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1 발간등록번호 가습기살균제건강피해범위확대를위한질환선정및판정기준마련 Establishing disease identification and standards criteria to expand the range of health hazards caused by the humidifier sterilizer ( 사 ) 환경독성보건학회 국립환경과학원

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3 제출문 국립환경과학원장귀하 본보고서를 가습기살균제건강피해범위확대를위한질환선정및 판정기준마련 용역결과보고서로제출합니다 연구기관명 연구책임자 연구원 환경독성보건학회임종한김화정, 정규혁이종현, 홍수종권호장, 안종주최진희, 권정환김창수, 김진희정해관, 박광식신윤용, 최경호김성균, 박동욱김판기, 이종화홍영습, 김형수지경희, 이경무김기태, 이혜숙고정근, 김종헌엄택용, 이승희김솔휘, 서정욱안영아, 김은주이한이 - iii -

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5 요약문 Ⅰ. 연구개요 연구과제명 국문 영문 가습기살균제건강피해범위확대를위한질환선정및판정기준마련 Establishing disease identification and standards criteria to expand the range of health hazards caused by the humidifier sterilizer. 연구기관환경독성보건학회연구책임자 소속 성명 연구기간 개월 인하대 임종한 연구비 참여연구원수 원 총 명 Ⅱ. 연구목적및필요성가습기살균제는가습기내의물에첨가하여미생물번식과물때발생을예방할목적으로 1994년최초출시되어약 20여종의제품이연간 60여만개가판매되었다. 당초카페트항균제등의용도로출시된화학물질 (PGH, PHMG 등 ) 이가습기살균제원료물질로사용되었으며, 2009년부터 2011년가습기살균제소비가증가하면서다수의인명피해가발생했다. 질병관리본부는 2011년 11월동물실험결과를발표하고 가습기살균제를흡입시킨결과해당물질이세기관지주변폐세포에손상을가하고, 이러한영향이누적되어폐조직의섬유화성병변이나타났다 며 6개제품에대해수거명령을내렸다. 보건복지부질병관리본부에서는 2011년 11월부터가습기살균제폐손상의심사례를접수하였고, 2012년 12월의학, 환경보건, 독성학, 법률등각계전문가로폐손상조사위원회를구성, 운영하였다. 가습기살균제로인한국민의신체적피해에따라구제를위한판정을진행중이나, 그대상이중증폐손상에국한되어피해인정대상질환을확대할필요성이있다. 본연구는과학적인근거를가지고, 가습기살균제사용에따른폐이외질환선정및판정기준을마련하여가습기살균제피해에대한합리적인해결을지원함을목적으로하였다. Ⅲ. 연구개발의내용및범위 본연구에서는가습기살균제피해신청자대상심층설문조사, 기존병원이용자료를 DB 화해서피해신청자의임상및상병자료분석을통한의심질환을도출하였다. - v -

6 환자-교차설계 (case-crossover design) 를통하여가습기살균제노출을통한질환발생위험을분석하였다. 또한본연구에서는가습기살균제피해규모추정과건강피해특성을살펴보고자 2가지설문조사를수행하였다. 하나는전국을대표하는일반인표본에서가습기및가습기살균제사용률을산출하기위한조사로서연도별, 지역별, 인구집단별 ( 임신부있는가정, 7세이하의아이가있는가정 ) 로가습기사용비율과가습기살균제사용비율을산출하였다. 가습기사용률및가습기살균제사용률파악을위한조사는국내의한리서치회사에의뢰하여전국적으로성, 연령, 지역을대표하는표본을대상으로방문조사형식으로수행하였다. 단, 제주지역은제외되었다. 2016년 11월 (1차) 및 2017년 2월 (2차) 두차례에걸쳐각각 1,500명, 1,501명에대해조사한결과를정리하였다. 조사한문항은 1993년에서 2011년에걸쳐가습기및가습기살균제사용여부, 가습기및가습기살균제를사용한기간 (1년단위 ), 가습기살균제를사용할당시주로거주한지역, 1993년에서 2011년에걸쳐가정내에서임산부가있었는지그리고, 7세이하의아이가있었는지여부등이었다. 현재거주하고있는주택형태및가습기살균제를사용하였을당시주로거주한주택의형태는 2차조사시에만설문문항에포함되었다. 다른하나는전국을대표하는일반인을대상으로가습기살균제를사용한사람을대상으로하여, 노출특성 ( 강도및기간 ) 의분포를조사함으로써기존연구결과와비교하고, 고노출인구를추정하는데활용하고자하였다. 또한, 이조사에서는건강피해경험사례와비율도알아볼수있도록계획하였으며, 가능한경우포획-재포획 (capture-recapture) 방법을적용하기위하여피해자신고여부도조사하였다. 주요후보질환의판정기준 ( 안 ) 마련을위해서가습기살균제피해발생 의심질환 에대한가습기성분과관련된임상, 독성, 역학등국내외연구결과를수집 분석 정리하였으며, 주요후보질환에대한연구결과및사회과학적인식등을고려하여임상증상, 노출경로 ( 구매, 가습기살균제사용방법등 ) 등분야별객관적인판정기준안을제시하고자하였다. 피해구제범위확대방안논의를위하여분야별전문가심포지엄을구성 운영하였다. 2주마다연구진회의를진행하여 14차에이르는연구진회의를가졌으며, 연구결과의해석, 새로운판정기준도출작업을수행하였다. 전문가의견수렴을위하여대한예방의학회 (2016년 10월 21일 ), 환경독성보건학회 한국환경보건학회 (2016년 10월 27일 ), 대한직업환경의학회 (2016년 11월 5일 ) 등 4개학회에서전문가심포지엄을개최했다. Ⅳ. 연구결과가습기살균제피해접수자의의료이용자료를분석하여, 가습기살균제노출이후가습기살균제로인한건강피해의후보목록을작성하였다. 1, 2차가습기살균제피해접수자의청구상병빈도분석결과로서 2011~2015년기간중청구된명세서에기술되어있는주상병및주요상병은각각 5,434개와 20,565개였다. - vi -

7 가장흔한주상병은차례대로호흡기계통질환 (J00 J99, diseases of the respiratory system), 안과질환 (H00 H59, diseases of the eye and adnexa), 그리고각종증상및징후 (R00 R99, symptoms, signs and abnormal clinical and laboratory findings, not elsewhere classified) 등으로확인되었다. 가장흔한주상병은천식 (J45), 급성기관지염 (J20), 밝혀지지않은균에의한폐렴 (J18), 비염 (J30), 간질성폐렴 (J84), 비특이성중이염 (H66), 만성축농증 (J32), 만성폐쇄성폐질환 (J44), 급성축농증 (J01), 급성모세기관지염 (J21) 등이었다. 이들은잠재적으로가습기살균제피해질환으로분류될수있다. 지역별가습기살균제사용비율, 가구별가습기살균제사용특성을분석한결과, 2011년까지가습기살균제에대한누적노출인구를산출하면, 임신가구인구에서약 67만명, 비임신가구인구에서약 305만명, 합계인구가 372만명에달했다. 이또한누적비율을이용한계산결과와유사한결과이다. 결론적으로가정에서가습기살균제에노출된인구는대략적으로 350만 ~400만명이상으로추정된다. 본연구에서산출한가습기살균제사용자수 (350만 ~400만명 ) 에건강피해경험및병원진료경험비율을직접적용하여계산할경우, 전체건강피해의경우 49만명에서 56만명정도가건강피해를경험한것으로계산된다. 새로운증상이발생한경우는 28만명에서 32만명, 기존의질병이악화된경우가 23만명에서 27만명정도로계산된다. Capture-recapture 방법을적용한결과 5,060명을적용하였을경우최소약 5만명에서최대 47만명, 2016년 11월 30일시점의피해신고자수인 5,226명을적용하였을경우최소약 5만천명에서약 49만명으로산출되었다. 가습기살균제로인한건강피해신고자가아닌일반인을대상으로가습기살균제를사용한노출특성과건강피해경험을알아보기위해온라인설문조사를수행하였다. 2016년 11월에총 1,555건이조사되었으나, 일부노출특성과건강피해관련문항은응답자의가족모두에대해조사되었으므로가족을모두포함할경우조사대상은총 3,993명이었다. 하루중가습기사용시간의평균은 7.27시간, 표준편차는 4.31시간이었다. 이에비해피해신청자자료 (n=868) 에서는평균이 13.3시간, 표준편차는 5.61시간으로나타났다. 피해신청자자료는오른쪽으로더치우친분포를보이고있으며, 24시간사용한다고응답한경우도 17.1% 를차지하고있다. 하루평균노출시간을 0~3시간, 4~6시간, 7~9시간, 10~12시간, 12시간초과로나누고, 각각에대해건강이상경험비율을산출하면, 각각 8.2%, 13.3%, 13.8%, 22.3%, 27.7% 였다. 0~3시간을기준으로 OR (odds ratio) 을산출하면, 4~6시간노출되었을때 1.73 (95% CI= ), 7~9시간노출되었을때 1.81 ( ), 10~12시간노출되었을때 3.22 ( ), 12시간이초과되었을때 4.30 ( ) 로서노출시간의증가에따라건강이상경험의비율이증가하는뚜렷한용량-반응관계가관찰되었다. 가습기살균제사용자의병원방문시진단명 ( 복수응답 ) 을살펴보면, 전체응답자의 55.6% 가호흡기질환으로진단을받았다. 구체적인진단명을보면, 비염 (32.5%), 천식 (17.1%), 폐렴 (7.2%), 기관지염 (3.0%), 감기 (2.0%), 만성폐쇄성폐질환 (1.7%), 기흉 (0.2%), 기타폐질환 (3.0%), - vii -

8 아토피 / 피부염 (17.9%), 후두염 (1.7%), 두통 (1.2%), 폐암 (1.0%), 안질환 (0.7%), 신장질환 (0.7%), 간질환 (0.7%) 등이었다. 가습기살균제사용시건강이상경험자의피해자신고여부를조사한결과, 전체응답자 555명중 57명 (10.3%) 만이신고했다고답하여, 현재신고된접수자외에가습기살균제건강피해자가존재함을확인할수있었다. 가습기살균제의독성기전을살펴보면, 구아니딘계열의살균제는친전자체로서의특성을지니며산화환원전위에따라산화제로분류되는물질 ( 비특이적반응 ) 과특정작용기에선택적반응을하는여타친전자체 (isothiazolinones) 로구분이가능하다. 애초 PHMG는살균제로개발되었으며탈수소효소활성을저해시키고세균세포막에손상을일으켜살균작용을일으킨다고한다 [15]. PGH는물에대단히잘녹는강한염기성을보이지만고분자화합물로존재한다. PGH는항생제저항성미생물용항생제로개발되었지만 β-lactamase 저해제로서기능한다. 이렇게, 구아니딘계올리고머는세포막작용물질로세포막의물리적구조를파괴할수있다. 이소치아졸리논 (MIT/CMIT) 살생물제는친핵체와반응하는것으로알려져있다. CMIT와 MIT 같이 N 위치에치환된이소치아졸리논의황원자는친전자성 (electrophilic) 이며, 친핵체 (nucleophile) 와반응한다. 이소치아졸리논은효소및다른단백질의설프하이드릴그룹 (-SH) 과상호작용하여고리구조가절단됨으로써활성을상실한다. 효소단백질의활성에중요한 SH 기능단에이소치아졸리논이강하게반응함으로써세포의주요기능이저해되고사멸에이르게된다. 환자-교차연구를통해가습기살균제노출에따른천식, 폐렴, 간질성폐렴위험도를분석한결과, 대조기간중가습기살균제에의노출 / 비노출대응비에비해위험기간의노출 / 비노출이질병발생이전 / 이후노출을고려할경우천식발생위험도는 2.18 (95% CI: 1.19~4.01) 로유의한값을보였다. 대조기간중가습기살균제에의노출 / 비노출대응비에비해위험기간의노출 / 비노출이질병발생이전 / 이후노출을고려할경우폐렴발생위험도는약 5.5~9.0배정도증가함을관찰하였다. 대조기간중가습기살균제에의노출 / 비노출대응비에비해위험기간의노출 / 비노출이 1년노출기간, 질병발생이전 / 이후를고려할경우간질성폐렴발생위험도는 7.6 (95% CI; 2.6~21.9) 으로유의하게증가하였다. 가습기살균제노출과연관된가능한여러질환 ( 후보질환 ) 들이있었지만, 가습기살균제노출에따른독성영향, 사람에게서의역학조사결과, 임상적인특징을종합적으로고려하여현재까지그연관성을확인할수있는질환은천식이다. 폐렴과간질성폐렴도가습기살균제와의연관성이일부확인되었으나, 다른원인에의해발생되는폐렴, 간질성폐렴과구별이용이하지않아, 가습기살균제와의연관성과특이성에대한추가연구후, 새로운판정기준에포함될수있을지추후검토하기로하였다. 새로제안된가습기살균제로발생혹은악화된천식의판정기준 ( 안 ) 은다음과같다. - viii -

9 1 가습기살균제에노출 * 된사람중 * 가습기살균제제품구매영수증등신청자가제출한자료와전문가면담등의객관적평가를통해가습기살균제노출을판단 2 가습기살균제노출이전에는천식이진단되지않은사람으로서노출기간중또는노출중단이후 2년이내에신규천식진단 * 으로치료를받은사람 * 진단및치료여부는피해신청자의건강보험공단진료이력또는피해신청자가제출한의무기록 ( 검사기록포함 ) 및약제처방전등으로판단 - 진단과치료는건강보험심사평가원의천식적정성평가기준을따르며, 15세미만의경우는대한천식알레르기학회 대한소아알레르기호흡기학회의천식진료지침의기준을따른다. 3 가습기살균제노출이전에천식이진단된사람으로서노출기간중천식이악화 * 된사람 * 천식의악화는피해신청자의건강보험공단진료이력등을바탕으로건강보험심사평가원의기준을적용하여판단건강보험심사평가원의천식악화의기준 : 천식주상병과제1 부상병으로입원, 응급실방문, 또는외래에서천식악화약물처방 ( 전신스테로이드, 속효성기관지확장제 ) - 다만, 15세미만은대한천식알레르기학회 대한소아알레르기호흡기학회의천식진료지침의기준을따른다. 건강보험공단의진료이력에서천식의상병은주상병과제1 부상병으로국한하고, 약제는 2000년이후국내에시판된모든천식약제를인정대상으로함. 단성인의경우, 가습기살균제외 ( 外 ) 직업환경적으로천식과관련성이있다고알려진물질노출에의한천식은배제 Ⅴ. 연구결과활용에대한건의가습기살균제와관련된여러형태의분석이진행됨에따라, 피해자에서폐섬유증이외다양한호흡기질환 ( 비염, 천식, 폐렴등 ) 사례가속속나타나고있다. 가습기살균제노출은염증증가, 면역계의교란을통해호흡기질환에대한유발, 악화및감수성에밀접한영향을미칠가능성이있다. 동물실험에의한독성실험뿐만아니라독성발현경로 (AOP) 에의한기전연구, 시스템독성학 (systems toxicology) 에의한생체지표개발연구등도가습기살균제로인해발생되는건강피해를밝혀내는데중요한역할을할것이다. 본연구를통해천식에대한판정기준을제안하였지만, 아직관련성을밝히지못한여러질환들이남아있어후속연구가시급하다. 3, 4등급환자중중증폐질환의구제를위해선우선적으로가습기살균제폐손상판정기준의검토와확장이필요하다. 그리고가습기살균제 - ix -

10 노출경로를따라여러표적장기에다발성염증을보이는질환들을포괄하여가습기살균제관련증후군으로인정하는방안을검토할필요가있다. 기존의가습기살균제피해대상자를대상으로코호트를구축하여전향적혹은후향적으로가습기살균제노출이후질병발생및악화, 임상적경과및특성을분석하면, 이번연구를통해밝혀내지못한건강피해도규명해낼수있으리라예상된다. 본연구결과는가습기살균제노출에따른건강피해를규명해가습기살균제피해자의보상, 배상등에필요한과학적인근거를제공함은물론, 화학물질에의한건강피해의특성을밝혀내향후건강피해예방, 화학물질의안전관리에중요한기반이될것이다. - x -

11 목차 제출문 ⅲ 요약문 ⅴ 목차 ⅺ Ⅰ. 연구배경 1 Ⅱ. 연구범위 3 Ⅲ. 연구방법 4 Ⅳ. 연구결과 피해신청자의임상및상병자료분석을통한의심질환도출 가습기살균제노출특성과규모추정 가습기살균제독성학적특성 가습기살균제역학조사 간질성폐질환을유발한국내외직업환경적인사례 128 Ⅴ. 고찰 133 Ⅵ. 결론및제언 167 Ⅶ. 참고문헌 xi -

12 표목차 표 1. 조사시기별폐손상판정등급별분포 1 표 2. 다빈도주상병및주요상병 ( 대분류 ) 11 표 3. 다빈도주상병및주요상병순위 ( 중분류 ) 12 표 4. 연령별폐손상판정등급별분포 14 표 5. 제품별성분별폐손상등급별분포 16 표 6. 살균제성분별폐손상등급별분포 17 표 7. 가습기살균제사용에관한여론조사결과 27 표 8. 연도별지역별가습기보급률 29 표 9. 이마트지점별옥시, 애경가습기살균제판매현황 : 2010년 10월 ~2011년 3월 32 표 10. 이마트가습기살균제 ( 옥시, 애경 ) 구매자수의지역별분포 34 표 11. 가습기및가습기살균제사용비율조사대상자 37 표 12. 가습기사용시주거주지의주택형태 42 표 13. 가습기살균제사용자온라인조사대상자특성 44 표 14. 온라인조사참여자의가족단위특성 45 표 15. 일반가습기살균제사용자의제품별사용비율 ( 총 1,228명응답자중 ) 47 표 16. 가습기살균제사용자의건강상이상경험비율 57 표 17. 가습기살균제사용자의건강이상경험 (555명중복수응답 ) 58 표 18. 가습기살균제사용자의병원진료경험 59 표 19. 가습기살균제사용자의병원진료시진단명 ( 복수응답 ) 60 표 20. 가습기사용시건강이상경험자의피해자신고여부 60 표 21. 가습기및가습기살균제사용비율을보고한조사요약 62 표 22. 임신부및 7세이하아이유무에따른가습기살균제노출인구산출 62 표 23. 지역별가습기살균제사용비율을이용한추정 63 표 24. 연도별가습기살균제사용비율을이용한노출인구수추정 65 표 25. 연도별, 인구집단별, 지역별가습기살균제사용비율을이용한추정 (1994년부분예 ) 67 표 26. 가습기살균제사용시건강피해경험비율에관한조사요약 68 표 27. 건강피해경험및병원진료비율을통한건강피해규모추정 69 표 28. 진단명 ( 비염, 천식, 폐렴, 피부질환 ) 비율을통한건강피해규모추정 70 표 29. 온라인조사참여자중건강피해경험자의피해자신고여부 71 표 30. 시점별누적피해신청자수및누적사망자비율현황 71 표 31. Capture-recapture 방법을적용한가습기살균제피해자수추정결과 73 표 32. 가습기살균제사용특성과중증폐손상간연관성에대한기존결과요약 74 표 33. 온라인설문조사자료와피해신청자자료의노출강도비교 75 - xii -

13 표 34. 건강영향수준별가습기살균제에대한노출시간 ( 온라인조사결과 ) 76 표 35. 하루평균노출시간수준별가습기살균제로인한건강이상비율 ( 온라인조사결과 ) 77 표 36. 노출시간수준별건강피해경험자수의분포산출 79 표 37. 노출시간수준별신규진단 ( 비염, 천식, 폐렴, 아토피 / 피부염 ) 추정수의분포 ( 노출인구규모 350만가정, 2011년연앙인구이용 ) 79 표 38. 가습기살균제로인한질환발생의일반인구기여위험분율의추정 82 표 39. 가습기살균제 1차조사피해의심군최초진단결과 [26] 89 표 40. Kathon CG와 Kathon 886 MW의비교 90 표 41. Kathon-CG의생산품제조자료 92 표 42. 이소치아졸리논살생물제에대한최소억제농도 (MIC, minimum inhibitory concentration) 와최소살균농도 (MBC, minimum biocidal concentration) 값 92 표 43. 랫트를이용한 Kathon-CG and Kathon-886의흡수실험결과 95 표 44. Incidence of delayed contact dermatitis in guinea pigs induced and challenged by various concentrations of CMIT/MIT biocide. 99 표 45. Results of unpublished repeated insult patch tests with cosmetic formulations, metal working fluids, and acrylic emulsions containing Kathon-886/CG[38]. 102 표 46. Result of patch tests with Kathon-886 and Kathon-CG 103 표 47. DDAC의물리화학적특성 107 표 48. 가습기살균제첫노출시연령별천식발생자의인구학적분포 123 표 49. 가습기살균제첫노출시연령별천식발생자의인구학적분포 124 표 50. 가습기살균제첫노출시연령별폐렴발생자의인구학적분포 125 표 51. 가습기살균제첫노출시연령별폐렴발생위험 125 표 52. 가습기살균제첫노출시연령별간질성폐렴발생자의인구학적분포 126 표 53. 가습기살균제첫노출시연령별간질성폐렴발생위험 xiii -

14 그림목차 그림 1. 조사시기별폐손상판정등급분포변화 2 그림 2. 노출계수와용량-반응관계를통한추정모식도 8 그림 3. 가습기살균제피해신고자의연령별분포 (n=1,003) 13 그림 4. 연도별가습기살균제피해신고자의분포 (n=1,003) 14 그림 5. 가습기살균제제품별폐손상등급별분포 15 그림 6. 판정차수별가습기살균제사용기간에따른폐손상등급별분포 18 그림 7. 폐손상판정등급별가습기살균제하루평균사용시간분포 18 그림 8. 환경보건시민센터의가습기살균제잠재적피해자추산 [1] 20 그림 9. 월별가습기사용비율과추정된월별가습기살균제사용비율 21 그림 10. 연도별가습기및가습기살균제사용비율 22 그림 11. 연도별가습기사용비율 : 22 그림 12. 가습기사용연수분포 23 그림 13. 가습기사용연수분포 : 23 그림 14. J월별가습기사용명수분포 (2006~2011) 24 그림 15. 월별가습기사용명수분포와월별간질성폐질환소아환아수분포비교 24 그림 16. 가습기살균제사용연수분포 25 그림 17. MOCEH 자료에서임신당시기본조사시 ( 파란색 ) 와출산이후추가조사시 ( 빨간색 ) 의가습기사용률 (2006년-2010년) 26 그림 18. 연도별지역별가습기보급률변화양상 30 그림 19. 옥시가습기살균제제품과 SK 가습기메이트매출량의연도별추이 31 그림 20. 이마트가습기살균제 ( 옥시, 애경 ) 판매량의지역별분포 : 2010년 10월 ~2011년 3월 33 그림 21. 1인당이마트가습기살균제구매병수분포 35 그림 22. 지역별가습기및가습기살균제사용비율 38 그림 23. 지역별가습기및가습기살균제사용비율 (20대이하제외 ) 38 그림 24. 연도별가습기및가습기살균제사용비율의변화 ( 단위 : %) 39 그림 25. 연도별가습기및가습기살균제사용비율의변화 (20대이하제외 )( 단위 : %) 39 그림 26. 가습기사용기간 ( 년 ) 40 그림 27. 가습기살균제사용기간 ( 년 ) 40 그림 28. 가습기살균제사용당시주거주지역 (n=166, 20대이하제외 ) 41 그림 29. 임산부가있었던가정의가습기및가습기살균제사용비율 (20대이하제외 ) 41 그림 30. 7세이하아이가있었던가정의가습기및가습기살균제사용비율 (20대이하제외 ) 42 그림 31. 일반가습기살균제사용자의연도별사용비율 (%) 46 그림 32. 일반가습기살균제사용자의사용기간 ( 년 )( 단위 : %) 46 - xiv -

15 그림 33. 가습기살균제구입처 48 그림 34. 가정외에가습기살균제를사용한장소 ( 복수응답 ) 48 그림 35. 가정에서주로사용한공간 49 그림 36. 가습기살균제월별사용비율 49 그림 37. 일주일평균가습기사용일수분포 50 그림 38. 일주일평균가습기사용일수분포 : 50 그림 39. 하루중가습기사용시작시간과종료시간의분포 51 그림 40. 하루평균가습기사용시간의분포 52 그림 41. 하루평균가습기사용시간분포 : 52 그림 42. 1일평균가습기살균제노출시간 : 취침시 vs. 기상시 (n=3,993) 53 그림 43. 1일평균취침시가습기살균제노출시간분포비교 : 54 그림 44. 가습기살균제한통의사용주기 54 그림 45. 가습기살균제투입주기 55 그림 46. 피해신청자자료의하루평균투입회수분포 (n=870) 55 그림 47. 가습기살균제 1회투입시투입량분포 56 그림 48. 가습기살균제 1회투입투입량분포 : 56 그림 49. capture-recapture 방법의모식도 72 그림 50. 노출수준별건강피해자분포 ( 예 : 노출인구규모를 350만명으로가정하고, 하루평균노출시간에따른건강피해경험비율을적용함 ) 80 그림 51. PHMG HCl의구조식 85 그림 52. PHMG의 Type A~G에대한분자구조 [14] 85 그림 53. Kathon CG와 Kathon 886 MW의활성성분구조. 90 그림 54. E. coli(atcc 25922) 에서이소치아졸리논에의한호흡의급격한저해 ( 左, 좌 ) 와 ATP 합성저해 ( 右, 우 ) 93 그림 55. Krebs 회로의중심대사경로와관련된이소치아졸리논유발효소억제부위 93 그림 56. 이소치아졸리논과친핵체의상호작용 94 그림 57. 단백질티올의손실과세포생존율의관계 94 그림 58. DDAC가포함된것으로알려진가습기살균제제품 108 그림 59. DDAC에노출된 mice lung의조직병리학적분석결과 108 그림 60. DDAC에노출된 mice lung의조직병리학적분석결과 109 그림 61. DDAC에노출된 mice의 bronchoalveolar lavage fluid에서 IL-6, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β 분석결과 109 그림 62. DDAC에노출된 rat lung의조직병리학적분석결과 110 그림 63. DDAC(100 μg/kg) EG(100, 200μg/kg) 에단독또는혼합노출된 rat bronchoalveolar lavage fluid cell 변화 xv -

16 그림 64. DDAC에노출된 rat lung의조직병리학적분석결과 111 그림 65. DDAC의 patch test reaction. 112 그림 66. Toxicity Pathway, Mode of Action과비교한 AOP의개념 129 그림 67. AOP 프레임워크 120 그림 68. HTS 스크리닝방법에의한화학물질의독성예측프로그램에응용 121 그림 69. Acramin FWR, FWN 및 PHMH의중합체구조식 129 그림 70. 질병의발병과정 133 그림 71. 유리음영, 공기함유, 기관지비후등을동반한폐쇄성모세기관지염 HRCT 134 그림 72. 병리학및생리학적상처치료의단계 139 그림 73. 근섬유아세포의분화유도 141 그림 74. 섬유증 에서상피세포및섬유아세포의프로 - 섬유성상호작용 149 그림 75. 폐와기도의위치 (A) 및폐의섬유화 (B) 150 그림 76. 섬유모세포병의발생 153 그림 77. IPF 환자의흉부방사선사진 155 그림 78. IPF 환자가슴의고해상도전산화단층촬영스캔 156 그림 79. 통상적인간질성폐렴의조직병리학적모습의현미경사진 157 그림 80. A 32-year-old postpartum woman who died of severe respiratory failure [323] 158 그림 81. 허니컴폐 (Honeycomb lung) 159 그림 82. 망상간질 161 그림 83. Typical lung radiographs at the early and late stage. 163 그림 84. Chronological changes in the computed tomography findings. 164 그림 85. 가습기살균제로인한폐손상과다른질환과의감별 xvi -

17 Ⅰ. 서론 2011년 4월서울소재종합병원인중환자실에서호흡곤란 (dyspnea) 을주소로내원한주산기산모와어린이들이원인모를폐손상으로연이어사망하였다. 질병관리본부는역학조사와동물실험을통해폐손상원인이가습기살균제였다는것을밝혔고, 이는대한민국을충격과혼란으로몰아넣었다. 오랫동안물이고여있는가습기의특성상세균이번식할위험이높기때문에세균번식을막기위해사용하는살균제가오히려산모들을죽음으로이끌었다는사실은실로충격적이었다. 2017년 2월현재까지추가피해신고접수와민간에신고된접수를포함하면전체피해자규모는 5,430명으로추산되며사망자규모는 1,131명에이른다. 피해자규모는계속눈덩이와같이커지고있다. 폐손상조사위원회는가습기살균제사용자수를약 800만명으로추산한바있으며, 가습기살균제피해자모임에서는잠재적피해자를 200만명이상이라주장하고있다. 1차조사 ( 질병관리본부, 2011년 11월부터조사 ), 2차조사 ( 환경부, ), 3차조사 ( 환경부, ) 에서총 1,003명을살펴보면, 폐손상판정등급 definite ( 확실함 ) 와 probable ( 상당함 ) 을받은신고자수는총 297명 (30%) 이다. 건강영향추적대상인 possible ( 가능성있음 ) 등급을받은 122명까지합하면가습기살균제피해신고자중폐손상피해자비율은 42% 가된다 ( 표 1). 나머지는관련없음 (unlikely=564명) 이대부분이며판정불가 (18명), 등급외 (2명) 의대상자가일부있다. 폐손상등급인 definite는 1차에서가장높았고이후 2차, 3차에서급격히떨어진다. 반면 possible과 unlikely 등급은 2차, 3차를걸치면서점점비율이높아지는경향을나타냈다. 또한, 1차에서치명적인급성폐손상자가많은것을알수있다 ( 그림 1). 표 1. 조사시기별폐손상판정등급별분포 판정등급 1차 % 2차 % 3차 % 계 % Definite Probable Possible Unlikely 판정불가등 * 계 , * 등급외 2명포함

18 그림 1. 조사시기별폐손상판정등급분포변화 이같은분류는폐섬유화에따른폐손상만을다른것이어서천식, 간질성폐렴등다른질환으로확대하고 3차, 4차조사판정이이루어지면가습기살균제피해는더커질것으로예상된다. 가습기살균제재난은특정제조사, 특정제품의결함이나불량품에의한소비자피해가아니라 15개이상의제품에서사용한독성화학물질에의해발생한것이다. 화학물질관리제도의미흡과, 피해발생확인후정부의부실한대책은피해자들의고통을더크게하였다. 가습기살균제로인한국민의신체적피해발생에따라구제를위한판정을진행중에있으나, 그대상이중증폐손상에국한되어확대필요성이제기되고있다. 현재구제대상이아닌폐렴, 비염, 천식질환을호소하는피해자들이현재는모두 3 4등급으로판정된상태이다. 가습기살균제로인한피해가여러질환으로나타날수있음에도, 그동안가습기살균제의피해에대한연구가충분하지않고, 마련된인정기준으로인해현재피해자로서인정을받지못하는 3 4등급판정자가다수발생하고있다는지적도제기되고있다. 정부는학계등관련전문가로구성된 폐이외질환검토위원회 를구성 ( ) 하여피해구제확대대상질환도출및판정기준마련을추진하고있으며, 중증폐손상이외의피해가능질환도출및판정기준 ( 안 ) 을마련중에있다. 본연구는과학적인근거를가지고, 가습기살균제사용에따른폐이외질환선정및판정기준 ( 안 ) 을마련하여가습기살균제피해에대한합리적인해결을지원함을목적으로한다

19 Ⅱ. 연구범위 피해신청자의임상및상병자료분석을통한의심질환도출 - 신청자대상심층설문조사, 기존자료및건강보험공단자료활용동의서확보, 자료의 DB화 - 가습기살균제피해자정부지원 신청자의구비서류및상병자료등의분석을통한 의심질환 목록마련 - 환자-교차 (case-crossover design) 설계를통하여가습기살균제노출과질환발생위험분석 의심질환 : 가습기살균제사용으로인한피해자호소사례가있거나, 발생 / 악화 가능성이있는질환 후보질환 : 피해호소사례가많고, 근거자료 ( 임상, 독성, 노출등 ) 가있어피해구제대상으로제안이가능한질환 피해신청자의노출자료및가습기살균제사용에따른국내피해규모평가 - 가습기살균제피해자정부지원 신청자의제품구매및사용여부등의분석과도출된의심질환과의비교 평가 - 가습기살균제사용에따른국내노출인구및피해자규모산정을위한역학연구 * 폐이외질환검토위원회에서피해자규모산정을위해동의한연구방법을적용 주요후보질환의판정기준 ( 안 ) 마련 - 가습기살균제피해발생 의심질환 에대한가습기성분과관련된임상, 독성, 역학등국내외연구결과수집 분석 정리 - 주요후보질환에대한연구결과및사회과학적인식등을고려하여임상증상, 노출경로 ( 구매, 가습기살균제사용방법등 ) 등분야별객관적인판정기준안제시 * 후보질환의판정기준 ( 안 ) 은향후폐이외질환인정기준 ( 안 ) 마련에활용 피해구제범위확대방안논의분야별전문가심포지엄구성 운영 - 확대대상질환의선정및관련기준에필요한과학적자료수집및전문가의견수렴을위하여 4대분야 * 전문가심포지엄 ( 최소 2회 ) 개최 * 4개분야 : 의학 ( 임상 ), 환경노출 ( 역학 ), 독성평가, 소비자피해대책 - 3 -

20 Ⅲ. 연구방법 1. 피해신청자의임상및상병자료분석을통한의심질환도출 1) 주상병및주요상병가. 건강보험가입자가의료기관에내원하여치료및처치등의처방시해당내용에대한청구서가발행되어심사평가원에발송되며, 이때해당처방의원인이되는상병을청구서에기술하는데가장으뜸되어처음으로기술되는상병이주상병이다. 또한주상병및이후에기술되는최대 4가지의부상병을주요상병으로정의하였다. 나. 본연구진은개인식별번호인주민등록번호를이용하여, 가습기살균제피해접수자자료와심사평가원내의청구자료를연계하였고, 조사대상자들의청구상병의분포를통해향후폐이외질환으로서고려되어야할질병후보군에대한실마리정보를탐색하고자하였다. 다. 청구자료의특성상청구된상병의타당도는질병에따라다양하나, 의료기관내원사유중집중탐색대상을추출함으로써향후의무기록을기반으로하는심층역학조사에서대상이될후보질병군에대한실마리정보를탐색하는데는충분히활용될수있을것으로생각되어심사평가원의자료를활용하여분석을수행하였다. 라. 전체 530명의 1, 2차신청자중주민등록번호를제공하지않았거나, 유효하지않은경우는분석대상에서제외되어총 474명의대상자가역학조사에포함되었다 환자-교차연구에서의천식발생위험도분석 1) 연구설계가. 환자-교차설계 (case-crossover design) 방법은환자-대조군연구의변형으로서특정요인에의노출로인하여급성질환의위험도가일시적으로증가될때사용되는연구방법이다. 나. 1991년에 Maclure가급성질환을촉발하는요인연구에적합한연구로처음소개되었다 (Am J Epidemiol, 1991). 심근경색증은왜아침에주로발생하는가? 에대한해답을찾기위한방법으로처음에는환자-대조군연구를계획하였으나, 비교성이확보되는대조군을찾는것이어려워고민하던중, 모든심근경색증환자에게질환이발생한날과그전날의노출여부를비교함으로써 - 4 -

21 어떠한요인에의노출이질병발생과관련되는지확인하기로하였던것이다. 즉, 한환자에서위험기간의노출여부와대조기간의노출여부를조사하여각각환자군과대조군으로활용하는방법이다. 다. 환자-교차연구는짝지은환자-대조군연구와유사하나, 짝지은환자-대조군연구가같은시간대에환자와그에짝지어진다른사람을비교하는것과달리, 같은사람에서다른시간대의노출여부를비교하는점에서다르다. 라. 이후, 다양한임상역학분야에적용되고있다. 다만, 환자-교차설계가질병발생시점을기준으로질병이발생하기전에어떠한촉발요인이있었는지연구하기위하여개발된방법으로관찰되는결과가급성질환이며, 노출이교차적으로 ( 낮은수준에서높은수준으로, 혹은반대방향으로 ) 발생되어야하며, 위험요인에의노출이일시적이거나그효과가일시적으로나타나는경우에적용이가능하다 ( 역학회지, 2008). 마. 본역학조사의경우이미시판중지된가습기살균제에의노출정보를일반인구집단에서확보하기매우어려워, 가습기살균제피해자신청자중가습기살균제에의노출자료가확보된 1, 2차대상자중청구자료연계가가능한 474명을대상으로환자-교차설계를적용시켰다. 이때가습기살균제노출정보가누락되거나부정확한 15명을추가적으로제외하여분석대상자는총 459명이었다. 바. 이때, 가습기살균제노출후관심질병이발생하기에필요한시간에대해알려진바가없으므로, 질병발생전의위험기간은민감도분석의개념으로다양하게 3개월, 6개월, 1년, 2년의기간으로설정하였다. 대조기간또한마찬가지로 3개월, 6개월, 1년, 2년의기간으로설정하였으며, 질병의발생양상이계절에따라달라질수있으므로대조기간은위험기간과동일한계절을포함하도록하였다. 사. 노출요인이시간적으로특정경향을보인다면사건발생이전기간만을고려시바이어스가발생할수있다. 이에사건발생이전과이후의시점을모두고려하는양방향환자-교차설계도를적용하여도출된결과를비교하였다. 2) 질병정의가. 천식과관련된질병분류코드는 J45 (asthma, 천식 ) 및 J46 (status asthmaticus, 천식지속상태 ) 가있다. 나. 본연구에서는질병의진단타당도를높이기위해주요상병과약물처방이 12개월중 3개월이상의기간동안지속되는경우천식으로정의하였다. 이때포함된약물목록은 budesonide, ciclesonide, fluticasone, salbutamol, betamethasone, dexamethasone, fludrocortisone, methylprednisolone, prednisolone, hydrocortisone, - 5 -

22 methylprednisolone, aminophylline, montelukast, pranlukast, theophylline 등의성분이포함되어있는경우로약 470여종이포함되었다. 다. 전술된질병정의는천식과관련하여다양한임상경험을축적하였을뿐아니라, 청구자료를통한다양한연구경험이있는호흡기내과, 알레르기내과, 그리고소아과전문의의자문을통하여수립되었다. 그럼에도불구하고, 해당질병정의에대한타당도검증이수행된바없으므로, 결과해석시신중을기해야할것으로생각된다. 즉, 청구자료를활용한분석은연구수행목적 ( 즉, 향후의무기록을기반으로하는심층역학조사의기초자료로활용하기위한탐색적수준으로의연구 ) 을벗어나는과도한해석은지양되어야할것이다 환자-교차연구에서의폐렴발생위험도 1) 연구설계천식발생위험도분석에사용된환자-교차설계 (case-crossover design) 방법을동일하게사용하였다. 2) 질병정의가. 폐렴과관련된질병분류코드는 J12 (viral pneumonia, NEC; 달리분류되지않은바이러스폐렴 ), J13 (pneumonia due to Streptococcus pneumoniae; 폐렴연쇄구균에의한폐렴 ) J14 (pneumonia due to Haemophilus influenzae; 인플루엔자균에의한폐렴 ), J15 (bacterial pneumonia, NEC; 달리분류되지않은세균성폐렴 ), J16 (pneumonia due to other infectious organisms, NEC; 달리분류되지않은기타감염성병원체에의한폐렴 ), J17 (pneumonia in diseases classified elsewhere; 달리분류된질환에서의폐렴 ), J18 (pneumonia, organism unspecified; 상세불명병원체의폐렴 ) 가있다. 나. 본연구에서활용하기위한질병정의는폐렴과관련하여다양한임상경험을축적하였을뿐아니라, 청구자료를통한다양한연구경험이있는호흡기내과, 알레르기내과, 그리고소아과전문의의자문을통하여수립하고자하였으나, 한국의의료행태와처방패턴에적합한질병정의를수립하는것은불가능하였다. 다. 이에불가피하게연구진회의를통해탐색적연구를위한조작적정의를다음과같이수립하였다. 즉, 전술된상병으로입원한경우로폐렴을정의하였으며, 이는우리나라의처방패턴의특성상폐렴과관련하여서는청구자료를이용하여분석하는경우 up-coding의문제가많이지적되는상황을고려한결과였다

23 1.3. 환자-교차연구에서의간질성폐렴발생위험도 1) 연구설계천식발생위험도분석에사용된환자-교차설계 (case-crossover design) 방법을동일하게사용하였다. 2) 질병정의간질성폐렴과관련된질병분류코드는 J84 (other interstitial pulmonary diseases; 기타간질성폐질환 ) 가있다. 2. 피해신청자의노출자료및가습기살균제사용에따른국내 피해규모평가 2.1. 가습기살균제노출특성분석 2013년부터가습기살균제폐손상피해판정이진행되어 2017년 3월 20일기준 3차 7회까지 1,003명피해신고자에대한폐손상판정이끝났고현재 4차가습기살균제피해신고및조사가진행되고있다. 피해신고자수는 1차 361명 (2013년 7월 ~2014년 4월 ), 2차 169명 (2014년 7월 ~2015년 4월 ), 3차 752명 (2015년 8월 ~2018년 1월 ) 으로 3차신고대상자 752명중 473명에대한폐손상판정은끝났으며현재진행중인 4차피해신고자수는총 4,245명 (2017년 3월 29일기준 ) 이다. 3차 7회까지진행된가습기살균제피해신고자 (n=1,003명) 를대상으로하여가습기살균제노출과폐손상을포함한피해및노출특성을분석하였다 노출인구추정가습기살균제에노출된인구를추정하기위해서는가습기사용및가습기살균제사용비율을비롯한노출계수를산출하여야한다. 본연구에서는기존에조사된가습기및가습기살균제사용비율을검토하고, 새로운설문조사를통해가습기및가습기살균제사용비율을산출한다음, 이러한비율을년도, 지역, 인구집단별로도산출하여노출인구를추정하고자하였다. 가습기살균제사용비율을산출하기위한설문조사는전국을대표하는표본을대상으로방문조사형태로수행하였다. 또한, 가습기살균제생산량및판매량, 기존에가습기및가습기살균제사용비율을발표한연구의원자료를확보하여재분석하고가습기살균제에노출된인구를추정하는데사용될수있는정보를얻었다

24 2.3. 용량-반응관계를통한피해자수추정가습기살균제를사용한노출인구중고노출자수를산출함으로써피해자수를추정하였다. 이를위해가습기살균제피해신청자조사자료에서의노출-건강영향간용량-반응관계와일반인구에서의노출-건강영향간용량-반응관계를살펴볼필요가있다. 따라서가습기살균제피해신청자노출조사자료를확보하여분석하였으며, 일반인구를대상으로가습기살균제를사용한경험이있는대상자들에서노출특성은어떠한지, 건강피해를경험한정도는얼마나되는지등을조사하였다. 가습기살균제를사용한경험이있는사람을대상으로가습기살균제노출특성과건강피해경험등을알아보는설문조사는온라인조사형태로수행되었다. 추가적으로 1세부연구를통해추정된상대위험도 (Relative Risk, RR( 또는 OR)) 값을적용하여일반인구기여위험도 (population attributable risk) 를산출하고, 일반인가습기살균제사용자를대상으로한설문조사에서조사된신고여부를이용하여 capture-recapture 방법을적용하였다. 본연구의접근방법은도식화하면그림 1와같다. 인구의규모는사용자, 고노출자, 피해자, 신고자순으로볼수있으며, 노출인구와피해자규모를추정하기위하여가습기 ( 살균제 ) 사용률, 노출계수 ( 분포 ) 및용량-반응관계가필요하다. 이와관련하여기존역학 / 독성자료, 피해신청자노출평가자료, 설문조사자료를분석또는재분석함으로써산출하였다. 그림 2. 노출계수와용량 - 반응관계를통한추정모식도 - 8 -

25 3. 주요후보질환의판정기준 ( 안 ) 마련 세부연구목적 1. 가습기살균제노출과관련한질환의판정을위한기준설정 2. 임상적, 역학적, 독성학적기준반영 3. 법적문제고려, 제도적환경의고려및개선고려 판정기준설정 1) 노출수준평가 2) 임상적평가 3) 질환의독성학적 / 문헌적인과성수준 4) 질환의역학적인과성수준 5) 해당질환의규모 연구방법 1. 기존판정기준검토 : 환경성질환, 직업성질환 2. 독성학적및문헌적기준에따른대상질환목록선정 3. 임상적, 역학적양상평가 1) 1세부연구결과를이용한임상적, 역학적특성에따른질환목록선정 2) 역학적연관성은없으나개별등록환자의특이호소질환 / 증상목록선정 4. 대상자들의노출평가결과검토 1) 시기별 : 최근 1년 /6개월/3개월이내노출수준평가 2) 사용살균제종류및양 3) 노출용량평가 5. 노출수준별질환별 RR/PAF 평가 6. 주요질환 / 증상목록별평가 7. 판정기준선정 1) 타분야판정기준리뷰 2) 독성학적타당성수준 3) 역학적타당성수준 8. 기준안제시 9. 자문회의및내부공청회 10. 기준안확정 - 9 -

26 4. 피해구제범위확대방안논의를위한검토위원회및분야별 심포지엄운영 지원 4개분야 [ 의학 ( 임상 ), 환경노출 ( 역학 ), 독성평가, 재난대응 ] 로구성된폐이외장기손상소위원회운영지원 - 질환별로순차적으로검토 전문가심포지엄 7월 22일과 8월 19일전문가심포지엄, 10월 21일대한예방의학회, 10월 27일 ~28일환경독성보건학회, 환경보건학회추계학술대회, 11월 5일대한직업환경의학회에서가습기살균제심포지엄을진행하여분야별로총 6회의전문가의견을수렴하였다

27 Ⅳ. 연구결과 1. 피해신청자의임상및상병자료분석을통한의심질환도출 1, 2차가습기살균제피해접수자의청구상병빈도분석결과 2011~2015년기간중청구된명세서에기술되어있는주상병및주요상병은각각 5,434개와 20,565개였다. 가장흔한주상병은차례대로호흡기계통질환 (J00 J99, diseases of the respiratory system), 안과질환 (H00 H59, diseases of the eye and adnexa), 그리고각종증상및징후 (R00 R99, symptoms, signs and abnormal clinical and laboratory findings, not elsewhere classified) 등인것으로확인되었다. 가장흔한주요상병은차례대로호흡기계통질환 (J00 J99, diseases of the respiratory system), 소화기계통질환 (K00 K93, diseases of the digestive system), 그리고안과질환 (H00 H59, diseases of the eye and adnexa) 등인것으로확인되었다. 표 2. 다빈도주상병및주요상병 ( 대분류 ) 주상병 주요상병 빈도 백분율 빈도 백분율 A & B 특정감염성및기생충성질환 C & D 신생물및혈액 / 조혈기관의질환 E 내분비, 영양및대사질환 F 정신및행동장애 G 신경계통의질환 H 눈및눈부속기의질환및귀및유돌의질환 I 순환계통의질환 J 호흡계통의질환 4, , K 소화계통의질환 L 피부및피하조직의질환 M 근골격계통및결합조직의질환 N 비뇨생식계통의질환 O 임신, 출산및산후기 R 달리분류되지않는증상, 징후, 이상소견 S & T 손상, 중독및외인에의한결과 Z 건강상태및보건서비스접촉에영향을주는요인

28 구체적인주상병및주요상병별다빈도 30순위상병명은다음표와같았다. 표 3. 다빈도주상병및주요상병순위 ( 중분류 ) 순위 주상병 주요상병 A04 Other bacterial intestinal infections 28 Acute gastroenteropathy due to Norwalk agent and other small A08 round viruses 29 A09 Infectious gastroenteritis and colitis C34 Malignant neoplasm of bronchus and lung 25 E11 Type 2 diabetes mellitus 30 E78 Disorders of lipoprotein metabolism and other lipidemias 30 H10 Conjunctivitis 29 Otitis externa 26 H65 Nonsuppurative otitis media H66 Suppurative and unspecified otitis media 6 7 J00 Acute nasopharyngitis [common cold] J01 Acute sinusitis 9 5 J02 Acute pharyngitis J03 Acute tonsillitis J04 Other chronic obstructive pulmonary disease J06 Acute upper respiratory infections of multiple and unspecified sites J15 Pneumonia due to staphylococcus aureus J18 Pneumonia, unspecified organism 3 4 J20 Acute bronchitis 2 2 J21 Acute bronchiolitis J22 Unspecified acute lower respiratory infection 22 J30 Vasomotor and allergic rhinitis 4 3 J31 Chronic rhinitis, nasopharyngitis and pharyngitis 28 J32 Chronic sinusitis 7 8 J34 Other and unspecified disorders of nose and nasal sinuses 27 J40 Bronchitis, not specified as acute or chronic J42 Unspecified chronic bronchitis 27 J44 Other chronic obstructive pulmonary disease 8 10 J45 Asthma 1 1 J46 Status asthmaticus J84 Other interstitial pulmonary diseases 5 6 K21 Gastro-esophageal reflux disease 18 K29 Gastritis and duodenitis 9 K59 Other functional intestinal disorders 14 L02 Cutaneous abscess, furuncle and carbuncle 24 L20 Other atopic dermatitis 26 R04 Hemorrhage from respiratory passages R05 Cough

29 2. 가습기살균제노출특성과규모추정 2.1 가습기살균제폐손상등피해및노출특성 총괄 1) 연령별폐손상판정등급별분포연령별피해신고자는 6세이하가 40%(403명 ), 임산부가 10%(97명 ) 로가장많다 ( 그림 3). 폐손상자분포도같은경향을나타냈다. 화학물질등외부물질노출에건강상가장취약한연령대에서가장많은피해를입은것으로설문에나타났다. 그림 3. 가습기살균제피해신고자의연령별분포 (n=1,003) 폐손상피해도동일한경향을보였다 ( 표 4). 연령별폐손상판정등급별피해신고자의등급별분포 (* 임산부폐손상 definite (34명) 와 probable (13명) 총 47명포함 ) 를보면알수있다. 8세이하어린이의 definite와 probable 등급의폐손상자수는 182명 (18%) 으로다른연령대에비해가장많다. Possible 연관등급까지합하면 246명으로 25% 가된다

30 표 4. 연령별폐손상판정등급별분포 판정등급 3세이하 4-8세 9-18세 19-65세 * >65세 정보없음 계 definite probable possible unlikely 판정불가등 9 ** 계 ,003 * 임산부 47명폐손상자포함 ; ** 등급외 2명포함. 2) 시기별폐손상등피해분포전체폐손상자 (297명) 중 149명 (50.2%) 이 2010년과 2011년에폐손상피해를입었다. 3차일부까지피해신고자 (n=1003명) 의연도별분포도동일한경향을나타냈다. PHMG가들어있는제품 ( 옥시싹싹뉴가습기당번등 ) 의신고자및폐손상자, 6세이하어린아이, 임산부등의분류에서도다른해에비해 2010년과 2011년에가장많은피해를입은것으로나타났다 ( 그림 4). 특정시기 (2009년부터 2011년 ) 에피해가많이발생한이유를규명해야한다. 그림 4. 연도별가습기살균제피해신고자의분포 (n=1,003)

31 3) 제품별폐손상판정등급별분포제품별, 성분별피해분포분석은 100% 제품사용자만을대상으로분석한것이다. 폐손상자가많이사용한제품을순서대로열거하면 옥시싹싹뉴가습기당번 (110명), 세퓨가습기살균제 (24명), 롯데마트와이즐렉가습기살균제 (10명), 애경가습기메이트 (6명), 홈플러스가습기청정제 (2명) 이다. 애경가습기메이트의경우제품내성분은 CMIT/MIT 혼합이며, 2차, 3차조사에서각각 3명씩이였으며, 이중 5명이 3세이하였을때건강상의피해를입었다고응답하였다. Possible 폐손상등급까지확대하면 2개제품 ( 엔위드 1명, 이마트가습기 2명 ) 이추가된다. 성분별로보면 PHMG가들어있는제품을사용한피해신고자가 50% 이상 (definite 179명중 94명으로 53%, probable 118명중 65명으로 55%) 을차지했다 ( 그림 5, 표 5). 그림 5. 가습기살균제제품별폐손상등급별분포 (100% 사용한피해자만을대상으로분석한자료 )

32 표 5. 제품별성분별폐손상등급별분포 제품이름 살균제성분 definite probable 소계 (%) possible unlikely 판정불가등 Total (%) 옥시싹싹뉴가습기당번 PHMG 인산염 (11.0) (40.4) 세퓨가습기살균제 롯데마트와이즐렉가습기살균제 애경가습기메이트 홈플러스가습기청정제 이마트가습기살균제 엔위드 ( 발포정 ) 베지터블홈가습기클린업 다이소산도깨비가습기퍼니셔 유공가습기메이트 PGH 19 5 PHMG 인산염 8 2 CMIT/MIT 2 4 PHMG 인산염 2-24 (2.4) 10 (1.0) 6 (0.6) 2 (0.2) 3 6 1** CMIT/MIT SDT* PHMG 염산염 CMIT/MIT CMIT/MIT (3.4) 18 (1.8) 61 (6.1) 14 (1.4) 10 (1.0) 6 (0.6) 5 (0.5) 1 (0.1) 1 (0.1) 옥시싹싹가습기당번 옥시싹싹가습기당번고체형 혼합 NI (14.4) 1 (0.1) ** 노출없음 Total (29.6) * SODIUM DICHLORO-S-TRIAZINETRIONE; ** 등급외 2 명포함 1 (0.1) 1 (0.1) 410 (40.9) 35 (3.5) 1 (0.1) ,

33 4) 가습기살균제성분별폐손상등급별분포가습기살균제성분별피해는 100% 제품사용자만을대상으로분석한것이다. 가장많은폐손상자 (definite와 probable 판정등급 ) 가많이사용한살균제성분제품을순서대로열거하면 PHMG(158명, 15.8%), PGH(24명, 2.4%), CMIT/MIT 혼합물 (6명, 0.6%) 이었다 ( 표 6). 표 6. 살균제성분별폐손상등급별분포 성분 definite probable 소계 (%) possible unlikely 판정불가등 Total (%) PHMG 제품만사용 (15.8) (51.9) PGH 제품만사용 CMIT/MIT 제품만사용 엔위드제품만사용 (2.4) 3 7 1* 35 (3.5) (0.6) (8.0) (0.6) 성분혼합사용 (10.7) * 321 (32.0) NI 2-2 (0.2) (3.9) 노출없음 (0.1) Total (29.6) ,003 (100) * 등급외 2 명포함 5) 가습기살균제사용기간별폐손상등급별분포가습기살균제사용기간을 1년이하, 1~2년, 2년이상으로구분하여조사시기별폐손상등급별분포의변화를비교하였다 ( 그림 6). 1차에서는 definite 등급을받은비율 (24%, 361명중 86명 ) 이가장높았다. 그러나 2/3차조사에서는이등급은 12%(169명중 21명 ), 2%(473명중 11명 ) 로떨어진다. 1차에서는급성중독폐손상자가많았다는것을나타낸결과이다. 1년이하살균제를사용한폐손상등급 probable도 1차와 2차는 8% 로변동이없고 3차에서 5% 로감소했다

34 그림 6. 판정차수별가습기살균제사용기간에따른폐손상등급별분포 6) 폐손상등급별하루평균사용시간비교폐손상판정등급별가습기살균제하루평균사용시간분포를나타냈다. 하루평균가습기사용시간은등급별로큰차이는없다 ( 그림 7). 모든등급에서하루평균 12시간이상사용했다고응답했다. 특별히 definite 등급폐손상자에서 20시간이상사용자가많았다. 하루평균사용시간 definite possible probable unlikely 판정불가등 그림 7. 폐손상판정등급별가습기살균제하루평균사용시간분포

35 2.1.2 향후필요한연구가습기살균제노출과관련하여향후필요한연구내용을정리했다. 첫째, 가정외노출 ( 병원, 회사, 학교등 ) 특성과건강피해규명이필요하다. 가습기살균제는병원, 사무실등가정외의장소에서광범위하게사용된것으로알려져있다. 현재까지가정이외의장소에서만가습기살균제노출로인해피해를입었다고신고한사람은총 41명이다. 이중 1명 (50세사망 ) 은병원노출로 definite 폐손상판정을받았다. 6명 ( 병원 3명, 사무실 3명 ) 은 possible, 32명은 unlikely 그리고 2명은판정불가였다. 둘째, 사용된모든가습기살균제제품별살균제 ( 화학물질 ) 성분, 농도, 물리화학적특성등을규명하는연구가필요하다. 이러한특성은시기별, 제품특성별로비교하는내용도포함해야한다. 이러한연구는특정시기 (2010년과 2011년 ) 에폐손상등피해가급증된이유를규명하는데도필요하기때문이다. 연구진에서지금까지파악한제품수는 23개회사 31개이다. 제품간제품내살균제성분, 농도, 물리 화학적특성의비교가필요하다. 셋째, 가습기살균제피해자의제품, 성분등에대한노출과건강영향등의정보를통합하는연구가필요하다. 현재, 5천 5백명이넘는가습기살균제피해자의살균제노출과건강영향에대한자료와정보등을국가자료로통합하기시작하였으나, 장기적인관점에서피해자질환및노출자료관리, 피해자건강영향추적및기록등자료통합과거버넌스구축에관한연구가필요하다. 2.2 가습기살균제노출규모추정 기존자료검토및재분석 - 기존노출인구및건강피해규모관련연구 1) 환경보건시민센터의잠재적피해자추산환경보건시민센터는아래의정보를통계청에서발표된 2010년전체인구 4910만명에적용하여가습기살균제사용자를 894만 ~1,087만명으로, 사용자중에서가습기살균제건강피해자 ( 고농도노출자또는설문조사에서건강피해경험호소자 ) 는 29만 ~227만명으로추산하였다 ( 그림 8)

36 정보 1 : 가습기살균제는 2011년 11월이후 6개제품은강제로판매가금지되었고, 나머지제품도판매및사용금지가권고되었다. 따라서사용자는 2010년의통계청전체인구인 4941만명을기준으로추산한다. 정보 2 : 질병관리본부가 2011년 8월역학조사를발표하기전에일부도시의일반인구를대상으로조사한결과, 가습기사용비율은 37.2퍼센트이고가습기살균제사용비율은 18.1퍼센트였다. 이내용은 2012년한국환경보건독성학회지에질병관리본부의연구자들이논문으로발표했다. 정보 3 : 서울대학교보건대학원직업환경건강연구실이환경보건시민센터와함께 2015년 12월여론조사전문기관인리서치뷰에의뢰하여전국성인남녀 1000명을대상으로 ARS-RDD방식의휴대전화여론조사를실시했는데, 22퍼센트가가습기살균제사용경험이있었고사용자중에서 20.9퍼센트가 ' 사용중건강피해경험 ' 을호소했다. 정보 4 : 검찰수사팀의수사과정에서알려진내용으로옥시측이호서대학교에의뢰한가습기살균제사용시실내대기중살균제농도조사에서 30채의아파트에서가을과겨울두차례조사했더니 60회중에서 2회가고농도로조사되었다.[1] 그림 8. 환경보건시민센터의가습기살균제잠재적피해자추산 [1]

37 이러한추산은제한된정보를감안하였을때전반적으로타당한추산으로판단된다. 다만, 해당설문문항을고려할때, 정보 2 및정보 3의수치를 2010년에만해당하는것으로해석하기보다는 2010년이전의경험도포함하는누적된비율로보는것이타당하다고판단된다. 그리고정보 4의경우는피해자수산출에이용될수있을만큼의신빙성이확보된자료로보기어렵다고생각된다. 2) 전병학등 (2012)[2] 의연구원자료분석결과이연구는환경보건시민센터의가습기살균제잠재적피해자추산에사용된정보중하나로서, 가습기살균제사건이전국적으로알려지기전에수행되었다는큰장점이있다. 반면, 하나의도시에한정되었고표본수가작다는제한점이있다. 경기도광명시거주민 94명을대상으로 2006년에서 2011년 8월까지 (5년 8개월간 ) 가습기및가습기살균제사용경험을조사한결과, 전체기간에대해가습기사용비율은 37.2%(35명 ), 가습기살균제사용비율은 18.1% 로나타났다. 가습기사용일수는 1주일에평균 4.8일, 하루중가습기를사용하는시간의경우낮시간에는평균 3.8시간, 밤시간에는평균 5.3시간으로조사되었다. 또한, 월별로가습기사용비율을나타내면그림 9에서와같이겨울이시작되는시점에서봄철에걸친기간동안에사용비율이가장높았다. 이연구의원자료를확보하여살펴본결과, 가습기살균제에대한조사는연단위로조사된것을알수있었다. 그림 9. 월별가습기사용비율과추정된월별가습기 살균제사용비율

38 원자료를확보한후실제로가습기및가습기살균제사용비율을산출한결과는그림 10과같다. 전체기간에대해서는가습기사용비율은 37.2%, 가습기살균제사용비율은 18.1% 로나타났지만, 연도별로구분하여각각에대해사용비율을산출해보면, 가습기사용비율의경우 2008년에 11.7% 로가장낮았고, 2011년에 20.2% 로가장높았다. 가습기살균제사용비율의경우에는 2008년에 4.3% 로가장낮았으며, 2010년에 7.4% 로가장높게나타났다. 그림 10. 연도별가습기및가습기살균제사용비율 1 년단위를 10 월부터 9 월까지로하였을경우에는그림 11 과같이나타났다. 그림 3 과 비교하였을때 2008 년에가장낮게나타난점은동일하였다. 그림 11. 연도별가습기사용비율 : 1 년단위를 10 월부터 9 월까지로하였을경우

39 가습기사용연수 ( ) 정보를제공한 29 명에대해사용연수를정리하면그림 12 와같다. 5~6 년간장기간에걸쳐사용하는경우는 9 건 (31%) 이었다. 그림 12. 가습기사용연수분포 1 년단위를 10 월에서 9 월까지로하였을경우는그림 13 과같다. 겨울한철만사용한 경우가 13 건으로 45%, 4~5 년장기간사용한경우는 8 건으로 28% 를차지하였다. 그림 13. 가습기사용연수분포 : 1 년단위를 10 월부터 9 월까지로하였을경우

40 가습기의월별사용률변화 ( ) 를그래프로나타내면그림 14와같다. 가장사용비율이높은 1월을선으로이으면그림 8과유사한형태를보이는것을확인할수있다. 2006년에서 2013년간가습기살균제로인한월별간질성폐질환소아환아수를그린그래프와비교하면매우유사한분포를보이는것을알수있다. 그림 14. J 월별가습기사용명수분포 (2006~2011) 그림 15. 월별가습기사용명수분포와월별간질성폐질환소아환아수분포비교

41 가습기살균제사용연도 ( ) 정보를제공한 16 명에대해사용연수를정리하면 그림 16 과같다. 4~6 년간장기간에걸쳐사용한경우는 4 건 (25%) 이었다. 그림 16. 가습기살균제사용연수분포 3) 산모 영유아의환경노출에의한건강영향조사 (MOCEH) 자료분석결과 Chang et al.(2012)[3] 은 MOCEH 자료를이용하여 2006년 ~2010년간가습기사용비율을보고하였다. 총 1,144명의임신부를대상으로한설문자료를분석한결과총 323명 (28.2%) 이가습기를사용한다고응답하였다. 1주일간가습기사용일수는평균 4.6일, 하루중사용시간은평균 7.3시간이었다. 가습기사용비율을지역별로비교하면, 서울이 34.7%, 울산 26.2%, 천안 24.7% 이었다. 2006년에서 2010년간전체 MOCEH 자료중기본설문과추가설문에모두응답한 1,081명의임산부를대상으로, 임신당시와출산이후조사시의가습기사용비율이연도별로어떻게변화하는가를살펴보면그림 13과같다. 모든연도를통합할경우가습기사용비율은 33.8%, 지역별로는서울 31.3%, 천안 38.3%, 울산 32.6% 였다. 전반적으로 2006년에는임신중에약 50% 정도가가습기를사용하는것으로나타났으나, 2009년까지급격히낮아지는경향을보이다가 2010년에는약간증가하는경향을보였다. 그러나서울, 천안, 울산세지역간에연도별양상에있어차이를보였다. 또한, 임신중에더많이사용하는것으로나타났으며출산후에는감소하는경향을보였다. 2006년이후에감소하는경향은 Jeon & Park (2012)[2] 과동일하게관찰된다

42 전체 서울 천안 울산 그림 17. MOCEH 자료에서임신당시기본조사시 ( 파란색 ) 와출산이후추가조사시 ( 빨간색 ) 의가습기사용률 (2006 년 년 )

43 4) 아동패널 (PSKC) 조사결과 2015년아동패널연구에서는 7세아동 1,500명에대해가습기사용및가습기살균제의사용여부에대해조사하였다. 태어나서한번이라도가습기나가습기살균제를사용한적이있는지를조사한결과, 1,572명중 1,192명인 75.8% 가가습기를사용한적이있으며, 411명인 26.1% 가가습기살균제를사용한적이있었다. 태어나서지금까지에대해질문하였으므로, 가습기살균제는 2008년에서 2011년까지약 3년간의누적사용비율로볼수있다. 전반적으로 Jeon & Park (2012)[2] 연구나 MOCEH 연구에비해상당히높게나타난결과이다. 5) 가습기살균제사용에관한여론조사결과 2011년 9월 21일에전현희의원실에서데일리리서치에의뢰하여수행한여론조사 (n=1,000) 에서가습기살균제사용여부를묻는질문에조사대상의 23.7% 가 사용해본적이있다, 67.6% 가 사용해본적이없다, 8.7% 가 잘모른다 로응답하여, Jeon & Park(2012)[2] 의연구보다가습기살균제사용비율이더높게조사되었다. 이조사는가습기살균제사건이알려지기시작한직후에시행한것으로큰의미를가진다고판단된다. 그러나응답률이낮다는제한점을가진다. 가습기살균제뉴스를잘모르는계층의 18.6% 가재구매의사를밝혔는데, 이수치는잠재적인고농도노출군의비율로도해석이가능할것으로보인다. 한편, 가습기살균제로인한피해소식을인지하고있는경우에도재구매의사를밝힌응답이 8.4% 로나타났다. 표 7. 가습기살균제사용에관한여론조사결과 [4] 1. 가습기살균제사용여부 2. 가습기살균제구매의향 3. 정부의입장에대한견해 빈도 퍼센트 있다 없다 잘모른다 있다 없다 살균제사용자제권고 살균제강제회수 잘모르겠음

44 6) 서울대보건대학원직업환경건강연구실조사결과 2015년 12월전국성인남녀 1,000명을대상으로 ARS-RDD방식으로여론조사를시행한결과 ( 조사기관 : 리서치뷰 ), 가습기살균제사용경험있다 고응답한경우는 22%, 가습기살균제사용자중에서 건강피해경험 이있다고응답한경우는 20.9% 로조사되었다. 가습기살균제를사용한경험이없는경우도포함하면전체인구중 4.6% (=22%*20.9%) 가가습기살균제로인한건강피해를경험한것으로나타났다. 본조사결과는 2011년 9월의데일리리서치의조사결과인 23% 와거의유사하다. 두조사는동일하게응답률이낮다는제한점을가진다. 본조사의응답률은 8% 였다 가습기살균제판매량관련자료 1) 국내가정의연도별가습기보급률 1994년부터 2013년까지가습기보급률을정리하면표 8과같다. 전국평균은 1994년 0.24에서 2004년이후에는 0.3 이상의수준으로높아졌으며, 가습기살균제사건이알려진이후인 2013년에는 0.10으로급격히낮아졌다. 지역별로나누어보면 2006년부터지역별로편차가매우크게나타나기시작하였음을알수있다. 예를들어, 2011년인천의경우 0.87로조사되어가장높은보급률을나타낸반면, 2011년제주의경우 0.03으로매우낮은수준을보였다. 2011년에급격히증가한지역과급격히낮아진지역이동시에관찰되는것은, 조사된시점이가습기살균제사건이알려지지전에조사된지역인가아니면이후에조사된지역인가에따른영향, 즉, 조사시점의영향으로추정된다. 연도별, 지역별가습기보급률을그래프로나타내면그림 18과같다

45 표 8. 연도별지역별가습기보급률 [5] 소계 서울 부산 대구 인천 광주 대전 울산 경기 강원 충북 충남 전북 전남 경북 경남 제주

46 그림 18. 연도별지역별가습기보급률변화양상

47 2) 가습기살균제도매판매량가습기살균제판매량관련정보로서 2015년이전에알려진것은 17년간 20여개종류의가습기살균제가매년약 60만개가판매되었다는것, 뉴가습기당번은 2001년부터 453만개가판매되었다는것이었다. 2016년국정조사시가습기살균제를판매한일부회사에서일부자료를확보할수있었다. 이자료로부터 2002년부터 2011년까지옥시가습기살균제제품과 SK 가습기메이트판매량추세변화를나타내면그림 19와같다. 이는도매판매량으로서공통적으로 2005년에가장많은매출량을보인후감소하다가 2010년에증가하는모습을보인다. 그림 19. 옥시가습기살균제제품과 SK 가습기메이트매출량의연도별추이 3) 이마트지점별판매량자료 (2010년 10월 ~2011년 3월 ) 가습기피해국정조사특별위원회를통해 2010년 10월부터 2011년 3월까지 6개월간전국의이마트지점 (144개지점 ) 별로옥시제품과애경제품을판매한실적을포함한원자료를확보하여분석하였다. 원자료는이훈국회의원실에서이마트사로부터전달받은자료이다

48 표 9. 이마트지점별옥시, 애경가습기살균제판매현황 : 2010 년 10 월 ~2011 년 3 월 [6]

49 사용자들이구매한제품별판매내역은폐손상인과관계가분명하게들어난 PHMG성분의옥시싹싹구매자가 76,081명이었고, 폐손상및기타장기손상여부를조사중인 CMIT MIT가주성분인애경가습기메이트구매자가 15,385명으로조사됐다. 가습기살균제판매량은각각옥시싹싹 115,538개, 애경가습기메이트 15,703개로합계총 131,238개가 6개월새판매되었다. 이기간 1인당가습기살균제구매량은약 1.43개로나타났다. 지점별판매량은 죽전점이 3,814개로가장많았고, 구성점 3,345 청계천점 3,287 순으로많았고산본점 2,996개를비롯하여분당, 자양, 용산, 은평, 성수 14개지점이 2,000개이상팔렸다 ( 표 3). 영등포, 구로, 월계, 서수원, 수지점, 원주, 일산점등 34개지점이 1,000개이상판매됐다. 지점별구입자수는 죽전점이 2,402명으로가장많았고 산본점 (2,147명) 청계천점 (2,109명) 분당점 (2,108명) 용산점 (1,961명) 순으로많았다. 판매량의지역별분포는그림 20에나타나있는데, 대도시중심으로분포함을알수있었다. 구매자수의지역별분포는표 10에요약하였다. 2010년인구를기준으로하였을때, 전체적으로인구 1000명당 1.90명이구매하였고, 지역별로는경기지역, 서울지역, 강원지역, 인천지역, 대구지역순으로인구 1000명당구매자수가많았다. 6개월동안의 1인당구매병수를산출하면그림 21과같다. 구매자중약 67.7% 인 6만 1,913명은이마트회원으로, 이들은이름과주소, 신용카드번호, 회원번호까지확인이가능하고현금구매했어도구매내역을확인할수있는것으로나타났다. 비회원인 2만 9,553명의경우에도자신이사용한신용카드번호를통해언제어디서어떤가습기살균제를얼마나구매했는지확인할수있었다고한다. 그림 20. 이마트가습기살균제 ( 옥시, 애경 ) 판매량의지역별분포 : 2010 년 10 월 ~2011 년 3 월

50 표 10. 이마트가습기살균제 ( 옥시, 애경 ) 구매자수의지역별분포 구매자수 2010년인구 ( 명 ) 인구 1000명당 서울특별시 27,623 9,631, 부산광역시 3,749 3,393, 대구광역시 4,231 2,431, 인천광역시 5,191 2,632, 광주광역시 672 1,466, 대전광역시 1,277 1,490, 울산광역시 662 1,071, 경기도 32,899 11,196, 강원도 3,212 1,463, 충청북도 1,056 1,495, 충청남도 1,613 2,000, 전라북도 1,253 1,766, 전라남도 1,204 1,728, 경상북도 3,637 2,575, 경상남도 2,394 3,119, 제주특별자치도 , 합계 91,154 47,990,

51 인당이마트가습기살균제 옥시 구매병수 인당이마트가습기살균제 애경 구매병수 그림 인당이마트가습기살균제구매병수분포

52 2.2.3 설문조사결과본연구에서는 2가지설문조사를수행하였다. 하나는전국을대표하는일반인표본에서가습기및가습기살균제사용률을산출하기위한조사로서연도별, 지역별, 인구집단별 ( 임신부있는가정, 7세이하의아이가있는가정 ) 로가습기사용비율과가습기살균제사용비율을산출하였다. 다른하나는전국을대표하는일반인을대상으로가습기살균제를사용한사람을대상으로하여, 노출특성 ( 강도및기간 ) 의분포를조사함으로써기존연구결과와비교하고, 고노출인구를추정하는데활용하고자하였다. 또한, 이조사에서는건강피해경험사례와비율도알아볼수있도록계획하였으며, 가능한경우 capture-recapture 방법을적용하기위하여피해자신고여부도조사하였다. 1) 일반인대상가습기및가습기살균제사용비율조사가습기사용률및가습기살균제사용률파악을위한조사는국내의한리서치회사에의뢰하여전국적으로성, 연령, 지역을대표하는표본을대상으로방문조사형식으로수행하였다. 단, 제주지역은제외되었다. 2016년 11월 (1차) 및 2017년 2월 (2차) 두차례에걸쳐각각 1,500명, 1,501명에대해조사한결과를정리하였다. 조사한문항은 1993년에서 2011년에걸쳐가습기및가습기살균제사용여부, 가습기및가습기살균제를사용한기간 (1년단위 ), 가습기살균제를사용할당시주로거주한지역, 1993년에서 2011년에걸쳐가정내에서임산부가있었는지그리고, 7세이하의아이가있었는지여부등이었다. 현재거주하고있는주택형태및가습기살균제를사용하였을당시주로거주한주택의형태는 2차조사시에만설문문항에포함되었다. 본결과는 1990년대초까지과거의가습기및가습기살균제사용여부를기억에의존하여답하여야하므로, 20대이하의젊은층의응답이정확하지않을가능성이높다. 따라서, 분석시전체대상자에대한결과와 20대이하연령층을제외한경우의결과를동시에제시하였다. 가. 조사대상자특성남녀가거의동일한비율을차지하고있으며, 현재거주지는경기도가 23.8% 로가장많고, 다음으로서울 (20.2%), 경남 (7.0%), 부산 (7.0%), 인천 (6.1%), 경북 (5.5%) 등의순으로많았다. 연령대는만 60세이상 23.6%, 만 40~49세 21.0%, 만 50~59세 19.9% 만 30~39세 18.0%, 만 19~29세 17.5% 의순이었다 ( 표 11). 학력의경우고졸 (44.6%) 이가장많았으며, 직업은블루칼라 (31.0%), 현재주택형태는아파트 / 주상복합 (52.8%) 이가장많았다

53 표 11. 가습기및가습기살균제사용비율조사대상자 전체 20대이하제외 N % N % 성별 남 녀 지역별 서울 부산 대구 인천 광주 대전 울산 경기도 강원도 충청북도 충청남도 ( 세종시포함 ) 전라북도 전라남도 경상북도 경상남도 만 19~29세 연령 만 30~39세 만 40~49세 만 50~59세 만 60세이상 학력 초졸이하 중졸 고졸 대졸이상 직업 화이트칼라 블루칼라 자영업 주부 학생 무직 / 은퇴 / 기타 계 현재주택형태 아파트 / 주상복합 오피스텔 일반단독주택 다가구단독주택 연립주택 / 다세대 / 상가주택 기타 계

54 나. 지역별가습기및가습기살균제사용비율전체적인누적가습기사용비율은 24.0%, 누적가습기살균제사용비율은 5.7% 였다 ( 그림 22). 20대이하를제외할경우는각각 25.8%, 6.7% 로나타났다 ( 그림 23). 그림 22. 지역별가습기및가습기살균제사용비율 그림 23. 지역별가습기및가습기살균제사용비율 (20 대이하제외 )

55 다. 연도별가습기및가습기살균제사용비율가습기및가습기살균제사용비율을연도별로구분하였을경우에는전반적으로증가추세를보였다. 가습기사용비율은 1994년 4.5% 에서 2010년에 6.6% 로증가하였으며가습기살균제사용비율은 1994년 0.5% 에서 2010년 1.1% 수준으로증가하였다. 가습기살균제사용비율은 2005년에가장높았다 ( 그림 24). 20대이하를제외하였을경우는, 가습기사용비율이 1994년 4.5% 에서 2010년에 7.0% 로증가하였으며가습기살균제사용비율은 19994년 0.6% 에서 2010년 1.2% 수준으로증가하였다. 20대이하를제외하였을경우에도역시가습기살균제사용비율이 2005년에가장높게나타났다 ( 그림 25). 그림 24. 연도별가습기및가습기살균제사용비율의변화 ( 단위 : %) 그림 25. 연도별가습기및가습기살균제사용비율의변화 (20 대이하제외 )( 단위 : %)

56 라. 가습기및가습기살균제사용기간가습기살균제사용기간의분포는 20대이하를제외하였을경우와제외하지않았을경우간의차이는거의없었다. 3년동안사용한경우가가장많았으며 (25.9%), 다음으로 2년동안사용한경우 (21.2%), 4년동안사용한경우 (13.3%) 의순으로많았다 ( 그림 26, 27). 그림 26. 가습기사용기간 ( 년 ) 가습기살균제사용기간의경우가습기사용기간보다 1 년에걸쳐짧은기간동안 사용하는비율이더크게나타났다 (21.7%). 그림 27. 가습기살균제사용기간 ( 년 )

57 마. 가습기살균제사용당시주거주지역가습기살균제사용당시의거주지역은서울이가장높았고 (30%), 다음으로경기 (23%), 인천 (9%), 부산 (8%), 전북 (5%), 경남 (4%) 의순으로나타나수도권이 62% 를차지하였다 ( 그림 28). 그림 28. 가습기살균제사용당시주거주지역 (n=166, 20 대이하제외 ) 바. 임산부가있었던가정의가습기및가습기살균제사용비율임신부가있었던가정에서의가습기및가습기살균제사용비율은각각 51.6% 와 16.5% 로임신부가없었던가정에서각각 15.3% 와 2.7% 와비교하여각각 3.2배, 6.2배높은것으로나타났다 ( 그림 29). 그림 29. 임산부가있었던가정의가습기및가습기살균제사용비율 (20 대이하제외 )

58 사. 7세이하아이가있었던가정의가습기및가습기살균제사용비율 7세이하아이가있었던가정에서의가습기및가습기살균제사용비율은각각 45.6% 와 14.2% 로임신부가없었던가정에서각각 31.7% 와 11.8% 와비교하여각각 3.2배, 2.7배높은것으로나타났다 ( 그림 30). 그림 세이하아이가있었던가정의가습기및가습기살균제사용비율 (20 대이하제외 ) 아. 가습기사용시주택형태가습기를사용한사람을대상으로 (20대이하제외 ) 주로거주하였던주택형태는아파트 / 주상복합의경우 53.7%, 일반단독주택 17.7%, 연립주택 / 다세대 / 상가주택 14.7%, 다가구단독주택 10.8% 의순으로나타났다 ( 표 12). 표 12. 가습기사용시주거주지의주택형태 N % 아파트 / 주상복합 일반단독주택 다가구단독주택 연립주택 / 다세대 / 상가주택 기타 계

59 2) 일반인가습기살균제사용자의노출특성과건강피해경험가습기살균제로인한건강피해신고자가아닌일반인을대상으로가습기살균제를사용한노출특성과건강피해경험을온라인조사를수행하였다. 2016년 11월에총 1,555건이조사되었으나, 일부노출특성과건강피해관련문항은응답자의가족모두에대해조사되었으므로가족을모두포함할경우조사대상은총 3,993명이었다. 가습기살균제사용특성으로응답자의가정에서가습기살균제를사용한연도, 제품명, 구입장소, 가습기살균제를사용할당시주로거주하던지역, 가정외장소에서의가습기살균제사용경험, 가정에서가습기살균제에주로노출된공간, 가습기를사용한월, 일주일에가습기를사용한일수, 하루중가습기사용시간, 가습기살균제한통의사용주기, 살균제의투입주기, 1회투입시투입량을조사하였다. 또한가족구성원개개인에대해서 1일평균취침중노출시간과기상중노출시간, 그리고, 취침시가습기살균제에노출된가족중가습기가분무되는곳과가장가까이에서취침한사람은누구인지를조사하였다. 가습기살균제사용시건강이상경험에대해서는가족구성원개개인에대해서건강상이상 ( 새로이질병이발생하거나기존의질병이악화되는경우 ) 이나타난적이있는지여부, 건강이상증상이발생하거나악화된시기, 구체적인증세, 병원진료를받았는지여부, 진단명, 가습기살균제피해자신고여부를조사하였다. 또한, 응답자의일반적인사항으로학력, 월평균가구소득, 직업을조사하였다. 가. 조사대상자특성 1 응답자특성온라인조사에참여한조사대상자의지역별분포를보면경기지역이가장많았으며 (23.9%), 다음으로서울 (19.7%), 부산 (7.1%), 경남 (6.4%), 인천 (5.9%), 경북 (5.1%) 순이었다. 연령분포는온라인조사의특성상 60세이상의참여자의비율 (10.4%) 이다른연령대에비해서낮게조사되었다. 학력은대부분대졸이상이었으며 (77.2%), 직업분포는사무 / 기술직이가장많은부분을차지하였는데 (41.8%), 이역시온라인조사의특성을반영한다고할수있다 ( 표 13)

60 표 13. 가습기살균제사용자온라인조사대상자특성 성별 지역 지역크기 나이 학력 변수 구분 N % 남 여 서울 부산 대구 인천 광주 대전 울산 세종 경기 강원 충북 충남 전북 전남 경북 경남 월평균가구소득 직업 17. 제주 대도시 중소도시 읍 / 면 ( 군지역 ) ~29세 ~39세 ~49세 ~59세 ~75세 초등졸이하 중졸 고졸 대졸이상 만원이하 ~399만원 ~599만원 ~699만원 만원이상 농업 / 수산업 / 축산업 자영업 판매 / 서비스직 기능 / 숙련공 일반작업직 사무 / 기술직 경영 / 관리직 전문 / 자유직 전업주부 학생 무직 기타 계

61 2 가족단위특성가족을포함한 3,993명의연령분포를보면 50대가가장많았으며, 20대가그다음으로많았다. 성별분포는남녀가거의동수였으며, 가습기살균제사용당시의같이거주한가족수는 1명인경우가 30.9% 였으며, 다음으로 4명 (23.7%), 3명 (22.8%) 의순이었다 ( 표 14). 표 14. 온라인조사참여자의가족단위특성 변수 구분 N % 연령 10세미만 대 대 대 대 대 대 대이상 결측치 성별 남 1, 여 1, 계 3, 가족수 계 1, 나. 가습기살균제사용특성 1 연도별가습기살균제사용비율가습기살균제사용자의연도별사용기간을살펴보면, 최근에사용한사람들이더많이참여하였음을알수있다. 이는실제사용비율을일정부분반영하는것일수도있으나과거에대한기억소실로해석될수있는여지도있다 ( 그림 31)

62 그림 31. 일반가습기살균제사용자의연도별사용비율 (%) 2 가습기살균제사용기간분포 가습기살균제사용기간을살펴보면대부분 2 년이내 (77.3%) 의짧은기간동안 사용한것으로나타났다 ( 그림 32). 그림 32. 일반가습기살균제사용자의사용기간 ( 년 )( 단위 : %)

63 3 제품별사용비율현재까지유통된가습기살균제 22종을사진과함께제시하고주로사용한순서대로최대 3가지까지선택한결과를정리하였다 ( 표 15). 총 1,555명중 327명 (21%) 이기억이잘나지않는다고응답하였으며, 응답한 1,228명중에서가장많이사용한가습기살균제제품은옥시싹싹 New 가습기당번 (64.3%) 이었다. 그다음으로애경가습기메이트 (36.5%), 이마트가습기살균제 (27.2%), 홈플러스가습기청정제 (23.3%), 롯데마트와이즐렉 (13.4%), GS마트함박웃음 (9.8%), 산도깨비가습기퍼니셔 (8.6%), LG 119 가습기 (8.3%), 홈키파가습기 (5.7%), 세퓨가습기살균제 (4.0%), 맑은나라가습기 (3.1%) 의순으로나타났다. 표 15. 일반가습기살균제사용자의제품별사용비율 ( 총 1,228명응답자중 ) 순위 가습기살균제명 N % 1 옥시싹싹 New 애경가습기메이트 이마트가습기살균제 홈플러스가습기청정제 롯데마트와이즐렉 GS마트함박웃음 산도깨비가습기퍼니셔 LG 119 가습기 홈키파가습기 세퓨가습기살균제 맑은나라가습기 아토세이프 홈워쉬가습기살균제정 베지터블홈가습기클린업 엔위드 ( 발포정 ) 가습기무균 하이지어 ( 필터용 ) 아토오가닉 항알레르겐 하이지어 ( 담채형 ) 에어가드리퀴드 클라나드 가습기살균제의주요구입처가습기살균제를주로구입한구입처는대부분대형마트 ( 이마트, 홈플러스등 ) 였으며 (89.9%), 그외슈퍼 (7.3%), 인터넷 (2.7%), 기타 ( 선물받음, 약국 )(0.1%) 순이었다 ( 그림 33)

64 그림 33. 가습기살균제구입처 5 가정외사용장소가정외의여러장소에서응답자가가습기살균제를사용한경험에대한응답 ( 복수응답 ) 을살펴보면, 가정외의장소에서가습기살균제를사용한경험이없는경우가가장많았다 (47.1%). 직장 ( 사무실, 연구실등 ) 에서사용한경험이있는경우가 41.1%, 병원 14.5%, 학교 ( 교실등 ) 7.6%, 산후조리원 3.3%, 요양원 2.0% 의순이었다 ( 그림 34). 그림 34. 가정외에가습기살균제를사용한장소 ( 복수응답 )

65 6 가정에서가습기를주로사용한공간가정에서가습기살균제를탄가습기를주로사용한공간에대한응답을살펴보면, 침실이 51.6% 로가장많았으며, 거실 44.9%, 공부방 3.2% 의순으로나타났다 ( 그림 35). 그림 35. 가정에서주로사용한공간 7 가습기살균제의월별사용비율가습기를사용할당시, 1년중가습기를주로사용한개월에표기한결과를정리한결과, 12월과 1월에사용비율이높게나타났으며 ( 각각 73.6%, 67.7%), 5월, 6월에가장낮게나타났다 ( 각각 5.5%, 2.9%)( 그림 36). 그림 36. 가습기살균제월별사용비율

66 8 일주일평균가습기사용일수분포가정에서가습기를사용할당시, 일주일에몇일간사용하였는가에대한응답을살펴보면, 5일이 24.3% 로가장높았고, 7일이 24.1%, 3일이 20.8% 로높게나타났다. 한편 1일이 3.4% 로가장낮았다. 일주일에평균사용일의평균은 4.55일표준편차는 1.82일이었다 ( 그림 37). 그림 37. 일주일평균가습기사용일수분포 피해신고자자료 (n=868) 의일주일평균가습기사용일수분포와비교하면, 피해신고자의경우대부분 (84.2%) 이 7 일동안사용하였다고조사되어대조적이다. 피해신고자에서일주일에평균사용일의평균은 6.49 일표준편차는 1.29 일이었다 ( 그림 38). 그림 38. 일주일평균가습기사용일수분포 : 피해신고자자료 (n=868) 와온라인조사 (n=1,555) 간비교

67 9 가습기사용시작시간및종료시간분포 1555명의응답자중에서 343명 (22.1%) 이대략적으로도기억이나지않는다고하였다. 응답한 1212명의자료를살펴보면, 주로저녁이나밤시간에가습기사용을시작하는경우가많았으며, 일부는아침시간에가습기사용을시작하는경우도있었다. 유사하게아침에종료시간이분포하는경우가많았으나, 낮시간동안사용하여저녁시간이나밤시간에종료하는경우도많았다 ( 그림 39). 그림 39. 하루중가습기사용시작시간과종료시간의분포 10 하루중가습기사용시간가습기사용시작시간과종료시간으로부터계산을통해산출된시간과, 직접하루중가습기사용시간을기입한결과를합산하여정리하였다. 3-4시간동안사용하는경우와 9~11시간동안사용하는경우가많은양봉성분포가관찰되었다. 가습기사용시작시간및종료시간분포와연계하여해석할때, 취침시계속작동이되도록하는그룹과취침에들어가기전이나낮시간에일정시간작동후끄는그룹을나타낸다는해석도가능하다 ( 그림 40). 하루중가습기사용시간의평균은 7.27시간, 표준편차는 4.31시간이었다. 이에비해피해신청자자료에서는평균이 13.3시간, 표준편차는 5.61시간으로나타났다

68 그림 40. 하루평균가습기사용시간의분포 이에비해피해신청자자료는오른쪽으로더치우친분포를보이고있으며 ( 파란색 선 ), 24 시간사용한다고응답한경우도 17.1% 를차지하고있다 ( 그림 41). 그림 41. 하루평균가습기사용시간분포 : 피해신고자자료 (n=860) 와온라인조사 (n=1,375) 간비교

69 함께거주한가족을포함한자료 (n=3,993) 에서 1일평균취침시노출시간과 1일평균기상시노출시간의분포를살펴보면, 약 22% 정도가취침시노출되지않으며, 약 30% 정도는취침시간에만노출되는것으로조사되었다. 취침시노출시간은 6~8시간사이로노출되는경우가 36.2% 로가장많은분포를보였으며, 1-3시간노출되는경우도 26.3% 로많은부분을차지하는것으로나타났다. 기상시에노출되는시간은시간이길어질수록비율이낮아지는분포를보였다 ( 그림 42). 1일평균취침시노출시간의평균 4.15시간, 표준편차는 3.53시간이었으며, 1일평균기상시노출시간은평균 2.06시간, 표준편차는 2.41시간이었다. 이둘을합친하루중가습기살균제노출시간의평균은 6.21, 표준편차는 4.56이었다. 피해신청자자료에서는취침시노출시간의평균은 7.30시간, 표준편차 1.72시간이었다. 그림 일평균가습기살균제노출시간 : 취침시 vs. 기상시 (n=3,993) 이에비해피해신청자자료는취침시노출시간이대부분 8시간내외로분포하는모습을보이고있다 ( 파란색선 ). 피해신청자자료는건강피해를입은사람만을포함하고있는반면에온라인조사자료는건강피해를입지않은가족까지모두포함하고있기때문으로보이며, 취침시노출되는시간이건강피해와밀접한관련이있음을시사하는결과이다. 피해신청자자료에서 8시간에과도하게몰린형태를보이나이는대략적인값으로조사된것으로전체적인분포형태는유효하다고판단된다 ( 그림 43)

70 그림 일평균취침시가습기살균제노출시간분포비교 : 피해신고자자료 (n=872) 와온라인조사 (n=3,993) 간비교 11 가습기살균제한통의사용주기가습기살균제를사용할당시, 살균제한통의사용주기를묻는문항에 243명 (15.6%) 가기억이잘나지않는다고응답하였다. 응답한 1,312명중에서가끔몇번사용하였다는경우가 35.5% 로가장많았고, 두달에 1통정도사용한경우가 23.6%, 세달에 1통미만사용한경우가 22.0%, 한달에 1통정도사용한경구가 16.0% 순서로나타났으며, 한달에 2통이상사용한경우는 3.0% 로나타났다 ( 그림 44). 그림 44. 가습기살균제한통의사용주기

71 12 가습기살균제투입주기가습기살균제의투입주기를묻는문항에 301명 (19.4%) 이기억이잘나지않는다고응답하였다. 응답한 1,254명중에서 1주일에 3회미만으로투입한경우가 65.0%, 3~6회투입한경우가 21.5%, 하루에 1회투입한경우가 11.9%, 하루에 1회보다많이투입한경우가 1.6% 를차지하였다 ( 그림 45). 그림 45. 가습기살균제투입주기 피해신청자의가습기살균제의투입주기는오른쪽으로더치우친분포를보인다. 즉, 하루 1 회이상투입이 78.7% 로투입주기가훨씬더높은수준을보였다 ( 그림 46). 그림 46. 피해신청자자료의하루평균투입회수분포 (n=870) 13 가습기살균제투입량 가습기살균제를 1 회투입할때투입량은병뚜껑으로한번넣는정도를 10cc 로 보았을때대략적인양으로조사된것이며, 기억이나지않는다고응답한경우가

72 852 건으로 54.8% 를차지하였다. 응답한 703 명의가습기살균제투입량의분포를 살펴보면, 10cc 가 45.7% 로가장많았으며, 20cc(20.3%), 30cc(8.1%), 5cc(7.3%), 50cc(6.5%), 100cc(4.0%) 의순으로나타났다 ( 그림 47). 그림 47. 가습기살균제 1 회투입시투입량분포 피해신청자자료의경우도적은양에서유사한분포를보이고있는것으로보인다. 그러나많은양을투입하는비율은일반인사용자에서더높게나타나는경향이 관찰된다 ( 그림 48). 그림 48. 가습기살균제 1 회투입투입량분포 : 피해신고자자료 (n=865) 와온라인조사 (n=703) 간비교

73 다. 가습기살균제로인한건강피해경험 1 건강상이상경험비율가습기살균제사용시건강상이상경험을한응답자는 1) 기존질병이악화된경우가 231명으로 5.8%, 2) 새로운증세나질병이발생한경우가 286명으로 7.2%, 3) 기존질병악화와새로운증세나질병이발생한경우에모두해당하는경우가 38명으로 1.0% 로나타났다 ( 표 16). 1), 2), 3) 을모두합산하면 555명으로 13.9% 가건강피해경험을한것으로조사되었다. 그러나주관적으로가습기살균제와연관성이있다고판단하고응답한것이므로, 실제로는가습기살균제의영향을발생한것이아닐경우 ( 즉, 위양성 ) 도일부포함되어있다고판단된다. 표 16. 가습기살균제사용자의건강상이상경험비율 구분 N % 기존질병악화 새로운증세나질병발생 기존질병악화 + 새로운증세나질병발생 이상없었음 계 건강이상증세가습기살균제사용시건강상이상증상을보면, 555명중 67명 (12.1%) 이기억이나지않는다고하였으며, 421명 (75.9%) 이호흡기관련증상을경험한것으로나타났고, 116명 (20.9%) 이피부관련증상을경험한것으로나타났다. 기타증상으로알레르기, 두통, 목증상, 열, 구토, 수면장애, 눈, 폐암, 기타 ( 심장, 간암, 후두암, 몸살, 오한등 ) 이있었다 ( 표 17)

74 표 17. 가습기살균제사용자의건강이상경험 (555명중복수응답 ) 증상 N % 호흡기증상 기침 호흡곤란 천식 가래 쌕쌕거림 감기 기관지 폐렴 기타폐증상 기흉 폐색전 폐결핵 피부증상 가려움 아토피 피부발진 감염성피부염 기타증상 0.0 알레르기 두통 목증상 열 구토 수면장애 눈 폐암 기타 ( 심장, 간암, 후두암, 몸살, 오한등 ) 기억안남 병원진료경험가습기살균제사용으로건강상이상을느꼈다고응답한 555명중에 403명인 72.5% 가병원진료를받았다고하였다. 한편, 건강상이상을느꼈으나병원에가지않은경우는 125명으로 22.5%, 잘모르겠다고응답한경우는 27명으로 4.9% 를차지하였다 ( 표 18)

75 표 18. 가습기살균제사용자의병원진료경험 구분 N % 1. 새롭게발생한증상으로병원진료 기존의질병악화로병원진료 건강상이상을느꼈으나병원에안감 잘모르겠다 계 병원진료시진단명 ( 기존의악화된질병또는새로이발생한질병 ) 가습기살균제사용으로건강상이상을느껴병원진료를받았다고응답한 403명중에 298명인 73.9% 가진단명에응답하였다. 총 403명중 224명인 55.6% 가호흡기질환으로진단을받았으며, 72명인 17.9% 가피부질환으로진단을받은것으로나타났다. 새로이발생한질병으로병원진료를받은경우에한정하여빈도를산출하면, 228명중 137명인 60.1% 가호흡기질환으로진단을받았으며, 53명인 23.3% 가피부질환으로진단을받은것으로나타났다 ( 표 19)

76 표 19. 가습기살균제사용자의병원진료시진단명 ( 복수응답 ) 진단명 N % 호흡기 비염 천식 폐렴 기관지염 감기 COPD 기흉 폐색전 폐결핵 기타폐질환 피부질환아토피 / 피부염 기타알레르기 후두염등 두통 폐암 안질환 신장질환 간질환 기타 ( 뇌심혈관질환, 오한, 암, 혈소판감소증, 심장병, 소화장애, 중이염등 ) 피해자신고여부 가습기살균제사용으로건강상이상을느낀사람중에서가습기살균제피해자로 신고가되어있는경우는 57 명인 10.3% 였다 ( 표 20). 표 20. 가습기사용시건강이상경험자의피해자신고여부 구분 N % 가습기살균제피해자로신고되어있다 가습기살균제피해자로신고되어있지않다 계

77 2.2.4 가습기살균제노출인구추정 1) 가습기및가습기살균제사용비율본연구의설문조사를통해가습기사용비율은 25.8% 였으며, 임산부가있었던가정에서는 51.6%, 없었던가정에서는 15.3%, 7세이하아이가있었던가정에서는 45.6%, 없었던가정에서는 14.2% 로나타났다. 가습기살균제사용비율은 6.7% 였으며, 임신부가있었던가정에는 16.5%, 없었던가정에서는 2.7%, 7세이하아이가있었던가정에서는 13.9%, 없었던가정에서는 2.4% 로나타났다. 전국표본에대해수행된두선행연구 ( 전현희의원실, 서울대보건대학원 ) 에서가습기살균제사용비율이 23.7%, 22% 로조사된것과비교하면, 본연구에서조사된 6.7% 는 1/3 이하수준으로상대적으로낮게조사되었다. 이차이는설문조사방식의차이일수있는데, 즉, 두선행연구는모두 ARS-RDD 방식으로조사된것으로응답률이매우낮은 ( 서울대보건대학원의경우 8%) 반면본연구는전국을대표하는표본에대해서면접조사방식으로수행되었다. 또다른해석으로과거의사실을조사함으로써정확하게기억하지못하는현상을들수있겠으나, 20대이하대상자를제외한분석에서보정된측면이있으며, 역으로가습기살균제사건이널리알려짐으로써과거의사실을더잘기억해낼수있는효과도있을수있다고판단된다 ( 표 21). 따라서가습기살균제노출인구의추정에는본연구의조사결과를적용하도록하며, 기존연구결과는보완적으로검토하여활용하였다. 2) 노출인구추정가. 가습기살균제누적사용비율을이용한추정본연구의조사결과얻어진가정에서의가습기살균제사용비율을 2016년 12월우리나라주민등록인구인 5,170만명에적용하면 (5,170만*0.067), 약 346만명이가정에서가습기살균제에노출된것으로산출된다. 본조사에서조사된 1994년에서 2011년간임신부가있었던가정의비율과, 임신부유무에따라가습기살균제사용비율 ( 각각 16.5%, 2.7%) 을각각적용하였을경우합계약 343만명, 1994년에서 2011년간 7세이하아이가있었던가정의비율과, 7세이하아이유무에따라가습기살균제사용비율 ( 각각 13.9%, 2.4%) 을각각적용하였을경우합계약 402만명으로산출되었다 ( 표 22)

78 표 21. 가습기및가습기살균제사용비율을보고한조사요약 저자 ( 출처 ) 조사년도조사대상대상자조사수해당기간 가습기사용비율 가습기살균제사용비율 비고 Jeon Park & 2011 경기도광명시주민 ~ % 18.1% Chang al. et 2006~ 2010 MOCEH 연구참여자 : 서울, 1,144 천안, 울산 산모당시 입적 28.2% 원자료분석결과 33.8% 아동패널 (PSKC) 전현희원실 세아동 1,500 의 전국표본 1,000 전생애 ( 즉, 2008~2011) 전생애 ( 즉, 1994~2011) 75.8% 26.1% 23.7% A R S - R D D 방식 서울대 보 건대학원 12. 전국표본 1,000 전생애 ( 즉, 1994~2011) 22% A R S - R D D 방식, 건강피해경험비율 4.6% 본연구의 1 1, 전국표본 3, ~2011 설문조사 % ( 임신부가있었던가정 : 51.6%, 7세 이하아이가있었던가정 : 45.6%) 6.7% ( 임신부가있었던가정 : 16.5%, 7세이면접조사하아이가있었던가정 : 13.9%) 표 22. 임신부및 7 세이하아이유무에따른가습기살균제노출인구산출 구분 인구수 (2016 년 12 월기준 ) 인구수비율 가습기살균제사용율 가습기살균제노출인구 임신부 (+) 14,734, % 16.5% 2,431,193 임신부 (-) 36,965, % 2.7% 998,069 합계 51,700, % 3,429,261 7 세이하아이 (+) 24,143, % 13.9% 3,356,002 7 세이하아이 (-) 27,556, % 2.4% 661,346 합계 51,700, % 4,017,349 본연구에서실시한가습기및가습기살균제사용비율조사에서얻어진지역별가습기살균제사용비율을 2016년 12월인구에적용하였을경우약 343만명으로산출되었다. 조사에서제외된제주지역은전체평균의 1/2 수준으로가정하였다. 이가정의근거는 2010년 10월에서 2011년 3월까지이마트가습기살균제판매량

79 자료를통해인구 1,000 명당구매자수를각지역별로산출한표에서전체에비해 제주도의경우 1/2 수준으로나타난것이다 ( 표 23). 표 23. 지역별가습기살균제사용비율을이용한추정 지역 2016 년 12 월인구 가습기살균제사용비율 사용인구 서울 9,930, ,469 부산 3,498, ,332 대구 2,484, ,266 인천 2,943, ,231 광주 1,469, ,888 대전 1,514, ,205 울산 1,172, ,913 경기도 12,716, ,289 강원도 1,550, ,467 충청북도 1,591, ,892 충청남도 2,339, ,133 전라북도 1,864, ,775 전라남도 1,903, ,570 경상북도 2,700, ,277 경상남도 3,373, ,605 제주도 641, ,493 합계 3,436,

80 이상의수치는가정외에서의가습기살균제노출은포함되어있지않으며, 가습기 살균제에노출되었으나사망한사람은제외되어있어, 과소평가되었을가능성이 있다. 나. 연도별가습기살균제사용비율을이용한추정 1994년 ~2011년간인구통계자료와본연구에서조사된연도별가습기살균제사용비율을이용하여노출인구를추정할때는누적노출인구수에큰영향을미치는변수로서당해년도에만한시적으로사용하는비율이중요하다. 이비율에따라누적노출인구수가크게달라지기때문이다. 본연구에서수행한가습기및가습기살균제사용비율조사에서 1년간사용자는 21.7%, 2년간사용자는 23.8% 였다. 1년 (1~12월) 단위로응답한조사특성상겨울한철에사용하는비율을대략 22% 에서 46%(=21.7%+23.8%) 사이로볼수있다 ( 표 24)

81 표 24. 연도별가습기살균제사용비율을이용한노출인구수추정 년도 인구 가습기살균제사용비율 노출인구 당해년도만사용비율 0.22 당해년도만사용비율 0.34 당해연도만사용비율 0.46 신규누적신규누적신규누적 ,208, , , , , , , , ,637, , , , , , , , ,062, , , , , , , , ,475, , , , , , , , ,837, ,128 85, , , , ,206 1,169, ,163, , , , ,545 1,193, ,360 1,433, ,534, , ,431 1,115, ,174 1,416, ,918 1,718, ,877, , ,745 1,287, ,277 1,656, ,809 2,024, ,125, ,509 86,162 1,373, ,446 1,815, ,730 2,257, ,308, , ,016 1,483, ,518 1,992, ,019 2,502, ,485, , ,457 1,625, ,310 2,201, ,163 2,776, ,683, , ,611 1,904, ,071 2,548, ,531 3,192, ,887, ,633 88,224 1,992, ,056 2,723, ,888 3,454, ,130, ,301 98,248 2,090, ,564 2,899, ,880 3,709, ,404, , ,901 2,226, ,777 3,108, ,653 3,990, ,656, , ,326 2,410, ,478 3,365, ,629 4,320, ,879, , ,368 2,527, ,425 3,561, ,482 4,595, ,111, , ,832 2,648, ,581 3,758, ,330 4,868,257 계 9,863,325 2,648,227 3,758,242 4,868,

82 당해년도만사용하는비율을 1년간사용비율인 22% 로가정하면약 264만명으로산출되며, 2년간사용비율인 46% 로가정하였을경우에는약 487만명으로산출되었다. 실제겨울한철사용비율은이두지점사이에존재한다고볼수있다. 2년동안사용한경우의 1/2을한겨울철에이용하는것으로간주하면겨울한철사용하는비율이 0.34가되므로, 이값을적용할경우에는약 376만명이되며누적사용비율을이용한추정과크게다르지않은것을알수있다. 3) 연도별, 인구집단별, 지역별가습기살균제사용비율을이용한추정연도별, 인구집단별, 지역별가습기살균제비율을이용하여가습기살균제에노출되는인구를추정하기위해서는몇가지추가적인가정이필요하다. 즉, 모든연도에서가습기살균제사용비율이지역적인분포는누적비율의분포와동일하다고가정하고, 인구집단별구분을위해임신가구인구를해당연도의지역별출생아수에가구당평균가구원수를곱한값으로가정한다. 또한, 본연구에서산출된임신가구에서의가습기살균제사용에대한 OR 값인 6.2를모든연도와지역에적용한다. 당해년도에만사용하는비율을 0.34로적용하여누적노출인구를계산하였다 ( 표 25). 이러한추가적인가정하에 2011년까지가습기살균제에대한누적노출인구를산출하면, 임신가구인구에서약 67만명, 비임신가구인구에서약 305만명, 합계 372만명으로산출되었다. 이또한누적비율을이용한계산결과와유사한결과이다. 결론적으로가정에서가습기살균제에노출된인구는대략적으로 350만 ~400만명정도이상으로추정된다

83 표 25. 연도별, 인구집단별, 지역별가습기살균제사용비율을이용한추정 (1994 년부분예 ) 행정구역 ( 시군구 ) 별 가습기살균제사용비율 1994 년인구 1994 년가구수 1994 년출생아수 임신가구인구 비임신가구인구 OR 임신가구노출인구 비임신가구노출인구 전국 45,208,726 12,637, ,185 2,579,684 42,629,042 68, ,966 서울특별시 ,824,477 2,935, , ,886 10,176, , , 부산광역시 8.0 3,851,309 1,062,209 54, ,386 3,653, , , 대구광역시 5.2 2,327, ,201 36, ,187 2,203, , , 인천광역시 ,169, ,135 41, ,071 2,024, , , 광주광역시 1.4 1,260, ,364 22,571 83,351 1,177, , 대전광역시 6.5 1,210, ,690 21,397 76,502 1,134, , , 울산광역시 경기도 7.2 7,213,528 2,058, , ,252 6,728, , , 강원도 7.3 1,534, ,348 19,518 68,799 1,465, , , 충청북도 3.6 1,421, ,944 20,674 74,054 1,347, , , 충청남도 3.9 1,849, ,119 22,345 81,483 1,767, , , 전라북도 7.4 2,009, ,024 26,701 97,727 1,911, , , 전라남도 3.5 2,216, ,915 27,313 95,495 2,120, , , 경상북도 2.9 2,874, ,692 38, ,625 2,738, , , 경상남도 4.2 3,932,438 1,111,557 66, ,257 3,698, , , 제주특별자치도 , ,414 8,850 31, , , 년사용비율

84 2.2.5 가습기살균제피해자수추정 1) 가습기살균제사용자중건강피해경험자비율가습기살균제사용자중에서건강피해경험자의비율을조사한연구는제한적이다. 2015년 12월 ARS-RDD 방식으로 1,000명에대해조사한결과가습기살균제사용자중 (22%) 에서건강피해경험비율은 20.9% 였으며, 본연구의온라인조사결과, 가족구성원을포함한 3,993명에대해조사한결과는 13.9% 로차이를보였다. 본조사는표본수측면에서강점이있으며, 조사방식에있었어도온라인조사로시행되어건강피해와관련한다양한질문이가능하였다는장점이있다 ( 표 26). 표 26. 가습기살균제사용시건강피해경험비율에관한조사요약 저자 ( 출처 ) 조사년도 조사대상 서울대보건대학원 전국표본 본연구 전국표본 대상자수 1,000 1,555 ( 가족구성원 3993 명 ) 조사해당기간 전생애 (1994~2011) 건강피해경험비율 20.9% 비고 ARS-RDD 방식 1994~ % 온라인조사 2) 가습기살균제로인한건강피해규모추정가. 건강피해경험및병원진료비율을이용한직접적인추정본연구에서산출한가습기살균제사용자수 (350만 ~400만 ) 에건강피해경험및병원진료경험비율을직접적용하여계산할경우, 전체건강피해의경우 49만명에서 56만명정도가건강피해를경험한것으로계산된다. 새로운증상이발생한경우는 28만명에서 32만명, 기존의질병이악화된경우가 23만명에서 27만명정도로계산된다 ( 표 27). 또한, 건강피해로인해병원진료를받은경우는 35만명에서 40만명이며, 새로운증상으로병원진료를받은경우가 23만명에서 26만명, 기존의질병악화로병원진료를받은경우가 15만명에서 18만명으로계산된다. 새로운증상으로병원진료를받은경우는건강영향을대체로상대적으로크게경험한경우로볼수있다. 따라서, 적어도 23만명에서 26만명이새로운증상이발생하여병원을방문할정도의건강피해를입었다고판단된다. 여기에기존의질병악화로인해병원진료를받은경우를포함하면 35만명에서 40만명이건강피해를입었고, 병원을방문하여진료한기록이있을것으로추정된다

85 표 27. 건강피해경험및병원진료비율을통한건강피해규모추정 구분 가습기살균제사용자 3993명중비율 (%) 건강피해규모직접추정 사용인구 350 만명가정 사용인구 400 만명가정 건강피해경험 , ,000 새로운증상발생 , ,000 기존의질병악화 , ,000 병원진료 , ,706 새로운증상으로병원진료 , ,461 기존의질병악화로병원진료 , ,307 이러한결과는위양성이포함되어있을가능성을감안하여해석할필요가있다. 따라서, 진단명에기반하여건강피해규모를추정하는것이더신빙성이높은결과일수있다. 주요진단명별로진료받은건수를조사자전체인 3,993명중의비율로환산한후, 가습기살균제노출인구 (350만명에서 400만명 ) 에직접곱하여피해인구를산정하면, 비염의경우약 6만 8천명에서 7만 8천명, 천식의경우약 5만명에서 5만 7천명, 폐렴의경우약 2만명에서 2만 3천명정도로산출되며, 피부질환의경우 4만 6천명에서 5만 3천명정도로산출된다 ( 표 28). 중증폐질환을제외한나머지진단명에대해서같은방법으로건강피해규모를추정할수있지만, 상대적으로빈도가작아서정확한산출이어렵다고할수있다. 단, 중증폐질환의경우 3,993명중 2명이조사되어 0.05% 였으며, 이를가습기사용인구에적용하면약 1,700명에서 2,000명으로추정할수있다. 그러나이추정은 2건에불과하여통계적으로불안정한결과로볼수있다. 기존의질병악화로진료받은경우에는, 비염의경우약 4만 6천명에서 5만 3천명, 천식의경우만 500명에서만 2천명, 폐렴의경우약 5천명에서 6천명, 피부질환의경우약만 6천명에서만 9천명으로산출되었다

86 표 28. 진단명 ( 비염, 천식, 폐렴, 피부질환 ) 비율을통한건강피해규모추정 새로운증상으로진료 b 기존질병악화로진료 b 진단명 a N 가습기살균제사용자 3993 명중비율 (%) 사용인구 350 만명가정 사용인구 400 만명가정 N 가습기살균제사용자 3993 명중비율 (%) 사용인구 350 만명가정 사용인구 400 만명가정 비염 ,370 78, ,456 53,093 천식 ,962 57, ,518 12,021 폐렴 ,160 23, ,259 6,011 아토피 / 피부염 ,456 53, ,654 19,033 중증폐질환 ,753 2, a: 건강피해를입었다고응답한 555명중진단명에응답한경우는 298명임 ; 동일한사람이여러가지진단명을가질수있음 b: 명확한구분을위해서기존질병악화및새로운질병모두에해당되는경우는제외됨

87 나. Capture-recapture 방법을통한추정 본연구의온라인조사대상자 (n=3,993) 중에서건강피해경험자로신고되어 있다고한경우는 57 건으로조사되었다 ( 표 29). 표 29. 온라인조사참여자중건강피해경험자의피해자신고여부 구분 N % 가습기살균제피해자로신고되어있다 가습기살균제피해자로신고되어있지않다 계 한편피해신청자수는 2016 년 10 월 31 일현재 5,060 명, 11 월 31 일현재 5,226 명으로집계되었다 ( 표 30). 표 30. 시점별누적피해신청자수및누적사망자비율현황 시점 ( 일시 ) 피해신청자수 ( 누적 ) 사망자수 ( 누적 ) 사망자비율 ( 누적 ) 생존자수 ( 누적 ) 1 차조사마감 (2013.7~2014.4) 차조사마감 (2014.7~2015.4) 차접수마감 ( ) 1, ,055 4 차접수중 ( ) 1, ,580 ( ) 4, ,566 ( ) 5,060 1, ,005 ( ) 5,226 1, ,134 ( ) 5,432 1, ,301 Capture-recapture 방법은생태학분야에이용되는개체수추정방법으로역학자료간의완전성을평가하는데활용되는방법이다. 그림49의 (a) 에서와같이 n1, n2, m이주어졌을때, 전체규모 T는 [(m+n1+1)(m+n2+1)/(m+1)]-1로계산할수있다. 그림 49의 (b) 는온라인조사대상자수 (3,993명), 피해신청자수 (5,060명또는 5,226명 ), 그리고, 그둘사이에공통된 57명이라는수치를이용하여, capture-recapture 방법을적용하는과정을보여준다. 즉, 2016년 10월 31일기준으로집계된피해신고자수 5,060명이 49,268명 (=5,060x555/57) 의건강피해경험자에서나온것으로가정하고, 붉은선원과붉은점선원에대해 capture-recapture 방법을적용하면, 교집합부분이최소 57명에서최대 555명이될수있다. 전체규모 T는각각, 교집합부분이최소 57명일경우 472,306명, 최대 555명일경우 49,268명으로산출된다

88 (a) capture-recapture 방법의모식도 (b) 본연구에서 capture-recapture 방법의적용 : 2016 년 10 월 31 일기준피해신고자수 5,060 명이용 그림 49 capture-recapture 방법의모식도

89 동일한방식으로 2016년 11월 30일시점의피해신고자수인 5,226명에적용한결과를포함하여정리하면표 31과같다. 2016년 10월 31일시점의피해신고자수인 5,060명을적용하였을경우최소약 5만명에서최대 47만명, 2016년 11월 30일시점의피해신고자수인 5,226명을적용하였을경우최소약 5만천명에서약 49만명으로산출되었다. 이렇듯 Capture-recapture 방법을이용한방법을통해정밀한추정은가능하지않았다. 그러나, 최대로추정될수있는값이약 50만명으로산출된것은의미를가진다고판단되는데, 경험피해비율을직접적용한추정치와유사한결과라고할수있다. 표 31. Capture-recapture 방법을적용한가습기살균제피해자수추정결과 피해 피해신고자피해온라인설문공통경험자수기준신고자피해경험자피해자수시점수수수 (m) 추정치 n1 n2 T NUE 95LL 95UL ,060 49, , , , ,298 5,060 49, ,713 49,268 49,268 49, ,226 50, , , , ,534 5,226 50, ,330 50,885 50,885 50,885 다. 가습기살균제노출과건강영향간용량-반응관계를이용한추정 1 중증폐손상과연관된가습기살균제노출특성먼저가습기살균제사용과중증폐손상간연관성에대한기존의결과를요약하면, 유의미한노출특성으로서하루중평균사용시간, 하루평균취침시노출시간, 가습기까지의거리, 공기중농도추정값 ( 사용량과방크기를고려한농도 ), 초음파타입가습기, 영유아, 일주일에가습기사용일수등이확인되었다 ( 표 32)

90 표 32. 가습기살균제사용특성과중증폐손상간연관성에대한기존결과요약 저자 ( 출처 ) 조사년도 조사대상대상자수유의미한노출특성 연관성의방향 RR/OR/HR 질병관리본부보고서 2011 중증폐손상환자와대조군 18 cases, 121 controls 노출수준에대한평가가없었음 Park et al 피해신청자및가족 169 cases, 303 controls 하루중평균사용시간 하루평균취침시노출시간 가습기까지의거리 공기중농도추정값 ( 사용량과방크기를고려한농도 ) (+) (+) (-) (+) Q4(15-24) vs. Q1(<10): 2.1 ( ) Q3( ) vs. Q1(<10): 2.0 ( ) 0.5-1m vs. >1m: 2.7 ( ) <0.5m vs. >1m: 13.2 ( ) Q4( μg/m 3 ) vs. Q1(317.1): 2.6 ( ) Yang et al 중증폐손상환자와대조군 16 cases, 16 controls 초음파타입가습기 (+) Paek et al 피해신청자 ( 생존분석 ) 62 deaths <PHMG> 영유아 일주일에가습기사용일수 공기중농도추정값 <PGH> 영유아 (+) (+) (+) (+) 0~4 세 vs. >=20: ( ) 7 일 vs. others: 4.07 ( ) >800 μg/m 3 : 1.61 ( ) 남아유아 vs. 어른남성 : ( ) 여아유아 vs. 어른남성 : ( )

91 2 가습기살균제사용과건강피해간용량-반응관계 ( 설문조사자료 ) 본연구에서시행한온라인설문조사에서얻어진자료와피해신청자자료의가습기살균제와관련된노출강도를비교하면, 전반적으로피해신청자자료에서노출수준이높았다 ( 표 33). 두자료간에비교가능한노출변수는일주일평균가습기사용일, 하루평균가습기사용시간분포, 1일평균취침시노출시간, 가습기살균제투입주기, 1회투입시가습기살균제투입량등이었다. 이중에서 1회투입시가습기살균제투입량은큰차이없이유사한분포를보였으나, 나머지변수인일주일평균가습기사용일, 하루평균가습기사용시간분포, 1일평균취침시노출시간, 가습기살균제투입주기는피해신청자에서노출강도가훨씬더크게나타났다. 즉, 1회투입시가습기살균제투입량을제외한일주일평균가습기사용일, 하루평균가습기사용시간분포, 1일평균취침시노출시간, 가습기살균제투입주기는건강피해와용량-반응관계가성립함을알수있다. 표 33. 온라인설문조사자료와피해신청자자료의노출강도비교 노출변수 일주일평균가습기사용일 하루평균가습기사용시간분포 가습기살균제사용자 ( 온라인조사 ) 4.55 (±1.82) 골고루분포 7.27 (±4.31) 양봉형태 피해신청자 6.49 (±1.29) 7 일이대부분 13.3 (±5.61) 단봉형태 1 일평균취침시노출시간 4.15 (±3.53) 7.30 (±1.72) 대부분 8 시간으로조사됨 가습기살균제투입주기 하루에 1 회미만투입 : 86.5% 하루에 1 회이상투입 : 78.7% 1 회투입시가습기살균제투입량 10cc( 뚜껑한번 ) 약 50% 로동일, 유사한분포 용량-반응관계가확인되는변수중, 본연구에서가족구성원모두에대해개인별로평가된 1일평균취침시노출시간에대해건강피해경험과의연관성에대해서살펴보았다. 건강영향수준별로가습기살균제에대한노출시간을비교하면, 노출시간이길수록, 건강영향이더강하게나타나는경향을보였다 (P trend<0.001). 이는기존연구결과와유사하다고볼수있으며, 노출강도가건강피해정도에영향을미치는중요한변수임을보여준다 ( 표 34)

92 표 34. 건강영향수준별가습기살균제에대한노출시간 ( 온라인조사결과 ) 구분 N A: 1 일평균취침시노출시간 B: 1 일평균기상시노출시간 A+B: 하루평균노출시간 전체 4.15 (±3.53) 2.06 (±2.41) 6.18 (±4.39) 이상없었음 3, (±3.50) 1.94 (±2.28) 5.88 (±4.26) 기존질병악화 (±3.32) 2.43 (±2.30) 7.47 (±4.04) 새로운증세나질병발생 (±3.38) 2.91 (±3.19) 8.29 (±4.96) 기존질병악화 + 새로운증세나질병발생 (±4.83) 3.95 (±4.26) 8.71 (±6.13) P trend <0.001 <0.001 <0.001 하루평균노출시간을 0~3시간, 4~6시간, 7~9시간, 10~12시간, 12시간초과로나누고, 각각에대해건강이상경험비율을산출하면, 각각 8.2%, 13.3%, 13.8%, 22.3%, 27.7% 였다. 0~3시간을기준으로 OR(odds ratio) 를산출하면, 4~6시간노출되었을때 1.73(95% CI= ), 7~9시간노출되었을때 1.81( ), 10~12시간노출되었을때 3.22( ), 12시간이초과되었을때 4.30( ) 로서노출시간의증가에따라건강이상경험의비율이증가하는뚜렷한용량-반응관계가관찰되었다 ( 표 35). 주요진단명에대해살펴보면, 비염으로신규진단을받은경우 OR은 1.00(ref.), 1.96, 1.94, 2.84, 6.62, 천식으로신규진단을받은경우 OR은 1.00(ref.), 2.78, 1.04, 4.63, 9.37, 폐렴으로신규진단을받은경우는 1.00(ref.), 0.79, 5.60, 8.56, 13.0, 아토피 / 피부염으로신규진단을받은경우는 1.00(ref.), 3.97, 3.86, 8.66, 18.8으로나타나매우강한용량-반응관계가관찰되었다

93 표 35. 하루평균노출시간수준별가습기살균제로인한건강이상비율 ( 온라인조사결과 ) 구분 전체 0~3시간 4~6시간 7~9시간 10~12시간 12시간초과 N % N % N % N % N % N % 전체 건강이상경험이상없었음 건강이상경험 OR 건강이상경험 1.00 (ref.) 1.73 ( ) 1.81 ( ) 3.22 ( ) 4.30 ( ) 비염으로신규진단 아니오 예 OR 비염신규진단 1.00 (ref.) 1.96 ( ) 1.94 ( ) 2.84 ( ) 6.62 ( ) 천식으로신규진단 아니오 예 OR 천식신규진단 1.00 (ref.) 2.78 ( ) 1.04 ( ) 4.63 ( ) 9.37 ( ) 폐렴으로신규진단 아니오 예 OR 폐렴신규진단 1.00 (ref.) 0.79 ( ) 5.60 ( ) 8.56 ( ) 13.0 ( ) 아토피 / 피부염으로신규진단아니오 예 OR 아토피 / 피부신규진단 1.00 (ref.) 3.97 ( ) 3.86 ( ) 8.66 ( ) 18.8 ( )

94 3 하루평균노출시간수준별노출인구집단및건강피해규모하루평균노출시간을 0~3시간, 4~6시간, 7~9시간, 10~12시간, 12시간초과로나누고, 각각에대해건강이상경험비율을산출하면, 각각 8.2%, 13.3%, 13.8%, 22.3%, 27.7% 였다. 노출인구규모를 350만으로가정할경우 2011년연앙인구에적용하면건강피해규모는약 49만명으로산출되는데, 이를하루평균노출시간의수준별로건강피해규모를산출하면, 각각약 9만 6천 (19.8%), 10만, 12만, 11만, 6만으로분포한다. 이를피해자수비율 (%) 로나타내면각각 19.8%, 20.5%, 24.1%, 22.3%, 13.2% 이다 ( 표 36). 노출인구규모를 400만으로가정할경우건강피해규모는약 56만명으로산출되며, 하루평균노출시간수준별로각각약 11만, 11만, 13만, 12만, 7만으로분포한다. 피해자수비율은노출인구규모를 350만으로가정하였을때와동일하다. 이결과를그림으로나타내면, 하루평균 7~9시간노출되는수준에서가장많은피해자를보이고, 노출수준이높거나낮을수록줄어드는마름모형태를보인다고볼수있다 ( 그림 50). 노출시간수준별로신규진단 ( 비염, 천식, 폐렴, 아토피 / 피부염 ) 수를노출추정인구에적용할경우에는비염의경우노출수준이 7~9시간일때피해자수가가장많은것으로 (23.1%) 산출되었으며, 천식의경우양봉형태로나타나고 10시간이상일경우에피해자수가많았으며, 폐렴의경우대부분 7시간이상의수준에치우쳐서분포하였다. 아토피 / 피부염의경우 4~6시간노출시간수준부터많은영향이나타나는것으로보이며노출수준이높아질수록피해추정인구의비율이점점더증가하는경향을보였다 ( 표 37)

95 표 36. 노출시간수준별건강피해경험자수의분포산출 노출시간수준 설문조사참여자 N % N 건강피해경험자 경험비율 (%) 노출인구규모 350 만가정 인구집단규모 건강피해규모 추정인구분포 (%) 노출인구규모 400 만가정 인구집단규모 건강피해규모 추정인구분포 (%) 12 시간초과 ,405 63, ,463 73, ~12 시간 , , , , ~9 시간 , , , , ~6 시간 ,313 99, , , ~3 시간 ,180,691 96, ,349, , 노출인구 ,500, , ,000, , 노출되지않은인구 46,610,000 46,110,000 전체인구 (2011 년연앙인구 ) 50,110,000 50,110,000 표 37. 노출시간수준별신규진단 ( 비염, 천식, 폐렴, 아토피 / 피부염 ) 추정수의분포 ( 노출인구규모 350 만가정, 2011 년연앙인구이용 ) 노출시간수준 N 비염신규진단천식신규진단폐렴신규진단아토피 / 피부염신규진단 경험비율 (%) 추정인구 추정인구분포 (%) N 경험비율 (%) 추정인구 12 시간초과 , , , , ~12 시간 , , , , ~9 시간 , , , , ~6 시간 , , , ~3 시간 , , , , 노출인구 68, , , , 추정인구분포 (%) N 경험비율 (%) 추정인구 추정인구분포 (%) N 경험비율 (%) 추정인구 추정인구분포 (%)

96 그림 50. 노출수준별건강피해자분포 ( 예 : 노출인구규모를 350 만명으로 가정하고, 하루평균노출시간에따른건강피해경험비율을적용함 ) 4 일반인구기여위험분율산출 일반인구기여위험분율 (population attributable fraction, PAF) 은인구집단의모든 case( 환자 ) 중에서노출에기인하는비율 (%) 로서, 다음과같이계산된다. Population Attributable Fraction (PAF) = (proportion of cases exposed) (attributable proportion in the exposed) 일반인구기여위험분율을계산하는다른방식은다음과같다. P pop = the proportion of exposed subjects in the entire study population RR = the risk or rate ratio 일반인구를포함한연구에서산출된용량-반응관계즉, RR(OR) 값을이용하여해당질환에대한 PAF를대략적으로추정할수있다. 이러한이유로용량-반응관계

97 가정시가족대조군을이용한선행연구에서산출된 OR 값은이용되기어렵다고판단하였다. 그러나본연구의 1세부과제에서수행된환자-교차연구의경우에는가습기살균제사용이전상태의자기대조군을일반인구에준하는것으로간주할수있다고판단하여포함하였다. 노출인구비율가정시에는 RR(OR) 값이산출될때규정된바로그노출수준에해당하는인구가전체인구중차지하는비율을추정하여야한다. 정확한추정이어렵지만, 본연구에서산출된가습기살균제노출인구, 가습기살균제사용자노출특성등을이용하여근사적인비율을곱하여노출기준에부합하는인구비율을산출하고자하였다. 중증폐질환의경우 RR(OR) 값이 47.3로산출된바있는데, 그연구에해당하는노출인구비율을근사적으로 가습기살균제사용자비율 건강피해경험비율 2010년건강피해경험자중임신부가있는가정의인구비율 로간주하고 PAF(%) 값을추정하면 5.7이된다 ( 표 38). 천식과간질성폐렴에대한용량-반응관계가정에는본연구의 1세부과제에서수행된환자-교차연구결과를이용하였다. 천식의경우 1.57( 전체대상자, 질병발생이전노출만고려, 위험기간 6개월 ) 과 2.10( 전체대상자, 질병발생이전노출만고려, 위험기간 1년 ), 간질성폐렴의경우 2.4( 전체대상자, 질병발생이전노출만고려, 위험기간 6개월 ) 와 5.0( 전체대상자, 질병발생이전노출만고려, 위험기간 1개월 ) 을선택하였다. 노출인구비율가정에서는천식과간질성폐렴모두동일하게 가습기살균제사용자비율 취침시노출시간 6시간이상비율 로간주하였다. 이렇게산출된 PAF(%) 는천식의경우 1.6, 3.0, 간질성폐렴의경우 3.8, 10.1이었다

98 표 38. 가습기살균제로인한질환발생의일반인구기여위험분율의추정 대상질병 근거 ( 출처 ) 중증폐질환가습기살균제건강피해사건백서 천식 간질성폐렴 본연구 (1 세부 ) 본연구 (1 세부 ) 용량 - 반응관계가정 RR (OR) RR(OR) 추정에사용된대상자범위 a 47.3 임신부, 병원대조군 1.57 b 피해신고자 (1, 2 차 ), 자기대조군 d RR(OR) 추정시사용된노출요인 가습기살균제사용여부 가습기살균제노출후 vs. 이전 노출기준부합인구비율산출방법 노출인구비율 (Ppop) 가정 가습기살균제사용자비율 (0.067) (A) 건강피해경험비율 (0.139) (B) 2010 년건강피해경험자중임신부가있는가정의인구비율 (0.140) (C) 가습기살균제사용자비율 (0.067) (A) 취침시노출시간 6 시간이상 (0.420) e (B) 추정값 AxBxC= AxB= c b 피해신고자 (1, 2 차 ), 자기대조군 d 가습기살균제노출후 vs. 이전 가습기살균제사용자비율 (0.067) (A) 취침시노출시간 6 시간이상 (0.420) e (B) AxB= c 10.1 PAF(%) a: 가습기살균제를사용하지않는인구도포함되어야함 b: 전체대상자, 질병발생이전노출만고려, 위험기간 6개월 c: 전체대상자, 질병발생이전노출만고려, 위험기간 1년 d: 자기대조군을가습기살균제를사용하지않는인구에해당되는것으로간주 e: 피해신고자의경우대부분이취침시노출시간이 6시간이상임

99 이론적으로는 PAF(%) 를전체대상질병발생건수에곱하면가습기살균제로인해발생한건수가계산되는데, 산출된 PAF(%) 값자체가많은가정을포함하고있고, 대상질병의정의도간단하지않아가습기살균제로인해발생한건수는산출하지않았다. 이와관련해서는추가적인연구가필요하다. 상대위험도 (RR) 과기여위험분율 (AF) 의관계 기여위험분율 (AF, attributable fraction) 은노출인구에서의질병발생중에서노출로인해발생한비율을말하며, 상대위험도 (RR) 와는 AF=(RR-1)/RR의관계를가진다. 단, 이식에서 RR 값은계통적오류가개입되지않은 unbiased RR 이어야한다. RR이 1에서 15까지값을가질때의기여위험분율을계산하면, 0% 에서 90% 의분포를보인다. 본연구에서천식과간질성폐렴에대해, 일반인구기여위험분율을산출하는데이용된것과동일한값을적용하면다음과같은 AF 값을얻을수있다. 즉, 천식의경우값을 1.57에서 2.10, 간질성폐렴의경우 2.4에서 5.0으로가정하면, 각각 36~52%, 58~80% 로계산된다. 본연구를통한추정결과는가정내사용에한정하고있고, 사망자 ( 노령층포함 ) 나태아를포함하고있지않다는점과, 기억소실에의해가습기살균제를사용한사실을잊을수있다는점으로미루어과소추정의가능성이있다고할수있다. 반대로, 주관적증상호소비율로피해인구를산정할경우에는과대추정의가능성을배제할수없다

100 3. 가습기살균제독성학적특성 3.1. 구아니딘계열 (PHMG, PGH) 물리화학적특성 PHMG 와 PGH 는구아니딘계열의물질로서다음과같은이화학적특성을지니고 있다. IUPAC name Contents PHMG-P PGH Poly(iminocarbonimidoylimino-1,6-hexanediyl) Oligo(2-(2-ethyoxy)ethoxyethylgua nidium chloride) Chemical structure CAS No (Phosphate) (HCl) Formula (C 7 H 15 N 3 ) n (C 6 H 16 N 2 O 2 CH 5 N 3 HCl)x MW (g/mol) for monomer above for monomer M.P. ( C) B.P. ( C) for monomer vapor pressure (Pa, 25 C) - < 100 Pa (at 20 ) Water solubility (mg/l) 280 g/l very soluble for monomer log P for monomer for monomer Henry s law constant (25 C, Pa L mol -1 ) OH radical rate constant (cm3/molecule-s) Atmospheric half-life (h) - - PHMG는폴리머형태로존재하는고분자화합물질로 (CAS# ) 인산또는염산화물의형태로존재하는데, 인산화물 (CAS# ) 의경우위의구조식을보면인산기가포함된형태 [C7H15N3)n xh3o4p, Poly(iminocarbonimidoylimino-1,6-hexanediyl), phosphate] 이며, 염산화물은 1,6-Hexanediamine(CAS# ) 과 Guanidine-염산화물의혼합물 [(C6H16N2 CH5N3 Cl)x, Guanidine, hydrochloride (1:1), polymer with 1,6-hexane- diamine)] 이다 ( 그림 51). 단량체는 pka 값이 10.2로강한염기성으로추정되지만 PHMG는고분자화합물로존재한다

101 H 2 N NH 2 NH HCl H 2 N NH 2 그림 51. PHMG HCl 의구조식 PHMG 의구조적특성 PHMG 는가지 (branch) 의형태에따라여러가지화학적구조를가질수있는데, type A-C 는선형구조를가지는반면, type D-G 는가지구조를가지고있다 ( 그림 52). 그림 52. PHMG 의 Type A~G 에대한분자구조 [14] 가습기살균제제품에포함되었던 PHMG시료는대부분 type A-C의선형구조를가지는물질로알려져있다. type A-C의올리고머만측정된것으로미루어 polymerization 반응이비교적초기단계에서멈춘것으로추정할수있다. 평균분자량은수평균 (Number-average molecular weight) 이 Da, 무게평균 (weight-average molecular weight) 이 Da의범위에서나타났으며, 이는올리고머를구성하는단량체의개수가약 4개정도에해당하는것으로볼수있다 [14]

102 3.1.2 노출특성 물리화학적특성에따른노출형태 PHMG와 PGH는수용성이크고반응성이높은물질로구성된고분자물질이며, 단량체도휘발성이낮아가스상보다입자상에어로졸형태로노출되며, 입자크기에따라큰것은상기도와기관지에머물고, 작은것은세기관지와기관지말단, 폐포까지전달될수있다. 호흡기노출시나리오 호흡기노출가능성가습기분무에따른액상에어로졸, 미세분진형태로호흡기노출이가능할것으로판단됨 호흡기를통한전신흡수의가능성구아니딘계의경우수용성이높은입자라도일단폐포의점막층에녹아들어간이후대부분은이온화된올리고머의형태로머물러있을것으로판단되며, 일부전신흡수가가능할것으로판단됨 경피 ( 硬皮 ) 노출시나리오 피부노출가능성직접가습기에어로졸을피부에쏘이면비휘발성으로피부에잔류하지만액상 ion-pairing형태로존재하는물질의피부투과는확인될필요가있음. 다만, 분자량이평균 1000 이하로서일부피부투과의가능성이존재함 피부를통한전신흡수의가능성경피독성동물실험결과를볼때, 피부투과후전신순환의가능성을배제하기어렵지만, 정량적으로확인될필요가있음 독성기전구아니딘계열의살균제는친전자체로서의특성을지니며산화환원전위에따라산화제로분류되는물질 ( 비특이적반응 ) 과특정작용기에선택적반응을하는여타친전자체 (isothiazolinones) 로구분이가능하다. 애초 PHMG는살균제로개발되었으며탈수소효소활성을저해시키고세균세포막에손상을일으켜살균작용을일으킨다고한다 [15]. PGH는 Ethanamine, 2,2'-[1,2-ethanediylbis(oxy)]bis- 염산화물단량체는물에대단히잘녹은강한염기성을보이지만고분자화합물로존재한다. PGH는항생제저항성미생물용항생제로개발되었지만 β-lactamase 저해제로서기능한다. 이렇게, 구아니딘계올리고머는세포막작용물질은세포막의물리적구조를파괴한다. 그러나이는 E. coli와같은미생물을대상으로관찰된것이며노출로인한포유류나사람의건강영향을설명하는독성학적기전은더밝혀져야할부분이많다

103 3.1.4 독성시험결과국외연구도일부존재하지만가습기살균제참사의영향에의한것인지독성시험에대한연구는국내연구진에의한경우가더많이있으며, 이를동물실험을바탕으로정리한것은아래와같다. Acute Oral Exposure Subchroni oral exposure Chronic oral Exposure Acute Inhalation Exposure Subacute Inhalation Exposure Reproductive Toxicity In vivo micronucleus test Skin Irritation, Sensitization PHMG Rat LD mg/kg (NIER 2014) Rat weight loss, CNS depression, blood toxicity, liver toxicity (25~85 mg/kg*50d) Rat liver or kidney injury (0.006~0.036 mg/kg) (NIER 2014) Rat lung injury, fibrosis(1.6 mg/m 3 ) (NIER 2014) PHMG 1.6 mg/m3 6 hours, 5 days, 4 weeks; CT image - similar to human case Pathology - inflammation, fibrosis; SD rats, 1.6 mg/m3 6 hr/d, 5 d/wk, 4 wk, inflammation and fibrotic change after lung injury (Park 2014) SD rats 120 mg/kg oral exposure, wheezing, uterine prolapse, low birth weight. NOAEL male 13 mg/kg/d, female and next generation 40 mg/kg/d (NIER 2014) PHMG: 125, 250, 500 mg/kg 1/day for 2 days; Decrease in activity, no weight change (NIER 2014) Human skin in vitro LD50, 1.7 ppm apoptosis, cell survival and aging effect from long term exposure (NIER 2014) PGH Rats LC mg/kg (Akacid+) (Buxbaum 2006) Piloerection, decrease in activity, lethargy, teeth discoloration, weight loss, male prostate, thymus, lung weight decrease, female thymus weight decrease, lung weight increase abnormal lung pathology (NIER 2014) SD rats smaller mass median diameter for high dosed recovery group male prolonged prothrombin time. Lung inflammation, fibrosis; Nose degenerative changes and recovery with transitional epithelium trachea-epithelial change pharynx-squamous cell metaplasia alveolar lavage.neutrophil and lymphocyte, LDH increase; target organ - lung, pharynx, spleen, trachea; NOAEL male 0.10 mg/m3, female 0.50 mg/m 3 (NIER 2014) Weight loss, weight increase for prostate, thymus, and lung NOAEL for both male and female 80 mg/kg/d (NIER 2014) PGH: 500, 1000, 2000 mg/kg 1/day for 2 days Decrease in activity, no weight change, no cytotoxicity in bone marrow, no genotoxicity (NIER 2014) Human skin in vitro LD50 3 ppm apoptosis, cell survival and aging effect from long term exposure Akacid plus rats dermal LD mg/kg (Buxbaum 2014)

104 이외에도, 인체대식세포실험에서동맥경화성반응과세포독성, 피부노화를발견하였으며, 제브라피쉬배아를이용한실험에서는 0.3% PHMG와 10 mm PGH에서 70분내치사했으며, 사체에서는 Triacylglycerol와지방간이유도되고동맥에콜라겐섬유소가축적되었으며활성산소종이검출되었다 [17]. 한편, 랫드를이용한흡입노출실험에서는 PHMG-phosphate 노출에서활성산소종에의한 airway barrier의손상과, 섬유화염층사이토카인의분비, 상처치유반응유발로인한 pulmonary fibrosis가관찰되었다 [22] 임상소견및질환 가습기살균제사용으로인한급성간질성폐질환발생우리나라에서발생한가습기살균제참사로서 2011년 4월 6인의주산기환자보고로시작된참사는 2016년 6월까지접수된피해자집계에근거하면사망자 464명을포함하여 2,399명의피해자가보고되었고계속피해자신고를받고있다. 2016년 5월까지의환자대조군연구에서는가습기살균제사용과폐손상의 OR는 2.73~116에달하며 [23, 24, 25], 가습기살균제피해자 1차조사에서피해로의심되는사람들의최초진단과질환의결과를정리한것은표 39와같다 [26]. 물론이것은구아니딘계열제품피해자만구분해모은것은아니지만가습기살균제피해자가가장많이사용했던제품군이구아니딘계열이기에여기에표시하였다

105 표 39. 가습기살균제 1 차조사피해의심군최초진단결과 [26] Exposed Definite Probable Possible Unlikely Re-asse ssment Exposed No-che ckup Not Exposed Subtotal Underlying Disease Original Diagnosis Yes Acute Interstitial Pneumonia No 2 (1.7%) 113 (98.3%) 3 (9.1%) 30 (90.9%) 8 (22.2%) 28 (77.8%) 34 (25.0%) 102 (75.0%) 9 (21.4%) 33 (78.6%) Subtotal Pneumonia Interstitial Lung Disease Pneumonitis Acute Airway Disease Tuberculosis Chronic Airway Disease Other Lung Disease Cancer ENT problems Respiratory Symptoms Other non-respiratory symptoms No Symptoms 이소치아졸리논계열 (CMIT/MIT를중심으로 ) 물리화학적특성이소치아졸리논계열의살균제는 CMIT, MIT, OIT, DCOIT, BIT 등여러종류가있으나우리나라에서가습기살균제성분으로사용된이소치아졸리논계열물질은주로 Methylchloroisothiazilinone(CMIT) 및 Methylisothiazolinone(MIT) 로알려져있다. 미국다우케미칼에서는 CMIT와 MIT 두물질을 3:1의비율로혼합하여 Kathon TM 이라는상품명으로생산하고있다. Kathon은제지공장, 냉각탑에서살변형균제 (slimicides), 수영장에서미생물살생제 (microbiocides), 금속가공액, 절삭유,

106 가정청소제품에서보존제등상업적인항균제 (antimicrobial) 로서매우다양하게사용되어왔으며각각의용도에따라최종함량을달리하여 Kathon-CG 또는 Kathon-886 등다양한제품으로생산되었다. 두제품의화학성분, 용해성, 외관및최종함량등에관한사항은표 40과같다. 표 40. Kathon CG 와 Kathon 886 MW 의비교 Kathon CG Kathon 886 MW Methylchloroisothiazolinone 1.15% 10.4% Methylisothiazolinone 0.35% 3.7% Additional Ingredients Magnesium salts 23% Magnesium ion 4.2 ~ 5.5% Solubility Appearance Water, lower alcohol, and glycol Clear liquid Water, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, acetic acid, 3.5 parts n-butanol Amber to gold, slightly viscous liquid Specific ph 1.7 ~ ~ 3 Kathon CG(Dow chemical company, Midland, Michigan, USA) 의활성성분은헤테로고리유기화합물인 5-chloro-2-methyl-4-isothiazolin-3-one(CMIT, CAS No ) 1.15% 와 2-methyl-4-isothiazolin-3-one(MIT, CAS No ) 0.35% 이며, 비활성성분은마그네슘염 ( 염화마그네슘 (CAS No ), 질산마그네슘 (CAS No )) 23% 로물, 저급알코올과글리콜에잘혼화되지만, 탄화수소에서는낮은용해도를가진다. 외형은깨끗한액체로 APHA 색은 100 이하, 비중은 1.21(25 ), ph(as manufactured) 는 1.7 ~ 3.7 사이이다. Kathon 886 MW의활성성분은 CMIT 10.4%, MIT 3.7%, 마그네슘이온 4.2 ~ 5.5% 이다. 외형은호박색에서금색정도로약간점성이있는액체이다. 비중은 1.29(25 ) 이며, 밀도는 10.8 lb./gal., ph는 1 ~ 3, 녹는점은 -33, 끓는점은 100 이다. Kathon 886 MW의경우물, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, 아세트산, 3.5 parts n-부탄올에잘녹지만, 아세톤에는잘녹지않는다. Kathon CG와 Kathon 886 MW 두물질은상온 ( 주위온도 ) 에서는 1 년동안, 50 에서는 6 개월동안안정하다 [28,40]. 주성분인 CMIT 및 MIT의화학구조는그림 53과같다 [29]. 그림 53. Kathon CG 와 Kathon 886 MW 의활성성분구조. (A): 5-chloro-2-methyl-4-isothiazolin-3-one (CMIT), (B): 2-methyl-4-isothiazolin-3-one (MIT)

107 3.2.2 노출특성화학물질의노출특성은원료물질이나제품의사용형태, 용도및폐기과정등과매우밀접한관련이있다. 따라서이에관한정보를충분히파악하는것은노출특성을규명하는데가장큰도움이된다. 이소치아졸리논의경우스킨케어, 샴푸, 바디로션등화장품류에서보존제로사용되었으며, 비화장품류에서는제지공장, 냉각탑에서살변형균제 (slimicides), 수영장에서미생물살생제 (microbiocides), 금속가공액, 절삭유, 가정청소제품에서보존제등상업적인항균제 (antimicrobial) 로서이용되었다 ( 표 41). 국외의경우 2001년화장품에서사용되는 CMIT/MIT의최대허용기준은 rinse off 제품에서 15ppm이며, leave on 제품에서 7.5 ppm으로보고되었다 [33]. 그러나우리나라의경우사용상의제한이필요한원료로서 rinse off, 사용후씻어내는제품 에 %( 약 15ppm) 이며, leave on 제품의기준은없다 (2016년). 덴마크에서가장흔히사용되는화장품 156개를분석한결과 (rinse off: 66 개, leave on: 15 개 ), Kathon-CG의농도수준은 rinse off 제품 66개중 49개는 <10 ppm이었고, 14개는 10 ~ 15 ppm, 3개는 >15ppm이었다 [34]. 1986년 Food and Drug Administration(FDA) 에제출된데이터에근거하여볼때 Kathon-CG이며, methylchloroisothiazolinone(cmit) 과 methyl- isothiazolinone(mit) 은 381개화장품에서사용된것으로판단된다. 이러한물질로제조된제품에는헤어및샴푸제제 (53%), 스킨케어제품 (41%), 목욕제품 (2%), 눈과얼굴화장제품 (2%) 및선탠제품 (1%) 등이포함되었다. 피부, 헤어그리고두피는 CMIT와 MIT가함유된화장품에직접적으로노출되는부분이며, 또한샴푸의사용과눈화장을통해이소치아졸리논이눈에접촉될가능성이있다. 가습기살균제에함유될경우이소치아졸리논은피부에노출이될수도있고경우에따라물입자의증발과동시에공기중으로증발해버릴수도있다. 가습기로부터분무된에어로졸이피부에직접노출될경우, CMIT/MIT는분자량이크지않은물질이므로에어로졸입자에용해된형태로피부에침적되며이때물이증발하게되면 CMIT/MIT는증발하지않고피부에남게될수있다. CMIT는빨리증발되는반면헨리상수가작은 MIT는거의증발되지않는다고보고도있다 [31, 35]

108 표 41. Kathon-CG 의생산품제조자료 Total no. of Total no. No. of product formulations within Product category formulations containing each concentration range (%) in category ingredient > 0.1 ~ Eye and facial make up preparations Hair conditioner and other hair preparations, including hair coloring preparations Hair shampoos (noncoloring) Bath soaps and other foaming detergent bath preparations Skin cleansing preparations(cold creams, lotions, liquids and pads) Face, body, and hand skin care preparations(excluding shaving preparations) Other skin care preparations Suntan preparations Totals 독성기전 CMIT/MIT는살균제성분으로사용된물질로서미생물을치사시키는작용을갖고있으며대개미생물에나타나는치사작용이포유류세포에서나타날경우그것은독성작용으로나타날가능성이높다. 즉살균기전은인체에미치는독성기전과상관성이매우크다고할수있다. 우선이소치아졸리논계열화학물질의살균효능은아래표와같으며 MIC 및 MBC 모두 MIT에비해 CMIT가강력한살균작용을갖고있다는것이확인되었다 ( 표 42). 표 42. 이소치아졸리논살생물제에대한최소억제농도 (MIC, minimum inhibitory concentration) 와최소살균농도 (MBC, minimum biocidal concentration) 값 Biocide Aspergillus niger Saccharomyces cerevisiae MIC MBC MIC MBC CMIT 0.35± ± ± ±0.1 CMIT/MIT 0.40± ± ± ±0.2 MIT 166±52 300±0 60.0±0 87±10.3 살균작용에대한기전으로는호흡저해, ATP합성억제, 효소활성억제, 단백질 SH그룹등친핵분자와의반응, 세포내라디칼생성등을들수있다. 미생물호흡저해 ( 산소소비 ) 연구결과, 이소치아졸리논살생물제를 E. coli에노출시켰을때, 노출시작 6 분이내에포도당대사에필요한산소소비량이급격히감소되는것을

109 확인하였다 ( 그림 54). 호기성포도당대사는에너지 (ATP) 를생산하는데산소를필요로하며산소소비의감소는에너지생산의감소와관련된다. E. coli를이용한 ATP 합성저해연구에서도이소치아졸리논살생물제는 ATP의생산을급격히억제하는것이확인되었다. 뿐만아니라아소치아졸리논살생물제는알콜탈수소효소뿐만아니라 TCA 회로상의주요효소의활성을현저히억제시키는것도확인되었다 ( 그림 55). CMIT와 MIT는노출 15 분후알코올탈수소효소를 30% 정도억제시키는것으로나타났다. 이소치아졸리논이억제하는특정효소는피루브산탈수소효소, 알파-케토글루타르산탈수소효소, 숙신산탈수소효소, NADH 탈수소효소를포함하여젖산탈수소효소, 알코올탈수소효소등을억제하는것으로확인되었다. 이러한효소를억제하는것은영양소의에너지대사에의한 ATP 생성을억제하며이것이미생물에게는살균작용을, 포유류세포에게는독성작용을나타낸다고할수있다. 그림 54. E. coli(atcc 25922) 에서이소치아졸리논에의한호흡의급격한저해 ( 左, 좌 ) 와 ATP 합성저해 ( 右, 우 ) 그림 55. Krebs 회로의중심대사경로와관련된 이소치아졸리논유발효소억제부위

110 또한, 이소치아졸리논살생물제는친핵체와반응하는것으로알려져있다. CMIT와 MIT 같이 N 위치에치환된이소치아졸리논의황원자는친전자성 (electrophilic) 이며, 친핵체 (nucleophile) 와반응한다 ( 그림 56). 이소치아졸리논은효소및다른단백질의설프하이드릴그룹 (-SH) 과상호작용하여고리구조가절단됨으로써활성을상실한다. 효소단백질의활성에중요한 SH 기능단에이소치아졸리논이강하게반응함으로써세포의주요기능이저해되고사멸에이르게된다 ( 그림 57). 그림 56. 이소치아졸리논과친핵체의상호작용 그림 57. 단백질티올의손실과세포생존율의관계 전자스핀공명분광학 (ESR, electron spin resonance spectroscopy) 을이용한자유라디칼의생성에대한연구결과 CMIT와 MIT 두살생물제가생체에접촉할경우라디칼이생성되는것이확인되었다. 결론적으로이소치아졸리논살생물제의작용기전은첫번째로, 몇몇의특정한탈수소효소 (TCA 회로와관련된알파-케토글루타르산탈수소효소, 피루브산탈수소효소, 숙신산탈수소효소, 젖산탈수소효소및에너지생성에서 NADH

111 탈수소효소 ) 저해에의한주요세포대사경로의급격한붕괴의결과미생물의성장저해가발생하게된다. 두번째는호흡 ( 산소소비 ) 과에너지생성 (ATP 합성 ) 억제이다. 세포활성저해가발생한이후수시간내에세포사멸이일어나며세포사멸은세포의단백질티올 (-SH) 기의점진적손실로인해발생하며, 세포대사에서중요경로가붕괴됨으로써자유라디칼이생성되기때문이다 [32] 독성시험결과 1) 국외연구결과 가. ADME (Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion) 생체내독성동태연구는 CMIT/MIT 가노출될경우전신순환의가능성을알아볼수 있을뿐만아니라생체내주요타켓장기를확인할수있어이들물질이어느 장기에주로독성영향을나타낼것인지예측하는데도움을준다. [ 14 C]methylchloroisothiazolinone Kathon-CG ([ 14 C]CMIT/MIT 로표기 ) 를랫드에정맥 투여한후에체내분포조사를한결과혈액, 간, 신장, 그리고고환으로빠르게 분포되었다 ( 표 43). 방사능의농도는신장 ( 간보다약간높음 ) > 간 ( 고환의 10 배 ) > 고환 (0.03 ~ 0.05 ppm) 순으로나타났다. [ 14 C]Kathon-CG 또는 [ 14 C]Kathon-886 를단회 경피로투여한결과, 투여량의 39 ~ 62% 가노출 24 시간후도포된피부부위에 결합되었으며, 피부에결합된 Kathon-CG 의반감기는 13.1 일이었다. 동일한부위에 반복적으로적용할경우그부위에 Kathon-CG 가축적될수있음이확인되었다 [36]. 표 43. 랫트를이용한 Kathon-CG and Kathon-886 의흡수실험결과 Labelled isormer Route Dose Peak blood conc. (ppm) Percent of Recovered activity Extreta a Wipe & ring wash Appl. Site skin Percent absorption b Methylchloroisothiazolinone Ⅳ 25 µg/kg ND c (100) Oral 25 µg/kg Dermal 2.5 ppm ND Dermal 25 ppm Dermal 250 ppm Dermal 2500 ppm Methylisothiaxolinone Ⅳ 25 µg/kg ND (100) Oral 25 µg/kg Dermal 2.5 ppm ND Dermal 25 ppm a: Extreta = urine (u) + feces (f) + uf wash + cage wash. b: Percent absorption for oral administration and dermal application = absorption amounts relative to absorption form i.v. administation (normalized to 100% recovery for i.v. administration). cnd = Not determined. Source : Ref

112 나. 경구독성 Kathon-CG에대한급성경구독성시험자료는여러건이있는데암컷랫드에대한 LD 50 은 45와 64 mg/kg 으로제시되었고, 수컷랫드에서는 40 ~ 78.5 mg/kg 범위에서제시되었다. 이정도독성값은중등도에서고독성으로분류된다 [37]. Kathon-CG 함유제품에대한 LD 50 은 3350 mg/kg으로제시된바있는데 약독성 으로분류된다. 독성의주요징후는심각한위장자극, 기면, 운동실조등으로나타났다 [38]. Kathon-886에대한암컷 New Zealand white rabbit의 LD50는 30 mg/kg 으로나타났으며이때독성의주요징후는운동활동과호흡의감소, 심각한위장자극등이었다 [38]. 랫드암, 수각각 5 마리로구성된그룹에 Kathon-886을 2주동안 0, 7.3, 22.4, 74, 224ppm a.i. 농도로사료에섞여투여하였을때 ( 체중당용량으로환산할경우 0, 0.82, 2.5, 8.2, 24,4 mg/kg/day a.i.) 특이적인독성영향은관찰되지않았다 [38]. 또한암, 수각각한마리의비글개에 2주동안 28, 84, 280, 840 ppm a.i. 농도로 ( 숫컷에대해 1.2, 4.3, 15, 29 mg/kg/day a.i., 암컷에대해 1.3, 3.5, 12, 38 mg/kg/day a.i.) 투여하였을경우고농도처리된수컷과암컷모두에서사료섭취량이약간감소하였다. 고농도수컷처리군은적혈구용적값이증가했고, 고농도암컷은백혈구수가감소했다. 고농도처리한수컷과암컷모두에서혈당감소가나타났다 [38]. Kathon-886을 0, 44.8, 146, 448 ppm a.i. (0, 3, 10, 30 mg/kg/day a.i.) 의농도로사료에섞어암, 수각각 15 마리씩으로구성된랫드그룹에 3 달동안투여한결과처리군은대조군에비하여탈모와피부병 (skin scabbing) 발병률이약간증가했다. 암컷에서절대및상대적부신중량이용량-의존적으로증가하였으며고용량수컷에서 SGOT(Serum glutamic oxalocetic transaminase) 활성의유의미한증가가있었으나, 부검이나현미경검사에서시험물질의처리와관련된직접적인병변은발견되지않았으므로독성학적인의미는없는것으로보인다 [38]. 암, 수각각 4 마리로구성된비글개그룹에사료중의농도 0, 84, 280, 840 ppm a.i. (0, 3, 9, 28 mg/kg/day a.i.) 으로 3 달동안투여한경우도시험물질처리와관련된특이적인영향은나타나지않았다. 또다른시험에서는암, 수각각 25 마리로구성된랫드그룹에 Kathon-886을 0, 25, 75, 225 ppm a.i. 농도로처리된식수를공급하고 (0, 3, 8, 20 mg/kg/day a.i.), 대조군에서한그룹은수돗물을투여하고다른한그룹에는 Kathon-886에고농도로존재하는무기이온 (9% MgCl 2, 15% Mg(NO 3 ) 2, 0.6% KBrO 3 ) 을포함하는수돗물을제공하였다. 13주후그룹당암수 15 마리는부검하였고, 10 마리는생식독성연구를위해교미하기전 2주이상적절한음용수 ( 처리 / 비처리 ) 를공급했다. 부검시시험물질과관련된독성학적변화는발견되지않았으나고농도수컷과이온대조군에서글로불린이유의적으로감소하고 A/G 비율이증가하였으며,

113 고농도수컷에서총단백질이유의적으로감소하였다. 암컷에서 SGOT 활성이유의적으로증가하였으며, 고농도암수모두에서상대적으로간과신장의상대중량이유의적으로증가하였다. 고농도 7/15 수컷과 5/15 암컷에서약간의위장자극이발견되었다. 음용수로처리된시험물질을 13 주동안투여한시험결과 Kathon-886의 NOEL은 75 ppm a.i. ( 수컷에서 6.28 mg/kg/day a.i., 암컷에서 10.8 mg/kg/day a.i.), 최소영향수준은 225 ppm( 수컷에서 16.3 mg/kg/day, 암컷에서 24.7 mg/kg/day) 으로나타났다 [38]. 다. 경피독성 Kathon-CG와 Kathon-886의급성경피독성시험은 New Zealand white rabbit을이용하여 7 회평가된바있으며경피 LD , 75, 75, 87, 94( 찰과피부 ), 112, 130 mg/kg a.i. 등으로나타났다. 4.5 mg/kg을제외한이값들은 Hodge and Sterner 분류체계에따르며 중급독성물질 (moderately toxic) 로분류되었다 [37]. 단기독성시험 (short term toxicity test) 은암수각각 10 마리의 albino rabbit 그룹 ( 대조군은암, 수각각 5 마리 ) 을이용하여수행되었으며, Kathon-886의 0.1% 수용액을함유하는패치를찰과피부와비찰과피부에 3주동안주당 5일매일적용하여수행되었다. 적용농도는 0, 0.56, 2.8 mg/kg/day a.i. 였으며, 처리된모든동물은적용부위에서중간정도의피부자극을나타냈으나신장과간의부검이나현미경검사에서전신독성은나타나지않았다 [38]. Kathon-886의아만성독성시험은암, 수각각 6마리 New Zealand white rabbit 그룹에대해수행하였으며찰과피부와비찰과피부에매일 (13주동안주당 5일 ) 1ml/kg을도포하였다. 농도는 0, 100, 200, 400 ppm a.i.(0, 0.1, 0.2, 0.4 mg/kg/day) 이었으며, 대조군은사망개체가나타나지않았으나처리군에서는치사된개체가 ( 저-3/12, 중-5/12, 고-4/12) 발생하였다. 이것은자극성물질로알려진 Kathon-886 처리의스트레스에의해악화되었을수도있는고유의호흡기질환의결과로보여진다. 시험물질처리에의한병변은부검이나현미경검사에서는발견되지않았다. 연구자들은 13 주동안 400 ppm 농도까지 Kathon-886을피부에도포할때 rabbit에서전신독성은나타나지않는다고결론지었다 [38]. 라. 복강내투여에의한독성 Wistar rat 의수컷과암컷에대한복강내 LD 50 은 4.6 과 4.3 mg a.i./kg 이었으며 독성의주요징후는운동활동의감소였고, 주병변은복막염으로나타났다 [38]. 마. 흡입독성

114 Kathon-886의급성흡입독성시험은랫드를이용하여 6회평가된바있으며이때 LC 50 (mg a.i./l air) 은 > 0.15, [0.2( 수컷 ), 0.2( 암컷 )], > 0.65, 0.672, > 1.3, [> 1.4( 암컷 ), < 1.4( 수컷 )] 으로다양하게나타났다. 독성의주요징후는호흡곤란, 타액분비및사망으로나타났고, 주요병변에는폐울혈, 부종, 출혈이포함되었다 [38]. 실제제품 Kathon-CG의 LD 50 은 > 4.6 mg/l air(kathon-cg보다 10배이상많은활성성분을함유한용액으로포화된공기 ) 였다 [39]. Kathon-886의단기흡입독성시험은 10 마리수컷랫드그룹을사용하여수행되었는데, 랫드에 0, 0.03, 0.07, 0.13 mg/l a.i. 의공기중농도를산출하는 Kathon-886의에어로졸화된수용액에매일 (2주동안주당 5일 ) 6시간노출시켰다. 중 / 고농도그룹에서체중증가율이감소하였고, 저 / 고농도그룹에서연구기간동안한마리 / 두마리가죽었다. No-observable-effect-level(NOEL) 공기중농도로서 0.03 mg/l a.i. 미만으로나타났다 [38]. 바. 자극성 ( 안자극, 피부자극 ) 안자극시험은 albino rabbit을이용한 8회 Draize 또는수정된 Draize 시험으로평가되었다. Kathon-886(1.1 ~ 14% a.i.) 과 Kathon-CG (1.5% a.i.) 는공급된상태로시험했을때부식성이있었다. Kathon-886 수용액의경우 0.056% a.i. 에서는자극성이없었고, 0.28% a.i. 에서는다소자극적이었다 (slightly to moderately). 0.56% a.i. 와 1.7% a.i. 에서는중등도내지중증 (moderately to severely) 의자극성을보였으며, 2.8% a.i. 및 5.6% a.i. 에서는부식성을보였다 [38]. 56 ppm a.i.(0.0056%) 의 Kathon-886 수용액을 rabbit의눈에 4주동안주당 5일씩 0.1mL을안결막에적하하여노출시켰을때 (2시간동안 15분마다 ) 안자극제로간주되진않았다 [38]. 피부자극성의경우 Kathon-886은공급된상태 (1.1 ~ 13.7%) 로시험했을때 rabbit 피부에심각한자극성이있었다 (Primary Irritation Indice PII 6.8 ~ 8). 1.5% a.i. Kathon-CG는 PII 7.3 ~ 7.5로중증자극성을보였다. 패치하에 0.056% a.i. Kathon-886은비자극성, 0.28% a.i. 는중증도자극성 (PII 3.16), 0.56% a.i. 는중증자극성 (PII 6.3), 5.6% a.i. 는부식성을보였다 [38]. 사. 감작성, 광감작성, 광독성 Kathon-886에대해기니픽을이용한지연성접촉성피부염평가를수행하였다. Kathon-CG의감작성유도잠재력은변경된 Buehler 기법을사용하여분석할때유도 (induction) 와유발 (challenge) 농도에의존하는것으로보인다 ( 표 44). 이연구에서 2000 ppm a.i. 으로유발된기니픽에서추정된 EC 50 ( 시험군의 50% 유도도출농도 ) 은 88ppm a.i. 이었으며, 1000 ppm a.i. 으로유발시켰을경우 EC 50 은 429 ppm

115 a.i. 이었다 [38,40]. Magnusson-Kligman maximization procedure을이용하여검사된기니픽에서 56 ppm a.i. 의 Kathon-886과 1,500 ppm의 Kathon-CG는감작성을나타내지않았다 [38, 41]. 유도기간은 3주동안주당한번의적용으로이루어졌다. 연구중한회는자외선조사로수행되었는데 Kathon-886( 유도 : 1,400 ppm에서유도, 유발 : 420과 1,400 ppm) 은광독성및광감작성을나타내지않았다 [38]. 표 44. CMIT/MIT 살생물제의다양한농도에서유도및유발된기니픽의지연성접촉성 피부염발병률 Induction treatment Induction concentration (ppm a.i.) a.b Incidences of Delayed Contact Dermatitis Challenge Concentration (ppm a.i.) a-c Noninduced control CMIT/MIT 0 0/20 0/10 0/10 0/30 0/10 biocide d /20 2/2 1/2 1/2 2/10 0/ /5 3/5 3/15 0/ /10 3/10 0/ /15 1/ /15 1/15 0/15 0/ /20 0/20 0/20 0/20 a: Dosage volume = 0.4 ml/patch., b: a.i. = active ingredients, c: The number of animals that responded at either 24 or 48 hours after the challenge exposure over the total number of animals challenged in that group., d: CMIT/MIT biocide = commercial product containing Methylisothiazolinone (MIT) and Methylchloroisothiazolinone (CMIT). Source : [31] 아. 유전독성 Kathon-886과 Kathon-CG는 S. typhimurium(strain TA100 only) 과 E. coli, 그리고마우스림프종세포주에서변이원성을나타내었다. 대사활성유무에따라변이원성의결과는다르게나타나는경우도있었으며, 대개 S9분획을첨가하여시험할경우독성이나변이원성이낮아지는것으로보였다. Kathon-886은랫드의일차배양간세포에서 부정기적 DNA 합성 을유발하지않았고, Drosophilia에서점돌연변이를일으키지않았으며, 마우스또는랫드골수세포에서염색체이상을일으키지않았다. Kathon-CG도 chinese hamster 폐섬유아세포에서염색체이상을유발하지않았다. CMIT와 MIT를각각에대해 S. typhimurium strains TA1535, TA1537, TA98, TA100을이용한 Ames 시험으로변이원성을평가했을때 MIT는대사활성유무와상관없이모든균주에서변이원성을나타내지않았고, CMIT는 TA100에 S9을첨가하지않은경우에서만

116 변이원성을나타내었다. 단일화합물중어느것도마우스의소핵시험에서어떠한 clastogenic ( 염색체분절 ) 활성을나타내지않았다 [42,43,44,45,46,47,48,49,50]. 자. 발암성 Kathon-CG( 공급된상태로 2.67%) 에대해마우스스킨페인팅법으로발암성시험을수행하였다. Kathon-CG 400 ppm 25µL를 40 마리의 Charles River CD-1 마우스의등에 30 개월동안주당 3 회도포하였다. 3-Methylcholanthrene 1000 ppm을양성대조물질로사용하였다. 시험물질처리기간종료후에부검하고피부, 간, 폐, 심장, 신장, 비장, 위, 십이지장, 공장, 회장, 대장, 직장, 뼈, 골수등모든조직에대해현미경적검사를실시하였다. 24개월째에생존율은대조군에서 67.5%(27/40), Kathon-CG 처리군에서 32.5% (13/40) 였다. 그러나연구기간동안 30 개월째에음성대조군 10/40(25%), 처리군 7/40(17.5%) 으로생존율에통계적으로유의한차이는없었다. 양성대조군의모든마우스가 16개월이내에죽었다. Kathon-CG 처리된피부는갈색얼룩, 표피괴사, 딱지, 과형성, 과각화증, 경피염증및경피콜라겐증가가있었다. 모든양성대조군은 6개월이내에적용부위에서편평세포암종이발견되었다. Kathon-CG 처리군에서전신적또는국소적으로처리관련종양증가의징후는없었으며, 연구자들은 400 ppm(0.04 %) a.i. 의농도에서 Kathon-CG를 30 개월동안피부적용한결과수컷마우스에서국소또는전신종양발생효과가없다고결론지었다 [38, 51]. 차. 최기형성, 생식독성 Kathon-886을 0, 1.5, 4.4, 13.3 mg/kg/day a.i. 용량으로임신후 6일부터 18일까지군당 15마리의토끼에게경구로투여하였다. 그결과저용량, 중용량및고용량에서각각 5/15, 12/15, 14/15의비율로어미가치사되어모체독성이있는것으로확인되었다. 독성의징후는운동실조, 설사, 심각한위장자극등이었다. 살아있는어미의제왕절개시생존한태아의수감소, 재흡수부위의수증가, 착상후손실등이관찰되었다. 그러나살아있던태아에서는내장기형이나골격기형이나타나지않았다. 결론적으로 Kathon-886의최기형성은확인되지않았으나독성용량으로투여될경우배아독성과태아독성이나타날수있다고결론지었다 [38]. 한편, Kathon-886을 0, 1.5, 4.5, 15 mg/kg/day a.i. 용량으로랫드에게군당 25 마리씩, 임신 5일부터 15일까지경구로투여한결과, 모체독성이나타났으며 25마리군당각각 1/25, 2/25, 3/25 의비율로저, 중, 고용량에서모체가사망하였다. 독성의징후는천명, 탈모증, 위장자극을포함했다. 살아있는어미와태아의생식관련지표에는시험물질과관련된영향이나타나지않았다. 랫드에는 15 mg/kg/day

117 a.i. 까지투여할경우에도최기성이나타나지않는다는결론을내렸다 [38]. Kathon-886은 Charles River Rat 암, 수각각 10 마리그룹에 15 주동안식수로투여되었다. 투여된농도는 0, 25, 75, 225 ppm(0, 3, 8, 20 mg/kg/day) 였으며, 그다음동일투여군내의랫드를교배시켰다. 출산후 21 일까지태아와모체의건강은모니터링되었고, 출산율, 번식력, 태아생존율, 태아의건강에부정적인영향은관찰되지않았다 [38]. 2) 국내연구결과가. MIT단일물질에대한급성흡입독성시험을수행한결과반수치사농도 (LC50) 은 SD 랫드암컷은 0.25 mg/l, 수컷은 0.10 mg/l 이하로판단되었다. 아만성흡입독성시험 (13주) 시험으로서 1% PG와 MIT의혼합물에대한 0.3, 0.9, 2.7 mg/m3 반복투여실시한결과, 시험물질의반복흡입노출에따른사망동물은발생하지않았으며또한시험물질의반복흡입노출로인한특이적인일반증상도관찰되지않았다. 본시험조건에서 PG와혼합된 MIT의무영향관찰용량 (NOAEL) 은암수모두 2.7 mg/m3으로판단되었다 [52]. 나. 한국에서사용되는화장품보존제로사용되는성분에대한접촉성피부염에대해 11 개병원에서 584 명의환자에대한임상조사를실시하였다. 그결과 benzalkonium chloride (12%), thimerosal (9.9%), CMIT/MIT는 5.5% 정도의알러지양성반응을나타내었다 [53]. 다. MIP-1b 생성을지표로활용하여 THP-1 세포에서피부과민성반응시험대체시험법을실시한결과 CMIT/MIT는양성반응을보였다 [54] 임상소견및질환임상소견에대한정보는주로화장품등일반생활용품에함유된 CMIT/MIT 에대한피부자극성, 피부과민성등에대한연구가대부분이며임상적으로타질환과연계할만한연구결과는현재까지의정보검색시스템으로는찾기어려운실정이다 ( 표 45). Kathon-886 에의한자극성은용량의존적으로나타났으며 400 ~ 800 ppm에서는강한자극성을, 200 ppm은약한자극성을보였으며 100 ppm에서는자극성을보이지않았다 ( 표 46)[12]. Kathon-CG 는감작물질이라는일반적인합의가있었으나감작성이일어난화장품의 Kathon-CG 의농도는다양하게나타났다. 15 ppm Kathon-CG 의로션이시험된연구에서 250 명의피실험자중일부에서감작성이발생했으며 200명이넘는비임상개체군에서감작성을일으킨화장품제제중 Kathon-CG 의최저농도는 7.5ppm이었다 [55, 56]. 피부과민성또는감작성에대한임상역학조사결과는아래표와같다 ( 표 46)

118 표 45. Kathon-886/CG 가함유된화장품제제, 금속가공액및아크릴에멀젼의미공개된 피부자극시험 (repeated insult patch test) 의결과 [38] Products Kathon-886/CG (ppm active ingredients) NO. of subjects results Nonionic ointment a /10 sensitized; no irritation (occluded) Anionic hand lotion (occluded) /10 sensitized; moderate to servere irritation /10 sensitized; severe irritation No sensitization; no irritation /50 sensitized; 21/50 skin fatiguing /50 sensitized; 20/50 skin fatiguing Rechallenge 42 4 sensitized 2/4 sensitized 6nonsensitized 0/6 sensitized Rechallenge 28 4 sensitized 1/4 sensitized 6 nonsensitized 0/6 sensitized Rechallenge 0 2 No sensitization; no irritation 1 month later 5.6 Anionic hand lotion (occluded) Nonionic lotion (occluded) Metal working fluids (occluded) Acrylic emulsions (unoccluded) No sensitization; no irritation No sensitization; 5/10 with slight to moderate irritation 0 10 No sensitization; no irritation No sensitization; no irritation No sensitization; no irritation No sensitization; no irritation 0 10 No sensitization; no irritation No sensitization; 1/10 skin fatiguing; no primary irritation No sensitization; 1/10 skin fatiguing; no primary irritation 0 10 No sensitization; no irritation No sensitization; 1/10 skin fatiguing; no primary irritation No sensitization; 1/10 skin fatiguing; no primary irritation No sensitization; 2/50 with slight irritation No sensitization; no irritation No sensitization; no irritation

119 Products Rechallenge at 2, 3 and 4 months to determine duration of sensitization (occluded) Kathon-886/CG (ppm active ingredients) Water 0 a Study conditions NO. of subjects sensitized (to 56 ppm CMIT/MIT-886) 6 nonsensitized results No sensitization; 2/50 with transient papular lesions not considered related to treatment No reactions at 2 mos 1/4 and 2/4 previously sensitized individuals reacted to all materials containing CMIT/MIT at 3 and 4 mos, respectively 0/6 nonsensitized subjects had a reaction Nonionic lotion 0 Sensitization induced by 56 ppm CMIT/MIT-886 may be appreciably 56 reduced several mos after the initial sensitization period Anonic lotion 0 56 Metal working fluid 56 Kathon-886 (stabilized w/mg(no 3 ) 2 ) Kathon-886 (aqueous) 표 46. Kathon-886 및 Kathon-CG 의패치테스트결과 Clinic Test material Active ingredient concentration (ppm) No. of patients tested Number of patients with Reactions a A I F Malmo Kathon Malmo Kathon-CG Lund Kathon-CG Lund Kathon-CG Lund Kathon-CG Lund 1 Kathon-CG Malmo Kathon-CG a A = allergic skin reaction; I = irritant skin reaction; F= "flare-up' skin reaction

120 3.3. BAC ( 벤잘코늄암모늄클로라이드 ) 물리화학적특성 여러알킬사슬길이로이루어진벤젠질디메틸암모늄클로라이드혼합물로, 분자량은약 360이고투명한황색또는담황색 ( 액체 ), 황백색 ( 고체 ) 을띤다. 아민냄새가나고, 증기압은 20 C에서 2.3kPa이다. 물, 알코올, 아세톤에매우잘녹지만벤젠과에테르에는잘녹지않는다 노출특성 용도대기로의노출토양으로의노출수계로의노출작업장에서의노출 살생제, 냄새탈취제, 세정제, 소독약 미립자상으로존재하고, 지상으로침착, 광분해일어나지않음 이동성이없고, 유기탄소와점토가포함된토양에흡착, 휘발되지 않음 부유고형물및침전물에흡착되어생물농축은낮을것으로기대, 수면에서의휘발되지않고, 가수분해또한일어나지않음 흡입과피부접촉 벤질알코늄클로라이드는다양한살생제 ( 세균, 조류, 곰팡이, 바이러스, 결핵균, 미생물, 곤충, 연체동물 ), 냄새탈취제, 세정제, 소독약에포함된다. 수영장, 인공연못,

121 인공분수, 유정, 목재보존에이용되는데이때환경으로직접적인방출이일어난다. 공기중으로노출되면미립자상으로존재하고 ( 증기압 3.53X10-12mm Hg), 비나눈, 이슬과같은강수에의해지상으로떨어지거나 ( 습성침착 ), 강수의영향없이지상으로떨어진다 ( 건성침착 ). 벤질알코늄클로라이드는파장이 290nm 이상인빛을흡수하지못하므로빛에의한직접적인광분해는일어나지않을것으로예측된다. 토양으로방출되면이동성이없고 (640,389<Koc<6,171,657), 미생물에의해분해되지않는다. 양이온염이므로유기탄소와점토가포함된토양에보다강하게흡착하고, 휘발성이없어수분이많은토양으로부터휘발되지않을것으로예측된다. 수계로방출되면부유고형물및침전물에흡착될것으로예측된다. 따라서담수어에서의생물농축은낮을것으로기대된다. 물속에서벤질알코늄클로라이드는양이온형태 (5<pH<9) 로존재할것이므로수면에서의휘발은일어나지않을것이다. 또한가수분해되는작용기가없기때문에가수분해또한일어나지않을것이다. 벤질알코늄클로라이드는이물질을생산하거나사용하는작업장에서작업자에게흡입과피부접촉을통해노출될수있다. 노출되었을경우경피, 경구흡수는잘일어나지않고, 비경구경로에의한전신흡수가일어날수있다 독성기전염화벤잘코늄용액은빠르게작용하는살균제로서상당히오래동안작용이지속된다. 박테리아및일부바이러스, 곰팡이, 그리고원생동물에효과적이나박테리아포자는이에대한저항력이있다. 염화벤잘코늄용액은농도에따라박테리아의발육을저지하거나죽인다. 그람양성박테리아는일반적으로그람음성보다더욱쉽게영향을받는다. 활성은 ph 에크게영향을받지않지만높은온도에서노출시간이증가하면상당히증가한다 [57]. [ 기본적인살생물제기전 ] : 친전자체 (electrophilic) 의특성에의한살생물제작용 - 친전자체는산화환원전위에따라산화제로분류되는물질 ( 비특이적반응 ) 과특정작용기에선택적반응을하는여타친전자체 (isothiazolinones) 로구분이가능하다. : 세포막작용물질 (membrane active substance) - 세포막작용물질은세포막의물리적구조를파괴하는물질 ( 구아니딘계올리고머 ) 과 uncouplers와같이세포막의수소이온전위에영향을주는물질로구분해볼수있다. - DDAC의경우계면활성제로사용되는점을고려하였을때, 세포막작용물질의가능성이높다

122 3.3.4 독성시험결과 급성독성 유전독성 독성시험분류 시험결과 경구독성 - LD 50 (mouse, PO) = 150 mg/kg - LD 50 (rat, PO) = 300 mg/kg 흡입독성 - LC 50 (rat, air) = 53 mg/m 3 /4h 경피 in vitro - 자료없음 독성 in vivo - LD 50 (rat, PC) = 1.42 g/kg - 여러주에걸쳐이물질을반복적으로랫드에게먹였더니만성설사와관 련된기아쇠약으로사망하였는데발견된단하나의병변은위점막의국 소출혈성괴사였다. 0.5% 농도를사료를통하여반복적으로투여하였더 니랫드에게치명적이었다. 물을이용하여 25 mg/kg 의용량을반복적으 로투여하였더니시험한 3 마리개모두에게치명적이었다. 즉조건적 반복독성 침분비의작용, 구토, 장염, 폐출혈, 점막의염증및딱지형성이보고되 었다 (OHS MSDS). - 이물질에반복적으로노출된사람들에게알러지성접촉피부염이발생하 였다 (OHS MSDS). - 반복적으로또는장기간노출될경우급성노출증상과같은효과를일 으킬수있다. 직업상노출로인한천식이보고되었다 (OHS MSDS). - 인간호흡기상피 BEAS-2B 세포를 0.002~0.05% 농도의 BAC 에 2시간동 안세포배양체를노출시킴. 거의모든세포가 BAC의 0.01% 이하의저농 in vitro 도에서죽음. 0.01% 를초과하는농도에서세포생존능력은증가함. PBS에서 BAC의임계미셀농도는 0.02% 로측정됨. in vivo - 자료없음발암성 - 여러기관 (IARC, NTP, ACGIH, OSHA) 에서비발암성으로보고됨. 자극성및 감작성 생식독성 피부독성 안구독성 - 임신 1 일에 50 mg/kg 을랫드에게질내투여했을때한배차산자수가감소하였고태아독성 (fetotoxicity) 을일으켰으며 100 mg/kg 을투여했을때에는착상후사망률 (Post-implantation mortality) 이증가하였고태아사망 (fetal death) 을일으켰으며 200 mg/kg 을투여했을때에는착상전사망률 (Pre-implantation mortality) 이증가하였다 [66]. - 1% 를초과하는농도는피부에자극을일으킬수있다. 10% 의농축수용액은일차피부자극제이다. 표피에손상을줄수있다 (OHS MSDS). 염화벤잘코늄은발적, 피부화상, 통증과같은부상을일으켰다 (INCHEM) % 농도의용액한방울을인간눈에떨어뜨렸더니약간따끔한이물감유형의감작과같은경미한불쾌감을일으켜서 2~3시간동안지속되었다. 인간의눈에서 10% 정도의고농도는전체각막에매우심각한손상을일으킬수있다 (OHS MSDS). 중추신경계억제증상이나타나기전에약한경련이나타날수있다. 소장전체에걸쳐짓무름, 궤양, 점상출혈이일어날수있다. 뇌와폐의부종이보고되었다. 호흡기근육의마비로인한질식때문에또는심장혈관허탈때문에섭취한후 1~2시간안에사망할수있다. 즉시사망하는경우에서도심장, 간, 신장과같은장기에서혼탁종창, 반점형괴사, 지방침윤이발생한다

123 3.3.5 임상소견및질환 10% 이하의농도의수용액은 1차적으로피부에자극을줄수있고, 0.1 ~ 0.5% 정도의농도는결막과점막에자극을줄수있다. 천식환자에게사용하면기관지수축이일어날수있다. 구강섭취후가벼운부식성화상이발생할수있고, 구토, 혼수상태가올수있다. 심한경우호흡기마비, 호흡곤란, 청색증으로이어질수있다. 뿐만아니라순환장애, 불안, 특정근육약화도나타날수있다 DDAC ( 디데실디메틸암모늄클로라이드 ) 물리화학적특성 DDAC는방부제 (antiseptic)/ 소독제 (disinfectant) 의목적으로다양한곳에사용되고있다. 예를들어, 목재가공시곰팡이균의억제등을위한소독제, 수영장에서소독용첨가제, 농업 / 식품업 / 의료업등에서소독제나방취제 (deodorants) 로사용되고있으며 (U.S. EPA, 2006), 다양한살생물제 (biocidal products) 에도포함이되었다고보도된바있다. DDAC의물리화학적특성을표 47에제시하였다. 표 47. DDAC 의물리화학적특성 분류 내용 화학구조식 IUPAC Name Didecyl-dimethylammonium chloride Chemical formular C 22 H 48 CIN CAS number 분자량 g/mol 밀도 g/cm 3 at 25 녹는점 94~100 수용해도 650 mg/l at 20 (completely soluble) 노출특성 DDAC는 주로 식기류 (tableware), 카펫 (carpets), 가습기 (humidifiers), 수영장 (swimming pools) 에서살생물제로사용되기때문에 [81], 주로흡입, 경피경로를 통해노출된다. DDAC가포함된가습기살균제제품으로는애경홈클리닉가습기 메이트, VENTA 에어워셔에서판매되는바이오압소바등이있다 ( 그림 58). DDAC는 최종사용제품내에농축액형태로 0.08%~80% 로함유되어있다 [82]

124 그림 58. DDAC 가포함된것으로알려진 가습기살균제제품 독성기전 DDAC는지질이중막 (lipid bilayers) 을해리 (dissociation) 시키고, 분자간상호작용 (intermolecular interactions) 을방해하여살균작용을한다 ( Gomi et al.(2012)[83] 에서는 DDAC가소수성상호작용 (hydrophobic interaction) 을통해 S. aureus의세포막으로흡수될수있으며, 지질과반응하여세포의구조및기능에영향을줄수있음을나타내었다 독성시험결과 1) 국외가. Ohnuma et al., 2013[84] 8~12주된수컷 C57BL/6J mice에 7일간 DDAC (150μg/kg) 노출하였을때, 조직학적분석에서폐섬유화 ( 그림 59), 폐섬유아세포의 tgf-β1 유전자발현증가가관찰되었다. 그림 59. DDAC 에노출된 mice lung 의조직병리학적분석결과 A: control, B: 1 일노출, C: 3 일노출, D: 7 일노출된그룹. 폐섬유화관찰됨

125 나. Ohnuma et al., 2010[85 8~12주된수컷 C57BL/6J mice에 DDAC (15, 150, 1500μg/kg) 를노출하여 7, 13, 20일째에관찰하였음. 7일간 DDAC 150μg/kg에노출된경우폐포의부종과섬유화증상이관찰되었음 ( 그림 60). 폐부종은 7일째증상이가장크게나타났으며, 기관지폐포세정액 (bronchoalveolar lavage fluid) 에서폐염증세포의증가와관련이있는 interleukin-6 (IL-6), monocyte chemotactic protein-1 (MCP-1), macrophage inflammatory protein-1α (MIP-1α), MIP-1β가유의하게증가하였음 ( 그림 61). 그림 60. DDAC 에노출된 mice lung 의조직병리학적분석결과 A: 대조군, C: DDAC 150 μg/kg 에 7 일간노출된그룹. 폐포의부종과폐섬유화관찰됨. 그림 61. DDAC 에노출된 mice 의 bronchoalveolar lavage fluid 에서 IL-6, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β 분석결과

126 2) 국내가. Kim et al., 2017[82] SD rat에 13주간 DDAC 에어로졸을저농도군 (0.11 ± 0.06 mg/m 3 ), 중간농도군 (0.36 ± 0.20 mg/m 3 ), 고농도군 (1.41 ± 0.71 mg/m 3 ) 에노출하였을때, 체중감소, 폐무게증가, 염증세포의침윤 (inflammatory cell infiltration), 간질성폐렴 (pneumonia) 등이관찰되었음 ( 그림 62). 그러나섬유화 (fibrosis) 와같은심한조직병리학적증상은나타나지않았음. 13주노출에따른체중 / 폐무게증가의 NOAEL은 0.11 mg/m 3 로산출됨. 그림 62. DDAC 에노출된 rat lung 의조직병리학적분석결과 고농도군에표시된화살표는염증세포의이동, 폐포벽이두꺼워짐을나타냄 나. Kwon et al., 2016[86] 가정용스프레이형제품에 DDAC는에틸렌글리콜 (EG) 과혼합되어잘사용되므로, DDAC (100μg/kg bw) 와 EG (100 또는 200μg/kg bw) 의혼합노출로인한 rat의급성폐독성에대해살펴봄. 하루동안노출하였을때폐염증세포의증가와관련이있는 inflammatory cytokines, tumor necrosis factor-alpha, interleukin-6이혼합노출시증가하였으며, lactate dehydrogenase activity와 bronchoalveolar lavage fluid 단백질함량역시증가하였음 ( 그림 63). 이는상용화된제품속에이두물질이함께존재할경우사람에게미치는잠재적건강영향이커질수있음을나타냄. 그림 63. DDAC(100 μg/kg) EG(100, 200μg/kg) 에단독또는혼합노출된 rat bronchoalveolar lavage fluid cell 변화

127 다. Lim and Chung, 2014[87] 7주된수컷 SD rat에 2주간 DDAC 에어로졸을저농도군 (0.15 mg/m 3 ), 중간농도군 (0.58 mg/m 3 ), 고농도군 (3.63 mg/m 3 ) 로노출하였을때, 체중감소가관찰됨. 폐의조직학적분석에서염증세포의침윤 (inflammatory cell infiltration), 간질성폐렴 (pneumonia) 이관찰되었으나, 섬유화는관찰되지않았음 ( 그림 64). 그림 64. DDAC 에노출된 rat lung 의조직병리학적분석결과 A: 대조군, B: 저농도군, C: 중간농도군, D: 고농도군. 화살표는염증세포의이동, 상피세포가 없어짐, 폐포벽이두꺼워짐을나타냄 임상소견및질환 1) Henderson, 1992[81]; Dejobert et al., 1997[88] DDAC 가사람눈과피부에중증 (moderate) 자극 (irritation) 을유발함. 2) Geier et al., 2013[89] 직업적으로 DDAC에노출된사람 ( 간호사 ) 에게서접촉성피부염이유발됨. 패치시험 (patch test) 결과 0.1% 의고농도에노출되었을때홍반 (erythematous) 과자극 (irritant) 반응이나타남 ( 그림 65)

128 그림 65. DDAC 의 patch test reaction. 3) Burge and Richardson, 1994[90] 사무실에서세정제 (cleaning agent) 를사용한약사 (pharmacist) 에게천식이발생 하였다고보고함 Sodium dichloroisocyanurate ( 이염화아이소사이아누르산나트륨 ) 물리화학적특성 Sodium dichloroisocyanurate ( 이염화아이소사이아누르산나트륨 ) 트라이아진유도체인헤테로고리화합물로서, 흰색결정또는과립상가루로서염소냄새가있다. 물에녹으면하이포염소산을생성하며, 수용액 (1 100) 의 ph는 이고, 식품부패균또는병원균을사멸하기위하여살균제로사용된다. 물 10리터에 2.5그램녹여기구나용기, 포장을살균하기위하여사용한다. ph가높으면, 차아염소산이해리하여살균효과가소실된다 (HOCl H + +OCl - ). ph가 7일경우차아염소산상태로 78% 이고, ph가 8일경우는 26% 로감소한다. 최근차아염소산나트륨과동일한농도의염소를함유하면서도발포정형태로제조되어사용및관리가용이하며, 식품의약품안전청의식품첨가물공전에식품첨가물로분류된이염화이소시아뉼산나트륨 [sodium dichloroisocyanurate; NaCl2(CON)3] 이있다. WHO는음용수 1리터에 sodium dichloroisocyanurate 50 mg 또는 cyanuric acid 40 mg을사용하도록권고하고있다 (WHO, 2008)

129 화학구조 성상 정제로만들수있어서, 사용상편리함 노출특성 음용수나수영장물의경우경구로축사분무소독시에는호흡기와피부노출이 발생한다 독성기전 sodium dichloroisocyanurate는물에용해되면차아염소산 (hypochlorous acid) 이생성되어유리유효염소 (FAC, free available chlorine) 를내고, 이유리유효염소는염소가 +1 산화상태로세균, 곰팡이, 알지, 바이러스등에살생물작용을나타낸다. 차아염소산이타액이나위산에서는염소이온으로되므로, 경구섭취시염소독성은문제가없으나, 염소가고체형이되도록사용되는 carrier인 sodium cyanurate의안전성을확보하는것이관건이다

130 3.5.4 독성시험결과 1) 국외급성독성 : Sodium dichloroisocyanurate (NaDCC) 와 sodium cyanurate의독성연구결과가보고되었다 (Hammond et al., 1986; US Environmental Protection Agency (US EPA), 1992). Sodium dichloroisocyanurate의급성독성시험결과쥐에서경구투여에의한 LD 50 는 600 ~1520 mg/kg로밝혀졌다. 토끼피부에적용했을때는 >5g/Kg 로서독성이관찰되지않았다. Sodium dichloroisocyanurate는부식성이있는확학물질로서, 토끼눈자극실험결과부식성이나타났고, 24시간폐쇄적적용시피부부식성이나타났다. 그러나 4시간 Department of Transportation (DOT) test 적용시토끼피부에부식성이나타나지않았다. Cyanuric acid의 LD 50 를쥐에경구투여하여조사한결과 10,000 mg/kg 이상으로독성이없었고, 토끼피부부여하였을때는 7940 mg/kg 이상으로독성이없는것으로관찰되었다. Cyanuric acid는토끼안자극실험결과아주미약한자극성이확인되었지만, 토끼피부실험결과자극성이없는것으로확인되었다. Sodium dichloroisocyanurate는체내에서대사되거나축적되지않는것으로나타났다. 반복독성 : Sodium cyanurate의만성독성평가결과에서발생독성, 체기형성, 발암성등독성이발견되지않았다. Sodium dichloroisocyanurate의 NOEL (No effective level) 값은 1일몸무게 1Kg당 220 mg ( 무수물 ) 이고 sodium cyanurate은 154 mg으로나타났다. NOEL보다높은량의 sodium dichloroisocyanurate을웅성쥐에투여시뇨관의다발성손상 (calculi and hyperplasia, bleeding and inflammation of the bladder epithelium, dilated and inflamed ureters and renal tubular nephrosis) 과심장손상 (acute myocarditis, necrosis and vascular mineralization) 이관찰되었다. 이 NOEL값을사용하여분석한무수물 sodium dichloroisocyanurate의 TDI는 1일몸무게 1Kg당 2.2 mg이고 sodium cyanurate는 1일몸무게 1Kg당 1.54 mg 이다. 위와같은결론을얻은독성실험은쥐를실험동물로하여 2년간 sodium cyanurate를노출시켜얻어진결과다. 이때불확실성 factor 는 100을사용하였고, 검출한계는 mg/litre (GC with flame thermionic specific detection), 0.05 mg/litre (reverse-phase LC with UV detection), 0.09 mg/litre (GC with MS selective ion monitoring) 이었다. 몸무게 60Kg이하루에 2 리터음용수를소모하고음용수는 TDI의 80% 를배당하였다. 자유염소는리터당 5 mg 미만을유지하고기타무기또는유기물질의오염을차단하였다. 2003년 6월 JECFA는음용수에사용되는무수물 NaDCC의 tolerable daily intake (TDI) 1일몸무게 Kg당 mg (WHO, 2004) 로권고했다

131 2) 국내 국내독성자료찾지못함 임상소견및질환이염화아이소사이아누르산나트륨관련하여질환이나임상소견은없었으나, 수영장창고에서소독제를혼합하는과정에서이염화아이소사이아누르산나트륨이폭발하여발생한분말가스폭발반응에노출되어호흡곤란증이 2례보고된바있다. 9세남아가 2시간의호흡곤란, 기침과흉통을호소하였고, 검진결과양족눈주위와입술주위에청색증소견이있었다. 호흡시흉골하및늑간함몰이보였고, 청진상거친호흡음이있었다. 10세남아는호흡곤란, 인두통, 흉통, 두통, 어지러물증을호소하였고, 호흡시늑간함몰이있었고청진소견은양폐야에서호흡음이다소감소되었으며, 미만성수포음이들렸다. 상복부촉진시통증이있었다, < 증례 1> 대한소아과학회지제 46 권제 2 호 p 년 수영장에서소독제분말가스폭발에의한흡입화상 2 례 한림대학교의과대학소아과학교실 이수진 박은영 김미란 * 이건희 김광남 국내소아에서는아직화학물질흡입화상에대한보고가없는상태로저자들은수영장창고에서수영장물의살균, 소독제인이염화이소시안산나트륨과차아염소산칼슘을잘못혼합하던중발생한소독제분말가스폭발반응에노출되어급격한호흡곤란증이있었던증례 2례를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. Of all toxic inhalant exposures, chlorine is one of the most common toxic chemical inhalants. When acutely inhaled, it can be responsible for symptoms ranging from upper air way irritation to more serious respiratory effects. It can also deteriorate lung function and lead to death. Chlorine and its compounds such as chlorinated cyanurates and hypochlorites are commonly used in water disinfec- tion. The chemical agents discussed in this article are sodium dichloroiso cyanurate and calcium hypochlorite which are the two most popular products for swimming pool chlorination. They are both strong oxidizing agents which are soluble in water

132 Between the above two alkali agents, acid-base interaction occurred and generated heat. And the acid drove the combination of hypochlorous and chloride ions to form chlorine gas. We have experienced, two boys who had inhalation injuries caused by an accidental explosion which occurred in a swimming pool by mixing two different chlo- rinating agents : sodium dichloroiso cyanurate and calcium hypochlorite. The children suffered from respiratory difficulties after the exposure. They both required intensive care management and one needed the support of mechanical ventilation. (Korean J Pediatr. 2003;46: ) Key Words : Inhalation injury, Sodium dichloroiso cyanurate, Calcium hypochlorite, Chlorine gas < 증례 2> Environ Health Perspect.1986Nov;69: A review of toxicology studies on cyanurate and its chlorinated derivatives. Hammond BG,Barbee SJ,Inoue T,Ishida N,Levinskas GJ,Stevens MW,Wheeler AG, Cascieri T. 염소화시아누레이트는소독제로수영장에첨가된다. 물의존재하에서, 이들물질은가수분해되어시아누레이트및차아염소산을생성한다. 이재료에대한노출안전성을평가하기위해포괄적인테스트프로그램이수행되었다. 이리뷰는염소화이소시아누레이트에대한급성및아만성검사의결과를요약한다. cyanurate에대한급성, 아만성, 재생산, 대사, 돌연변이유발및만성 / 발암성시험결과도요약되어있다. 이테스트의결과는염소화이소시아누레이트가수영장에서사용하기에안전하다는것을나타낸다. Chlorinated cyanurates are added to swimming pools as disinfectants. In the presence of water, these materials hydrolyze to yield cyanurate and hypochlorous acid. To evaluate the safety of exposure to these materials, a comprehensive testing program was undertaken. This review summarizes the results of acute and subchronic tests on chlorinated isocyanurates. Findings from acute, subchronic, reproduction, metabolism, mutagenicity, and chronic/carcinogenicity tests on cyanurate are also summarized. Results from these tests indicate that chlorinated isocyanurates are safe for use in swimming pools

133 3.6. 가습기살균제성분에대한독성학적추가연구의필요성가습기살균제와관련된피해자추적관찰기간이증가함에따라, 피해자에서폐섬유증이외다양한호흡기질환 ( 비염, 천식, 기침등 ) 사례가지속적으로보고되고있다. 하지만가습기살균제에의한다양한질환유발가능성과분자수준의연관성에대해서는거의알려진바가없다. 가습기살균제성분의노출은면역계의교란을통해호흡기질환에대한유발, 악화및감수성에밀접한영향을미칠가능성이있다. 따라서가습기살균제성분에의한호흡기질환과의인과관계뿐아니라관련기전연구가반드시필요하다. 또한, 폐이외의장기에대한위해성에대해서는진단및판단기준이마련되어있지않은점을감안해가습기살균제가간, 신장, 심장등다른장기에미치는영향에대한연구가필요하다. 현재가습기살균제피해자에대한역학조사를실시하고있으나, 역학조사나문헌고찰등은해당질환의위험요인을밝히는조사이며, 명확한인과관계규명을위해서는추가조사및위해성평가등의연구가필요하다. 최근유해화학물질의검색및독성평가연구는생화학적, 분자생물학적표지자개발과이들을이용한독성발현경로개발에집중되고있는데, 이는개체수준에서의연구보다훨씬신속하고정확하게유해화학물질을검색할수있을뿐만아니라작용기전을아울러밝힐수있어개체수준및생태환경으로의해석이가능하기때문이다. 가습기살균제의흡입노출과폐손상의인과관계를규명하기위해질병관리본부의연구용역 (2011년) 으로세포독성, 인체노출량모의평가, in vivo 흡입독성을시행한바있다. 이연구에서가습기살균제주성분의세포독성과 Rat에투여가능한최고농도의동물실험에서 PHMG-phosphate의폐섬유화유발을증명하였으며피해자의실제노출이실험동물노출상황과부분적으로일치함을확인한바있다. 올해 (2016년) 는피해규명을위한흡입독성평가와원인규명기술개발, 살균제유해성분 (PHMG, PGH) 에의한폐질환발생메커니즘규명및폐이외질환 ( 태아동물모델포함 ) 건강영향평가등의연구가수행되고있다. 이연구에서는 CMIT/MIT의동물실험에의한흡입독성평가및체내이동가능성평가 (PHMG 포함 ) 와생체외시험에의한폐섬유화독성및피부자극성평가를수행하고있으며, 가습기살균제노출군과비노출군폐조직을이용한폐섬유화특이유전자발현패턴과 PHMG, PGH에의한 EMT 발현기전규명그리고 PHMG의태아독성평가를수행하고있다. 이와같이현재까지의가습기살균제연구는사건규명의과학적근거의확보가시급하게됨에따라예산과기간을고려하여단편적인연구사업이진행되고있다. 최근에는폐섬유화이외질환 ( 천식, 폐렴등 ) 에대한역학적증거가제시됨에따라

134 이를규명하기위한독성학적연구의필요성이제기된다. 또한독성현상 (AOP) 을예측하는데활용될수있는분자지표를개발하기위해서는 [ 표적세포독성 <-> 표적장기독성 <-> 혈액생화학적분석 <-> 기타생체시료분석 <-> 독성병리 / 생리학적연구 ] 가종합적으로이루어져야하나, 가습기살균제에의한독성현상을예측하기위한분자지표를개발하는경우는미흡한실정이다. 널리사용되는동물실험에기반을둔 in vivo 위해평가방법은독성시험방법의신뢰성과효과성에도불구하고위험 (hazard) 에서위해 (risk) 의외삽에있어많은과학적불확실성즉, 종간의차이를내포하고있어동물실험결과의인체외삽을통한독성예측및평가에는한계가있다. 아울러최근들어동물윤리문제가세계적으로부각되어유럽을필두로점차동물실험이금지되고있다. 따라서이러한고전적인독성시험법의고비용, 시간소요및종간차이에대한문제를해결할수있는새로운형태의 21세기 in vitro 독성평가기술을이용한독성평가및독성기전연구가필요하다. 따라서가습기살균제로인한질환을규명하기위해서는성분별독성평가를통해역학적증거를과학적으로뒷받침함과아울러독성기전을규명하여인과관계를명확히하고특이적인분자지표를발굴하여피해규명과치료기술개발등에활용하는것이필요하다. 가습기살균제사건은세계적으로초유의사건이며국내에서수많은인명피해가발생한만큼전문가집단이참여하는종합적이고체계적인대규모의집단연구를병렬식으로수행하여단기간내에성과를도출해야한다. 독성발현경로 (AOP) 에근거한독성기전연구의필요성최근생물체 (biological organisation) 의분자수준에서인구수준까지의독성변화를인과관계로나열하는분석적개념 (Adverse outcome pathway, AOP) 이도입되었다 ( 그림 66)

135 그림 66. Toxicity Pathway, Mode of Action 과비교한 AOP 의개념 OECD, 미국, 유럽연합이합동구축한 AOP KB는웹기반플랫폼으로화학물질이어떻게부작용을유발하는지에관한모든지식을수집, AOP 개발과전파의포컬포인트를제공하는것에목적을두고있다. 그첫번째 AOP 모듈은 AOP Wiki로서, AOP에관한쌍방향네트워크백과사전으로 OECD의 AOP 관련지침문서 (OECD 시험및평가시리즈 184번 ) 와관련핸드북에맞추어구성되어있다. 학계, 정부기관, 화학산업계등모든이해관계자가자유롭게관련정보를제공하고, 적극적으로의견이나내용을제시할수있다. 특히, 제3기관의전문가기여를강력히권고하며, 이러한 crowd sourcing 을거쳐 AOP KB가궁극적으로발전할것으로기대하고있다. 최근 OECD 및미국 /EU에서규제독성및독성예측분야의미래핵심기술로제시하고있는 AOP 기반독성평가기술은독성물질의최초분자적영향에서부터집단수준까지의부작용을다루며, 각단계생물학적독성메카니즘등을포함해독성물질의부작용을평가하는, 독성평가분야의가장진보된기술중한분야이다. 분자적초기현상 (MIE, Molecular Initiating Event), 부작용 (AO, Adverse Outcome), 연관된일련의중간핵심현상 (KE, Key Event) 를연결하는인과관계는핵심현상관계 (KER, Key Event Relationships) 페이지에이를뒷받침하는증거와함께제시될수있다. 이와같은오믹스기반독성표적분자를발굴할경우이들의 AOP의 validation을위한기전연구를 in vitro 및 in vivo 실험에서검증할필요성이있다. 즉, 위해화학물질이생체내에서산화적손상을유발하는기전에의해독성을유발할경우 pathway를분석할필요성이있다 ( 그림 67)

136 그림 67. AOP 프레임워크 AOP는이러한다중정보를수집, 분석 (collect and rationalize) 하는프레임워크를제공하는접근법이며정보를재구성하는프레임워크를제공하는목적은악영향을이해하기위한메커니즘을제공하기위한목적이있다. 이러한 AOP 개발프로세스를화학물질의위해성평가에적용하여 AOP개발연구로드맵을제시한다. 이러한 AOP를기반으로개발되는시험법은 key event인 molecule-molecule interaction, gene expression, reactive oxygen species generation, surface marker expression, cytokine production 등을지표로측정해야하는데이를위해서 luciferase reporter system, PCR법, engineered peptide를이용한 in chemico assay, FACS 법, ELISA 법등다양한분자생화학적 tool들이도입되고있다. AOP 기반안전성평가법개발과는별도로 Transcriptomics, Proteomics, Metabolomics 등의 Omics 기술을적극적으로활용하여 in vitro system에서표준물질들을가지고최종독성종말점과연관된 Biomarker를탐색하고이를 Bioinformatics와 Biostatistics를통해해석하여신뢰도높은지표와시험법을개발하는시도도계속되고있다. 가습기살균제성분을비롯한흡입성화학물질에대한독성평가연구에있어서전통적인독성평가방법 (whole animal toxicity) 에비해시간, 경제적인효율성이확보되는연구를수행하는방안으로서 AOP 연구를향후진행하는것이필요하다. 시스템독성학 (systems toxicology) 에의한바이오마커개발연구필요성 - 생물학, 분자생물학, 생명공학, bioinformatics, 분자독성학외다양한학문분야들이눈부신발전이이뤄지고있으며, 이와더불어이들학문들이융합되는시스템독성학을통한독성물질의작용기전및새로운독성시험법

137 개발중심으로종합적인독성정보생산이세계적인추세이다 ( 그림 68). 그림 68. HTS 스크리닝방법에의한화학물질의독성예측프로그램에응용 최첨단기술 (Omics-AOP 분석 ) 을이용한새로운검색시험법확립은생활속에서노출될수있는수천종의위해화학물질에대한정부의 생활공감유해화학물질노출해결을위한다부처공동기획사업 에부합되며, 이들연구는이미미국 EPA, NCTR, OECD 및일본 NIHS등에서도전문연구센터를구축하여독성평가분야의국제적트렌드를주도하고있다. 환경부는전문가위원회를구성하고피해신고자에대한인과관계및피해등급을판정하고있는데그결과에대해서는이해당사자간에여전히논란이일고있다. 그중에서도피해자의임상증상또는질환의원인이가습기살균제노출에의한것이라는점이우선증명되어야하는데현실적으로이부분이가장어려운부분이라할수있다. 이를해결하기위한방법으로서판정기준에생체지표 (biomarker) 를활용하는방안이가장적절하다고할수있다. 그러나살균제노출시점이이미 5년이상경과하였고, 미약한피해증상의경우이미회복되어더이상의피해증상을발견할수없는가능성도있다. 이러한점은바이오마커를활용하려는독성학적기법에어려움을주게된다. 아직독성동태또는생체지표에대한연구가시작된바없으므로섣부른판단을하기에는곤란하지만가습기살균제가수용성이높은물질이라는점을감안하면지용성이높은물질과는달리생체내에고농도로축적되기어려울것으로판단된다. 따라서, 현재환자의혈액이나, 뇨또는

138 생체조직에서 PHMG, CMIT/MIT 또는관련된노출지표가검출될가능성은극히낮다고생각되며, 노출지표 (exposure biomarker) 를이용한인과관계규명은쉽지않을것으로예상된다. 위와같이생체지표를통한인과관계규명및등급판정에는많은어려움이있을것으로예상된다. 그럼에도불구하고현재로서는예상하지못한민감하고특이적인노출지표또는영향지표가발굴된다면이를인과관계규명및등급판정에적용할수도있을것이다

139 4. 가습기살균제역학조사 4.1. 환자 - 교차연구에서의천식발생위험도분석결과 전술된분석대상군 459 명중질병정의에따라천식이새로이발생된사람은 185 명이었고, 천식발생자의인구학적분포는표 48 과같았다. 표 48. 가습기살균제첫노출시연령별천식발생자의인구학적분포 남자 여자 만나이 *( 세 ) 전체 천식발생자 전체 천식발생자 0~ % % 5~ % 2 0 0% 10~ % 1 0 0% 15~ % 2 0 0% 20~ % % 25~ % % 30~ % % 35~ % % 40~ % % 45~ % % 50~ % % 55~ % 1 0 0% 60~ % % 65~ % % 70~ % 1 0 0% 75~ % % 80~ % 0 0 (-) 85~ 0 0 (-) % 합계 % % * 가습기살균제에의첫노출당시연령 대조기간중가습기살균제에의노출 / 비노출대응비에비해위험기간의노출 / 비노출이약 2배정도증가하였고, 만 19세이상인그룹에서위험기간을 2년으로설정했을때와, 전체대상자에서질병발생이전 / 이후의노출을고려한조건에서는통계적으로유의하였다. 위험기간과대조기간의정의에따른대응위험도의변화는크게관찰되지않았다 ( 표 49)

140 표 49. 가습기살균제첫노출시연령별천식발생자의발생위험 질병발생이전노출만고려 질병발생이전 / 이후노출고려 위험기간 OR 95% 신뢰구간 OR 95% 신뢰구간 전체대상자 3개월 개월 년 년 만 18세미만 3개월 개월 년 년 만 19세이상 3개월 개월 년 년 순천향대학교서울병원박초롱, 김윤선, 양현종등에의해수행된 가습기살균제판매중지전후소아천식발생률, 유병률추세분석 연구 (2017 년 ) 는가습기살균제노출과천식의연관성을확인하는데도움을준다. 아산병원환경보건센터의지원으로이루어진이연구는 년도 6세미만국내인구전수, 건강보험심사평가원빅데이터를분석하였으며, 가습기살균제판매중지이후현증천식발생률, 유병률, 약제사용내역을통한천식중증도, 천식악화입원률, 천식악화응급실방문률, 천식악화외래방문률의추세변화를분석하였다. 이연구결과에의하면, 가습기살균제판매중지이후천식유병률이 21% 감소하였으며, 천식중증도가 76.7% 감소하였고, 천식악화입원률이 10.8% 감소하였고, 천식악화응급실방문률이 17.1% 감소하였고, 천식악화외래방문률이 10.4% 감소하였고, 판매중지이후천식발생률중전체천식누적발생률이 4.7% 감소하였고, 조기지속성천식이 29.4% 감소하였다. 결론적으로가습기살균제판매중지이후천식발생률, 유병률, 천식중증도, 악화가뚜렷이감소하였다. 이연구로가습기살균제가소아천식의발생과악화에모두관여하는것으로사료된다. 하지만, 이연구는짧은관찰기간으로인한과소추정의가능성과측정되지않은교란요인의개입가능성이있고, 가습기살균제판매중지와비슷한시기에시행된의약품안심서비스 (DUR), 공공장소금연법과같은보건정책의효과추산이불가능하다는제한점을지닌다 환자 - 교차연구에서의폐렴발생위험도결과 분석대상군 459 명중질병정의에따라폐렴이새로이발생된사람은 127 명이었고, 폐렴발생자의인구학적분포는표 50 과같았다

141 표 50. 가습기살균제첫노출시연령별폐렴발생자의인구학적분포 남자 여자 만나이 *( 세 ) 전체 폐렴발생자 전체 폐렴발생자 0~ % % 5~ % 2 0 0% 10~ % 1 0 0% 15~ % 2 0 0% 20~ % % 25~ % % 30~ % % 35~ % % 40~ % % 45~ % % 50~ % % 55~ % 1 0 0% 60~ % % 65~ % 3 0 0% 70~ % 1 0 0% 75~ % 1 0 0% 80~ % 0 0 (-) 85~ 0 0 (-) 1 0 0% 합계 % % * 가습기살균제에의첫노출당시연령 대조기간중가습기살균제에의노출 / 비노출대응비에비해위험기간의노출 / 비노출 이약 4~6 배정도증가함을관찰하였다 ( 표 51). 위험기간과대조기간의정의에따른대 응위험도의크기가일관되게관찰되지않았다. 표 51. 가습기살균제첫노출시연령별폐렴발생위험 질병발생이전노출만고려 질병발생이전 / 이후노출고려 위험기간 OR 95% 신뢰구간 OR 95% 신뢰구간 전체대상자 3 개월 개월 년 년 만 18 세미만 3 개월 개월 Not calculated Not calculated 1 년 년 만 19 세이상 3 개월 개월 년 년

142 4.3. 환자-교차연구에서의간질성폐렴발생위험도 질병정의간질성폐렴과관련된질병분류코드는 J84 (other interstitial pulmonary diseases; 기타간질성폐질환 ) 가있다 분석결과분석대상군 459명중질병정의에따라간질성폐렴이새로이발생된사람은 91명이었고, 간질성폐렴발생자의인구학적분포는표 52와같았다. 대조기간중가습기살균제에의노출 / 비노출대응비에비해위험기간의노출 / 비노출이약 2~5배정도증가하였으나, 통계적인유의성은일부에서만관찰되었다 ( 표 53). 위험기간과대조기간의정의에따른대응위험도의크기가일관되게관찰되지않았다. 표 52. 가습기살균제첫노출시연령별간질성폐렴발생자의인구학적분포 남자 여자 만나이 *( 세 ) 전체 간질성폐렴발생자 전체 간질성폐렴발생자 0~ % % 5~ % 2 0 0% 10~ % 1 0 0% 15~ % 2 0 0% 20~ % % 25~ % % 30~ % % 35~ % % 40~ % % 45~ % 5 0 0% 50~ % % 55~ % 1 0 0% 60~ % % 65~ % 3 0 0% 70~ % 1 0 0% 75~ % % 80~ % 0 0 (-) 85~ 0 0 (-) 1 0 0% 합계 % % * 가습기살균제에의첫노출당시연령

143 표 53. 가습기살균제첫노출시연령별간질성폐렴발생위험 질병발생이전노출만고려 질병발생이전 / 이후노출고려 위험기간 OR 95% 신뢰구간 OR 95% 신뢰구간 전체대상자 3개월 개월 년 년 만 18세미만 3개월 개월 년 년 만 19세이상 3개월 개월 년 년

144 5. 간질성폐질환을유발한국내 외직업환경사례 Ardystil syndrom 최근연구에서 2006년에서 2011년사이에한국의어린이와여성에게나타난건강피해인간질성폐질환은가습기살균제인폴리-헥사-메틸렌-구아니딘 (PHMG) 으로인한것임을확인하였다 [94-98]. 또한, PHMG는마우스의기관내점적실험에서 PHMG는폐세포를포함한다양한유형의세포에독성이있음을확인하였다 [99]. 그러나, 일부연구에서는 PHMG는피부자극이거의없는안전한소독제이며 [100], 인체에무해하다는주장도있다 [101]. 한국에서발생한 PHMG 유발간질성폐렴은 1990년대에발생한 Ardystil 증후군사례와매우유사하다. Ardystil 증후군은 Acramin 계열의페인트를살포한섬유작업근로자중스페인 ( 주로 Ardystil) [102] 과알제리 [103] 에서처음확인된간질성폐질환이다. 이페인트는실험동물에서경구독성이적고피부자극성이낮기때문에덜위험한것으로간주되었으며스크린인쇄시, 페이스트형태로사용하는경우에건강상의문제는확인되지않았다. 그러나 Acramin FWN ( 용제에용해됨 ) 을함유한에어로졸에노출된근로자들에서폐쇄성세기관지염으로심한조직폐렴이발생한것을확인하였다 [102,103]. 후속연구에서는 Acramin FWN과 Acramin FWR을실험동물에게기관내점적 [104,105] 과흡입 [106] 으로노출시킬경우, 심각한폐독성이있음을확인하였고, 두물질모두폐포대식세포, 2형폐세포와같은다양한유형의세포에서독성이있음을보고하였다 [107,108]. 이들고분자화합물의세포독성기전은화학적구조상의양이온성질 ( 즉, 질소원자에다수의양전하가존재함 ) 에기인하는파악된다. PHMG는 polycationic agent이기도하며, Ardystil 증후군을일으킨물질과구조적메우유사하며양이온성을갖는화합물잘이다 ( 그림 69). 가습기살균제로의한간질질환과유사한특성의화학물질흡입으로인한 Ardystil 증후군이공통적인임상및병리학적특징을나타내며, 특히간질성폐병변의기관지중심적분포와유사하다. 주목할것은림프구성세기관지염으로특징지어지는 flock worker s lung [109,110] 는다수의양이온으로하전된질소원자를가진 무독성 고분자인마이크로섬유의흡입으로인한것이다

145 그림 69. Acramin FWR, FWN 및 PHMH 의중합체구조식 첫번째두화합물은 Ardystil 증후군에관여하는 Acramin 페인트의구조이며, 세번째화합물은최근한국간질성폐렴발병과관련된 PHMG의구조이다. 이들중합체는생리학적 ph에서양전하를띠는다중질소원자를특징으로한다. 흡입된폴리양이온성화합물이폐에독성이있다는증거이외에, 화학적안전성과관련하여좀더일반적인논의가필요하다. 초기에인체에무해하다고여겨졌지만, 이후흡입시폐에유해한것으로판명된사례가있다. 팝콘작업자에서발생한폐쇄성세기관지염이특징인폐질환은전자파팝콘산업 [111, 112] 화학산업 [113], 최근에커피산업 [114] 에서작업하는근로자에서도발생했다. 한국에서발생한폐질환이나 Ardystil 증후군발생에관여하는폴리양이온과화학적유사성은없었으나, 강한호흡기독성은사람에게서질병이발생한이후에 실험적으로입증되었다 [115]. 최근발생한호흡기질환의일반적인교훈은화학물질이폐독성에대한적절한테스트를통해증명되지않은한, 화학물질이폐에무해한것으로간주되어서는않된다는것이다. 이사전주의원칙 (Pre-cautionally principle) 은화학물질이에어로졸화되도록설계되거나제조되었는지여부에관계없이다양한상황에적용되어야한다. 병원, 수영장, 페인트, 금속가공유체등에서도이같은원칙이적용해야한다. 다시말하자면잠재적흡입제는안전하다고입증될때까지는위험한것으로간주되어야한다. Ardystil 증후군은 1992년스페인발렌시아의자치지역공장의섬유인쇄분무작업자에서조직폐렴의발생으로확인되었다. 역학조사에따르면, 이폐질환은 Acramin-FWN (Bayer HealthCare) 의호흡가능한에어로졸을발생시키는스프레이작업으로인해발생한것으로확인되었다. Acramin-FWN은섬유인쇄를위해브러시또는스폰지로도포되는폴리아미드아민이다 [116,117]. Acramin-FWN의흡입에

146 의한조직화폐렴은코르티코스테로이드처방에도불구하고진행성간질섬유화로진행되는경향이있으며, 호흡기에국한되어호흡부전이발생하면예후가좋지않았다 [116]. HRCT 소견은 2가지패턴을보이는데, 경막하분포를보이는특발성조직성폐렴과유사한경화를보이는침윤소견과주된방사선학적소견인다중성불투명작은결절을보인다. 진행성경과를보이는환자의경우, 거친망사패턴을보이며, 만성간질성폐렴에서더일관성있게관찰된다 [116]. 보팔사고와세기관지염급성및만성세기관지염은보팔사고에서관찰된다양한호흡기계영향의일부였다. 1984년 12월 3일인도의보팔 (Bhopal) 에있는유니온카바이드살충제제조공장에서다량의메틸이소시아네이트및다른잘알려지지않은화학물질이대기로방출되어수천명의사상자가발생했다 [119,120]. 사건초기며칠에서몇주간에걸쳐사망한사람들을부검한결과, 기관및주요기관지의괴사또는궤양변화, 괴사성세기관지염, 중격결과, 유리질막및기질부분을포함한폐포변화를확인하였다. 1988년에는간질성폐렴이진행되었고세포질과섬유증이증가했다. 거대세포간질성폐렴및섬유화폐포의형태가관찰되었다 [121]. 일부경우에는기관내및기저부주위염증으로특징지워지는비정상적인폐색성세기관지염이관찰되었다 [121]. 보다최근의부검이나증상이있는장기생존자의병리조직학적보고는부족하지만, 보팔주민들이살충제제조공장에서원래거주거리까지계층화된무작위샘플조사에서노출관련호흡곤란, 기침및폐활량장애를보고하고있다. 최근의세기관지염사례화학물질노출관련기관지질환의증상은일반적으로비특이적이다. 특히호흡곤란, 기침, 천명등 [122,123] 다양한소견들이보고되고있으며, 발열은증식성세기관지염과 BOOP의경우에서두드러질수있으며, 수축성기관지염의경우와집단간노출에서세기관지염의발생을보고하고있다 [ ]. 가습기살균제사용과관련된세기관지질환을앓고있는성인중 20% 와 26% 의아이들에게세기관지염의발병이보고되었으며 [130,131], 체중감소또한확인되었다 [132,133]. 일부화학물질노출의경우점막이나피부자극이발생하였다 [126,134,135]. Ardystil 증후군에서출혈은거의발견되지않았으며 [133], 임상검사에서는완전히정상적이거나, 크랙, 천명을보이고, 드물게는곤봉수지가관찰되기도한다 [122,123]. 많은사례에서폐기능의이상을보고하고있는데, 보고된폐활량의이상은폐쇄성, 제한성및혼합성패턴을포함한다. 폐활량측정법에서폐활량 (FVC) 이낮은경우,

147 폐활량의제한또는공기중트랩을방해하는것으로볼수있다 [126,136]. 메타콜린시험에서기관지확장제에반응을보이거나, 측정된폐활량이비정상적인일부사례가보고된바있다 [126,132, ]. 또한, 낮은산소확산능력또한관찰되었다. 급성또는만성산소요법을필요로하는저산소증도보고되고있다 [ ,139]. 기관지폐포세척에서림프구의높은비율 (25% 이상 ) 이 BOOP의특징이며, 호산구의우세 (> 10%) 는무리근로자의폐질환및가습기세제관련폐질환의일부사례에서보고되었다 [122,131,140]. 최근의조직병리학적일련의연구에서는폐기능이정상임에도불구하고세기관지질환이있음을보고하였다. 유황, 겨자에노출된세기관지질환환자의대부분은정상폐활량측정치및정상확산능력을나타내었다 [141,142]. 협착성세기관지염을가진재향군인대상연구에서, 폐활량측정에서 84% 는, 확산능력에서 40% 는정상으로진단되었다. Ardystil 증후군환자의생검으로확진된 BOOP 사례의절반은폐활량측정에서정상이었으며거의 모든환자가정상적인확산용량을나타내었으며, 이후 FVC의감소와치료중확산용량이정상화되었다. 따라서정상적인폐기능을보이더라도세기관지질환이없다고진단할수없으며, 다만, 일부조직병리학적검사에서폐기능이상이많이보고되는것은정상폐생리학환자에서생검을사용하는것에대한임상적편견을반영한것일수있다. King 등 [143] 은운동시호흡곤란이있지만정상적인폐기능을가진군인에대한진단접근법에비판을제기했고, 비특이적간질성폐렴 (Non-specific interstitial pneumonia) 소견을보고한조직병리학적결과의타당성에대한의문이제기하였다 [144]. 그러나세기관지질환의위험에노출된사람들에대한역학연구에서는호흡기질환을확인하기위한검사로서전통적인폐기능검사가민감성이낮다는것을보고하고있다 [133,145]. 보통흉부방사선사진은정상이거나또는과팽창에서결절, 망상침윤에다양한스펙트럼을나타낼수있으며 [146], 기흉도보고되었다 [126,160]. Ardystil 증후군에서는망상침윤, 무리근로자폐질환에서는망상결절또는군데군데의침윤, 가습기살균제사용과관련된한국의집단발생에서는간유리음영과경화가보고되었다 [129,130,131,147]. 세이버 (saber sheath) 협착을포함한기관이상도보고되었다 [148,153]. 고해상도컴퓨터단층촬영 (HRCT) 이보다많은정보를제공하고있으며, 종종흉부방사선사진이정상일때도이상병변을확인할수있다. 이와관련하여몇가지패턴이설명되었다 : 중심소엽의결절과분기라인 ( 일반적으로 " 새싹 " 트리라고도함 ); 간유리음영또는폐포강화 ;( 모자이크재관류 ) 및공기트래핑 (trapping) 등이있다. 호흡기계의동적인 HRCT는모자이크관류및공기트래핑을검출하는데보다민감하고, HRCT 패턴과조직병리학과의연관성은분명한것으로알려졌다. 중심성소엽결절은전형적인세기관지염이며증식성

148 세기관지염에서도확인할수있다. 간유리음영은 BOOP의전형이다. 증식성및수축성기관지염모두에서모자이크관류및공기포집이관찰되었다 [149,150]. 그럼에도불구하고 HRCT 소견의차이가발생하는데, 한가지경우의수축성세기관지염은에어트랩 (air trapping) 이흔한증상이었지만, 유리간음영과결절도보였다 [150]. HRCT를기준으로간질성폐렴이의심되는여섯명의 WTC 환자에대한생검에서기관지염이나섬유아세포섬유화를확인하였다 [151]. BOOP의경우여러가지공동병변이관찰되었으며, 이는세척제에서벤즈알코늄화합물에함유된것과관련이있었다 [152]. 무리근로자 (flock workers) 중폐질환자의폐 HRCT 특징에는간유리음영과미세결정을보이지만, 어떤경우에는허니컴 (honeycomb) 형태도관찰되었다 [147]. 보다큰기도에동반이상소견도주목할만한데, 기관지벽비후 ; 기관지확장증 ; 확장된, 불규칙한기관지와주요기도를보이기도한다 [126,147, ]. 마지막으로폐기능과마찬가지로생검으로입증된세기관지염에도불구하고 HRCT는정상적일수있다. 협착성세기관지염을가지고귀국한미군대부분의환자에서 68% 는 HRCT 검사에서정상이었다 [143]. 세기관지질환에서임상적, 기능적및방사선등다양한결과가있는경우에도생검은비침습적검사로설명할수없는증상에대해확정적진단을할수있게한다. 질병클러스터가확인되면생검은노출과관련된조직병리학적인이상의범위를확립하는데도유용하다 [153,154]. 다른질환, 특히협착성세기관지염에서조직학적소견이아주미묘할경우엔외과적폐생검을필요로한다 [154,155]. 세기관지에영향을미치는병변은중앙소엽분포를갖는경향이있으며, 이러한패턴은종종저배율현미경에서도잘인식되지만, 특별한염색, 면역조직화학, 현장하이브리드화및전자현미경검사와같은추가기술이필요한경우도있다 [156]. 예를들면, 진행성협착성세기관지염에서완전폐쇄된세기관지는, 작은혈관근처의기도잔여물을확인하지않고서는, 인식되지않을수있다 [146]

149 Ⅴ. 고찰 1. 질병의이해 그림 70. 질병의발병과정 가습기살균제사용에따른폐이외질환선정과판정기준마련을위해서는가습기살균제로야기되는질병의전발병과정에대한과학적인이해가전제가되어야한다 ( 그림 70). polyhexamethylene guanidine 등살균제가간질성폐렴과폐섬유화를야기하는과정에대한독성학, 역학, 임상연구에대한국내외연구결과를정리하고, 이에기초해서새로운판정기준을제안하고자한다. 가습기살균제노출로인해서나타나는인체내첫병리소견은폐쇄세기관지염 (Bronchiolitis obliterans) 이다. 물론세기관지에살균제가이르기까지비점막, 기관지등에염증반응을일으키는데, 폐쇄세기관지염 (Bronchiolitis obliterans) 은세기관지에염증에의한삼출물과조직기비후, 조직화폐렴소견을보이는 BOOP(Bronchiolitis obliterans with organizing pneumonia) 으로발전한다. 염증과정에서만들어진사이토카인은조직섬유화를진행시킨다. 폐에이러한병변을야기한살균제일부는사이토카인과더불어혈액으로흘러들어가게된다면전신성자가면역 / 염증질환을야기할가능성이있어, 추후약물동력학연구를통해타장기에도영향을미친다는것을확인하여야한다. 본글에서는폐쇄세기관지염 (Bronchiolitis obliterans) 에서 BOOP(Bronchiolitis obliterans with organizing pneumonia), interstitial fibrosis로연결되는전과정에걸쳐, 임상적, 영상학적, 병리적인소견, 국내외사례를종합하여살펴보고자한다

150 2. 폐쇄세관지염 (Bronchiolitis obliterans) 2.1 질병분류 ICD - 10 J44.8, J68.4 ICD - 9-CM 폐쇄성모세기관지염 (BO) 은염증으로인해폐의가장작은기도 ( 세기관지 ) 를막는질병이다 [157].[1]. 증상으로는마른기침, 숨가쁨, 천명음, 피로감등이있다 [157]. 이러한증상은일반적으로몇주에서몇달에걸쳐악화된다. 원인에는유독가스, 호흡기감염, 결합조직장애, 또는골수또는심장 - 폐이식을받는사례가포함된다. 독성화학물질에노출되거나감염된후 2-8 주까지는증상이나타나지않을수있다. 근본적인메커니즘은반흔조직형성을초래하는염증을포함한다. 진단은 CT 스캔, 폐기능검사또는폐생검에의한다 [ ]. 흉부 X 선은종종정상이다 [160]. High resolution CT scan 은유리음영, 공기함유, 기관지비후등을동반한폐쇄성모세기관지염을보여준다 [159]( 그림 71). 그림 71. 유리음영, 공기함유, 기관지비후등을동반한 폐쇄성모세기관지염 HRCT 이질환이가역적이지는않지만스테로이드또는면역억제제치료에도오히려 악화될수있다. 폐이식이시도될수있으며, 대부분사람들이수개월에서수개월 이내에사망할수있다 [160]

151 폐쇄성세기관지염은일반인에게서보기드문경우이다. 폐이식후 10년동안약 75% 의사람들에게영향을미치고다른사람으로부터골수이식을받은사람들의 10% 까지영향을준다. 이상태는 1981년에처음으로명확하게기술되었으며 [160], 이전의설명은 1956년초에기술된것이다.[161] 2.2 증상폐쇄성세기관지염은고정된기도폐쇄를특징으로하는폐질환입니다. 염증과흉터가폐의기도에서발생하여심한숨가쁨과마른기침을유발한다. FEV1 (1 초에강제호기량 ) 은정상으로간주하기위해예상값의 80% 이상이어야한다. 폐쇄성세기관지염은이것을 16% 에서 21% 로줄인다. 증상으로는마른기침, 숨가쁨, 천명음등이있다. 증상은점차적으로시작될수있으며또는심각한증상이갑자기발생할수있다 [162,163]. 2.3 원인화학적으로유발된폐쇄성세기관지염의경우초기병리학적손상은기관지상피손상이다 [163,164]. 폐쇄성세기관지염은콜라겐혈관질환, 장기이식환자에서의이식거부, 바이러스감염 ( 호흡기세포바이러스, 아데노바이러스, 에이즈, 사이토메갈로바이러스 ), 스티븐스존슨증후군, Pneumocystis 폐렴, 약물반응, 미숙아합병증및합병증등많은원인을가지고있다. 염소, 염화티오닐, 메틸이소시아네이트, 불화수소, 브롬화수소, 염화수소, 황화수소, 포스겐, 폴리아미드아민염료, 염화메틸렌등의유독가스에노출되어발생된다. 류마티스관절염환자에게도확인할수있다 [165]. 활성숯과같은특정구강투여응급약물은흡인될때이를유발하는것으로알려져있다 [166]. 또한, 장애는알려진원인없이특발성일수있다 [ ]. (1) 산업흡입제폐쇄성세기관지염을포함하여다양한종류의세기관지염을일으키는것으로알려진산업흡입제가많이있다 [170]. 세기관지염을앓은산업노동자들 : 나일론무리노동자 [169] 폴리아미드아민염료로직물에인쇄물을뿌리는근로자 [169] 티오닐클로라이드가스에노출된배터리작업자

152 향료를사용하거나제조하는공장의작업자, 예 : 디아세틸버터같은 향료 [ ] (2) 디아세틸폐쇄성세기관지염은캔디와전자레인지팝콘과같은많은식품에서인공버터향료를생산하는데사용되는화학물질인디아세틸 (diacetyl) 의흡입으로생길수있으며와인에자연적으로존재한다. 미주리주재스퍼 (Jasper) 에있는길스터-메리리 (Gilster-Mary Lee) 팝콘공장의전직원 8명이폐쇄성세기관지염을앓았을때처음주목을받았다 년미주리보건부는국립직업안전보건연구소에서원인을확인하고안전조치를권고하도록요청했다. 공장및각환자의병력을조사한후, NIOSH는전자레인지팝콘생산에종사하는모든근로자를위한호흡기보호를권장했다. 이사건으로인해폐쇄성세기관지염은대중매체에서 " 팝콘폐 " 또는 " 팝콘근로자폐 " 로언급되기시작했다 [ ]. 또한 " 향료관련폐질환 " 이라고한다 [177]. 디아세틸흡입에의한폐쇄성세기관지염은기침, 천명음및호흡곤란으로시작하여보통천천히진행하지만심각한증상은경고없이발생할수있다. 일부근로자에게나타나는다른증상으로는발열, 체중감소, 야간발한등이있다. 근로자가직장을떠나있을때증상은변하지않는다. CT 영상은기관지벽비후와갇힌공기를보여준다. 비흡연자는이형태의폐쇄성세기관지염위험이높다. 산업안전보건청 (OSHA) 은 diacetyl 제조회사가정기적으로작업환경에서공기를샘플링하고공기정화호흡기를제공하며위험에처한근로자에대해의료감시를시행하도록권고했다. 2011년에국립산업안전보건연구소는 25 ppb (parts per billion) 의권장단기간노출한계와 5ppb의시간가중평균노출 (Time weighted average) 을제안했다 [176]. 2007년에전자레인지팝콘의소비자는덴버의한의사로부터 팝콘폐 (popcorn lung) 라는진단을받았다 [178]. 2008년 1월 16일전자레인지팝콘에서연기를흡입한후 " 팝콘폐 " 로진단받은덴버 (Denver) 의웨인왓슨 (Wayne Watson) 이크로거 (Kroger) 식료품점체인및그계열사를상대로소송을제기하였다. 미국연방지방법원에제기된소송에서왓슨의변호사는 " 팝콘을전자레인지에넣고버터같은향기를맡으면소비자가흡입위험과폐손상의위험에노출될수있다고경고하지않았다 " 고주장했다 [179]. 2012년 9월 19일, 덴버소재미국지방법원배심원단은실제손해액 230만달러와왓슨 (Watson) 이제기한징벌적손해배상금으로 5백만달러를부여했다. 피고인은글리스터-메리리, Kroger 및 Kroger의자회사인 Dillons, Colorado Soopers & City Market, 콜로라도지역슈퍼마켓체인의

153 소유자였다 [ ]. 2007년 8월 27일 Indianapolis의 Weaver Popcorn Company는 Pop Weaver 팝콘의 diacetyl butter flavor 성분을다른향료로대체할것을약속했다 [183]. 2007년 9월덴버국립유방건강의학연구센터의폐전문의세실로즈 (Cecile Rose) 박사는연방정부기관에향료나식품공장근로자가아닌소비자들이폐쇄성세기관지염에걸릴위험이있다고경고했다. 조지워싱턴대공중보건대학원의데이비드마이클스 (David Michaels) 는자신의블로그에처음으로로즈의경고문을발표했다 [184]. 2007년 9월 4일, Flavor and Extract Manufacturer는버터와같은향료의디아세틸 (diacetyl) 를줄이도록권장했다. 다음날 ConAgra Foods는팝콘제품에서디아세틸을곧제거할것이라고발표했다 [186]. Diacetyl은식품의약품안전청 (Food and Drug Administration) 에의해안전한향신료성분으로승인되었지만다량의흡입이위험하다는증거가있다. 현재디아세틸에관한연방당국의경고는없다. NIOSH 동료전문가심사를거친논문은실험실연구에서버터같은향과냄새를가진디아세틸의안전한대안으로제시된아세틸프로피오닐 (2,3-펜탄디온 ) 에대한급성흡입노출도디아세틸만큼유해한호흡기상피손상을가져다줄수있다고보고했다 [187]. (3) 연소덩어리새로운형태의퍠쇄성세기관지염이이라크와아프가니스탄의참전용사들에게나타나기시작했다. 참전용사가쓰레기연소덩어리에노출된것에기인했다. 재향군인은호흡곤란과증상과천식유사증상을앓고있다. 이상태를진단하는유일한방법은흉부 X 선촬영과 CT촬영과함께폐생검을수행하는것이다. 정부는연소물질과건강문제사이에연관관계가있음을여전히부인하고있지만, 정부는연소물질에노출된재향군인의건강상태를추적하기위해 공중위험과질환등록 을시작하여연관성이있는지확인하고있다 [188]. 2.4 진단폐쇄성세기관지염은종종천식, 만성기관지염, 폐기종또는폐렴으로잘못진단된다 [177]. 흉부엑스레이, 폐검사의확산능력 (DLCO), 폐활량측정법, 폐부피검사, 고해상도 CT (HRCT) 및폐생검을포함하여폐쇄성세기관지염을정확하게진단하기위해여러검사가종종필요하다. 폐의확산용량 (DLCO) 검사는일반적으로정상이다. 초기폐쇄성세기관지염를가진사람들은정상적인 DLCO를

154 가질확률이높다. Spirometry 검사는일반적으로고정된기도장애와때로는폐가완전히팽창할수없는제한을보여준다. 폐용적검사는초인플레이션 ( 공기트랩에의한폐의과도한공기 ) 을나타낼수있다. HRCT는검사받는사람이완전히호흡할때공기가갇히게할수도있다. 또한두꺼운기도와폐의혼탁을나타낼수있다. 경흉부폐생검은기관지생검과비교하여수축성혈뇨의진단에바람직하다. 생검의유형에관계없이진단은여러표본의검사로만이루어질수있다 [177]. 2.5 예방향료관련폐질환은공학적통제 ( 예 : 배기후드또는폐쇄시스템 ), 개인보호장비, 잠재적으로영향을받는작업자의모니터링, 근로자교육, 폐질환유발향료사용을피함으로써예방할수있다 [190]. 2.6 치료이질병은돌이킬수없으며심한경우에는종종폐이식이필요하다 [177]. 이식받는사람은만성거부반응의흔한합병증인폐쇄성세기관지염 (bronchiolitis obliterans) 이질환을재발할위험이있다. 폐쇄성세기관지염을예방하기위하여비정상적인폐활량측정결과의조기발견이나비정상적으로나타나는반복측정치의감소를확인해야한다. 다기관연구는흡입된플루티카손프로피오네이트, 경구용몬테루카스트및경구 아지트로마이신의조합이질병을안정화시키고질병진행을늦출수있음을보여 주었다 [191]. 3. 사이토카인매개조직섬유화 3.1. 도입생리학적상처치료는죽은세포나손상된세포를대체할수있는복잡하고고도로조율 된과정이며손상후조직에대한항상성회복에매우중요하다. 상처치료는초기반응, 완전한회복, 마지막으로상처가기능상피로회복등세단계로정의할수있다. 이는상피세포, 내피세포및섬유모세포뿐만아니라순환계에서추출한면역및전구세포와같은기관의주요구조세포로부터의공간적및시간적반응을조절해야한다 [192]. 급성염증은정상적인상처치유의일부이다. 손상된상피표면이복원될때까지선천적인면역반응이작용한다. 그러나염증이치유되지않고만성

155 염증반응이되면이과정은병리학적상처회복과손상부위에영구적인섬유성흉터조직의축적이초래될수있다 ( 그림 72). 이섬유화는조직손상부위에서콜라겐, 피브로넥틴및히알루론산을포함한여분의세포매트릭스 (extracellular matrix, ECM) 성분의과도한축적으로인해기관기능의저하를가져오고어떤경우에는장기기능부전및사망을초래한다 [193]. 서구에서사망자의 45% 가섬유증이주요병적인역할을하는질병에기인한다고추정된다 [194]. 섬유증은폐, 피부, 심장, 신장및간을포함한모든장기에영향을미칠수있으며단일주요손상에대한이상반응을나타낼수있지만일반적으로지속적이거나반복적인상해에대한반응이다. 이연구에서는손상된조직에서섬유화를유도하는급성또는만성염증반응의일부로방출되는사이토카인에대한증거를조사했다. 그림 72. 병리학및생리학적상처치료의단계 감염또는유해한분자에노출되면상피손상및상피통합의상실을초래할수 있다. 손상된섬유아세포, 내피세포및이웃한상피세포가정상범위를벗어날수있다 섬유증의병인및손상관련분자패턴 기능상피는점액섬모제거, 상피부착및밀접한접합의유지, 이온및물전달의 항상성및항균, 항균및항프로테아제분자의분비를포함한광범위한메커니즘을

156 통해미생물및잠재적으로유해한물질에대한효율적인장벽을제공한다 [195]. 그러나상피는종종장, 피부및폐와같은기관의취약한표면에위치한다. 이러한조직은외부환경과박테리아및바이러스, 담배연기, 석면, 실리카및디젤배기가스를포함하여상피활성화및만성노출의경우상피손상, 흘림및긁힘을유발할수있는유해한물질에일상적으로노출된다. 수많은섬유성질환은박테리아 (Pseudomonas aeruginosa, Mycobacterium tuberculosis ), 바이러스 (HCV, 호흡기세포바이러스 ), 균류 (Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans) 및다세포기생충 (Schistosoma mansoni, Toxoplasma gondii) 을동반한전염성병인만성염증및여러기관에서의후속섬유증이다 [ ]. 박테리아 DNA와이중가닥 RNA, 펩티도글리칸, 리포폴리사카라이드 (lipopolysaccharide) 및플라젤린 (flagellin) 을포함하는병원균부산물은병원성관련분자패턴 (PAMPs) 으로통칭되며면역세포를포함한광범위한세포유형에대해패턴인식수용체 ( 대식세포, 호중구, T 세포, B 세포, 수지상세포, 호산구 ) 및구조세포 ( 상피세포, 섬유아세포, 지방세포 ) 로구성되어있다. PAMPs(pathogen-associated molecular patterns) 와 PRR(pattern recognition receptors) 사이의상호작용은침입하는병원체에대한첫번째방어선을제공하고병원균의박멸을유도하는수많은염증유발성사이토카인과케모카인경로를활성화시키는진화론적으로발전된메커니즘을제공한다. 병원체또는그 PAMP를제거하지못하면조직손상, 만성염증의영구적인원인을제공하고섬유화환경을만든다. 예를들어, 폐이식후 Pseudomonas aeruginosa와의동종이식군의지속적인접촉은폐쇄성세기관지염증후군 (BOS) 의후속성장과밀접하게관련되며 C형간염바이러스 (HCV) 또는 B 형간염바이러스 (HBV) 의장기감염은간구조와기능의상실과더불어궁극적으로간경화를가져다준다 [200,201]. 또한 PRR이무균조직손상에대한염증및상처치유반응을위한메커니즘을제공한다는것이점차분명해지고있다. 상피세포가손상되거나죽을때세포막이손상되어세포내단백질이외부환경으로누출된다. 이러한손상관련분자패턴분자 (DAMPs) 나알라민 (alarmins) 은 HMGB-1, 열충격단백질 (HSP60, HSP70), 인터루킨 (IL) -33 및 IL-1α를포함한다. DAMPs는 PRR의접촉을통해다양한세포유형에서타고난면역반응을유발할수있으며, 면역계가손상된조직에서상처복구반응을감지하고가능한중요한항상성기전을제공한다. 그러나 DAMPs가많은염증성및섬유성질환의병인에기여할수있다는증거도있다. 예를들어, IL-33은만성간손상에서섬유화와관련이있고피부경화증의정도와폐섬유증의중증도와관련하여전신경화증환자에서증가한다. HMGB-1 수치는특발성폐섬유증 (IPF) 과과민성폐렴환자의기관지폐포세척 (BAL) 에서증가한다

157 섬유아세포는수신자-수용체 (TLR) 와 IL-1R을포함하는 PRR을표현하므로 PAMP와 DAMP는직접활성화시켜근섬유아세포로의분화를유도할수있다 [198,202,203]. 최근에는정상섬유모세포와심한특발성폐렴환자에서분리된것들사이에서 TLR 발현과활성화에차이가있다고보고되어왔다 [198,204]. 이데이터를종합해보면섬유성환경에서근섬유아세포가소량의 DAMP와 PAMP에반응할준비가되어있는상태로유지될수있음을시사한다. 따라서 TLR 신호전달을억제하는것은면역반응의활성화를제한하고염증을감소시키며섬유화를제한하거나역전시키는새로운접근법을나타낼수있다 섬유성조직에서근섬유아세포의기원섬유화과정에서근섬유아세포의기원과각근원에서섬유아세포로의근섬유아세포의상대적기여는진행중인논쟁이슈이다 ( 그림 73). 원래국소상주간질세포의활성화또는증식과근섬유아세포로의분화가섬유아세포의근원섬유아세포의유일한근원이라고생각된다 [ ]. 건강한조직에서섬유아세포는정지상태이며주로항상성상태에서 ECM의일상적인유지에관여한다. 생리학적및병리적상처치료중섬유아세포는활성화되어근섬유아세포로분화된다 [206,208,209]. Transforming growth factor-β1 (TGF-β1) 은섬유화유도에중요한성장인자로여겨지고있으며 fibroblast를시험관내와생체내에서근섬유아세포분화로유도할수있다. TGF-β1 외에도사이토카인과성장인자의범위가 IL-4, IL-13, 혈소판유도성장인자 (PDGF) 를포함한근섬유아세포분화를유도하는것으로나타났다. 그림 73. 근섬유아세포의분화유도

158 섬유증은근섬유아세포에서기원된것으로알려졌다. 원래국소상주간질세포의활성화또는증식과근섬유아세포로의분화가섬유화동안근섬유아세포의유일한공급원이라고생각되었다. 또한근섬유아세포는적어도네가지다른근원에서유래될수있다고널리알려져있다 [ ]. 근섬유아세포는원래섬유아세포와유사하며말초세포는조직손상영역으로이동한다 [213]. 이들은조혈줄기세포마커 (CD34) 와백혈구공통항원 (CD45) 뿐만아니라섬유아세포특이적단백질을발현한다. 섬유아세포는이차림프구케모카인 (CCL21) 과기질세포유래인자 (CXCL12) 를포함한상이한케모카인신호에반응하여상처부위로이동한다 [ ]. 시간이지남에따라 CD34와 CD45의발현이감소되고세포는근섬유아세포로분화된다 [217]. 섬유아세포분화는 IL-4, IL-13 및 PDGF와같은여러용해성매개체에의해조절된다 [214, 217]. 섬유아세포가폐섬유증, 기관지천식, 피부상처, 내막과형성및신장섬유증 [211,214,216] 에서기관섬유증과연관되어있음을나타내는문헌이있다. 상피와중간간전이 (EMT) 는상피세포가근섬유아세포와유사한특징을가진세포로전이분화되는것을설명한다. EMT 상피세포가상피마커발현을하향조절하면서중간엽줄기세포의발현을상향조절하고간엽세포의기능적특성을얻는다 [212, 218, 219]. TGF-β1은계속해서섬유화를조절하는마스터스위치 (masterswitch) 로여겨지며 TGF-β1에의해유도되는 EMT는여러장기의섬유화에서역할을한다고제안되어왔다. EMT를직접유발하는다른사이토카인은논란의여지가있다. 예를들어, TGF-β1이없을때 EMT를유발하는 TNFα의특성에대한자료가있다 [219]. 그러나 TNFα와 Il-1β를포함하는사이토카인이다양한세포유형에서 EMT가 TGF-β1에의해유도된다는증거가있다 [220,221]. 최근에는내피에서간엽으로의전이 (EnMT) 가상처치유및섬유화동안근섬유아세포의잠재적공급원으로제시되어왔다. EnMT는원래배아발달에국한된현상으로생각되었지만 2007년에 Zeisberg 등은대동맥밴딩을동반한생쥐의섬유아세포심근에존재하는섬유아세포의 35% 가내피세포에서기원한것이라보고하였다. 결과적으로몇몇다른연구들은심장, 신장및폐섬유증에서 EnMT에대한중요한역할을제안했다 [65,66]. EMT와마찬가지로 EnMT는 TGF-β1과 TGF-β2에의해유도되고 TNFα와 IL-1β와같은사이토카인에의해발현될수있다 [ ] 각질세포는항상성과혈관신생과정에서혈관형성, 성숙, 안정화및재형성에밀접하게관여하는간엽기원세포이다. 최근 Lin과동료들은혈관주위세포가정상적인신장피질과수질의혈관계와밀접하게관련되어있음을확인했다. 그러나손상에대한반응으로혈관주위세포에서분리되고, 콜라겐생성및알파-평활근

159 액틴 (alpha-smooth muscle actin, α-sma) 발현을빠르게조절하고, 간질공간으로이동하여근섬유아세포수를증가시킨다. 혈관주위세포및평활근세포뿐만아니라혈연주위세포를표시하기위한유전적매핑접근법을채택한후속연구는신장손상모델의범위에서 2주에서약 15배증가하는신장의섬유화에서혈관주위세포의중요한역할을확인하였다 [227]. 결과적으로, 근섬유아세포의전구체로서혈관주위세포의역할은척수, 폐, 피부및골격근을포함한다른조직에서확인되었다 [222, 228] TGF-β 의존성및독립적인섬유증 TGF-β는섬유증에서가장광범위하게연구된분자이다. 세가지 TGF-β 이성체 (TGF-β1-3) 가있으며, 비록각각의동종형이독특한프로모터의제어하에발현되더라도모두비슷한생물학적활성을갖는다 [229,230]. 다양한종류의세포가 TGF-β를생산하고반응하지만 TGF-β1은주로조직섬유화와관련이있다 [231]. 일단활성화된 TGF-β1은주로 II형과 I형세린 / 트레오닌키나아제수용체를통해신호를나타내는것으로나타났는데, 이는 SMAD 신호전달경로의중요한표적유전자의전사를조절하는프로콜라겐 I (COL1A1) 및프로콜라겐 III (COL3A1)[232,233] 가포함된다. 수많은동물모델이섬유성질환의발병기전에서 TGF-β에중요한역할을한다는것을증명했다 [234]. 예를들어, TGF-β 억제는다양한동물모델에서간, 신장및심근섬유화를약화시켰다 [ ]. 광범위한조직에서 TGF-β에의해 유도되는섬유화의병인에있어서 TGF-β I 형수용체 (ALK5) / Smad3 경로가섬유화를억제한다는많은증거가있다. 예를들어, ALK5의키나아제활성억제제의경구투여는 TGF-β1에의해유도된폐섬유증모델에서섬유화를억제하였으며 [238], Smad3 null 마우스는 bleomycin 유도폐섬유증, 신장간질섬유증및심장에서섬유화를약화시켰다 [239,240]. 모든섬유화가 TGF-β1에의존하는것은아니며, 폐및기타조직에서여러가지 Smad3/TGF-β1 섬유화의독립적인기전이기술되어왔다 [ ]. 다른매개체가 Smad3/TGF-β1 경로를통해독립적으로작용할수있다 섬유증에서의 Th2 사이토카인 T-helper 2 (Th2) 사이토카인 IL-4와 IL-13은둘다동일한 IL-4Rα/Stat6 신호전달경로를이용하므로많은생물학적기능을공유한다. 예를들어 IL-4와 IL-13은다양한조직에서근섬유모세포에상주섬유아세포와모집된섬유세포의분화를유도할수있다. 그러나 IL-13 형질전환쥐와녹아웃쥐, 그리고 IL-13 특이적길항제의발달은

160 IL-4와 IL-13에대한독특하고중복되지않는역할을생체내에서나타냈다 [ ]. 섬유증에대한 IL-4의기여도는각기다른질병에따라다르지만유익한섬유매개체로여겨져 IL-4가인간피부유래섬유아세포에서콜라겐합성을유도하는데 TGF-β보다거의두배나효과적임을시사한다. 섬유증에서 IL-4의기여를조사한최초의생체내보고서중하나는 IL-4에대한중화항체가간섬유화의진행을현저히감소시키는것으로밝혀진쥐의 Schistosomiasis에대한연구였다. 이후 IL-4 억제제는만성피부이식거부모델및경피증모델에서피부섬유화를감소시키는것으로밝혀졌다 [248,249]. 또한 IL-4는 IPF 환자, 비강섬유성폐포가있는환자의간질및간주위섬유화환자의말초혈액단핵구 (PBMC) 에서 BAL 액에서증가된수준에서발견된다. IL-4와 IL-13이독립적으로억제되었을때, IL-13은몇가지실험모델에서섬유화의지배적인작동기사이토카인으로확인되었다 [244,250]. 예를들어, 폐에서 IL-13의과발현은다른염증성자극이없는생쥐에서심각한상피세포기도섬유화를일으켰다. 대조적으로염증성표현형이발달함에도불구하고폐에서 IL-4의과발현은상피하섬유화의증거와관련이없었다. IL-5는또한호산구의동원, 분화및활성화를통해섬유화에중요한역할을할수있다. IL-5 및호산구는피부동종이식거부및폐섬유증을비롯한다양한질환에서관찰되었으며호산구는프로-섬유성사이토카인및 TGF-β1 및 IL-13과같은성장인자의중요한공급원이다 [249, 251, 252]. 항 IL-5 및 IL-5 유전자의결실은알레르기성천식의마우스모델에서호산구증가및재형성을억제하고만성 Schistosoma mansoni 감염에서육아종크기를감소시키는것으로나타났다. 그러나간, 피부및폐의섬유화가감소하여 IL-5와호산구가질병의발생에대한의문을제기하는연구가있다 [ ]. Huaux 등의최근연구에따르면, 역설적으로 IL-5 -/- 마우스는 bleomycin로유도된폐섬유증으로부터보호되지않지만과량의 IL-5는 bleomycin로유도된폐섬유증을악화시킬수있음을보여주며 IL-5가섬유화를촉진할수있음을시사한다. IL-10은 T 세포, 단구및대식세포의활성화및작동자기능을억제하는능력으로처음확인된대부분의조혈세포유형에다양한효과를갖는다기능사이토킨이다. IL-10의주요기능은염증반응을제한하고궁극적으로종결시키는것으로보인다 [256]. 억제성사이토카인으로서의역할과일치하여, IL-10 결핍동물은사염화탄소 (CCL 4 ) 및세룰레인 (cerulein) 으로인한현저한간및췌장섬유증을나타내고, 내인성 IL-10으로처리된쥐는간, 폐췌장섬유증 [ ] 을덜일으킨다. 이것은염증유발성염증이섬유형성에서중요한역할을할수있다는근거를제공한다. IL-10에대한하나의잠재적인작용메카니즘은콜라겐합성의직접적인억제및섬유아세포로부터의분비조절을통한것일수있다. 예를들어, IL-10으로인간흉터유래

161 섬유아세포를배양하면 type1 프로콜라겐단백질과 mrna가감소하고간장성상세포에항 IL-10을첨가하면기저상태나자극상태에서콜라겐생성이증가한다 [261, 262]. 결과적으로 IL-10으로치료받은만성 C형간염환자에서혈청알라닌아미노전이효소 (ALT) 의감소, 간장염증및섬유증점수감소와같은임상연구에서의일부성공사례가보고되었다 [263] IL-17A와섬유화에서의역할 Th17 세포는발달과기능면에서 Th1과 Th2 세포와다른 CD4 + T-헬퍼세포의하위집합체이며특이적인사이토카인 IL-17의생성을특징으로한다. IL-6와 IL-21은인간에서 IL-23이나 IL-1β로대체될수있지만 Th17 세포의분화에는마우스에서 TGF-β, IL-6, IL-21의조합된작용이필요하다 [ ]. 이러한 cytokines은 effector cell lineage의분화를조율하는핵심전사인자인 orph nuclear receptor ROR γ t의발현을유도한다. 일단 IL-23의발현이생체내에서이들세포의안정화및확장을위해필요하다 [267, 268]. Th17 세포의발달은 IFNγ, IL-2, IL-27 및 IL-4에의해억제될수있다 [269, 270] 섬유증에서의 Th1 사이토카인섬유증의수많은실험모델은전형적 Th-1 사이토카인 IFNγ의강력한항섬유기능을입증했다. 예를들어, IFNγ는 dimethylnitrosamine에의해유도된간섬유화의쥐모델에서간성상세포 (HSC) 의활성화및증식및후속 ECM 침착을억제한다. 또한 IFNγ 치료는쥐경색신장절제모델에서 bleomycin에의한폐섬유화를완화시키고사구체경화증과 tubulointerstatial fibrosis를감소시킨다 [271, 272]. 기계적으로, IFNγ는 TGF-β1의전-섬유성 (pro-fibrotic) 활성을길항하여섬유화를억제한다고여겨진다. TGF-β1에의한 Smad3의인산화및그후의핵으로의이동은 IFNγ에의해저해되어 TGF-β1 반응성유전자의활성화가감소된다. 또한 Janus 관련키나아제 (Jak1) 와 Stat1을통해작용하는 IFNγ는 Smad3과 TGF-β 수용체의상호작용을방지하는 TGF-β 유도성신호전달을더욱감소시키는 Smad7 ( 길항제 SMAD) 의발현을유도한다. IFNγ는섬유아세포의증식, TGF-β1에의한프로콜라겐 I 및프로콜라겐 III의발현유전자의발현, 활성화된근섬유아세포에서의콜라겐합성뿐만아니라 Th2 사이토카인유도에의해섬유아세포가근섬유아세포로분화하는것을억제할수있다 [273, 274]. 주로 Th1 세포에서 IFNγ 생산을촉진하는능력을통해유사한항섬유화활성이 IL-12에대해보고되었다. 주혈흡충증에서재조합 IL-12로처리하면만성육아종형성과관련된콜라겐침착이현저하게감소하는반면에감염의형성에영향을미치지않으며, IL-12 치료는폐

162 섬유화의 bleomycin 마우스모델에서폐의 hydroxyproline 함량을현저하게감소시킨다 [275]. 그러나시험관내및생체내에서 IFNγ에대한항섬유종 (antifibrotic) 역할을지지하는강력한증거에도불구하고, IFNγ을사용한임상연구는상반되는결과를가져왔다. 긍정적으로 IFNγ 처리는만성적으로 HCV에감염된사람들의간섬유화진행을감소시킨다. 이와는대조적으로 IPF 환자의대규모무작위위약대조임상시험에서 IFNγ 치료가생존율, 폐기능, 가스교환또는삶의질을크게향상시키지못한다는사실이밝혀졌다. 또한 IFNγ 군의더많은환자들은대조군보다많은구조적증상 ( 인플루엔자와같은질병, 피로, 발열및오한 ) 을겪었다 [276, 277] 섬유증 - 폐이식의교훈초기섬유성질환에서면역체계의역할을조사하는능력은이미확립된섬유화와장기기능의현저한상실을보이는환자가많기때문에제한적이다. 그러나질병초기와심지어질병이시작되기전섬유화전개과정을연구하는것이필요하다. Obliterative bronchiolitis (OB) 는폐이식환자의 50% 의생존은평균약 5년이며만성염증기도질환의유효한모델을제공하여섬유성리모델링을일으키고단기간에폐기능을상실한다. 1초강제호기량감소로측정한질병진행률은만성폐쇄성폐질환과같은다른만성진행성염증기도질환에서볼수있는것의 10배가될수있다. 이러한 20년간의연구에서염증, 면역반응및폐이식후섬유증의발병과관련된중요한기전이밝혀졌다. 몇몇연구는 OB에서보이는섬유성리모델링에서타고난면역, PAMP 및 PRR의중요한역할을강조한다. 예를들어, 이식된기도에서 Pseudomonas aeruginosa의번식은 OB에서의발병위험증가와관련이있다 [199, 278, 279]. 또한 TLR4에서폐이식환자는급성거부반응이적고 OB의중증도가감소하는경향이있다 [242]. 이와유사하게, LPS에결합하고 TLR4를통해신호전달을촉진하는 CD14에서기능다형성을가진환자는이식후 OB가조기에발병하고 OB 관련사망률의증가를보인다. 흥미롭게도 CD14에서기능다형성을가진환자는말초혈액에서 TNFα와 IFNγ가훨씬더높기때문에타고난면역활성화상태가높아지면이식거부반응이증가한다 [281] 소결론급성염증은정상상처치유의한부분이다. 그러나염증이해결되지않고만성염증반응이진행되면비정상적으로진행되어병리학적상처치료, 상처부위의영구적인섬유성반흔조직축적과더불어조직을정상기능으로복귀시키지못하게될수

163 있다. 섬유증은폐, 피부, 심장, 신장및간을비롯한모든장기에영향을미칠수있으며서양인의사망자중 45% 가섬유증이주요병변인질병에기인한것으로추정된다. 이연구에서우리는 cytokines이손상된조직에서섬유화를유도하는급성및만성염증반응에중요한역할을한다는것을확인하였다. 2 가지의섬유증 : 폐섬유증에서의상피세포 - 섬유아세포상호작용폐포상피세포와섬유아세포사이의상호작용은 IPF의중심이다. 손상된상피세포는 TGF-β, CTGF, Shh 및 PGE2를통해섬유아세포를조절한다. 활성화된섬유아세포는안지오텐신 II 및 ROS를생성함으로써상피세포를손상시킨다. 상피세포-섬유아세포상호작용은폐섬유증의공통된병리기전이될수있다 요약특발성폐섬유증 (IPF) 은폐의섬유아세포및세포외기질의점진적이고궁극적으로치명적인축적으로특징지어지며, 폐구조를왜곡시키고기능을손상시킨다. IPF는유해한환경적자극으로부터숙주를보호하기위해시작되었지만이러한과정이비정상적이거나지나치게작용하여병적인섬유화를일으키는상처치료과정에서비롯된것으로생각된다. IPF를촉발시키는환경자극이아직밝혀지지는않았지만, 최근의증거에따르면초기에치조상피에손상을입혔다. 반복적인상피손상과폐포상피세포사멸은섬유아세포의이동, 증식, 활성화및근섬유분화를유발하여이들세포와이들이합성하는세포외기질의축적을유발한다. 이어서, 이들활성화된섬유아세포는폐포상피세포의손상및사멸을유도하여섬유아세포상피세포-섬유아세포상호작용의악순환을야기한다. 다른세포유형이확실히중요한공헌을하지만, 여기에서 pas de deux (2 단계 ) 또는 IPF 발병기전에더적합한상피세포와섬유아세포의 folie à deux 가폐섬유증의진행을촉진시킨다. 형질전환성장인자-β, 결합조직성장인자, 프로스타글란딘 E2, 안지오텐신 II 및반응성산소종을포함하여이들의 2의섬유증 에서이들세포유형의상호작용을중재한다. 섬유증은말기장기기형을초래하는많은만성질환을특징으로하며결과적으로이환율과사망률의주요원인이다. 이질병의많은섬유증의병인은유해한자극으로부터숙주를보호하기위해시작된비정상적이거나과도한충혈창상치유과정을포함한다. 많은다른유형의유해한자극에대한응답으로비정상적인회복과정은정상조직항상성을방해하는세포외기질의과도한침착의공통적인결과를보인다. 치료과정은상피세포, 섬유아세포, 내피세포, 혈관주위세포및백혈구를비롯한여러세포유형을포함하며, 이들모두는잠재적으로서로상호작용을한다. 특히두가지세포유형, 즉폐포상피세포와섬유아세포사이의

164 상호작용은특발성폐섬유증 (IPF) 의발병기전의중심에있는것으로보인다. IPF는과도한기질침착으로폐구조가파괴되고궁극적으로폐기능의치명적인손상을가져오는진행성섬유화를특징으로한다. IPF는이질적인임상경과를가지고있지만진단후평균생존율은 년이다. IPF의발병기전의많은부분이아직밝혀지지는않았지만, 섬유아세포와상피세포는, 특히근섬유아세포및 II 형폐포상피세포는이질병의주요한원인으로부상했다. 섬유아세포와근섬유아세포는섬유아세포의주된부위인활성섬유화의최전선으로생각할수있는 섬유아세포성초점 (Focus) 에서 IPF 폐에축적된다. 그러나 IPF에서의섬유아세포활성화및축적은근원적으로폐포상피의재발및 / 또는비결정성손상에의해유발되는것으로보이며, 따라서다른의미에서손상된폐포상피는활성섬유증의최전선으로생각할수있다. 섬유아세포와폐포상피세포가폐에서밀접하게인접해있는상황에서이두주요세포간상호작용이폐섬유증의진행에기여한다는것은놀라운일이아니다. 다른세포유형이확실히중요한기여를하지만, 상피세포-섬유아세포상호작용의 folie à deux 인 pas de deux (2 단계 ) 또는 IPF 발병기전에더적합할것이다. 폐섬유증의결정적인원인, fibrosis가생기면서폐속에축적되는섬유모세포와근섬유모세포의원천이상주섬유모세포, 상피세포또는순환전구체로부터생겨난다고할지라도섬유모세포와섬유모세포의상호작용에의한프로섬유증효과와상염색상피세포가있는근섬유아세포임이점점명확해지고있다. 형질전환성장인자-β, 결합조직성장인자, Sonic hedgehog, 프로스타글란딘 E2, 안지오텐신 II 및아밀로오스신드롬을포함하여 섬유증 에서상피세포및섬유아세포의프로-섬유성상호작용을조율하는데있어중요한중재자의역할을한다 ( 그림 74). 상피-섬유아세포상호작용은특발성폐섬유화의진행을촉진시킨다. 환경자극은처음에 TGF-β, CTGF 및 Shh를포함하는프로섬유성매개체의세포사멸및생산및 / 또는활성화를유도하여폐포상피세포 (AEC) 를손상시킨다. 이 AEC 유래매개체는섬유아세포의이동, 증식, 활성화및근섬유선상분화를유도하여폐의섬유아세포와세포외기질을축적시킨다. 근섬유아세포는 ANG II와 H2O2 와같은활성산소종을포함하여 AEC 손상과세포자멸사를증폭시키는매개체를분비하여, IPF의진행을촉진시키는섬유아세포상피세포섬유아세포상호작용의악순환을일으킨다

165 그림 74, 섬유증 에서상피세포및섬유아세포의프로 - 섬유성상호작용 PGE 2는정상적으로상피세포와섬유아세포간의항섬유성상호작용을매개하지만, 섬유아세포 PGE 2 반응성과마찬가지로 AEC에의한 IPF 생산이감소된다. 녹색화살표는전립선상피세포-섬유아세포상호작용을나타낸다. 빨간색화살표는항섬유성상호작용을나타낸다

166 4. 특발성폐섬유화 그림 75. 폐와기도의위치 (A) 및폐의섬유화 (B) 그림 75의 A는신체의폐와기도의위치를 보여준다. 삽입된이미지는횡단면에서의폐의기도및공기주머니를자세히보여준다. 그림 B는폐의섬유화 ( 흉터 ) 를보여준다. 삽입된이미지는섬유증의상세한모습과기도와공기주머니의손상을보여준다 [181]. 4.1 질병분류및외부자원 ICD - 10 J ICD - 9-CM 특발성폐섬유증 (IPF) 은폐기능의점진적인감소를특징으로하는만성적이고치명적인질환이다 [282, 283]. 폐섬유증은폐조직의흉터를의미하며호흡곤란의원인이되고섬유화는대부분예후가불량하다 [ ]

167 IPF는간질성폐질환 (interstitial lung diseases, ILD) 으로알려진 200개이상의폐질환으로, 폐간질의침범을특징으로한다 [283]. 폐의공기주머니사이의조직인간질은 ILD의주요손상부위이다. 그러나이러한질환은빈번히간질뿐아니라공기공간, 말초기도및혈관에도영향을준다. IPF 환자의폐조직은일반적인간질성폐렴 (UIP) 으로알려진특징적인병리조직학적패턴을보여준다. 따라서 UIP는 IPF의일반적인병리학적소견이다 [282, 285]. 특발성 이라는용어는폐섬유증의원인이아직알려지지않았기때문에사용된다. IPF는일반적으로 50세에서 70세사이의성인, 특히흡연력이있는사람들에게발생하며, 여성보다남성에더많은영향을준다. IPF의진단은 ILD의다른알려진원인의제거와고해상도컴퓨터단층촬영 (HRCT) 을통해확인된전형적인방사선패턴이보여야한다. 임상환경에서 HRCT만으로 IPF 진단을내릴수있으므로외과적폐생검을시행하지않아도된다 [282, 283]. 치료에는 nintedanib 또는 pirfenidone이포함될수있다 [286]. IIP의새로운분류 [7]. 특발성폐섬유증 (IPF) 은간질폐질환 (interstitial lung diseases, ILD) 으로알려진 200 개이상의폐질환의그룹으로, 폐간질 (interstitium)[283] 은폐의공기주머니사이의조직을특징으로한다. IPF는특발성간질성폐렴 (IIP) 의하나의특이적인증상이며, ILD ( diffuse parenchymal lung disease) 라고도알려져있다. IIP는미국흉부학회 / 유럽 호흡기학회 (ATS/ERS) 에서의분류가 2013년에업데이트되었다 [283]. 이새로운분류에는주요 IIP, 희귀 IIP 및분류불가능한세가지주요범주의특발성간질성폐렴 (IIP) 이있다. 주요 IIP는만성섬유화 IP (IPF 및비특이적간질성폐렴 (NSIP) 포함 ) 로분류된다. 흡연관련 IP ( 즉, 호흡기관지염 - 간질성폐질환 (RB-ILD) 및박리성간질성폐렴 (DIP)); 급성 / 아급성 IP ( 즉, 조직성폐렴 ( cryptogenic organizing pneumonia [COP]) 및급성간질성폐렴 (acute interstitial pneumonia [AIP ] IIP의진단을위해서는 ILD의알려진원인을배제해야한다. ILD의알려진원인의예로는과민성폐렴, 폐 Langerhan 세포조직구균증, 석면폐증및콜라겐혈관질환이있다. 그러나, 이러한질환은빈번히간질뿐아니라외상, 말초기도및혈관에도영향을준다. 4.2 증상 많은환자에서진단전에상당한시간동안증상이나타난다. IPF 의가장흔한 임상특징은다음과같다 [282, 283, 287, 288]

168 - 50 세이상 - 운동시건조하고비생산적인기침 - 점진적인운동성호흡곤란 ( 운동시호흡곤란 ) - 건식, 흡기형바이카이라 (velcro-like) 청진 ( 벨크로가천천히찢어져청진기로들리는것과흡기중폐에서딱딱거리는소리 ) [282,289,130] - 자릿수의클럽핑, 손가락끝또는발가락의변형 - 비정상적인폐기능검사결과, 제한및가스교환장애가있음. 이러한특징은만성적인산소결핍에기인하며다양한폐질환에서나타날수있으며 IPF에특이적이지않다. 그러나 IPF는기침, 흡기성기저부크랙이나또는곤봉상수지 (finger clubbing과함께나타나는원인불명의만성운동성호흡곤란이있는모든환자에서고려되어야한다 [282]. 폐청진에의한미세크랙 (crackles) 의평가는 IPF의조기진단율을향상시키는실용적인방법이다. 미세크랙은임상의에의해쉽게인식되며 IPF의특징이다 [291]. IPF 폐소리 IPF를가진환자의청진에미세한딱딱소리가난다. 양측미세크랙이흡기시간에걸쳐나타나고몇번의심호흡을한후에도지속되며 60세이상의피험자에서몇주간격으로여러번남아있으면 IPF의의심을불러일으켜 HRCT를고려해야한다. 흉부엑스레이보다더민감한흉부스캔 [131] 크랙들은 IPF에특유하지않기때문에철저한진단과정을촉구해야한다 [282]. 4.3 원인 IPF의원인은알려져있지않지만특정환경요인및노출로인해 IPF를갖게될위험이증가하는것으로나타났다 [292]. 담배연기는 IPF에대해가장잘알려져있고가장많이받아들여지고있는위험요인이며, IPF의위험은약 2배증가한다 [292]. 금속먼지, 나무분진, 석탄먼지, 실리카, 돌, 먼지, 건초먼지또는곰팡이포자또는기타농산물에서비롯된생물학적분진및농축관련작업에서의노출과같은기타환경및직업노출도 IPF의위험을증가시키는것으로나타났다 [292]. 바이러스성감염이특발성폐섬유증및기타섬유성폐질환과관련될수있다는증거도있다 [293]

169 4.4 발병과정 그림 76. 섬유모세포병의발생 광범위한조사에도불구하고 IPF의원인은아직밝혀지지않았다. IPF의섬유화는흡연, 환경적요인 ( 예 : 가스, 연기, 화학물질또는분진에대한직업적노출 ), 위식도역류질환 (GERD) 을비롯한기타의학적상태또는유전적소인 ( 가족성 IPF) 과관련되어있다. 그러나이들중어느것도 IPF를앓고있는모든사람들에게나타나지않아질병에대해완전한설명을제공하지못한다 [282, 294]. IPF는최소한의관련염증으로폐간질에서비정상적이거나과도한콜라겐침착 ( 섬유증 ) 을포함하는비정상적상처치유과정의결과로여겨진다 [295]. IPF의초기또는반복적인손상은폐포표면의대부분을연결하는폐포상피세포 (AECs, pneumocytes) 라고불리는폐세포에발생한다는가설을세웠다 [282]. 유형 I AEC가손상되거나분실될때유형 II AEC가노출되어기저막을덮기위해증식하는것으로생각된다. 정상적인치료에서는과형성 II 형 AEC가죽고나머지세포가퍼지면서분화과정을거쳐 I 형 AEC이된다. 병리학적조건및변형성장인자베타 (TGFβ) 의존재하에, 섬유아세포는손상부위에축적되어콜라겐및기타단백질을분비하는근섬유아세포로분화한다 [296]. 과거에는염증이폐조직흉터를유발하는첫번째사건이라고생각되었다. 그러나최근연구결과에따르면섬유모세포병의발생은염증세포의축적과콜라겐침착에의한다 ( 그림 76) [297]. 특발성폐섬유증 (IPF) 의병인학및병리학이병원성모델은간헐적인발병, 수년에걸친진행, 비교적드문급성악화및면역억제치료에대한반응실패를포함하여 IPF의임상특징에의해간접적으로뒷받침된다 [172, 175]. 섬유아세포활성화또는세포외기질의합성을표적으로

170 하는많은치료법이현재초기시험중이거나개발을위해고려중이다. 가족성 IPF는 IPF 환자전체의 5% 미만을차지하며산발적 IPF와임상및조직학적으로구별할수없다 [123]. 유전성요인에는폐계면활성제단백질 A1, A2, C (SFTPA1, SFTPA2B) 및점액 (MUC5B) 의돌연변이가포함된다 [298]. MUC5B 변이의주목할만한양상은북부와서유럽조상을가진약 20% 의사람들과 Framingham Heart Study 인구의 19% 에서발견되는것처럼검출빈도가높다는것이다. 인간텔로머라제유전자의돌연변이는가족성폐섬유증과산발성 IPF를가진일부환자 ( 예 : TERT, TERC 유전자 ) 와관련이있다. 최근제 3의텔로머라제관련유전자인 dyskerin (DKC1) 의 X- 연결된돌연변이가 IPF가있는가족에서확인되었다 [299]. 4.5 진단 IPF의조기진단은조기치료를위한전제조건이며잠재적으로진행성및궁극적으로치명적인질병의장기적인임상결과의개선을위한것이다 [158]. IPF가의심되는경우진단이어려울수있지만간질성폐질환에대한폐내과의사, 방사선전문의및병리전문가와관련된여러분야의접근법이 IPF 진단의정확성을향상시키는것으로나타났다 [282, 300, 301]. 2000년 American Thoracic Society (ATS) 와 European Respiratory Society (ERS) 가발행한 Idiopathic Interstial Pneumonias에대한여러학제간합의성명서는 IPF의진단을확립하기위한구체적인주요및부작용기준을제안했다. 그러나 2011년에는 ATS, ERS, 일본호흡기학회 (JRS) 및라틴아메리카흉부협회 (ALAT) 와함께 IPF의진단및관리를위한단순화되고업데이트된새로운기준이발표하였다 [282]. 현재 IPF를진단하려면다음이필요하다. - ILD의알려진원인의제거, 예를들면국내및직업환경노출, 결합조직장애또는약물노출 / 독성 - HRCT에일반적인영상학적 UIP 패턴이있다. - 올바른임상환경에서 HRCT만으로 IPF 진단을내릴수있으므로외과적폐생검의필요성을없앨수있다 [282, 283]. 천식, 만성폐쇄성폐질환 (COPD) 및울혈성심부전과같은보다일반적인질병과유사한증상이나타날수있으므로임상사례에서 IPF를인지하는것은어려울수있다. 임상의가직면한주요문제점은 IPF의진단이나발견이다른과정으로인한것인지여부와관계없이현재의병력, 증상 ( 또는징후 ), 방사선검사및폐기능검사가집합적인지여부이다. 석면노출, 약물 ( 화학요법제또는니트로푸란토인 ),

171 류마티스관절염및경피증 / 전신경화증과관련된 ILD 환자는 IPF와구별하기가어려울수있다. 다른감별진단고려사항에는혼합결합조직질환, 진행성유육종증, 만성과민성폐렴, 폐 Langerhan 세포조직구증및방사선유발폐손상과관련된간질성폐질환이포함된다 [282, 283] 영상의학흉부 X 선은 IPF 환자의추적관찰에유용하다. 보통흉부엑스레이는불행히도진단적이지않지만폐부피근처의현저한망막간질표시가있는폐활량감소를확인할수있다 [282]. 그림 77. IPF 환자의흉부방사선사진 HRCT를통한방사선학적평가는 IPF의진단경로에서필수적이다. HRCT는조영제주입없이기존의계산된축상단층촬영스캐너를사용하여수행된다. 평가슬라이스는 1-2mm로매우얇다. IPF 흉부의전형적인 HRCT는두폐의섬유성변화를보여주며, 기저부와주변부에대한선호도를보여준다. HRCT는 ATS/ERS/JRS/ALAT 2011 지침에따라 IPF의진단에필수요소이며다음과같은조건으로 UIP를식별할수있다. 종종기관지확장증과관련된망상혼탁 (reticular opacity), 허니컴 (Honeycomb) 은전형적으로비슷한직경 (3~10mm) 의클러스터낭포성공간으로나타났지만때로는더큰것도있다. 보통늑막이하이며잘정의된벽으로특징지어적어도두줄에배치된다. 일반적으로한줄의낭종만으로는허니컴을정의하기에충분하지않다. 유리간음영의불투명도는일반적이지만망상보다는덜광범위하다. 특징적으로기저부와말초가분포하는경우가종종있다. IPF 환자의가슴의고해상도전산화단층촬영스캔으로주요특징은주변부, 주로허니콤형태의거친망상의기본패턴이다

172 그림 78. IPF 환자가슴의고해상도전산화단층촬영스캔 (1) 간유리음영 (Ground Glass Opacity, GGO) GGO는폐의기관지및혈관표식을감별하지못하게하는흐릿한영역의증가를나타내는용어이다. 이는감염, 만성간질질환및급성폐포질환을포함하는광범위한병인학과비특이적이다. GGO의불투명도는정상만료, 공기공간의부분충전, 폐포의부분적붕괴, 침입형농화, 염증, 부종, 섬유증, 신생물의진피증식등광범위한원인이있다. 큰틀로분류하여말하면, GGO의원인에는전염성 ( 보통 opportunistic), 만성간질성폐질환, 급성폐포질환, 다른원인들이있다 [307]. 기회적감염은뉴모시티스폐렴 (pneumocystis pneumonia, PCP), 거대세포바이러스성폐렴 (CMV), 단순포진바이러스성폐렴 (HSV), 호흡기세포융모성바이러스세기관지염 (RSV) : 전염성기관지염의유형, 기타등으로다양하다. 만성간질성폐질환에는호산구성폐렴 [308], 특발성과다증산성증후군 (IHS), 급성호산구성폐렴 (AEP, acute eosinophic pneumonia), 호산구성약물반응에서 GGO가관찰된다. 특발성간질성폐렴 [3] 중에서비특이적간질성폐렴에서는선형또는망상마킹, 미세소관, 합병및미세낭성허니콤이있는 GGO이나타난다. 일반간질성폐렴 (UIP, usual interstitial pneumonia) 에서는거대낭포낭종, 망막혼탁, 견인기관지확장및구조변형이생기는국소 GGO가나타난다. 이전에는조직폐렴 (BOOP) 이있는폐색성세기관지염인잠복조직폐렴 (COP, crptogenic organing pneumonia) 에서는공역병합과경미한기관지확장증을가진 GGO가나타난다. 급성간질성폐렴 (AIP) 의삼출성단계에서는 GGO로확산폐합병이나타난다. 호흡기관지염과관련된간질성폐렴 (RB-ILD) 에서는다발성 GGO 중심소엽과기관지벽비후가나타난다. 박리성간질성폐렴 (DIP) 에서는선형또는망막혼탁이있는

173 GGO가나타난다. 림프성간질성폐렴 (lymphoid interstitial pneumonia (LIP) 에서 GGO는종종혈관주위낭성병변, 중격비후및결절성결절과연관되어있다. 또한유육종증의폐증상은종종 GGO로나타난다 [ ]. 심장성폐부종, 성인호흡곤란증후군 (ARDS), 비 cardiogenic 폐부종의다른원인, 특히급성및아급성과민성폐렴에서도 GGO가나타난다. 진피증식패턴을지닌신생물과정, 비정형성 adenomatous hyperplasia, 국소성선암, 선암 (in-situ) 또는최소침습적 ( 이전의기관지폐포암종 ) 에서도 GGO가나타난다. 약물독성, 국소간질섬유증 (focal interstitial fibrosis), 아스페르길루스증 (aspergillosis), 흉부자궁내막증, 외상성폐손상 ( 폐질타박상 ), 급성 / 아급성파라쿼트중독와같은중독, 폐호모균감염, 베게너육아종증, Henoch-Schönlein 자반병와같은희귀한원인에서도드물게 GGO를관찰할수있다. 그림 79. A 32-year-old postpartum woman who died of severe respiratory failure [323]

174 (2) 허니컴폐 그림 80. 허니컴폐 (Honeycomb lung) 여러낭종이있는다양한병리학적과정의거시적인모습을묘사하기위해사용된허니컴폐 (Honeycomb lung) 는이제폐사이의섬유화를설명하는데사용되는용어이다. 허니컴폐는일반적인간질성폐렴에서중요한 CT 소견중하나로간주된다 [313]. 허니컴 (Honeycombing) 또는 " 허니컴폐 (Honeycomb lung)" 는광범위한섬유화로보이는방사선학적외관으로불규칙적으로두꺼운섬유조직으로이루어진벽이있는작은낭포성공간의존재로정의된다. 확장되고두꺼워진말단과호흡기관지는낭성기포를만들어가슴 x-선상에벌집모양을나타낸다. 허니컴낭종은종종원인에관계없이말초와흉막 / 흉막아래폐영역에서우세하다. 간질낭포낭종은전형적으로몇개의인접한층에서발생한다. 이것은허니콤을허혈성폐기종과구별할수있으며, 이경우간질낭종은보통단일층에서발생한다

175 (3) 망상간질폐 (Reticular Opacity Lung) < 그림 81> 망상간질 망상간질패턴은폐섬유증의선형혼탁의패턴중하나이다 [314, 315]. 망상은투명하게보이는폐혈관의크기에따라세밀도, 중등도및경도로세분할수있다. 주로망상형은폐부종, 심장마비, 유체과부하, 신병증, 감염바이러스 ( 마이코플라스마, Pneumocystis, 말라리아 ) 약물반응에서나타난다. 망상간질폐가우세하게나타나는것은만성전염성흉터결핵, 만성히스토

176 플라스마증, 만성콕시오이드미코시스, 만성간질부종, 승모판막질환, 콜라겐혈관장애, 피부근염 / 다발성근염, 강직성척추염, 혼합결합조직질환, 류마티스폐, 경피증등이다. 특발성폐출혈이나폐사르코이드증, 호산구성육아종과같은육아종성질환에서도망상간질폐가나타난다. 임파선염암종증, 폐림프종및기타림프구질환와같은폐신생물, 림프성간질성폐렴에서도망상간질폐가관찰된다. 석면폐증, 규폐증, 석탄노동자진폐증, 과민성폐렴 ( 만성기 ), 만성흡인성폐렴와같은흡입성폐질환에서도망상간질폐가나타난다. nitrofurantoin 관련폐변화, 화학요법제, amiodarone 폐독성과같은약물반응, 방사선폐렴에서도망상간질폐가나타난다. 림프관평활근종증, 결절경화증, 신경섬유종증, 아밀로이드증이있는특발성의보통의간질성폐렴에서도망상간질폐가나타난다 조직학 2011년개정된지침에따르면 HRCT의전형적인 UIP 패턴이없는경우확실한진단을위해외과적폐생검이필요하다 [282]. IPF 진단을위한조직표본은적어도세곳의다른장소에서취해져야하며병리학자가근본적인폐구조에대해평가할수있을정도로충분히커야한다. 기관지경폐생검 ( 기관지내시경중수행 ) 을통해얻은생검은일반적으로이러한목적으로는충분하지않다. 따라서일반적으로개흉술이나흉강경검사를통해수술을통해얻은대형생검이필요하다 [282,283]. IPF 환자의폐조직은일반적으로특징적인조직병리학적인 UIP 패턴을나타내므로 IPF의병리의일반적인소견이다 [123, 126]. UIP의병리학진단이종종 IPF의임상진단과일치하더라도, UIP 조직학적패턴은다른질병및알려진원인의섬유증 ( 예 : 류마티스질환 ) 에서도볼수있다 [281, 282]. 패치워크패턴, 간질성흉터, 벌집변화및섬유아세포초점에서간질섬유증등 UIP의 4가지주요특징이있다. 섬유모세포는근섬유모세포및반흔조직의조밀한집합체이며벌집결합과함께 UIP의진단을가능하게하는주요병리소견이다

177 그림 82. 통상적인간질성폐렴의조직병리학적모습의현미경사진 그림 82 의고배율확대 ( 오른쪽 ) 는가벼운비특이적만성염증세포가침윤할수 있는섬유화영역에가까운섬유아세포증식을보여준다. 흉막내공간에서전형적인 벌집모양이인식될수있다 기관지폐포세척 BAL (Bronchoalveolar lavage) 은 ILD의내약성진단절차이다 [165]. BAL 세포학분석 ( 분화된세포수 ) 은 IPF 환자의평가에서치료의사의재량에따라해당기관의이용가능성및경험에근거하여고려되어야한다. BAL은악성종양, 감염, 호산구성폐렴, 조직구균증 X 또는폐포단백증과같은특정진단을나타낼수있다. IPF로의심되는환자의평가에서 BAL의가장중요한용도는다른진단을제외하는것이다. 눈에띄는림프구증가증 (> 30%) 은일반적으로 IPF로진단하지않는다 [302] 폐기능검사폐활량측정법은공기흐름의감소또는폐용량의공기흐름을증가시켜생체용량 (VC) 의감소를확인하는방법이다. 후자의발견은증가된폐탄성반동을유도하는폐섬유증과연관된증가된폐강성 ( 감소된폐순응도 ) 을반영한다 [303]. 신체 plethysmography 또는다른기술을사용하여정적폐체적의측정은전형적으로폐량감소 ( 제한 ) 를나타낸다. 이것은섬유성폐에서폐의부풀음을어렵게한다. 일산화탄소 (DLCO) 의확산용량은 IPF에서변함없이감소되며경증또는조기질병의유일한이상일수있다. 이장애는 IPF 환자가 6분도보테스트 (6MWT) 를사용하여평가할수있는운동으로산소불포화상태를나타내는경향이있다 [[282]

178 ' 경증 ', ' 중등도 ' 및 ' 중증 ' 과같은용어는병기를나타내기위해때때로사용되며일반적으로폐기능검사측정을기반으로한다 [282]. 그러나 IPF 환자의병기결정에관한명확한합의가없는데, 사용할가장좋은기준과가치는무엇인가? 경도에서중등도의 IPF는다음과같은기능적기준에의해특징지어진다 [ ]: 강제생체용량 (FVC) 이 50% 이상 DL CO 30% 이상 6MWT 거리 150 미터. 5. 한국에서가습기살균제로인한중증폐손상환자들의임상특성 허진원등 [316] 에의하면가습기살균제피해로확인된대부분의환자는기침과호흡곤란을호소하는반면열은드물게나타났다. 임상경과는아급성이고, 일부환자는급속히진행중증급성호흡곤란증후군 (ARDS) 을닮은현상을보였다. 증상의발병시기는늦은겨울이나이른봄이었다. 모든환자는가습기및가습기살균제를사용하였지만, 지리적위치, 직업력, 또는약물력에서주목할만한특징은없었다. 환자가사용하는가습기살균제제품은다양한올리고머를포함한항균성화학물질인 (2-(2-에톡시)-ethoxyethyl 아니디늄클로라이드, polyhexamethyleneguanidine 인산 methylisothiazolinone 및 chloromethylisothiazolinone를함유하였다. 가습기살균제또는노출시간및추정농도가조사되었지만환자나가족의기억에따라기록하여불확실성이있다. 국내에서가습기살균제와의관련성을판정받은모든환자는가습기살균제에노출된것이분명했다. 일반병동에입원한가벼운저산소혈증이있는환자는지지요법등을산소요법, 항생제치료, 및코르티코스테로이드를투여하였다. 그러나불응성저산소혈증환자는코르티코스테로이드, 사이클로스포린, 시클로포스파미드, 항생제, 항바이러스제, 항진균제, 면역글로블린, 인공호흡기치료및체외막산소화와같은약물투여에도불구하고사망에이르는빠른임상경과를보였다. 진단당시에폐기능검사를받은환자는제한적인폐질환패턴과확산능력감소를보였다. 보고된병리소견 주목할만한육아종이없는세기관지폐실질과세기관지폐색을주로포함하는

179 섬유염증과정이관찰되었다. 독성물질흡입으로인한협착성세기관지염과폐쇄성세기관지염 (Bronchiolitis of obliterans) 에해당하는병리학적소견이다. 현재연구에서대부분의환자는독성물질의흡입과일치하는기관지손상을보였다. 기관지혈관병변은상피박리와평발재생세포로의치환, 경증에서중막상피섬유아세포의증식으로인해기관지세포의폐색및다양한기시섬유간섬유증으로특징된다. 실질세포병변은조기삼출성 / 염증성단계에서광범위한섬유증식 / 섬유화단계에이르는폐포손상및질환범위를나타냈다. 또한, 말기의절제된폐에서도간질및기저부의공기층은상대적으로잘보존되었다. 보고된사례의영상의학적경과허진원등 [316] 에의하면모든환자에서흉부방사선촬영과 HRCT가시행되었는데, 방사선학적소견은특이한것이었고, 초기엔폐아래부위에다발성의폐경절을보이는침윤소견을보였다. 전체폐부위에미만성의중심소엽의유리질불투명도 (GGO) 가관찰되었고, 말기단계에서는어떤구역의현저한소견도없었다 ( 그림 83). 11명의환자에서종격동기흉또는기흉이관찰되었다. 76 명의환자중총 180 개의 HRCT 검사를시행하였고, 그림 84는 HRCT 소견의시간적변화를나타낸다. 모든환자에대한 HRCT 스캔은 HRCT 스캔날짜와초기호흡기증상제시간격 (1 개월, 2 개월, 3 개월, 6 개월, 1 년또는매년 ) 의범위를기준으로분류되었다. 2명의방사선과의사 (K.D. 및 E.J.C.) 는폐 ( 창너비 1,500 Hounsfield unit [HU], 레벨 -700 HU) 및종격동창 ( 너비 450 HU, 수평 50 HU) 설정 (5) 의모든 HRCT 이미지를검토했다. 합병범위, 지반유리불투명도및소엽결절은 10분위수간격으로분류하였다 ( 그림 84 A). 흉막삼출액, 기흉, 기흉, 폐간질폐기종, 섬유증및기관지확장증의비율은환자의백분율 ( 모든검사환자의증상이있는환자수 ) 로표시되었다 ( 그림 84 B). 그림 83. Typical lung radiographs at the early and late stage

180 그림 84. Chronological changes in the computed tomography findings. (A) Proportion of extent by duration. (B) Number (%) of patients by duration. 호흡기증상이나타난후 1 주일이내의초기 HRCT 영상은주로불규칙한폐경화소견이합쳐지면유리간음영 (GGO) 을보이고, 그리고중심성소엽의결절을보였다. 초기증상이 1-3 개월이내에자발적인폐간질폐기종, 폐렴및기흉이발생하였는데, 이들은모두삽관시도와관련이없었다. 광범위하게소엽결절이폐전체를덮었으며결절이점차감소했지만 5년후에도지속되었다. 섬유화와기관지확장증은 2~3 개월후에점차증가하여지속되었다. 폐손상의감별진단가습기살균제로인한폐손상상태를진단하는것은어려운일이다. 임상양상은 ARDS, 급성간질성폐렴 (AIP), 또는과민성폐렴 (HP) 과유사하였다. 그러나유리질막과육아종이두드러지지않다는점에서다른원인에의한 ARDS, AIP, HP와는다를수있다 [318]. 관찰된영상의학적특징은여러측면에서알려진확산성폐질환과도달랐다. 초기단계에서관찰된다발성경화침윤소견은또한기원성조직성폐렴또는 ARDS 환자에게서도나타난다. 그러나그와같은조건에서볼때, 흉막하영역의보존과확산된중심소엽유리간음영 (GGO) 으로의진화는관찰되지않는다. 후기단계의확산된중심부유리질혼탁의존재에근거한가장가능성있는영상의학적진단은아급성 HP였다. 그러나코르티코스테로이드치료에도불구하고유리간음영 (GGO) 의급속한섬유성진행은아급성 HP의특징과일치하지않는다. 분류되지않은간질성