63: Chae HB. Clinical features and diagnosis of drug-induced liver injury. Korean J Hepatol 2004;10(Suppl 1):S7-S Björnsson E, Nordlinder H, Olsson R. Clinical characteristics and prognostic markers in disulfiram-induced liver injury. J Hepatol 2006;44: Björnsson E, Kalaitzakis E, Av Klinteberg V, Alem N, Olsson R. Long-term follow-up of patients with mild to moderate druginduced liver injury. Aliment Pharmacol Ther 2007;26: Bénichou C. Criteria of drug-induced liver disorders: report of an international consensus meeting. J Hepatol 1990;11: Robin MA, Le Roy M, Descatoire V, Pessayre D. Plasma membrane cytochrome P450 as neoantigens and autoimmune targets in drug-induced hepatitis. J Hepatol 1997;26(Suppl 1):S23-S

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<30382EC0C7C7D0B0ADC1C22E687770> 대한내과학회지: 제 76 권 제 2 호 2009 의학강좌-개원의를 위한 모범처방(Current Clinical Practice) 간기능검사의 이해와 적용 인제대학교 의과대학 일산백병원 내과학교실 김 경 아 Understanding and application of liver function tests Kyung-Ah Kim, M.D. Department of