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[UCI]I804:11046-000000514564 코곁굴염이동반된특발안와염의 임상양상 연세대학교대학원 의학과 이가현

코곁굴염이동반된특발안와염의 임상양상 지도교수윤진숙 이논문을석사학위논문으로제출함 2017 년 12 월 연세대학교대학원 의학과 이가현

이가현의석사학위논문을인준함. 심사위원윤진숙인 심사위원김성수인 심사위원김진아인 연세대학교대학원 2017 년 12 월

감사의글 학위과정을시작한 2012 년가을이래, 많은겨울과여름이지났습니다. 언제나애정어린관심으로저를다독이시고때로는다그쳐주셨던윤진숙교수님의지도가아니었으면마무리하지못했을일임을알고있기에깊은감사를드립니다. 부족한저에게길을보여주시고깊은통찰로깨달음을주셨으며, 이외에도연세대학교에서수학하는동안부족한제가안과의사로서성장할수있도록많은가르침을주신안과교수님들께도감사를드립니다. 저자씀

< 차례 > 국문요약 1 Ⅰ. 서론 2 II. 재료및방법 3 III. 결과 4 IV. 고찰 7 V. 결론 11 참고문헌 12 ABSTRACT 15 게재리스트 17

그림차례 그림 1. 특발안와염환자의치료및임상경과 8 그림 2. 2 번환자의외안부사진과안와 CT 10 표차례 표 1. 특발안와염환자의임상양상 5 표 2. 코곁굴염이동반된특발안와염환자의초진시임상양상 6

국문요약 코곁굴염이동반된특발안와염의임상양상 목적 : 특발안와염 (idiopathic orbital inflammation, IOI) 에서 코곁굴염이동반된경우의임상양상을밝힌다. 대상과방법 : 2009 년 1 월부터 2016 년 12 월까지 IOI 로 진단받은환자들의기록을후향적으로비교하여분석하였다. 이 연구는영상검사를비롯한의무기록이존재하며, 12 개월이상 경과관찰한환자를대상으로하였다. 환자들은코곁굴염의 유무에따라두그룹으로나뉘어분석되었다. 결과 : 101 명의 IOI 환자중 13 명 (12.9%) 에서코곁굴염이 확인되었다. 증상중통증을호소하는환자가코곁굴염이 동반된경우 (69.2%) 그렇지않은환자에서보다더 많았다 (25.0%, p=0.003). 재발은코곁굴염이동반된경우 69.2%, 코곁굴염이동반되지않은경우 34.1% 로, 코곁굴염이 동반된경우에더많았다 (p=0.033). 추가적인면역억제제나 방사선치료가필요했던경우도코곁굴염이동반되지않은 환자에서 9.1%, 동반된환자에서 38.5% 로, 코곁굴염이동반된 경우더많았다 (p=0.039). 결론 : IOI 환자에서코곁굴염이동반된경우스테로이드치료후재발하는빈도가더높았다. IOI 에서코곁굴염이동반된경우에는더욱세심한치료가필요하며, 코곁굴염에대한적절한치료가도움이될수있다. ---------------------------------------------- 핵심되는말 : 특발안와염, 코곁굴염 1

코곁굴염이동반된특발안와염의임상양상 < 지도교수윤진숙 > 연세대학교대학원의학과 이가현 Ⅰ. 서론특발성안와염증 (idiopathic orbital inflammation; IOI) 은다양한임상양상과조직병리학적특징을보이는양성, 비감염성질환으로, B림프구와 T림프구를비롯한여러염증세포와관련된염증반응으로인하여발생한다. 1-3 IOI와면역글로불린 G4 관련질환 (immunoglobulin G4-related disorder; IgG4-RD) 과의연관성은여러선행연구에서밝혀진바있으며, 4,5 특히 Lee 등은 IgG4-RD와관련되어흔히동반되는안와아래신경 (infraorbital nerve; ION) 의확장이 IOI의임상양상, 영상의학적특징및경과와예후에연관이있는인자임을보고한바있다. 6 이들의논문에서 ION의확장이동반되었던 IOI 환자의 91.7% 에서염증의위치가안와아래쪽이었는데, 이들중 75% 에서위턱굴등코곁굴의염증이동반되었다고보고하였다. IOI에코곁굴염이동반된경우에대한논문은많지않으나, 몇연구들에서 IOI에코곁굴염이동반되는경우가있음이밝혀진바있다. 7-10 이중 Li 등은 46명의눈물샘염형태의 IOI 환자중 16명 (34.8%) 에서코곁굴염이동반되었으며, 특히면역글로불린 G4 2

양성인환자에서코곁굴염이동반된경우가더많았다고보고하였다. 10 그러나아직까지코곁굴염을동반한 IOI의임상양상과치료경과등을밝힌논문이없었다. 이에저자들은 IOI에서위턱굴등코곁굴염증이동반된경우의임상양상과치료경과를 IOI에서코곁굴염이동반되지않은경우와비교하였다. Ⅱ. 재료및방법 2009년부터 2016년 12월까지세브란스병원및건양대학교병원안과에서 IOI로진단받은환자들의의무기록을후향적으로분석하였다. 안구돌출, 통증및눈꺼풀부종과발적등의임상양상을띠는환자중감염의증거가없고, 갑상선안병증이나유육종증, 베게너육아종증등국소적혹은전신적인다른원인을제외할수있는경우 IOI로진단하였다. 1 모든환자에서안와전산화단층촬영 (orbital computed tomography [CT]) 을통하여염증의위치와분포및코곁굴염의유무를확인하였으며, 코곁굴염의유무에따라두군으로나누어두군간의임상양상과치료경과를비교하였다. 본연구는연구윤리심의위원회의승인을받았으며, 헬싱키선언을준수하여진행하였다. 모든환자에서일차적으로경구스테로이드치료 (1 mg/kg) 를시행하였으며, 반복적인스테로이드치료에도불구하고재발하거나림프증식성질환이의심되는경우조직검사를하였다. 조직검사상림프구형질세포적침윤, 회오리모양의석회화나폐색성정맥염등 IgG4-RD에서의특징적인조직학적소견이발견될경우이에대한면역형광염색을시행하였으며, 광범위한면역글로불린 G4 양성의염증세포가발견될경우 IgG4-RD로진단하였다. 11 통계분석은 SPSS software, V.19.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA) 를사용하였으며, p값의유의수준은 0.05 미만으로하였다. 3

Ⅲ. 결과총 101명 ( 남자 51명, 여자 50명 ) 의 IOI 환자들이연구에포함되었으며, 평균경과관찰기간은 27.1개월이었다. 13명 (12.9%) 의환자들의 orbital CT에서코곁굴염이관찰되었는데, 위턱굴염이 6명, 벌집굴염이 2명이었으며, 5명에서는위턱굴염과벌집굴염이모두관찰되었다. 환자의평균연령은 45.9세 (10-80세) 였으며, 코곁굴염이있는경우는 48.3세 (19-71세), 없는경우는 45.5세 (10-80세) 였다. 두군에서성별, 나이, 증상이환기간과양측성질환의빈도는차이를보이지않았다. (Table 1) IOI 환자들이가장많이호소한증상은눈꺼풀부종 (61%) 와안구돌출 (30.7%) 로양군간의빈도차이는보이지않았다. 그러나초진시통증은코곁굴염이동반된환자들에서코곁굴염이없는경우보다유의하게더많았다 ( 각각 69.2% 와 25.0%, p=0.003). 기타증상은양군간에차이가없었다. IOI의위치를눈물샘염, 근육염, 눈물샘염과근육염이함께나타난경우및안구뒤쪽에널리퍼진침윤을보이는경우로분류하여분석하였다. 눈물샘염은 41.6%, 근육염은 36.6% 였으며, 눈물샘염과근육염이함께나타난경우는 7.9% 로, 두군간의차이를보이지않았다 ( 각각 p=0.250, 0.872, 0.106). 안구뒤쪽에널리퍼진양상의염증은 13.9% 에서나타났는데, 코곁굴염이있는경우 (23.1%) 에서없는경우 (5.7%) 보다더많았으나통계학적차이는없었다 (0.548). 28.7% 의환자에서조직검사를시행하였으며, 경화성병변은코곁굴염을동반한경우14.3%, 동반하지않은경우 36.4% 로, 통계학적차이를보이지않았다 (p=0.271) IgG4-RD를진단받은경우는코곁굴염동반시 30.8% 로그렇지않은경우 (13.6%) 보다더많았으나통계학적유의성은없었다 (0.114). 4

표 1. 특발안와염환자의임상양상 Patients with sinusitis (13 patients) 5 Patients without sinusitis (88 patients) P-value Sex (M:F) 9:4 42:46 0.250 Age (years, mean) 48.3 45.5 0.587 Symptom duration (Months, mean) 5.1 7.1 0.575 Total follow up (Months, mean) 22.0 27.9 0.665 Unilateral:Bilateral 10:3 71:15 0.916 Initial symtome Eyelid swelling 10 (76.9%) 51 (58.0%) 0.317 Proptosis 6 (46.2%) 25 (28.4%) 0.331 Pain 9 (69.2%) 22 (25.0%) 0.003 Palpable mass 1 (7.7%) 13 (14.8%) 0.795 Diplopia 3 (23.1%) 5 (5.7%) 0.732 Decreased vision 1 (7.7%) 18 (23.4%) 0.701 Location Lacrimal gland 3 (23.1%) 39 (44.3%) 0.250 Intraocular muscle 4 (30.8%) 33 (37.5%) 0.872 Lacrimal gland + Intraocular muscle 3 (23.1%) 5 (12.5%) 0.106 Diffuse infiltration 3 (23.1%) 11 (5.7%) 0.548 Sclerosing disease 1/7 8/22 0.271 IgG4-related disease 4 (30.8%) 12 (13.6%) 0.114 Treatment Only systemic steroid 8 (61.5%) 80 (90.9%) 0.039 + Additional immunosuppressants 1 (7.7%) 2 (2.3%) + Radiation 2 (15.4%) 3 (3.4%) + Additional immunosuppressants and radiation 2 (15.4%) 3 (3.4%) Recurrence 1 9 (69.2%) 30 (34.1%) 0.033 IgG4=Immunoglobulin G4 Bold font is used to denote significant P-values. P-values <0.05 are considered to be statistically significant. * Per oral methotrexate, azathioprine, and cyclosporine in addition to systemic steroid.

표 2. 코곁굴염이동반된특발안와염환자의초진시임상양상 Case Sex/Age Ocular signs and symptoms Symptom duration (months) Radiologic finding Location of inflammation Sinusitis IgG4-RD Follow up (months) 1 M/54 Eyelid swelling and pain (OU) 4 Diffuse M + E O 40 2 a F/35 3 M/48 Eyelid swelling, pain and proptosis (OD) Eyelid swelling, proptosis, pain and blurred vision (OS) 4 M/71 Proptosis and pain (OD) 12 5 F/59 Eyelid swelling, (OS) and diplopia 1 Myositis M + E O 12 3 Diffuse M 35 1 Dacryoadenitis +Myositis Dacryoadenitis +Myositis M 96 M 60 6 M/40 Pain (OD) 0.5 Myositis M 40 7 M/60 8 F/41 9 F/19 Eyelid swelling, proptosis (OS) and diplopia Eyelid swelling, proptosis, pain (OS) and diplopia Eyelid swelling, pain and palpable mass (OD) 36 Dacryoadenitis +Myositis M O 27 0.75 Diffuse E 12 0.25 Dacryoadenitis E 12 10 F/41 Pain (OS) 0.5 Myositis M 20 11 M/50 Eyelid swelling, and pain (OU) 0.25 Myositis M + E 72 12 M/51 Eyelid swelling and proptosis (OU) 3 Dacryoadenitis M + E 12 13 M/45 Eyelid swelling (OD) 0.25 Dacryoadenitis M + E 11 M:maxillary sinusitis; E: ethmoid sinusitis; IgG4-RD: Immunoglobulin G4-related disorder a: Illustrations for radiological and histochemical analysis of Case 2 are provided in Figure 1. 6

모든환자들에게우선적으로경구스테로이드복용 (1mg/Kg) 을시행하였으며, 모든환자에서증상및소견의호전을보였다. 62명 (61.4%) 는재발없이유지되었으나 39명 (38.6%) 는 1회이상재발하였다. 재발률은코곁굴염이동반된경우 69.2%, 코곁굴염이동반되지않은경우 34.1% 로, 코곁굴염이동반된경우에통계적으로유의미하게더높았다 (p=0.033). 스테로이드치료에반응하지않거나치료에도불구하고반복적으로재발하여추가적인면역억제제나방사선치료가필요했던경우도코곁굴염이동반된환자에서 38.5%, 동반되지않는환자에서 9.1% 로, 코곁굴염이동반된경우더많았다 (p=0.039, Figure 1). Ⅳ. 고찰본연구는코곁굴염이동반된 IOI의임상양상, 치료경과와예후를그렇지않은경우와비교한첫번째연구이다. 환자의부종, 안구돌출, 시력저하등의발생빈도는두경우가유사하였으나, 통증을호소하는환자의빈도가코곁굴염이동반된경우더많았다. 또한코곁굴염이동반된 IOI 환자에서일차적으로시행된전신스테로이드치료에도불구하고재발한경우가유의하게더많으며, 반복적인재발로인해면역억제제를추가하거나방사선치료등이필요했던경우도더많았다. IOI는안와에서세번째로흔하게발생하는질환으로, 양성이며비감염성인염증을특징으로한다. 이전의연구에서밝혀진 IOI의흔한증상으로는안구돌출, 통증, 눈꺼풀부종등을들수있는데, 1,2 본연구에서도눈꺼풀부종, 안구돌출등은 IOI의가장흔한증상이었으며, 이들의빈도는코곁굴염의동반여부와무관하였다 ( 각각 p=0.317과 p=0.331). 그러나통증을호소한경우는 IOI에코곁굴염이동반된경우에더많았는데 ( 각각 69.2% 와 25.0%, p value=0.003), 이는코곁굴염에의한통증이반영된것으로볼수 7

그림 1. 특발안와염환자의치료및임상경과 있다. 앞선연구들에서 IOI에코곁굴염이동반되는빈도는 17.2-34.8% 로 8-10 본연구와그발생빈도는유사하였으며, 이는일반에서의코곁굴염유병율인 4.5-12% 를상회하였다. 11 IgG4-RD에서코곁굴염이동반된경우도종종보고된바있다. Piao 등은만성코곁굴염환자에서 IgG4-RD가동반된경우의코점막조직병리소견을 IgG4-RD가동반되지않은경우와비교하였는데, IgG4-RD인만성코곁굴염환자에서코점막의림프구, 형질세포, 호산구의빈도가더높았으며, 더높은면역글로불린 G4 양성인형질세포의침윤을확인하였다. 12 또한 Li 등은 46명의 IOI 환자를대상으로코곁굴염의유무를영상의학적으로확인한연구에서, 면역글로불린 G4 양성인 IOI에서코곁굴염이동반될가능성이더높다고보고한바있다. 10 이는우리의연구에서 IgG4-RD로확진된케이스가코곁굴염이동반된경우에그렇지않은경우보다더많았으나통계적유의성은없었던것과상반되는데 ( 각각 30.8% 와 13.6%, p=0.114), 환자의수가작았기때문으로생각된다. IOI의전통적인치료는전신적스테로이드요법이다. 이의반응률은 80-90% 이지만, 대략절반정도의환자가염증의재발을경험한다. 1,3 Lee 등은 IOI에서 ION 확장이동반되었을때전신 8

스테로이드치료에의존성을보이거나, 스테로이드를줄였을때재발한경우가많았다고밝혔는데, ION 확장이동반된많은환자에서코곁굴염이있었음을보고하였다. 6 Leibovitch 등은 IOI에서코곁굴염이동반되었던여섯경우에대하여보고하였는데, 그중네케이스에서코곁굴염에대한수술적치료를시행하였으며, 조직검사상만성염증성반응을확인하였다. 7 그러나아직까지 IOI에서코곁굴염이동반된경우의임상양상및치료결과를그렇지않은경우와비교한연구는없었다우리의연구에서 38.6% 의환자가염증의재발소견을보였으며, 이는이전의연구들과흡사하다. 그러나, 코곁굴염이동반된환자에서코곁굴염이동반되지않은경우에비하여재발이더많았다 ( 각각 69.2% 와 34.2%, p=0.033). 코곁굴염이동반된환자의안구뒤쪽에광범위한염증침윤소견을보이는경우가더많았는데, 이는 McNicholas 등에의해 IOI의나쁜예후인자로제시된바있다. 13 비록통계학적으로의미는없었으나 ( 각각 23.1% 와 5.7%, p=0.548), 더많은수의환자를대상으로한추가연구가필요할것이다. Case 2는내과적치료에도반응하지않는 IOI에서코곁굴염이동반된경우이에대한수술적치료가도움이될수있음을시사한다 (Figure 2). 면역글로불린 G4 양성으로 IgG4-RD로진단되었던경우로, 전신적스테로이드치료와면역억제제사용에도불구하고염증및통증이지속되었던이환자는안와 CT에서발견되었던위턱굴염증에대하여본원이비인후과에서위턱굴에대한내시경적수술을시행하였으며, 이후부종, 안구운동시통증등의증상이호전되어현재전신적스테로이드치료및면역억제제사용을중단한후경과관찰중이다. 일반적인코곁굴염에서도내과적인치료에도반응이없으면수술을시행하는데, 14 이는수술이코곁굴안의전염증성세포와조직들을제거하며, 15 농축된염증을제거하여점액 9

그림 2. 2번환자의외안부사진과안와 CT. A, B. 초진당시의외안부사진으로, 우안의안구돌출이관찰된다. C. 초진당시의 CT로우안안와하부및동측위턱굴의염증침윤소견이관찰된다. D. 내시경적위턱굴수술후시행한 CT로, 수술후부종, 안구운동시통증등의증상이호전되어전신적스테로이드치료및면역억제제사용을중단한후경과관찰중이다. 섬모성 (mucociliary) 염증물질제거를촉진하기때문이다. 16 유육종증 (sarcoidosis), 베게너육아종증등의전신적염증질환에서병발하는코곁굴염에서도유사한기전으로수술적치료가흔히이용된다. IOI에동반된코곁굴염의수술결과에대한선행논문은아직없지만, 위에적은기전은 IOI에동반된코곁굴염에대한수술시 IOI가호전될가능성을시사한다. 코곁굴염에대한수술이일종의감량수술 (debulking surgery) 로서작용할가능성도있다. Mombaerts 등은스테로이드치료에저항혹은의존성을보이는 46안의 IOI에서수술적치료를시행하였으며이들중 8% 에서만 10

재발하였다. 17 IOI에서감량수술이효과를보이는이유에대해서는다음과같은가설들이제기되고있다. 첫째, 수술에의해발생한염증반응에의해분비된전염증성사이토킨이미세혈관의투과성을증가시켜염증이회복이촉진되는데, 18 이러한과정이 IOI의염증을빠르게감소시키는데영향을주었을수있다. 둘째, 수술이염증성조직의부피를감소시킴으로서그자체로조직이회복되는것을도왔을수있다. 모든환자들에게조직검사를시행하지않았으며, 이로인하여경화성질환 (sclerosing disease) 이치료경과에미친영향를파악하기어려웠다는점은본연구의한계점이다. 본연구에서는오직 33.0% 의환자에서만조직검사가시행되었다. 그러나전신적스테로이드치료에대한즉각적반응자체가 IOI의질병특이적인증후로여겨지기도하며, 임상적으로는 IOI 환자에게우선적으로전신적스테로이드치료를시행하되, 이에반응이없거나반복적으로재발하는경우에서만종양등을의심하여조직검사를시행하는경우가보편적이다. 19 본연구에서도동일한관례에의하여치료를시행하였기때문에모든환자에서조직검사가시행되지않았으며, 이는추후에전향적인대규모연구를통하여보강되어야할것이다. Ⅴ. 결론결론적으로, IOI 환자에서코곁굴염이동반된경우에는통증을호소하는빈도가그렇지않은경우에비하여더잦으며, 스테로이드치료후재발하는빈도가더높았다. 그러므로, IOI에서코곁굴염이동반된경우에는더욱세심한치료가필요하며, 필요시코곁굴염에대한수술적치료를고려해야할것이다. 11

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ABSTRACT Clinical Characteristics of Idiopathic Orbital Inflammation Accompanied with Paranasal Sinusitis Ka Hyun Lee Department of Medicine The Graduate School, Yonsei University (Directed by Professor Jin Sook Yoon) Purpose To investigate the clinical characteristics of idiopathic orbital inflammatory disease (IOI) with paranasal sinusitis. Methods This study is a retrospective, comparative case series of patients who were diagnosed with IOI between January 2009 and December 2016. This study included patients with available medical and radiologic data at diagnosis and who participated in follow-up for more than 12 months after treatment. The patients were divided into two groups according to accompaniment of paranasal sinusitis and were compared. Results Among 101 patients with IOI, 13 (12.9%) were identified to have paranasal sinusitis. The incidence of pain was higher in patients with sinusitis (69.2%) than in patients without sinusitis (25.0%, p = 0.003). More patients with paranasal sinusitis experienced recurrence after systemic steroid therapy (69.2%) than in the other group (34.1%, p = 0.033). Additional immunosuppressants and/or radiation 15

therapy were needed only in 9.1% patients without sinusitis but in 38.5% patients with sinusitis (p = 0.039). Conclusions IOI patients with sinusitis showed a significantly higher recurrence rate. More careful follow-up of patients during steroid tapering and treatment of sinusitis might be helpful to prevent recurrence of IOI. ----------------------------------------------- Key Words : idiopathic orbital inflammation, sinusitis 16

게재리스트 Lee KH, Yoon JS. Clinical Characteristics of Idiopathic Orbital Inflammation Accompanied with Paranasal Sinusitis. J Korean Ophthalmol Soc 2017;58(7):776-781 17