Dementia and Neurocognitive Disorders 2012; 11: REVIEW 백질의소혈관질환 김우준 양동원 가톨릭대학교의과대학신경과학교실 Received: September 21, 2012 Revision received: Septemb

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이재 봉
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1 Dementia and Neurocognitive Disorders ; : REVIEW 백질의소혈관질환 김우준 양동원 가톨릭대학교의과대학신경과학교실 Received: September, Revision received: September 5, Accepted: September 5, Address for correspondence Dong Won Yang, M.D. Department of Neurology, The Catholic University of Korea, College of Medicine, Banpo-daero, Seocho-gu, Seoul 7-7, Korea Tel: Fax: neuroman@catholic.ac.kr Micro-vascular Diseases of White Matter Woojun Kim, M.D., Dong Won Yang, M.D. Department of Neurology, The Catholic University of Korea, College of Medicine, Seoul, Korea White matter hyperintensity (WMH) is commonly observed on the brain MRI of elderly subjects. It has been considered as an important biomarker for the micro-vascular damages of white matter of the brain. Aging, hypertension, diabetes mellitus, and hyperhomocysteinemia have been associated with WMH development. WMH is an important risk factor for the vascular dementia (VD), however it also considered as one of risk factors for conversion of mild cognitive impairment to dementia and progression of Alzheimer s disease (AD). WMH has impact on gait, bladder control, and fine motor coordination. It also has negative effects on memory retrieval, mental flexibility, mental processing speed, and executive function by disconnecting nerve fibers that convey signals for normal cognition. Control of vascular risk factors can delay progression of WMH and this may be beneficial for VD as well as AD with ischemic changes, especially in the early state of diseases. In this paper, we will review clinical significance of WMH and three important diseases, subcortical vascular dementia, cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy, and cerebral amyloid angiopathy that associated with cerebral micro-vascular damages. Key Words: White matter hyperintensity, Vascular dementia, Micro-vascular damage, Alzheimer s disease 서론 인질병들을알아보고자한다. 뇌혈관질환 (cerebrovascular disease, CVD) 은노인에서인지기능의저하를일으키는중요한원인중하나이다. 최근자기공명영상 (magnetic resonance imaging, MRI) 의보급이늘어나고건강검진이나진단목적으로 MRI를찍는경우가많아지면서 6세이상의노인에서증상을나타내지않는뇌백질의허혈성뇌병변을자주발견한다. T강조 MRI나액체감약반전회복 (fluid attenuated inversion recovery, FLAIR) MRI에서발견되는백질의고강도신호를 white matter hyperintensity (WMH) 라하고이것은뇌백질의허혈성손상이나부종으로인하여생긴다고생각된다. 한편혈관의손상으로인하여생기는백질의허혈성병변은피질하혈관치매 (subcortical vascular dementia, SVD) 에서단독으로보이기도하지만알츠하이머병 (Alzheimer s disease, AD) 과같은신경퇴행성치매와같이존재하여병의악화를가속화시킬수도있다. 백질의허혈성손상으로보행장애, 발음장애, 대소변조절장애등의신경학적인이상이나타나고, 생각의속도나전환이느려지고, 기억회상이떨어지는등의인지기능저하를일으킬수있다. 여기에서는 CVD의위험요인들과이로인한소혈관의조직학적인변화와이로인한백질의손상양상, MRI 에서흔히볼수있는영상소견들그리고 SVD를일으키는대표적 본론. 백질변성의역학외국의코호트연구들에서 WMH는 7세이상의노인들의 9% 이상에서관찰된다고하여 WMH가노화에따라흔히나타나는변화임을알수있다 []. 정상노인에서 WMH를일으키는중요한위험인자들은노화, 고혈압, 당뇨병, 호모시스테인증가, 흡연등으로알려져있다 []. 그밖에경동맥의죽상변화같은전신동맥경화증이나신장기능손상같은것들도원인이된다. 뇌경색, 뇌출혈, 출혈성뇌경색, 정상노인의 -8% 에서일어나는무증상열공경색같은 CVD와 WMH는강한연관이있다고알려져있다 []. 백질변성은시간이지나면서점점진행한다고알려졌는데건강한노인들에게도시간간격을두고 MRI를반복시행한다면백질변성의부피가측정가능할정도로충분히차이가난다는사실이밝혀졌다. Schmidt 등 [4] 은 7명의지역사회거주노인을대상으로하여 년간추적한후백질변성의진행정도를시각평가척도 (visual 79

8 김우준 양동원 rating scale) 를이용하여측정하여전체대상자의 7.9% 에서백질변성이진행함을발견하였다.. 백질손상의위치뇌소혈관질환 (cerebral small-vessel disease) 은혈관의협착, 폐쇄, 혈관반응성감소등의기전을통하여백질의변화를일으킨다.

대뇌백질의혈류공급은중뇌동맥의조가비핵줄무늬동맥 (lenticulostriate artery) 같은관통가지 (penetrating branch) 와대뇌피질에서부터들어오는수질동맥 (medullary artery) 으로부터받는데이두혈관의경계부위는동맥경화증이나반복되는저혈압등으로인하여뇌혈류공급이떨어지는경우에손상을잘받는곳이고 WMH도이곳을중심으로가장흔하고심하게나타난다

이런변화는혈관주위의비르효- 로빈공간 (Virchow-Robin space) 을늘려체상태 (état criblé) 를만들게되는데이렇게되면혈관의벽이두꺼워지고소동맥경화 (arteriolosclerosis) 로인해혈관이좁아져혈관과신경세포사이의물질이나산소의교환을힘들게만든다.

이러한변화는전두엽에심하게나타나는데혈관이길어지고, 비틀리고좁아지고석회침착이되며혈류량증가가필요할때팽창이잘되지않는다. 이같은변화가생긴소동맥으로부터혈류공급을받는백질에는만성허혈병변이나뇌경색이잘생긴다 (Fig. ). 이런점은특히울혈성심부전이나심장부정맥, 심한기립성저혈압이있는노인의경우백질변성이더잘생기는이유를설명할수있다 [6].

2 8 김우준 양동원 rating scale) 를이용하여측정하여전체대상자의 7.9% 에서백질변성이진행함을발견하였다.. 백질손상의위치뇌소혈관질환 (cerebral small-vessel disease) 은혈관의협착, 폐쇄, 혈관반응성감소등의기전을통하여백질의변화를일으킨다. 조직소견에서 WMH를보이는부분에확실한뇌경색은보이지않지만허혈성손상이있을때발현되는 hypoxia-inducible factor 의활성이증가되어있어허혈손상과관련이있을것으로생각된다 [5]. 대뇌백질의혈류공급은중뇌동맥의조가비핵줄무늬동맥 (lenticulostriate artery) 같은관통가지 (penetrating branch) 와대뇌피질에서부터들어오는수질동맥 (medullary artery) 으로부터받는데이두혈관의경계부위는동맥경화증이나반복되는저혈압등으로인하여뇌혈류공급이떨어지는경우에손상을잘받는곳이고 WMH도이곳을중심으로가장흔하고심하게나타난다 (Fig. ). 측부뇌실의수 mm 안쪽의백질은맥락막동맥 (choroidal artery) 으로부터혈류를공급받는데이보다떨어진곳은혈류공급이떨어져허혈병변이쉽게발생할수있다. 흐름에영향을미치게된다 [6]. 노화과정에서뇌의소혈관길이가늘어나고비틀림 (tortuosity) 의정도가증가한다. 이런변화는혈관주위의비르효- 로빈공간 (Virchow-Robin space) 을늘려체상태 (état criblé) 를만들게되는데이렇게되면혈관의벽이두꺼워지고소동맥경화 (arteriolosclerosis) 로인해혈관이좁아져혈관과신경세포사이의물질이나산소의교환을힘들게만든다. 체상태는 MRI상모양이둥글거나계란모양이고경계가명확하고부드러우며뇌척수액 (cerebrospinal fluid, CSF) 과같은신호강도를가지고주로앞맞교차 (anterior comissure) 를중심으로한관통혈관의주행에서주로발생한다. 소동맥경화는노화과정에서잘관찰되는데 4대부터이미시작하고 65세이후가되면심해진다고알려져있다. 이러한변화는전두엽에심하게나타나는데혈관이길어지고, 비틀리고좁아지고석회침착이되며혈류량증가가필요할때팽창이잘되지않는다. 이같은변화가생긴소동맥으로부터혈류공급을받는백질에는만성허혈병변이나뇌경색이잘생긴다 (Fig. ). 이런점은특히울혈성심부전이나심장부정맥, 심한기립성저혈압이있는노인의경우백질변성이더잘생기는이유를설명할수있다 [6]. 조직학적으로는수초의손상, 동맥혈관주변부의확장, 신경아교증 (gliosis), 소동맥경화, 지방유리질증 (lipohyalinosis) 등을보인다.. 피질하소혈관의조직학적인변화 4. 백질손상의계량화 뇌소혈관의혈류흐름에영향을주는요인들은다음과같다. ) 혈액의점도, ) 혈관의저항, ) 혈관의자가조정능력 (autoregulation), 4) 혈관내막의변화, 5) 혈뇌장막 (blood-brain barrier). 앞에서언급한다섯가지인자들이단독으로혹은복합적으로작용하여혈류의 백질손상은 T 강조영상보다는 FLAIR 영상에서잘볼수있다. Microvascular change (a) A B (a) (c) Ischemia Hypoperfusion Occlusion Cause of ischemia (b) Incomplete infarct Complete infarct Type of injury A B White matter hyperintensity Lacune Lesion on MRI Fig.. (A) Blood supply of cerebral white matter (WM) by (a) medullary artery (b) lenticulostriate artery and (c) choroidal artery. Dark circle represents a pneumbra zone of three arteries. (B) Area (a) is the most frequently affected WM regions of the subcortical vascular dementia patients. Fig.. Microvascular changes of the brain in patients with subcortical vascular ischemic dementia. Toruous and elongated (A) and stenotic (B) changes of arterioles cause complete or incomplete infarcts in the white matter with two different mechanisms of ischemia.

8 백질의 소혈관 질환 백질손상을 연구하기 위해서는 백질손상의 정도를 계량화하는 방 화가 나타나지 않으면 상위 척도로 올라가지 않아 변화량을 측정하 법을 사용해야 하는데 컴퓨터 프로그램을 이용하여 백질의 부피 지 못하는 단점이 있다[7]. 를 측정하는 방법과 육안으로 손상 정도를 측정하는 방법이 있다.

3 8 백질의 소혈관 질환 백질손상을 연구하기 위해서는 백질손상의 정도를 계량화하는 방 화가 나타나지 않으면 상위 척도로 올라가지 않아 변화량을 측정하 법을 사용해야 하는데 컴퓨터 프로그램을 이용하여 백질의 부피 지 못하는 단점이 있다[7]. 를 측정하는 방법과 육안으로 손상 정도를 측정하는 방법이 있다. 수기용적측정(manual volumetry)은 숙련된 검사자가 컴퓨터 프 컴퓨터 프로그램을 이용한 부피측정 방법은 전문 프로그램과 이를 로그램을 이용하여 이미지를 보면서 원하는 부위를 그린 후 컴퓨터 위한 특별한 MRI 영상이 필요하므로 일반적으로 사용하기 힘들어 가 전체 부피를 계산하는 방법으로 가장 고전적인 방법에 해당한 시각평가척도를 이용하여 부피를 정량화하는 방법을 많이 사용한 다. 백질 변성의 범위를 지정하는 데 있어 검사자의 주관이 개입되 다. 시각평가척도는 숙련된 검사자가 뇌 MRI 영상을 눈으로 보면서 므로 어느 정도의 신호 강도를 가지는 부위를 백질변성으로 할 것 백질변성의 정도를 측정하는 방법으로 영상 인공물(artifacts)로부 인지에 대하여 잘못된 판단을 할 수 있기 때문에 검사자내 신뢰도 터 자유로울 수 있고, 측정 방법이 쉽고 간단하기 때문에 대규모의 에 문제가 생길 수 있으며 시간이 많이 소요된다는 단점이 있다. 이 역학 연구에 적합하다. 하지만 측정 방법이 주관적이므로 검사자간 를 어느 정도 보완해주는 것이 강도히스토그램(intensity histogram) (inter-rater), 검사자내(intra-rater) 신뢰도에 문제가 있고, 이는 특히 을 이용하는 방법이다. 컴퓨터가 자동적으로 뇌조직의 화소강도 그 추적검사시에 더욱 문제가 된다. 천장효과로 인해 부피 변화가 생겨 래프를 그리고 일정 역치(threshold) 이상의 신호 강도를 백질변성으 도 이를 더 이상 계량화하지 못하고, 변화는 있지만 일정 이상의 변 로 인식하게 하여 부피 계산을 하는 것으로 반자동(semi-automatic) 방법에 해당한다. 시각평가척도에는 여러 가지 방법이 있으나 기본적으로는 심부 (C) Deep white matter 백질(deep white matter)과 뇌실주위백질(periventricular white matter) 에서의 변성 정도를 각각 측정한다. Erkinjuntti 등[8]이 제시한 방법 에서는 뇌실주위백질의 전각과 후각, 측부뇌실의 측면, 심부백질의 세 영역에서의 변성 정도를 각각 4-6단계의 등급으로 평가하였다 (a) Periventricular, frontal and occipital horns (Fig., Table ). Fazekas 등[9]은 보다 간단한 방법을 사용하여, 뇌실 주위백질과 심부백질 변성의 정도를 각각 4단계로 평가하였는데, 각 단계를 나누는 백질변성의 구체적인 크기를 제시하고 있지는 않 (b) Periventricular, lateral ventricle Fig.. Visual rating scale of the white matter hyperintensities (WMH). Severity of WMH can be measured in the (a) periventricular area around the fontal and occipital horns of lateral ventricle (b) periventicular area long the lateral ventricle (c) deep white matter area. 다(Table ). 보다 복잡한 방법으로는 Scheltens scale이 있는데 심부백 질 변성을 전두엽, 두정엽, 후두엽, 측두엽 부위별로 각각 계산하고 에서 6까지의 등급으로 나누었으며 척도에 해당하는 구체적인 크 기와 개수를 지정하였다. 한편 기저핵과 뇌간 및 소뇌부위의 백질 변성도 따로 측정하게 해서, 자세한 평가를 할 수 있는 장점이 있긴 하지만 다른 시각평가척도 방법보다 많은 시간이 소요된다[]. Table. Erkinjuntti 등에 의한 백질 변성의 시각평가척도 [8] 뇌실주위백질의 전각 및 후각 Absence of white matter hyperintensity Small cap ( 5 mm) Large cap (6- mm) Extending cap ( > mm) 측부뇌실 측면 Absence of white matter hyperintensity Thin lining ( 5 mm) Smooth halo (6- mm) Irregular halo ( > mm) 심부백질 4 5 Absence of white matter hyperintensity Small focal hyperintensity ( 5 mm) Large focal hyperintensity (6- mm) Focal confluent hyperintensity (-5 mm) Diffusely confluent hyperintensity ( > 5 mm) Extensive white matter changes 5. 백질손상의 임상적 중요성 인지기능이나 운동기능이 정상인 노인에서 MRI 검사상 백질변 Table. Fazekas 등에 의한 백질 변성의 시각평가척도 [9] 뇌실주위백질 Absence Caps or pencil thin lining Smooth halo Irregular white matter hyperintensity extending into deep white matter 심부백질 Absence Punctate foci Beginning confluence of foci Large confluent area

4 8 김우준 양동원 성이발견되는경우가종종있다. 정상노인에서발견되는 WMH가반드시인지기능의저하와관련되는것은아니다. 이것은정상인에게는어느정도백질의손상을보상하는기전이있기때문으로생각된다. 하지만이런사람들을추적관찰하면 WMH의양이많은경우인지기능의손상이빠르고심하게일어남을관찰할수있어나이에따른 WMH는인지기능에위험요소로작용함을알수있다. MRI상에발견되는증상이없는열공경색이나백질변성은이후인지기능저하나치매를일으키는중요한원인이된다고한다 []. WMH의정도가심하면심할수록경도인지장애 (mild cognitive impairment, MCI) 에서 AD로전환되는위험이높아진다고알려져있다 []. 백질변성단독으로 MCI에서치매로이행시킬것인지에관해서는이견이많다. 뇌회백질의위축이동반되지않고백질손상만으로는치매를일으키는데충분치않다는연구가있다. 백질의병변은정상노화에서인지기능의저하와인지예비력 (cognitive reserve) 의감소를일으키고회백질을침범하는 AD 같은병이생길때치매를더잘일으키게하는요소로작용한다고생각된다 []. 실제로 AD에서혈관성병변이자주발생하고 SVD에서도 AD의조직소견이자주발견된다는사실이이를뒷받침한다. Cardiovascular health study group에서실시한 5년추적 MRI 연구에서연구시작시점에전체대상자의 8% 에서백질변성이발견되었는데, 백질변성이있는군에서 5년후인지기능이더많이저하되었으며 [], 백질변성의정도는혈관성위험인자들과관련이있는것으로보고되었다. 치매가없는노인에서뇌실주위백질변성부피가정신처리속도 (mental processing speed) 의감소와관련이있다고알려졌다 [4]. 한편백질변성을가진알츠하이머병환자를대상으로고혈압, 당뇨, 고지질혈증등의혈관성위험인자를적극적으로조절하였을때백질변성의정도가줄어드는것을발견하여조기에적극적인혈관성위험인자의조절은치매의진행을느리게할것이라는예측을가능하게한다 [5]. 6. AD에서의백질변성 AD가진행하면뇌신경세포의손상과열공경색또는백질의변성이동시에온다. 연구에따라다르지만 AD 환자의뇌조직에서혈관손상은 5-8% 에서관찰할수있다 [6]. AD에서흔히관찰되는백질의병변은불완전뇌경색 (incomplete infarction) 이다. 피질하열공경색이있으면치매가발생할확률이 4배증가하고작업기억이저하된다 [7]. 하지만진행된 AD의경우소혈관병변이인지기능의진행에미치는영향은미미하다. 그러므로 CVD에서인지기능에주로영향을미치는것은 AD의조직변화라고생각된다. AD에서백질의병변을일으킬수있는원인은세가지로생각된 다. 첫째, 대뇌아밀로이드혈관병 (cerebral amyloid angiopathy, CAA) 이 AD의 98% 에서발견되는데이는미세혈관의변형을일으켜백질의허혈성손상과열공경색을일으킨다. 베타아밀로이드단백의침착이혈관에일어나면혈관벽을손상시켜뇌출혈을일으킬수있고혈관을막아뇌경색을일으킬수도있다. AD에서보이는 CAA의정도와인지기능저하는관련이있다고알려져있다. 둘째, AD와 SVD 를일으키는공통된원인으로 CVD의위험인자들이작용할것이라는가설이다. 하지만고혈압, 당뇨, 고지질혈증등의위험인자들이두질환에서동시에나타나는것은서로원인이되기때문이아니고, 단순히노인에서잘나타나는질환이기때문이라는반론도있다. 셋째, AD에서발견되는백질변성은피질의피라미드신경세포의손상으로인한왈러변성 (Wallerian degeneration) 의결과로발생된다는가설이다. 확산강조영상 (diffusion tensor imaging) 을이용한연구에서 AD 환자의양쪽피질을연결시키는뇌량 (corpus callosum) 에서백질변성이발견된다는것이이를뒷받침해준다. 이러한신경섬유연결차단이 AD와혼합형치매에서인지기능에나쁜영향을미칠것으로보인다 [7]. 7. 백질손상으로인한인지기능의저하 WMH는정보의처리속도와집행기능에가장많은영향을끼치고, 기억력에는영향을덜끼쳐간이정신상태검사 (Mini-Mental State Examination, MMSE) 같이기억력에중점을둔검사에서는이상이쉽게감지되지않는다. 백질손상으로인한기억력장애에서는기억의저장보다는인출에더많은장애를보이므로, 힌트를주는재인검사에서는기억력점수가좋아지는것을볼수있다. 이는해마의손상으로기억의저장장애를일으켜재인검사에서기억점수가좋아지지않는 AD와는다른양상이다. 백질손상과관련된인지기능의장애는백질다발의손상으로뇌회백질사이의정보교환이차단되어생기는것으로여겨진다. 인지기능저하와관련해서는뇌실주위백질변성이심부백질변성보다중요하다고알려졌는데, 이는인지기능에중요한뇌연결망이뇌실주위를지나기때문으로생각된다 [8-]. 전두엽의 WMH는집행능력과, 측두엽의 WMH 는기억력과관련이있고, 전전두엽의백질변성은배측전전두엽의활동저하와관련이있음이밝혀졌다. WMH가치매나정상노인에서우울증과관련이있다는보고가있는데우울증이있는경우 WMH가 4배더많이발생한다고한다 []. 백질변성위치와회백질위축부위의관계연구에서뇌실주위백질의변성은전두엽의회백질위축과관련이있고, 심부백질의변성은특정부위의회백질위축과관련성이없으며, 뇌실주위백질의변성정도와전두엽기능손상의정도가관련되어있다는것이보고되었다 []. 하지만회백질의위축정도는뇌실주위백질의변성

5 백질의소혈관질환 8 보다심부백질변성의정도와더관련성이크다는연구도있다 []. 인지기능저하가백질손상으로인해직접적인영향을받아발생하기도하지만뇌활동에중요한신경전달물질인아세틸콜린계의장애로인해발생한다는증거도있다. WMH가주로생기는부위가바닥전뇌 (basal forebrain) 에서뇌전체로콜린성축삭이지나는통로여서이들신경을차단하면서발생하는아세틸콜린감소가인지장애와뇌혈류감소를일으킨다고한다 [4]. Bocti 등에의해제시된 cholinergic pathways hyperintensities scale (CHIPS) 은 MRI 상에서백질병변에의해발생하는콜린성섬유의손상정도를측정하는방법이고, AD에서도인지기능의정도와 CHIPS 점수사이에관련성이있음이밝혀졌다 [5]. 한편콜린성섬유의손상은순수한혈관성치매의대표적인질환인 CADASIL과빈스방거병 (Binswanger disease) 환자에서도나타난다. 8. WMH와관련된신경행동증상특정위치의백질변성과특정신경행동이상에대한연구는많지않다. 그이유는많은경우에백질과회백질의손상이함께발생하기때문이다. 속섬유막 (internal capsule) 의앞다리 (anterior limb) 나무릎 (genu) 의손상과관련되어나타나는무시증후군, 뇌이차체성감각영역아래의백질손상으로인한가성시상 (peudothalamic) 통증, 마르키아파바 -비냐미병 (Marchiafava-Bignami disease) 에서뇌량손상으로나타나는전두엽성행동이상, 뇌활 (fornix) 손상으로나타나는기억장애, 좌측후두엽백질손상과뇌량의팽대부 (splenium) 손상이같이올때나타나는실서증이없는실독증 (alexia without agraphia), 베르니케 (Wernike) 영역의피질하백질손상으로나타나는언어장애등이백질의손상으로나타나는신경행동장애의예들이다 []. 9. 허혈성백질손상을일으키는대표적질환허혈성백질손상을일으키는대표적인질환에는 SVD, CADA- SIL, CAA 등이있다. ) 피질하혈관치매 (Subcortical Vascular Dementia) 피질하소혈관의손상으로인하여발생하는치매에는하나의작은뇌경색으로갑자기치매가발생하는전략적뇌경색치매 (strategic infarct dementia) 와 SVD가있다. 전략적뇌경색치매는시상의앞쪽핵이나내측핵, 속섬유막무릎, 해마, 꼬리핵머리 (caudate nucleus head), 띠이랑 (cinglulate gyrus) 등의혈관이막히는경우갑자기발생한다. SVD는작은뇌경색과백질의손상이축적되면서치매가발생하는것인데열공경색은많으나백질변성은심하지않은열공상 태 (lacunar state) 와백질변성이심하고열공경색은없거나적은빈스방거증후군 (Binswanger s syndrome) 이있다 [8]. SVD의인지기능장애는주로기저핵, 시상과전두엽부위를연결하는백질통로의손상으로발생하는전두엽기능의저하와관계된다. 전두엽이손상되면추상적사고, 복잡한문제의해결, 일의계획성, 상황의변화에따른적응 ( 유연성 ), 연속된일련의행동을수행하는능력, 목표한행동을위해중요하지않은일을억제하는기능의손상을보여기억력은비교적좋아도직업이나사회생활에적응을하지못하는경우가발생한다. 인지기능의손상뿐아니라신경증상도나타나는데, 서서히진행하는보행장애, 대소변조절장애, 하지에서주로나타나는경직이나떨림과같은추체외로증상 (extrapyramidal sings) 이나타나정상압수두증 (normal pressure hydrocephalus) 과감별이힘든경우도많다. 피질하혈관손상에서나타나는열공경색이나 WMH 중어느것이인지기능저하와더밀접한관련이있는가에대해서는논란이있다 [6]. 정상노인을 6년간추적한 Austrian stroke prevention study 에서뇌부피의감소와백질병변의증가는기억력, 개념화능력, 집중력, 수행속도, 인지기능의저하와관련이있고백질병변의정도보다는전반적뇌부피감소가인지저하에더큰영향을준다고하였다 [7]. LADIS 연구에서는 MMSE 점수는백질병변의정도및내측측두엽의위축정도와모두관련이있다고하였다 [8]. 또한백질병변이인지기능의손상에영향을주지만, 백질의뇌경색보다시상이나기저핵의뇌경색이인지기능손상에더큰영향을미친다 [9]. ) Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL) CADASIL 은 9번염색체에있는 Notch 유전자의문제로혈관의손상을일으키는상염색체우성유전질환이다. 전세계적으로약 5가족이보고되었고우리나라에서는주로제주도에서발생한다. 주로소동맥또는중동맥을침범하는데연수막동맥 (leptomeningeal artery) 과관통동맥 (penetrating artery) 을주로침범하여서백질이나피질하회백질에손상을일으키고피질은잘침범하지않는것이특징이다. MRI에서는일반적으로 SVD에서보이는전두엽, 두정엽의백질변성뿐아니라측두엽의앞쪽, 뇌량, 담장 (claustrum) 의백질변성이특징이다 []. 이밖에도다발성피질하열공성뇌경색과미세출혈 (mircobleeding) 이 -69% 의환자에서보인다. 미세출혈은기울기에코 (gradient echo, GRE) 영상에서뚜렷한경계를보이는원형의저음영병소로보이는데, GRE 영상에서저음영을보이는것은혈액파괴산물 (blood-breakdown products) 이나혈철소 (hemosiderin) 의상자성효과 (paramagnetic effect) 때문이라고한다. 임상적으로는뇌경색 (8%), 진행성피질하혈관성치매 (5%), 편두통 (4%), 우울증등의정동장애 (%), 경련 (%) 을일으켜평균 65세에사망한다. 신

84 김우준 양동원 경학적 임상양상은 SVD와 유사하다. 진단은 Notch 단일클론 항체 를 이용한 면역염색법으로 유전자 검사를 하거나 피부생검을 통해 서 피하 세동맥과 모세관에서 특징적인 비아밀로이드, 비죽상경화 성 미세혈관병변을 확인한다.

뇌 손상의 기전으로는 GOM이 혈관 평활근 세 A B C D 포나 그 주위에 주로 침착되는 것이 주된 원인이라고 생각된다. 평 활근세포의 손상은 섬유화를 유도하여서 벽이 두꺼워지고 약해지 면서 이로 인한 혈관의 협착, 폐쇄, 벽의 손상으로 인한 백질의 허혈 손상이나 뇌경색 또는 뇌출혈이 생기는 것으로 알려져 있다.

정상인의 CAA 의 소동맥에서 발견되는 아밀로이드는 AD의 노인판(amyloid plaque)에서 주로 발견되는 4개의 아미노산을 가진 Aβ4가 아니 고, 4개의 아미노산을 가진 Aβ4이다. CAA에서 아밀로이드가 침 착되는 원인은 Aβ4의 생산이 증가되거나 제거 기능이 저하되기 Fig. 4. MRI and histopathologic features of the 7-year-old female with dementia and recurrent lobar hemorrhages.

On gradient echo MRI, there are numerous microbleedings mostly on the cortex (B). Thickened homogeneous pink material is noted in the H&E stain (C).

6 84 김우준 양동원 경학적 임상양상은 SVD와 유사하다. 진단은 Notch 단일클론 항체 를 이용한 면역염색법으로 유전자 검사를 하거나 피부생검을 통해 서 피하 세동맥과 모세관에서 특징적인 비아밀로이드, 비죽상경화 성 미세혈관병변을 확인한다. 전자현미경에서는 퇴행된 평활근 세 포 사이나 비후된 기저막(basal lamina)에 과립 형태의 오스뮴친화 성 침착물(granular osmmiophilic material, GOM)를 확인함으로써 이루어진다[]. 유전 검사에서 CADASIL로 진단된 경우에도 피부 생검을 통한 혈관검사에서 이상이 발견되지 않는 경우가 있어서 진 단에 신중을 요한다. 뇌 손상의 기전으로는 GOM이 혈관 평활근 세 A B C D 포나 그 주위에 주로 침착되는 것이 주된 원인이라고 생각된다. 평 활근세포의 손상은 섬유화를 유도하여서 벽이 두꺼워지고 약해지 면서 이로 인한 혈관의 협착, 폐쇄, 벽의 손상으로 인한 백질의 허혈 손상이나 뇌경색 또는 뇌출혈이 생기는 것으로 알려져 있다. ) Cerebral amyloid angiopathy (CAA) CAA는 피질과 수막의 작은 혈관의 중간막(media)과 외막(adventitia)에 아밀로이드가 침착되는 것을 특징으로 한다. 정상인의 CAA 의 소동맥에서 발견되는 아밀로이드는 AD의 노인판(amyloid plaque)에서 주로 발견되는 4개의 아미노산을 가진 Aβ4가 아니 고, 4개의 아미노산을 가진 Aβ4이다. CAA에서 아밀로이드가 침 착되는 원인은 Aβ4의 생산이 증가되거나 제거 기능이 저하되기 Fig. 4. MRI and histopathologic features of the 7-year-old female with dementia and recurrent lobar hemorrhages. FLAIR axial MRI shows periventricular white matter hyperintensity and cortical lobar hemorrhage in the right frontal area (A). On gradient echo MRI, there are numerous microbleedings mostly on the cortex (B). Thickened homogeneous pink material is noted in the H&E stain (C). Apple-green birefringence of amyloid deposits is proved under the polarized light on Congo red stain (D). 때문으로 알려져 있다. 신경세포에서 생성된 Aβ4가 제거되는 중요 한 통로인 혈관주위 간질공간(interstitial space)이 노화나 혈관손상 한다. 또한 CAA에서 동반될 수 있는 AD 조직 소견의 심한 정도를 으로 인하여 좁아지면서 Aβ4가 빠져 나가지 못하여 뇌혈관에 축 보정한 뒤에도 유의한 인지 저하 소견이 확인된다. 이것은 CAA에서 적되는 것으로 생각된다[, ]. CAA 환자들은 인지기능의 저하와 나타나는 인지기능의 저하가 환자들에서 보이는 백질변성이나 허 반복되는 뇌출혈을 보인다. MRI에서 심한 WMH가 관찰된다. CAA 혈손상과 관련이 있음을 시사한다[5]. CAA에서 보이는 WMH는 에서는 주로 피질에 출혈이 발생하는데, 이는 시상이나 조갑핵 등 CADASIL처럼 특징적이지는 않고 SVD에서 볼 수 있는 일반적인 패 고혈압에 의한 출혈이 주로 발생하는 부위와는 차이가 있다. 임상 턴을 보인다. WMH는 CAA에서 병의 심한 정도나 진행을 알 수 있 적 혈관기형이나 혈액 응고 기능의 이상 없이 뇌의 여러 곳에서 반 는 생체표지자(biomarker)로 알려져 있는데, WMH가 심한 경우 증 복적으로 발생하는 엽상(lobar) 출혈은 CAA를 강하게 의심할 수 있 상을 동반하는 엽상출혈과 무증상의 미세출혈이 잘 동반한다. 한 게 한다. MRI에서 GRE사진을 촬영하면 엽상출혈과 피질이나 피질- 예로, 반복되는 뇌출혈과 치매 증상을 보여서 내원한 7세 여자 환 피질하 경계 부위에 주로 존재하는 미세출혈을 확인할 수 있다. 조 자의 MRI 영상과 뇌조직 사진(Fig. 4)에서, 우측 전두엽의 엽상출혈 직 소견에서는 초기에 소동맥의 기저막(basement membrane)과 평 과 피질에 국한된 작은 검은 점으로 보이는 많은 미세출혈을 볼 수 활근세포에 아밀로이드가 침착되다가 심해지면 평활근세포의 대 있다. 세 번째 출혈시 혈종 제거를 위해 수술을 하였는데 이때 얻은 부분이 손상되면서 아밀로이드로 대체된다. 하지만 혈관내피세포 뇌 조직 검사에서 헤마톡실린-에오신(hematoxylin-eosin) 염색상 소 는 유지되는 것이 보통이다. 유전 형질 중 ApoE ε4는 AD 발병의 위 동맥에 침착된 붉은 색의 아밀로이드가 보였고, 콩고레드 염색 후 험인자인데 ApoE ε4가 있는 경우에 치매의 발병을 앞당기고 진행 편광현미경 사진에서 녹색으로 보이는 편광 물질이 관찰되어 CAA 을 빠르게 한다고 알려져 있다. ApoE ε4를 가지는 경우에 혈관에 아 가 확진되었다. CAA에서는 백질의 변성이 아밀로이드가 변성을 일 밀로이드 침착을 증가시킨다고 하지만 환자들에게 나타나는 피질 으킨 혈관으로부터 떨어져 있는 부분에서 더 심하게 나타난다고 하 의 엽상출혈은 ApoE ε와 관련되어 있다[4]. 여서 혈관 손상으로 인한 뇌혈류 저하와 백질 변성이 관련된 것으 CAA에서 인지기능의 저하를 볼 수 있는데 이것은 엽상 출혈이 없는 환자에서도 나타나고 출혈의 정도나 유무와는 무관하게 발생 로 생각된다[].

7 백질의소혈관질환 85 결론지금까지미세혈관손상으로허혈성백질변성이잘일어나는부위와원인, 발생기전, 행동및인지기능에미치는영향, 백질변성을일으키는대표적소혈관질환들의특징을알아보았다. 백질의허혈성병변은정상노화과정에서흔히발견되는소견으로심해지면인지장애나치매를일으키는위험인자로작용한다. 백질에서소혈관질환으로인해허혈성변성을일으키는위험인자는노화, 고혈압, 당뇨, 흡연으로알려져있고이들은또한뇌경색이나뇌출혈을일으키는위험인자이기도하다. 그러므로이들뇌졸중의위험인자들을적극적으로조절하는것은백질변성의발생을줄이고진행을억제하여혈관치매를예방하고나아가서는 AD의발병을지연시키는데도움을줄것으로생각된다. 참고문헌. de Leeuw FE, de Groot JC, Achten E, Oudkerk M, Ramos LM, Heijboer R, et al. Prevalence of cerebral white matter lesions in elderly people: a population based magnetic resonance imaging study. The Rotterdam Scan Study. J Neurol Neurosurg Psychiatry ; 7: Jeerakathil T, Wolf PA, Beiser A, Massaro J, Seshadri S, D Agostino RB, et al. Stroke risk profile predicts white matter hyperintensity volume: the Framingham Study. Stroke 4; 5: Schmahmann JD, Smith EE, Eichler FS, Filley CM. Cerebral white matter: neuroanatomy, clinical neurology, and neurobehavioral correlates. Ann N Y Acad Sci 8; 4: Schmidt R, Fazekas F, Kapeller P, Schmidt H, Hartung HP. MRI white matter hyperintensities: three-year follow-up of the Austrian Stroke Prevention Study. Neurology 999; 5: Fernando MS, Simpson JE, Matthews F, Brayne C, Lewis CE, Barber R, et al. MRC Cognitive Function and Ageing Neuropathology Study Group. White matter lesions in an unselected cohort of the elderly: molecular pathology suggests origin from chronic hypoperfusion injury. Stroke 6; 7: Roman GC. Brain hypoperfusion: a critical factor in vascular dementia. Neurol Res 4; 6: Kapeller P, Barber R, Vermeulen RJ, Ader H, Scheltens P, Freidl W, et al. Visual rating of age-related white matter changes on magnetic resonance imaging: scale comparison, interrater agreement, and correlations with quantitative measurements. Stroke ; 4: Erkinjuntti T. Subcortical ischemic vascular disease and dementia. Int Psychogeriatr ; 5 Suppl : Fazekas F, Chawluk JB, Alavi A, Hurtig HI, Zimmerman RA. MR signal abnormalities at.5 T in Alzheimer s dementia and normal aging. AJR Am J Roentgenol 987; 49: Scheltens P, Barkhof F, Leys D, Pruvo JP, Nauta JJ, Vermersch P, et al. A semiquantative rating scale for the assessment of signal hyperintensities on magnetic resonance imaging. J Neurol Sci 99; 4: 7-.. Pantoni L, Poggesi A, Inzitari D. Cognitive decline and dementia related to cerebrovascular diseases: some evidence and concepts. Cerebrovasc Dis 9; 7 Suppl : Prasad K, Wiryasaputra L, Ng A, Kandiah N. White matter disease independently predicts progression from mild cognitive impairment to Alzheimer s disease in a clinic cohort. Dement Geriatr Cogn Disord ; 6: Longstreth WT Jr, Arnold AM, Beauchamp NJ Jr, Manolio TA, Lefkowitz D, Jungreis C, et al. Incidence, manifestations, and predictors of worsening white matter on serial cranial magnetic resonance imaging in the elderly: the Cardiovascular Health Study. Stroke 5; 6: van den Heuvel DM, ten Dam VH, de Craen AJ, Admiraal-Behloul F, Olofsen H, Bollen EL, et al. Increase in periventricular white matter hyperintensities parallels decline in mental processing speed in a non-demented elderly population. J Neurol Neurosurg Psychiatry 6; 77: Richard E, Gouw AA, Scheltens P, van Gool WA. Vascular care in patients with Alzheimer disease with cerebrovascular lesions slows progression of white matter lesions on MRI: the evaluation of vascular care in Alzheimer s disease (EVA) study. Stroke ; 4: Jellinger KA. Alzheimer disease and cerebrovascular pathology: an update. J Neural Transm ; 9: Jellinger KA. Morphologic diagnosis of vascular dementia - a critical update. J Neurol Sci 8; 7: De Groot JC, De Leeuw FE, Oudkerk M, Van Gijn J, Hofman A, Jolles J, et al. Periventricular cerebral white matter lesions predict rate of cognitive decline. Ann Neurol ; 5: van den Heuvel DM, ten Dam VH, de Craen AJ, Admiraal-Behloul F, Olofsen H, Bollen EL, et al. Increase in periventricular white matter hyperintensities parallels decline in mental processing speed in a non-demented elderly population. J Neurol Neurosurg Psychiatry 6; 77: Park KH, Lee JY, Na DL, Kim SY, Cheong HK, Moon SY, et al. Different associations of periventricular and deep white matter lesions with cognition, neuropsychiatric symptoms, and daily activities in dementia. J Geriatr Psychiatry Neurol ; 4: 84-9.

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Neuroimaging findings in vascular dementia

Neuroimaging findings in vascular dementia 충남의대신경과학교실이애영 Introduction 혈관치매 (vascular dementia, VaD) 는알쯔하이머병다음으로흔한치매이다. 혈관치매를진단하기위하여임상진단기준과신경영상을이용하여진단정확성을높일수있다 (Table1)[1, 2]. 혈관치매에이용되는신경영상은뇌혈관질환의유무를확인하고병변의위치와정도에대한정보를제공한다.