molecular and cellular Biology Newsletter 는모든생명체는태고이래로매일반복되는낮과밤의주기적변화속에서살고있다. 대부분의생명체들은이러한환경에진화적으로적응한결과약 24시간의주기성을나타내는데, 이를일주기생체리듬 (circadian rhythm)

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특 / 별 / 기 / 고 일주기생체시계 : 떠오르는신약표적 손기훈 고려대학교의과대학 E-mail: songh@korea.ac.kr 아침에일어나서저녁까지활동을하고, 집으로돌아와약간의휴식을취한후잠자리에드는것은우리들에게너무도익숙한생활방식이다. 물론대다수의사람들은깨어있는동안매일비슷한시간에식사를한다.

1 특 / 별 / 기 / 고 일주기생체시계 : 떠오르는신약표적 손기훈 고려대학교의과대학 songh@korea.ac.kr 아침에일어나서저녁까지활동을하고, 집으로돌아와약간의휴식을취한후잠자리에드는것은우리들에게너무도익숙한생활방식이다. 물론대다수의사람들은깨어있는동안매일비슷한시간에식사를한다. 하루를단위로이루어지는익숙한삶의사이클이생체리듬, 더나아가내재적인생체시계의작용에의해이루어진다는사실은이제는널리받아들여진다. 하지만너무도당연해보이는이러한삶의방식이모든사람에게해당되는것은아니다. 현대사회의많은직장인과학생들은자신의의지에의해혹은각종각성물질의도움을받아가며하루중활동시간을최대한늘리고, 대신휴식과수면의비중을최소화하고자노력한다. 어떤이는짧게는 2일, 길게는 1~2주일단위로본인이익숙해진생활리듬을끊임없이바꾸면서살아야한다. 직업적인이유로어쩔수없이전세계를누비며자신의생체리듬을지속적으로현지시각에맞추어야하는사람들도있다. 물론후자의경우는직업적으로선망의대상이되기도하지만건강의측면에서는마냥긍정적이지만은않다. 현대사회에서불면증과함께수면부족의문제가대두된것은이미 100년도더된이야기이다. 조명기술의발전에힘입어인간의활동시간이크게증가한것은비단생태계에만재앙은아니었던것이다. 인공조명이보편화되면서나타난수면-각성주기의교란, 산업화와함께나타난교 대근무제, 그리고교통수단의비약적발전을통해나타난시차증후군등이수면장애및일주기리듬교란에기인하는각종 2차질환이급증하게된주요원인이라는것은이미서구선진국들에서증명된사실이다. 우리나라의경우, 선진국들에비해현대화, 산업화가집약적으로이루어졌기에이와같은문제들도더욱빠른속도로나타나고있는것이다. 물론수면을방해하는다양한질환들이모두일주기생체리듬의이상에기인한다고보기는힘들지만, 적어도수면부족이현대인의생체리듬을심각하게교란하고, 일주기리듬연관질환의급증을야기하는원인이된다는점에는이견이없다. 특히 20세기후반부터각종 IT 기술들이비약적으로발전하면서일주기리듬교란의문제는더욱심각해지고있다. PC 운영체계의대표격인 윈도우 를생각할때가장먼저떠오르는색상은무엇인가? 지금은너무도당연하게받아들여지는스마트폰의액정화면을떠올릴때가장먼저생각나는색상은무엇인가? 안타깝게도 PC나스마트폰의화면은우리자신의생체리듬을가장효과적으로교란할수있는푸른색계열의밝은빛을주로사용한다. 일주기생체리듬과분자생체시계지구는일년을주기로태양의주변을공전하면서동시에하루를주기로자전하고있기때문에지구상에살고있 01 분자세포생물학뉴스레터

2 molecular and cellular Biology Newsletter 는모든생명체는태고이래로매일반복되는낮과밤의주기적변화속에서살고있다. 대부분의생명체들은이러한환경에진화적으로적응한결과약 24시간의주기성을나타내는데, 이를일주기생체리듬 (circadian rhythm) 이라한다. 대표적으로수면-각성주기, 호르몬분비, 섭식행동및혈압과체온조절에이르기까지거의모든생리, 대사, 행동이일주기적으로조절된다. 인간을포함한포유류에서일주기리듬을관장하는중추생체시계는뇌시상하부의시신경교차상핵 (suprachiasmatic nucleus, SCN) 에존재하는데, 90년대후반포유류의일주기생체리듬을관장하는유전자들이동정되면서, 고등동물에서도일주기생체리듬이이들생체시계유전자들이구성하는분자네트워크에의해조절된다는사실이밝혀졌다. 일종의분자진자라고할수있는생체시계의존재로말미암아생명체는내재적이고자발적인리듬을생성할수있으며, 이를낮과밤이라는환경변화에끊임없이동기화시키면서나타나는것이바로일주기리듬 이라는현재의학설이확립되었다. 포유류에서생체시계유전자가동정됨으로인해 70년대초초파리에서일주기리듬을관장하는피리어드 (Period) 유전자가처음발견된이후로상당기간정체되어있던일주기생체리듬에대한분자생물학적연구가 20년이채못되는기간동안폭발적으로증가하게되었다. 일주기생체시계유전자들은핵심전사인자들과그에대한저해유전자들이전사-해독단계의피드백고리를형성함으로써분자 세포수준에서내재적인일주기리듬을생성한다 ( 그림 1). 최상위단계에서 CLOCK과 BMAL1 단백질의이합체가전사인자로서하위유전자들인 PERIOD (PERs) 및 CRYPTOCHROME (CRYs) 계열유전자들의발현을촉진하고, 그들의단백질산물들이다시상위전사인자들을억제하는피드백고리구조를이루는데이를중추고리라고한다. 이와더불어 REV-ERBα/β와 ROR 계열의 1. 일주기생체리듬조절시스템과분자생체시계. (A) 일주기리듬조절시스템은뇌시상하부 SCN 에위치하는중추생체시계가다양한뇌영역및말초기관에존재하는국부생체시계들의일주기위상을동기화하는위계구조를이루고있다. (B) 중추생체시계를구성하는 SCN 의페이스메이커신경세포뿐만아니라대부분의세포들역시중추생체시계와유사한분자생체시계를각각보유함으로써개별적으로일주기리듬을생성할수있다. 주로생체시계를구성하는전사인자들에의해세포특이적인하위유전자들의일주기적발현을조절할수있으며이를통해최종적으로생리, 대사, 행동의일주기리듬을구현한다. 웹진 2014 ㅣ 12 02

3 특 / 별 / 기 / 고 핵수용체전사인자들이서로경쟁적으로작용하여 BMAL1 유전자발현을일주기적으로조절함으로써전술한피드백중추고리의주기를안정화시킨다. 이상과같은피드백분자고리의작용을통해단일세포수준의주기성이생성되기때문에, 이들분자네트워크를 일주기분자생체시계 라정의한다 (Takahashi et al., 2008). 특히, 분자생체시계는시상하부 SCN의중추생체시계를구성하는페이스메이커신경세포에서뿐만아니라다양한뇌영역과말초기관에서도발현되고있으며, 이들역시 SCN 신경세포와유사한기전을통해독자적인일주기리듬을생성할수있기때문에중추생체시계에대비하여국부생체시계라고부른다. SCN 중추생체시계는환경으로부터의일주기정보를취합하여기준위상을정립하고, 다양한국부생체시계들의일주기위상을자신에게동조시킴으로써중추생체시계로서의역할을수행한다고알려져있다. 이러한일주기생체리듬조절시스템의위계구조는진화과정에서다세포동물이개체를구성하는다양한세포들의기능을효율적으로제어하기위한수단으로생성된것이라생각된다. 어하에서발현된다고주장한다. 이와같이생체시계가생리, 대사, 행동전반을조절하는범용적인조절기구이기때문에결국일주기리듬의교란이흔히떠오르는수면장애나피로증후군뿐만아니라비만, 당뇨등의대사질환, 심혈관계질환, 각종종양, 류마티스, 치매, 정신장애등매우광범위한질환들의위험요인이된다는사실이널리인정받고있는실정이다. 실제로일주기리듬의교란이끊임없이일어나는교대근무자들, 특히스튜어디스나간호사들사이에당뇨병이나유방암의발병률이일반인에비해월등히높다는역학조사보고가지속적으로발표되었는데, 2009년세계보건기구에의해일주기리듬교란이암과대사질환발병의주요위험요인이될수있다는점이공인되었다. 이런측면에서분자생체시계유전자의발견과그들을조작한다양한돌연변이생쥐의개발은일주기리듬교란이야기하는생리적문제및일주기리듬연관주요질환의발병기전연구에있어서새로운전기를마련하였다 (Takahashi et al., 2008). 다소평면적이지만일주기생체시계와주요질환과의연관성을간략히소개하면다음과같다. 일주기리듬의교란은만병의근원예로부터제때잘자고, 삼시세끼잘챙겨먹는것이건강의지름길이라는인식은확고했다. 어른들의잔소리처럼들렸던이말이현대사회에서는더크게와닿는다. 일주기리듬에대한이해가심화되면서과학적근거역시자명해졌다. 분자생체시계가동정된이래로많은생물학자들이생체시계의작동이다양한일주기적생리활성으로연결되는 일주기리듬출력경로 를규명하고자노력하고있다. 그결과놀랍게도사람들이생각할수있는대부분의생물학적경로들이일주기생체시계와직, 간접적으로연결되어있다는사실이밝혀졌다. 초창기에는일주기분자생체시계가작동하는세포를 SCN 밖에서새로발견했다는논문들이발표되었지만, 얼마지나지않아분자생체시계가작동하지않는세포를발견했다는것이오히려재미있는발견으로평가받게되었다. 혹자는어떤세포종이든그것이발현하는기능유전자의 5~30% 는분자생체시계의일주기적제 1 일주기리듬수면장애일주기리듬수면장애 (circadian rhythm sleep disorders) 는생체시계에가해지는유전적혹은환경적인교란에의해서수면-각성리듬이비정상적인양상으로나타나는수면장애이다. 수면-각성의일주기위상이비정상적으로늦거나빠른경우 (delayed 혹은 advanced sleepphase syndrome), 주기성의약화및수면지속시간의감소로인한수면파편화 (sleep fragmentation), 환경적요인 ( 시차, 교대근무등 ) 에의한내재적일주기리듬과수면주기의불일치등을포함한다. 특히불면증과과수면환자중상당수 (10~40%) 는일주기리듬수면장애로추정되며, 이들주요 3개군의수면장애는공통적으로일주기리듬의교란과연계되므로최근에는넓은의미에서일주기리듬질환으로분류한다. 일주기리듬수면장애환자들은사회적으로필요한시간에잠들거나깨어나는것에큰어려움을겪기때문에우선적으로수면부족에의한증상을호소하기쉬운데, 분자생체시계의발견이후에이루어진각종유전 03 분자세포생물학뉴스레터

4 molecular and cellular Biology Newsletter 학적연구를통해생체시계유전자중 PERs나 CRYs의변이에의한유전성일주기리듬수면장애가규명된바있다 (Sehgal and Mignot, 2011). 이상의유전학적연구는이들생체시계유전자들이결손된돌연변이생쥐에서수면- 각성리듬의주기나위상에이상이발생하였다는점과일맥상통하는것이다. 아울러이들생체시계유전자들이결여된돌연변이생쥐는정상생쥐에비해비렘수면 (NREMS) 이증가하고델타파의강도가증가하는경향을보인다. 이와대조적으로중추생체시계가존재하는시상하부의 SCN을인위적으로파괴하여일주기성을망가뜨린동물의경우전체수면시간에는변화가없으나수면패턴이파편화되고, 델타파의강도도감소하는경향을보인다는사실이보고된바있다. 이는겉으로보이는생체시계유전자들의일주기생체리듬유지기능과는별도로이들이수면항상성, 특히수면의질을조절하는데에도중요한역할을담당한다는사실을시사한다. 2 일주기리듬과암 : 시간치료요법의대표적인예일주기리듬의교란이종양발생의위험성과직접적으로연결될수있음이다양한역학연구및유전학적연구를통해규명되고있다. 이는세포증식에필수적이면서동시에종양생성과밀접한연관이있는세포주기조절인자들이일주기생체시계의제어를받기때문이다. 실제로간재생모델을이용한연구를통해세포증식조절자들의일주기적발현혹은활성조절이처음검증된이래로세포분열의일주기성을조절하는분자세포생물학적기전이많은연구자들의관심을받아왔다. 흥미롭게도대부분의세포들이생체시계유전자들을일주기적으로발현하고있는데, 특이하게도수시간주기로급격히분열하는세포들, 예를들면종양세포나줄기세포, 정모세포등에서는공통적으로생체시계유전자발현이현저히억제되어있다는사실이알려지면서종양생성과그치료과정에서일주기생체시계의활성변조가핵심적인기능을담당할가능성이제기되었다. 특히생체시계에대한연구가본격화되기이전부터임상적인측면에서항암제를하루중특정시기에투여할경우, 그효능을극대화하면서동시에정상세포에대한부작용을최소화할 수있다는사실이알려져있었다. 이러한항암제투여시기의제한은생명체가가지는내재적인리듬을이용하여치료효과를최적화하는시간치료요법 (chronotherapy) 의대표적인예로일컬어진다 (Lévi et al., 2001). 이와더불어상당수의환자에서는항암치료중일주기리듬의심각한교란이관찰되는데, 항암치료중수면-각성주기를엄격히지키도록하는등일주기리듬을강화하는조치를병행할경우훨씬더좋은예후를보인다는보고도있다. 항암제에대한감수성이일주기적으로변화한다는사실은생체시계유전자와종양과의연관성을단적으로보여주는데, 정상적인세포분열이일주기적으로조절된다는점을이용하여정상세포의손상을최소화할수있으며, 동시에간에서항암제의독성을처리하는해독활성이극대화되는시간대를선정함으로써항암제의부작용을줄일수있다. 이와더불어생체시계유전자돌연변이생쥐를이용한일련의실험들을통해종양생성과항암치료과정에서분자생체시계의직접적인기능역시활발히규명되고있다 (Fu and Lee, 2003). 예를들면 2000년대초반이미 BMAL1 이나 PER2 유전자들을결손한생쥐들이종양을유발하는 DNA 손상자극에대해지극히민감하다는사실이알려졌으며, 실제로환자에서유래한종양세포에서는이들유전자들의발현이현저히저하되어있다는사실역시보고된바있다. 이에비해종양유발에대한대표적인동물모델중의하나인 p53 유전자결손생쥐에서예상과는달리 CRY1/2 를추가로결손시킬경우오히려종양의생성과성장이억제된다는보고도존재한다. 이상의사실은생체시계핵심유전자들이일주기리듬의유지와는별도로세포주기와종양발달과정에있어서추가적으로독자적인기능을가질가능성을시사함과동시에, 후술할생체시계제어화합물을기존항암제와병행투여하여보조제로서실용화될가능성을제기한다. 3 대사및심혈관계질환과의연관성비만과당뇨병으로대표되는대사질환과더불어심장마비와같은심혈관계질환들은수면장애나피로증후군을제 웹진 2014 ㅣ 12 04

5 특 / 별 / 기 / 고 외하고는일주기리듬과의연관성이가장잘알려진질환이다 (Bass, 2012). 진화적인측면에서일주기생체리듬의주된기능중하나가하루중활동-휴식사이클에따른체내에너지자원의효율적배분이라고볼수있기에일주기리듬의교란이대사및심혈관계의기능에즉각적인악영향을미칠수있다는사실이한편으로는너무도당연해보인다. 예를들면단지매일 1~2시간의수면을제한함으로써한달이내에각종대사지표의이상이야기될수있으며, 더욱장기화될경우심장마비의위험성이크게증대된다. 이와반대로충분한수면시간과함께안정적인수면-각성주기를지키도록할경우각종대사지표의개선효과를볼수있다. 이와함께심장마비는이른아침시간대에가장빈번히발생하는데이때는수면시간동안저하되었던혈압과체온이활동시간대를맞아점차상승하는시기라는점에서시사하는바가크다. 특히급성심장사의 60% 이상을차지하는허혈성심장질환의상당부분은비만이나고지혈증과같은대사질환이주된원인이라는점에서만성적인일주기리듬의교란이대사및심혈관계질환에미치는영향은더욱광범위하다고볼수있다. 실제로당, 지질및단백질대사를매개하는수많은호르몬이나세포내인자들이일주기생체시계의직접적인제어를받고있다. 대표적인대사조절호르몬인인슐린 (insulin) 이나부신글루코코르티코이드 (glucocorticoid) 의혈중농도가수면-활동상태에따라나타내는일주기리듬과그생리적중요성은이미널리알려져있다. 최근대사질환치료제의주요분자표적으로각광받는 AMPK나 SIRT1 등의인자들은분자생체시계와직접적으로상호작용한다는사실이밝혀진바있다 (Bass, 2012). 특히이들세포성대사조절인자들은세포의에너지센서로서뇌및말초대사기관의기능에중요한역할을수행하는것으로알려져있는데, 그활성이일주기생체시계의제어를받는것과동시에, 반대로섭식과그결과로나타나는혈중대사산물들의변화가이들을통해일주기생체리듬에지대한영향을끼치기도한다. 일주기리듬조절시스템과에너지 대사시스템의상호작용을보여주는일례로 야식 의 폐해를빼놓을수없다. 2000년대초반스위스의 Schibler 교수연구팀등이발표한일련의연구결과에따르면생쥐나흰쥐를대상으로장기간동안휴식시간대에상대적인섭식량을증가시킬경우, SCN의중추생체시계의위상과각종말초대사기관이가지는국부생체시계의위상이해리됨을밝힌바있다. 이는빛정보를주로취합하는 SCN 중추생체시계와는별도로섭식및에너지균형에주로반응하는또다른분자진자가우리뇌에존재하기때문인데, 결국이들사이의위상이장기적으로불일치될경우교대근무에의한일주기리듬교란과마찬가지로대사및심혈관질환들의발병가능성이크게높아질수있다. 늦은밤시간에야식을먹으며 PC나스마트폰의화면을보고있는현대인들의모습이익숙하게느껴지는것이우리사회의건강측면에서결코바람직한현상이라볼수없음은자명하다. 4 일주기리듬과뇌건강대사질환과더불어각종뇌질환에서많은경우수면장애가동반된다는점은잘알려져있었으나, 과거에는이를이차적인증상으로보는시각이우세하였다. 하지만일주기리듬의취약성이이들뇌질환의발병및진행과정에서중요한역할을담당할수있다는주장이점차지지를받고있다. 특히인간에대한수면제어및평가기술이비약적으로발전하고, 더불어일주기생체시계와관련된다양한모델동물이확립되면서일주기리듬의이상과다양한뇌질환과의직접적인연결고리가규명되고있다. 대표적으로수면-각성주기의교란이나수면부족과같은일주기리듬이상이우울증, 조울증, 불안장애, 계절성기분장애등다양한형태의정서장애와중독질환의발병과깊은연관이있다는사실은주지의사실이며, 수면박탈이나광치료 (bright light therapy) 등일주기리듬교정요법이정서장애치료법으로서경험적으로사용되고있었다. 일주기생체시계유전자의특정다형성이단극성혹은양극성기분장애에대한취약성과더불어치료제반응성과높은상관관계를보여주고있는데, 흥미롭게도수면-각성주기의일주기형 ( 저녁형혹은아침형 ) 이이들을매개하는중요한요인이될가능성이제기되고있다 (McCarthy and Welsh, 2012). 2005년분자생 05 분자세포생물학뉴스레터

6 molecular and cellular Biology Newsletter 체시계의최상위조절인자인 CLOCK 유전자의돌연변이생쥐에서조증유사행동과약물중독의취약성이처음보고된이래, 각종생체시계유전자돌연변이생쥐를이용하여일주기리듬과정서조절을연결하는분자생물학적기전을규명하려는연구가활발히진행되고있는데, 특히 2014년에는본저자를포함한국내연구진에의해중뇌도파민신경세포가발현하는 REV-ERBα 단백질이일주기리듬과정서조절을연결하는핵심매개인자라는사실과함께중뇌 REV- ERBα의활성제어가정서장애의새로운치료전략이될수있다는사실이실험적으로증명된바있다 (Chung et al., 2014). 일주기리듬장애는또한노화에수반되는인지기능의저하및각종퇴행성뇌질환의전조가될수도있다. 알츠하이머병을유발하는핵심단백질로알려진아밀로이드베타 (amyloid-β) 의뇌척수액내농도가수면-각성주기에따라일주기적으로변화하고있으며, 생쥐를대상으로한실험을통해일주기리듬교란과아밀로이드단백질의농도사이의상관관계가입증됨으로써노년층의수면장애가알츠하이머발병의전조이며, 동시에병의진행을가속화하는주요원인이될수있다는사실이규명된바있다. 더욱이수면의질향상이산발성알츠하이머병의발병빈도를낮추고, 병의진행을늦출가능성이최근제기되었는데, 이는수면중독성뇌대사산물을제거하는과정에서아밀로이드단백질역시제거되기때문인것으로생각된다. 수면-각성주기의이상은알츠하이머병뿐만아니라파킨슨병이나헌팅턴병과같은다양한퇴행성뇌질환에서전조로나타나며, 이에따라정서장애와마찬가지로일주기리듬취약성과퇴행성뇌질환의상관관계및그분자생물학적기전에대한연구가활발히진행되고있다. 특히유전학적연구를통해일주기생체시계유전자의다형성과그에따른중추생체시계의특성이이러한일주기리듬의취약성과퇴행성뇌질환발병의상관관계를매개하는주요인자가될수있다는증거들이꾸준히보고되고있으며, 특히세포내대사활성의일주기리듬역시각종퇴행성뇌질환의발병에있어서주요매개경로가될것으로생각된다 (Videnovic et al., 2014). 수면장애및일주기리듬질환치료제동향수면장애로대표되는일주기리듬질환치료제는최근신약시장전반에걸쳐대두되고있는 삶의질향상형치료제시장 의대표적인예로서성장세가매우가파른분야인데, 최근 5년사이 Somaxon사의 Silenor, Vanda사의 Hetlioz, Merck사의 Belsomra 등이불면증혹은일주기리듬장애에대한치료제로서새로이미국 FDA의승인을받은바있다. 실제로 2012년기준, 전세계수면장애치료제시장규모는약 40억달러이상으로추산되는데, 이는파킨슨병, 알츠하이머병, 주의집중장애등주요뇌질환치료제의시장규모에비견할수있는규모이다. 특히일주기리듬조절호르몬인멜라토닌의수용체에대한작용제로알려진 Hetlioz는 비일주기성수면장애 (non-24 hour sleep-wake cycle disorder) 를포함한일주기리듬이상에기인하는수면장애를주요표적으로하는데, 2018년에는 2억 9500만달러까지매출이증가할것으로기대된다. 이와더불어기존에기면병및수면무호흡증환자들에게사용되던 Teva사의 Provigil이최근시차증후군이나교대근무로인한과도한주간졸림증에도사용하도록허가된예도있다. Hetlioz의승인이나 Provigil의적응증확대는수면장애치료제를삶의질향상형약물로보는선진국의정책적관점을보여주며, 이와동시에최근제약시장에서일주기리듬질환치료제시장의성장세를보여주는단적인예라할수있다 (The Neurotechnology Industry 2012 Report, NeuroInsights). 전통적인불면증치료제들은주로억제성신경전달물질인 GABA 수용체를비롯하여히스타민, 세로토닌, 노르아드레날린등의신경전달을제어함으로써단순히수면-각성신호의스위치를켜거나끄는종류의것들이었다. 하지만이들신경전달물질수용체들에대한작용제들이우울증이나중독등다양한부작용을유발할뿐만아니라, 내성역시빈번하게발생하기때문에새로운표적및작용기전을발굴하려는연구가활발히진행되고있다. 신경전달물질수용체에대한선택성을높이는연구들이여전히수면장애치료제 웹진 2014 ㅣ 12 06

7 특 / 별 / 기 / 고 개발연구의한축을이루고있지만 2000년대에들어임상실험이이루어지고있는수면장애치료제후보물질들중멜라토닌이나오렉신등과같은수면및일주기리듬을조절하는내인성신경조절물질 ( 신경호르몬및신경펩타이드 ) 의비중이커지고있는점은주지할만한사실이다. 대표적인일주기성호르몬인멜라토닌의수면유도효과및일주기리듬조절효능에착안하여개발된수면제로는멜라토닌수용체에대한작용제인일본 Takeda사의 Rozerem을들수있는데, 부작용으로말미암아 2007년 1억달러규모의판매고를기록한이래로지속적으로매출이감소하고있기는하지만, 전술한바와같이 Vanda사가개선된멜라토닌수용체작용제인 Hetlioz를개발하여 2014년미국 FDA의승인을받음으로써향후멜라토닌계열의수면제시장이더욱확대될것으로기대된다. 수면및일주기리듬장애치료제표적이점차신경전달물질의수용체에서내인성신경조절물질수용체들로확장되고있는와중에최근주목할만한새로운움직임이나타나고있다. 일주기생체리듬교란에기인하는수면장애가급증하고있으며, 일주기분자생체시계의조절기전과주요질환과의연관성이입증됨에따라멜라토닌을잇는새로운치료제로서일주기생체시계조절경로를직접적인표적으로하는약물들이차세대수면및일주기리듬장애치료제로서각광을받기시작한것이다. 분자생체시계제어화합물개발연구앞서언급한바와같이대사증후군, 심혈관계질환, 면역계이상, 뇌질환및각종종양성질환등다양한질병의발병과정과증상에서일주기생체시계의기능이상이관여한다는사실이알려지면서 2000년대후반부터는일주기생체시계의활성제어가신약개발의새로운전략으로각광을받기시작하였다. 이는분자생체시계단백질의기능연구와함께구조생물학적인연구의진척에힘입은바가크다. 2010년분자생체시계보조고리의핵심조절인자인 REV- ERBα의구조가규명된이래 (Phelan et al., 2010), 생체 시계중추고리를구성하는 CLOCK과 BMAL1의이합체및 CRY1/2 등주요생체시계단백질들의구조가규명됨으로써이들의활성을제어하는화합물의개발및실용화연구가더욱가속화되고있다. 2008년부터미국샌디에고대학교의 Kay 교수연구팀이전형적인고속탐색연구를통해몇몇인산화효소의저해제혹은활성제를이용하여일주기분자생체시계의주기및진폭을제어할수있다는수편의연구결과를연이어발표한것이분자생체시계를제어하고자하는연구의시작이라할수있다. 이러한연구는 Merck 사, Novartis사및캘리포니아소재솔크연구소의 Schultz 박사팀등과의협력을통해진행된것으로대형제약회사및연구소의투자는새로운신약표적으로서분자생체시계의가능성과가치를보여주는단적인예라하겠다. 인산화효소를표적으로하는일주기생체리듬제어기술은생체시계단백질의해독후조절과정에대한분자생물학적이해의심화에는크게기여하였으나, 선택성의문제로말미암아실용화는어려울것으로보는시각이우세하다 (Chen et al., 2013). 하지만 2007년분자생체시계를구성하는핵심전사억제인자인 REV-ERBα/β가핵수용체계열의단백질이라는사실에착안한연구자들에의해그리간드가세포내에다량존재하는헴 (heme) 이라는사실이규명되었는데, 이를바탕으로 REV-ERBα/β 핵수용체의활성을인위적으로제어할수있는합성화합물의개발이활기를띄게되었다 (Yin et al., 2007). 2008년 GSK사와영국맨체스터대학의공동연구진은고속탐색연구를통해 REV-ERBα/β 의활성을제어하는후보화합물을개발하였다고발표하였으며, 뒤이어 2010년 GSK사는해당연구결과를바탕으로최초의 REV-ERBα/β 효현제인 GSK4112를개발하게된다. GSK사와는별도로미국플로리다소재솔크연구소의 Burris 박사연구팀은 2011년최초의 REV-ERBα/β의길항제인 SR8278을개발하였다 (Chen et al., 2013). 이후 Burris 박사는 SR8278를기반으로구조적으로유사한제 2세대효현제인 SR9009/9011을개발하고, 수면장애, 시차증후군및대사장애치료제로서의활용가능성을실험적으 07 분자세포생물학뉴스레터

8 molecular and cellular Biology Newsletter 2. 일주기분자생체시계제어화합물개발현황 로입증하였다 (Solt et al., 2012). 이에그치지않고 2013 년 GSK사는기개발된 REV-ERBα/β 효현제들을기반으로체계적인구조-활성상관분석을통해세포내활성및약동력학적으로향상된효현제들을개발하였다. 이상의예에서알수있듯이분자생체시계보조고리, 특히 REV-ERB α/β의활성제어를통해수면및일주기리듬장애의새로운치료제를개발하고자하는시도는대형제약사인 GSK와솔크연구소등에의해이미본격적으로시작이되었다고볼수있다 ( 그림 2). 을개발하여학계에보고하였다. 서울대김경진-서영거교수연구팀은 CRY1/2 단백질의 C-말단에결합하여그기능을억제하는신규화합물을개발하였는데, 이는분자생체시계중추고리의활성을강화할수있는최초의화합물이다 (Chun et al., 2014). 분자생체시계를직접적인표적으로하는수면및일주기리듬연관성질환치료제개발연구가전세계적으로태동하는중에국내연구진이본분야의원천기술을확보한것은상당히의미있는일이라할수있겠다. REV-ERBs와함께신약표적으로각광을받고있는또다른생체시계단백질로는 CRYPTOCHROME 1/2 (CRY1/2) 를들수있다 ( 그림 2). 주지한바와같이 CRY1/2 는분자생체시계의최상위전사인자인 CLOCK과 BMAL1 이합체의활성을강력히제어하는핵심억제인자이다. CRY1/2의분자적특성이나리간드존재여부등은알려지지않았으나, 2012년 Kay 교수팀은분자생체시계의활성을기반으로한기능적탐색연구를통해 CRY1/2 단백질의분해를억제함으로써반대로 CRY1/2의활성을강화하는새로운계열의생체시계조절화합물을보고하였다 (Hirota et al., 2012). 이와는별도로 2014년국내연구진이 Kay 교수팀의화합물과는전혀다른계열의 CRY1/2 제어화합물 맺음말일주기리듬과분자생체시계에대한본격적인연구가시작된지는이제겨우 20년남짓이다. 시기적으로걸음마단계일수밖에없을정도이지만그잠재성과파급력으로말미암아본분야의학문적, 경제적성장세는의과학의어떤분야에도뒤지지않을만큼가파르다. 특히수면장애를비롯한일주기리듬질환이현대사회의경제, 사회, 기술적환경변화로말미암아오히려선진국을중심으로급증하고있다는점은앞으로더욱주목할부분이라할수있다. 우리사회도이미청소년을비롯한젊은층과고령화로인한노년인구모두에서잠재적인환자군이급증하고있는실정이 웹진 2014 ㅣ 12 08

9 특 / 별 / 기 / 고 다. 과거멜라토닌을수면보조제나시차증후군을완화하기위한보조제정도로인식했지만, 분자생체시계의발견이후이루어진심도깊은기능연구결과는일주기리듬제어기술이다양한뇌, 대사, 심혈관, 면역, 종양질환등에대해주요치료전략으로서혹은기존의치료제와병행할수있는보조제로서의잠재성을가진다는점을강력히시사한다. 앞서소개한바와같은생체시계단백질을표적으로하는생물학적약제형뿐만아니라본고에서는다루지않았지만전세계적으로수면-각성주기등개인의일주기리듬을평가 제어하기위한뇌공학적 IT기술역시크게성장하고있다는점은우리에게시사하는바가매우크다. [ ] 1. Takahashi JS, Hong HK, Ko CH, McDearmon EL (2008) The genetics of mammalian circadian order and disorder: implications for physiology and disease. Nat Rev Genet 9: Sehgal A, Mignot E (2011) Genetics of sleep and sleep disorders. Cell 146: Lévi F (2001) Circadian chronotherapy for human cancers. Lancet Oncol 2: Fu L, Lee CC. (2003) The circadian clock: pacemaker and tumour suppressor. Nat Rev Cancer 3: Bass J (2012) Circadian topology of metabolism. Nature 491: McCarthy MJ, Welsh DK (2012) Cellular circadian clocks in mood disorders. J Biol Rhythms 27: Chung S, Lee EJ, Yun S, Choe HK, Park SB, Son HJ, Kim KS, Dluzen DE, Lee I, Hwang O, Son GH, Kim K (2014) Impact of circadian nuclear receptor REV-ERBα on midbrain dopamine production and mood regulation. Cell 157: Videnovic A, Lazar AS, Barker RA, Overeem S (2014) 'The clocks that time us'-circadian rhythms in neurodegenerative disorders. Nat Rev Neurol, in press. 9. The Neurotechnology Industry 2012 Report, NeuroInsights. 10. Phelan CA, Gampe RT Jr, Lambert MH, Parks DJ, Montana V, Bynum J, Broderick TM, Hu X, Williams SP, Nolte RT, Lazar MA (2010) Structure of Rev-erbalpha bound to N-CoR reveals a unique mechanism of nuclear receptor-co-repressor interaction. Nat Struct Mol Biol 17: Chen Z, Yoo SH, Takahashi JS (2013) Small molecule modifiers of circadian clocks. Cell Mol Life Sci 70: Yin L, Wu N, Curtin JC, Qatanani M, Szwergold NR, Reid RA, Waitt GM, Parks DJ, Pearce KH, Wisely GB, Lazar MA (2007) Rev-erbalpha, a heme sensor that coordinates metabolic and circadian pathways. Science 318: Solt LA, Wang Y, Banerjee S, Hughes T, Kojetin DJ, Lundasen T, Shin Y, Liu J, Cameron MD, Noel R, Yoo SH, Takahashi JS, Butler AA, Kamenecka TM, Burris TP (2012) Regulation of circadian behaviour and metabolism by synthetic REV-ERB agonists. Nature 485: Hirota T, Lee JW, St John PC, Sawa M, Iwaisako K, Noguchi T, Pongsawakul PY, Sonntag T, Welsh DK, Brenner DA, Doyle FJ 3rd, Schultz PG, Kay SA (2012) Identification of small molecule activators of cryptochrome. Science 337: Chun SK, Jang J, Chung S, Yun H, Kim NJ, Jung JW, Son GH, Suh YG, Kim K (2014) Identification and validation of cryptochrome inhibitors that modulate the molecular circadian clock. ACS Chem Biol 9: 분자세포생물학뉴스레터

10 molecular and cellular Biology Newsletter 저 자 약 력 손기훈 서울대학교분자생물학, 학사 서울대학교분자생물학, 석사 서울대학교신경생물학, 박사 서울대학교생명과학부, 박사후연구원 영국브리스톨대학교의과학과, 박사후연구원 서울대학교기초과학연구원, 선임연구원 고려대학교의과대학법의학교실, 연구교수 현재고려대학교의과대학의과학과 / 법의학교실, 조교수 웹진 2014 ㅣ 12 10

2016 학년도약학대학면접문제해설 문제 2 아래의질문에 3-4분이내로답하시오. 표피성장인자수용체 (epidermal growth factor receptor, EGFR) 는수용체티로신인산화효소군 (receptor tyrosine kinases, RTKs) 의일종으로서세

2016 학년도약학대학면접문제해설 문제 2 아래의질문에 3-4분이내로답하시오. 표피성장인자수용체 (epidermal growth factor receptor, EGFR) 는수용체티로신인산화효소군 (receptor tyrosine kinases, RTKs) 의일종으로서세 본문제에대한지적소유권은동국대학교에있습니다. 본교의서면허락없이무단으로출판, 게재, 사용할수없습니다. 문제 2 2016 학년도약학대학면접문제 아래의질문에 3-4 분이내로답하시오. 표피성장인자수용체 (epidermal growth factor receptor, EGFR) 는수용체티로신 인산화효소군 (receptor tyrosine kinases, RTKs) 의일종으로서세포의생존과증식