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지속적신대체요법투석막수명의 관련요인분석 연세대학교보건대학원 보건정보관리전공 김대영

지속적신대체요법투석막수명의 관련요인분석 지도남정모교수 이논문을보건학석사학위논문으로제출함 2016년 12월 30일연세대학교보건대학원보건정보관리전공김대영

김대영의보건학석사학위논문을인준함 심사위원 심사위원 심사위원 연세대학교보건대학원 2016 년 12 월 19 일

감사의말씀 감사의글을쓰고있는지금이순간에도졸업을앞두고있다는것이실감나지않습니다. 학업과업무를병행하면서수차례힘든고비를넘기고마음다잡는일이쉽지않았지만끝까지해낼수있도록배려해주신많은분들에게감사의말씀을올리고자합니다. 먼저부족한논문을끝까지이끌어주시고완성할수있도록지도해주신남정모교수님께진심으로감사드립니다. 문제의핵심을정확히진단해주시고부족한부분을채울수있도록이끌어주신덕분에지금의논문을완성할수있었습니다. 보건대학원입학후매학기통계수업을통해제학문적기초를쌓아주시고논문에집중할수있도록지도해주신박소희교수님께도마음깊이감사드립니다. 그리고이논문의의문점이시작된임상현장부터논문의완성까지든든한힘이되어주신신장내과박정탁교수님께도마음깊이감사드립니다. 업무와함께논문이진행될수있도록배려해주시고힘차게나아갈수있도록언제나격려해주신오경환간호담당부원장님께존경과감사를드립니다. 지칠때마다힘내도록해주시고어려운고비마다지지해주신김창경수석부장님과논문의시작부터끝까지이해와응원을아끼지않으신김은현과장님, 그리고주저앉을때마다정신차리게해주시고힘을주신안미정과장님께따뜻한마음을담아감사드립니다. 항상신뢰와배려로이끌어주셨던김정연과장님과관심과애정으로돌봐주신김은경과장님께도진심으로감사드립니다. 그리고함께대학원을다니며늘바쁜가운데도많은도움주신의무기록팀박은경선생님께도깊히감사드립니다. 논문이진행되는존경하는선배이자사랑스러운후배, 또든든한동료로곁에서늘힘이되어주는현수인과장님과, 이경은, 우소라, 박소희, 안선미, 이정연, 박현정선생님에게고마운마음을전합니다. 여기까지오는동안저를도와주시고응원해주셨던분들모두를언급하지못

함을안타깝게생각하며진심으로감사드립니다. 그동안받은작은배려하나 라도잊지않고제가받은만큼저역시타인에게베풀고사랑하며그감사에 보답하겠습니다. 그리고오늘날이있기까지항상사랑으로돌봐주시고어려울때마다가장지 지해주신부모님과가족들에게존경과사랑의마음을전합니다. 2017 년 1 월 김대영드림

차례 차례... i 표차례... ii 그림차례... ii 국문요약... iv I 서론... 1 연구의배경및필요성... 1 연구의목적... 2 II 이론적배경... 3 1. 투석막의응고... 3 2. 투석막의교환주기... 3 3. 투석막수명에대한선행연구... 4 III. 연구방법... 6 1. 연구자료... 6 2. 연구대상... 6 3. 주요변수... 7 4. 분석방법... 12 IV. 연구결과... 13 1. 연구대상자의일반적특성... 13 2. 필터수명에대한생존곡선... 17 3. 특성요인에따른필터응고발생위험에대한단변량분석... 18 4. 특성요인에따른필터응고발생위험에대한다변량분석... 33 V. 고찰및결론... 35 1. 연구자료및방법... 35 2. 결과및결론... 37 참고문헌... 38 Abstract... 39 i

표차례표 1. 수집된변수... 9 표 2. 주요변수의정의... 10 표 3. 환자관련범주형변수들의일반적특성... 13 표 4. 환자관련연속형변수들의일반적특성... 14 표 5. 필터관련범주형변수들의일반적특성... 14 표 6. 환자관련이면서필터마다측정된연속형변수들의일반적특성... 14 표 7. 필터관련연속형변수들의일반적특성... 15 표 8. 각필터사용기간환자혈액검사결과들의일반적특성... 16 표 9. 필터응고관련요인에대한중위수생존시간과로그순위검정결과 19 표 10. 특성에요인에따른다변량분석결과... 34 그림차례그림 1. 필터응고에대한 Kaplan-Meier Survival Curve... 17 그림 2. 연령그룹에따른필터생존곡선... 21 그림 3. 성별에다른필터생존곡선... 21 그림 4. 체중 (Kg) 평균이하그룹과평균초과그룹... 22 그림 5. 패혈증진단환자와아닌환자... 22 그림 6. 기기종류따른필터생존곡선... 23 그림 7. 혈액검사 DNI 결과 10% 이하그룹과 10% 초과그룹... 23 그림 8. PT(Sec) 검사결과평균이하그룹과평균초과그룹... 24 그림 9. PPT 검사결과평균이하그룹과평균초과그룹... 24 그림 10. 적혈구침강속도검사평균이하그룹과평균초과그룹... 25 그림 11. Hemoglobin 검사결과평균이하그룹과평균초과그룹... 25 그림 12. RBC 검사결과평균이하그룹과평균초과그룹... 26 그림 13. WBC 검사결과평균이하그룹과평균초과그룹... 26 그림 14. 혈소판검사결과평균이하그룹과평균초과그룹... 27 그림 15. 소디움 (Na) 검사결과평균이하그룹과평균초과그룹... 27 그림 16. 포타슘 (K) 검사결과평균이하그룹과평균초과그룹... 28 ii

그림 17. 칼슘 (Calcium) 검사결과평균이하그룹과평균초과그룹... 28 그림 18. 초여과율 (UFR) 평균이하그룹과평균초과그룹... 29 그림 19. 실측초여과율 (aufr) 평균이하그룹과평균초과그룹... 29 그림 20. 혈류속도 (BFR) 평균이하그룹과평균초과그룹... 30 그림 21. 환자수분제거량평균이하그룹과평균초과그룹... 30 그림 22. 시간당필터압력상승평균이하그룹과평균초과그룹... 31 그림 23. 필터압력평균이하그룹과평균초과그룹... 31 그림 24. 시간당 TMP 상승평균이하그룹과평균초과그룹... 32 그림 25. TMP 수치평균이하그룹과평균초과그룹... 32 iii

국문요약 지속적신대체요법투석막수명의관련요인분석 지속적신대체요법 (CRRT Continuous Renal Replacement Therapy 이하 CRRT) 은기존의간헐적혈액투석 (IHD Intermittent hemodialysis 이하 IHD) 보다혈역학적부담이적어임상현장에서사용이증가하고있다. CRRT에서사용되는투석막필터는 ( 이하필터 ) 반투막소재의튜브형태이며환자의체외로혈액이순환하여필터를통과하며투석효과를얻는다. 그과정에서혈액이필터에서의도치않게응고되면환자는혈액이손실되고치료가중단되는불이익이발생한다. 본연구에서는 CRRT치료중필터수명에관련된요인을찾아보고각요인들간위험도를비교하였다. 서울시내한상급종합병원에서 2014년 1년동안 440명의환자가사용한 2,382개의필터를대상으로분석하였다. 환자들은평균 5.4개의필터를사용하였고각필터의사용시작시간부터종료시간까지의시간을필터의수명으로설정하였다. 관련있는독립변수들을 Kaplan-Meier 생존곡선과로그순위 (log-lank) 검정법으로분석하였다. 다변량분석은동일환자가여러번의필터를사용하며측정된필터수명에대한집락자료이기때문에 frailty를이용한콕스의회귀모형 (Cox s Proportional Hazard Regression Model) 을사용하였다. 환자특성요인과혈액검사관련변수들로모형1을만들고환자특성과필터관련특성으로모형2를만들어관련요인들의위험도를살펴보고최종적으로환자, 혈액검사, 필터특성을모두포함한모형3을만들어필터응고발생위험도 (hazard ratio) 를비교하였다. 모형3에서위험도에영향을주는관련요인은 aptt가 1단위증가할때 0.993배, 초여과율이 1단위상승할때 1.072배, 실측초여과율이 1단위상승할때 0.928배, 필터수명동안상승한 TMP를시간으로나 iv

눈시간당 TMP 상승량이 1mmHg 증가할때 1.554 배, 필터수명시간동안측정 된 TMP 의평균이 1mmHg 올라갈때위험도 0.988 배였다. v

Ⅰ. 서론 1. 연구의배경및필요성 지속적신대체요법 (CRRT Continuous Renal Replacement Therapy 이하 CRRT) 은 1977년 Kramer 등에의해 CAVH(Continuous arteriovenous hemofiltration) 이소개되고현재 CVVHDF(Continuous venovenous hemodiafiltration) 까지발전하여임상현장에서적용이증가하고있다. 입원환자의 5% 에서발생하는급성신손상 (AKI) 환자의 70% 는신대체요법을필요로하는데 (Kasper, et al. 2005) 급성신손상환자들은혈역학적으로불안정하기때문에혈압강하가많이발생되는간헐적혈액투석 (IHD Intermittent hemodialysis 이하 IHD) (Mehta and Letteri, 1999) 보다혈압강하가위험성이낮은 CRRT를선호하고있다 ( 이정호와탁우택, 2003). 최근연구들에서 CRRT가 IHD보다급성신손상환자들에있어유의한사망률의감소를가져오지는않지만혈역학적안정성으로인한환자적용시용이함, 신장기능의회복, 대사성산증의교정, 체내전해질의지속적인교정같은장점과패혈증환자에서염증유발인자제거를통한다발성장기부전예방목적부각되어중환자에대한적용이증가하고있다. CRRT는환자의혈액을반투막 (Membrane) 재질의투석막필터 ( 이하필터 ) 로통과시키고그과정에서혈액에대해확산 (Diffusion), 대류 (Convection), 흡착 (Adsorption) 기전을통해전해질교정과염증매개물질의제거효과를목적으로한다. 환자의체외로혈액을순환시키기때문에환자의체외로나온혈액이필터내부에서혈액응고됨에따라 CRRT가안정적으로유지되지않을수있다. 필터에서혈액이응고가발생하면신대체요법은중단되고필터를교체하는동안치료는중단된다. 필터교체후다시환자에게 CRRT 시작하면서환자의혈액이체외로이동하는과정이다시진행되기때문에혈역학적안정성에영향을준다 (John Kellum, Rinaldo Bellomo, and Claudio Ronco. 2009). 따라서 CRRT에서필터의수명은치료지속시간을의미하는데예기치않은필터내혈액응고를환자에게좋지않은이벤트로설정해관련된요인을찾고자하 1

였다. 필터의수명은필터가환자에게사용시작되고부터해당필터를더이상사용할수없을때까지의사용시간을수명으로보았다. 환자는 CRRT를받는동안다수의필터를사용하며각필터의수명은동일하지않다. 따라서 CRRT 시작시점의환자관련요인뿐만아니라각각의필터가적용되는동안의환자및필터내압력등의변화에따른수명의영향을살펴보고자한다. 2. 연구의목적 서울시내종합병원에서 1년간수행된 CRRT CVVFDF 적용환자들의임상데이터에서하나의필터가사용되는동안 CRRT 치료설정값, 필터내관련압력, 환자혈액검사결과를수집하여 CRRT 투석망의수명에변화를가져온요인을찾아보고얼마나영향을주었는지분석하고자한다. 목표수명에도달하지못하고조기에응고되어사용하지못하게된 CRRT필터의수명을특정시점까지생존하지못한대상으로보고생존분석을통하여위험도비교를통해관련영향을파악한다. 2

Ⅱ. 이론적배경 1. 투석막의응고 CRRT는지속적신대체요법으로사용되는필터는반투막재질로제작되고제작사마다약간의차이는있으나약 200 μm 직경의튜브다발수백개가모인형태이며반투막튜브안으로는혈액이통과하고그튜브외부로는투석액이흐르도록설계되어있다. CRRT의효과를보기위해서는안정적인혈류와투석액의순환이필터내부에서이뤄져야하며필터의수명은치료목적과제품별로차이가있으나 24~96시간정도이다. 목표시간동안필터는안정된사용을목표로제작되어있으나다양한원인으로필터내부의혈액응고가발생하고이로인해내부에서혈액과투석액의순환이이뤄지지않아더이상사용할수없게되면치료는중단되고새로운필터를교환하여야한다 (John Kellum, Rinaldo Bellomo, and Claudio Ronco. 2009). 2. 투석막의교환주기 필터의교환과정은기기별로다르나연구대상인병원에서는약 30분에서 1 시간가량의시간을소모하며그시간동안치료는중단되어기대효과를볼수없다. 기존연구에서도치료중지시간이길어진만큼 CRRT 적용시간이감소하면크레아티닌과요소 (Urea) 의제거효과가감소하는상관관계가있음이알려져있다 (Uchino et al. 2003). 또한필터의응고는체외로나와있는혈액손실을가져올수있다. 기존 IHD에비해치료시작이혈역학적안정성이우수하다고하지만중단하고다시 CRRT 연결시환자의체외로약 100~250cc 가량의혈액이동을가져오기때문에혈역학적으로불안정한환자에게잦은치료종료및재시 3

작은지양할필요가있다고본다. 필터의사용시간은체외혈액순환으로감염의위험, 필터에흡착능력저하에따른치료효과의감소로일정시간마다교체를권하고있으며교환주기는제작사의권장사용시간과의료기관의정책에따라결정되며일반적으로 24~96 시간이다. 본연구대상의료기관에서는 CRRT 필터의흡착에따른효과감소의료진의효율적인치료관리를위해따라 48시간을필터교환주기로설정하고 48시간이상사용한필터는치료가유지중이라도사용을중단하고교체하고있다. 3. 투석막수명에대한선행연구 CRRT 필터수명에대한선행연구결과를고찰하였다. 기존의연구들은질환이나환자그룹에대한 CRRT의효과나예후를대상으로하였고필터수명에포커스를맞춘연구는많지않았으나 2010년전후로필터수명과관련요인분석하는연구가증가하고있다. Dunn WJ등 (2014) 은호주멜버른의한개의료기관에서 355명의환자가사용한 1332개의필터를두그룹으로나눠대한필터수명에관련요인의영향을비교평가하여높은혈류속도, 혈관카테터유형, 혈액학적변수만필터수명증가에영향이있었으나항응고제와카테터삽입위치는영향이없었다. (Dunn WJ, Sriram S.2014) Zhang Z 등 (2012) 의연구에서 CRRT 에서가장큰문제인필터의조기응고에관련하여 54명의환자의 CVVH 255개의필터에관련하여 7가지변수 ( 체온, 혈중 ph, 혈중칼슘수치, 활성화트롬보플라스틴시간 (aptt), 프로트롬빈시간 (PT), 혈소판수 (platelet count), 알부민수치, 헤파린투여량 ) 를수집하여분석하였는데낮은체온 (37.80 ± 1.14 vs. 36.36 ± 1.09; p< 0.05) 낮은혈중칼슘수치 (0.80 vs. 1.29; p< 0.05), 낮은 ph(7.233 vs. 7.377; p< 0.05) 에서필터수명이더길었고일반적으로혈액응고관련요인인혈소판, 알부민, aptt, 4

PT, 헤파린투여량은유의하지않았었다. (Zhang Z, Ni H, Lu. B2012) Jimena del Castillo 등 (2008) 은 1996년 ~2006년까지소아중환자실에서 CRRT치료적용어린이환자 122명의 540개필터중조기응고된 365개의필터를대상으로연구한결과연령, 체중, 진단, 펌프, 정맥연결, 혈류속도 (Blood flow rate), 초여과율 (Ultrafiltration rate), 수축촉진약물 (Inotropic drug) 에서유의한수명차이가보였다. 헤파린을 20unit/Kg 이상으로투여했을때 (39 vs 29.1시간 P=0.008) 필터내부표면적이 0.4~0.9m² 일때 (38.2 vs 26.1시간 P=0.01) 삽입된카테터의내경이 6.5Fr 이상일때 (33.0 vs 25.0시간 P=0.04) 필터수명이더길었으며다변량분석에서는혈액투석여과 (hemodiafiltration), 20unit/Kg 이상의헤파린투여, 0.4 m² 이상의필터표면적, 혈중크레아티닌 2mg/dL 이하일때필터수명은 24~48시간이상유지되었다. (Jimena del Castillo, et al, 2008) Zaccaria Ricci 등 (2008) 의연구에서는 Jimena del Castillo와동료들의연구에이어카테터의직경과필터수명의관계를연구하였으나통계적유의성을달성하지는못하였고항응고제헤파린투여관련하여서는출혈이확인되지않으면서 aptt 10초증가시필터응고위험은 25% 감소하나출혈위험은 50% 증가하기때문에필터수명은연장시키면서항응고제의최소사용량을설정이치료적과제로남음을설명하였다. (Zaccaria Ricci, et al, 2008) 5

Ⅲ. 연구방법 1. 연구자료 본연구는서울시위치한상급종합병원에서 2014년 1월 1일부터 12월 31일까지 1년간 CRRT를시작한환자로설정하였고동일환자에서반복적으로사용된필터들의수명을측정한자료를사용하였다. 해당병원은 CRRT 치료시 CVVHDF 적용하였고 CRRT 전담간호사팀을운영하였다. 간호사에의해치료기록은전자의무기록 (EMR) 형태와간호팀자체치료기록으로 2중기록되었다. CRRT전담간호사팀이수집한기초적인환자정보와치료설정, 사용된필터의종류와수량, 각필터마다사용시작과종료시간, 종료사유를확인하였고이를전산기록과대조하여중복및오류를수정하였다. 환자가사용한각필터의사용순서에따라번호를부여해 2,382개의각필터를표로작성하고환자정보와치료설정값, 측정된압력, 정보를포함하였다. 혈액검사결과는전산기록에서추출하여환자의등록번호와혈액검사시행시간이용해환자의각필터들의사용시작시간과종료시간을기준으로해당되는환자와시간대의검사결과들이각각의필터정보에포함되도록하였다. 2. 연구대상 서울시내상급종합병원에서 1년동안 CRRT 적용한환자 440명이사용한 2,382 개의필터를대상으로하였다. 사용필터 2,382개의종료사유중결측치 54개를제외한 2,328개의종료사유를분석하여필터의생존시간을분석하였다. 사용중필터의혈액응고로인해사용이중단된 823개의필터응고까지시간을이벤트발생으로보고나머지 1,559개의필터들은마지막관측시점까지기간을생존기간으로하고그시점에서중도절단 (censoring) 하였다. CRRT 필터의수명에관련된요인을확인하기위해해당기관의 CRRT 필터의 6

사용종료사유를다음과같이분류하였다. 복합적인사유들의경우해당사유가 2개이상중복될수있으나필터사용중혈액응고된건 823건만을사건발생으로정의하였다. 목표사용시간 (48~72hr) 초과하여정상교체된필터 654건, 혈액응고를제외한비정규적교체 851건, 결측치 54건은중도절단하였다. 3. 주요변수및정의 CRRT 필터의응고로수명에영향을미칠수있는환자의질환특성요인, 각필터수명시간동안변화된압력측정값, 필터가사용되는동안측정된혈액검사결과들을수집하였으며사용된변수는표 1과같으며각변수에대한설명은표 2와같다. 3.1. 종속변수 CRRT필터수명으로나타낸연속변수로 CRRT필터의사용시작부터종료까지의사용시간을분단위로표시한사용시간을종속변수로하였다. 환자 1명이여러개 ( 평균 6.9) 의필터를사용하기때문에환자별로집락화 (Clustered) 된형태의자료이다. 필터의사용시간은연구대상의료기관에서 48시간마다교체를교환주기로설정하였기때문에 48시간이상의필터수명은생존분석과정에서중도절단하였다. 3.2. 독립변수 독립변수로환자개인요인성별, 나이, 체중, 진단명을선정하였고 CRRT필터치료자체에서발생되는요인인항응고제의사용, 기기의종류, 혈류속도, 초여과율, 투석액, 보충액주입속도, 치료적용중필터에서측정되는필터압력과 TMP(Trans Membrane Pressure) 수치와시간당변화수치를선택하였다. 혈액검사항목중혈액응고관련성이있거나선행연구에서유의하다고다뤄진 aptt(partial thromboplastin time), PT(Prothrombin time), ESR(Erythrocyte Sedimentation Rate), DNI (Delta neutrophil index), WBC count(white blood 7

cell), Hb (Hemoglobin), Na(Sodium), K(potassium), Calcium, RBC (Red blood cell) 등을선정하였다. 8

표 1. 수집된변수 구분환자정보 CRRT 치료정보 CRRT 필터사용정보 CRRT필터사용동안환자혈액검사결과 변수내용환자등록번호, 성별, 나이, 체중, MBP( 평균동맥압 ), APACHE 2 Score 진단명중 Cancer, ESRD, CAOD, CRF, Sepsis, AKI, ARF, CKD 해당여부사용한 CRRT 기계의종류, CRRT 시작일시, 시작이유, CRRT 종료일시, 종료사유, 분당혈류속도, 투석액주입속도, 보충액주입속도, 환자수분제거량, 항응고제사용여부, 항응고제종류, 항응고제의용량, 항응고제의주입속도, 필터사용시작일시, 필터사용종료일시, 각필터의사용순서에따른번호, 필터수명 ( 분 ), 사용필터당측정된필터내압의최소, 최대, 차이, 시간당상승압력, 필터당측정된 TMP의최소, 최대, 차이, 시간당상승압력각필터마다다음검사수치들의최소값, 최대값, 평균값, 검사시행수 Albumin, Alk-Phos, ALT GPT, Amylase, Antithrombin III, aptt, AST GOT, Atyp Lymph, Band Neutrophil, Basophil S, Basophil pc, Basophil, Blast, BUN, Calcium, Cholesterol, Cl, Corrected WBC count, Creatinine, D-Dimer, Delta neutrophil index, Eosinophil S, Eosinophil pc, Eosinophil WBLD, ESR, Fibrinogen, Glucose, Hct, Hemoglobin, Imm Cell, Inorganic P, K, Lipase, Lymphocyte, MCH, MCHC, MCV, Metamyelo, Monocyte, MPV, Myelocyte, Na, Neutrophil, PDW, PDW fl, PLT Count, PMN leukocytes, Promyelocyte, PT FIB, PT INR, PT Percentage, PT Sec, RBC COUNT, RDW, Seg Neutrophil, T Bilirubin, tco2, Thrombin Time, Total Protein, Uric Acid, WBC COUNT 9

표 2. 주요변수의정의 변수 설명 나이 18 세미만청소년기, 18~59 세청장년기, 60~74 세의노년기, 75 세이상 고령으로그룹을분리하였다. 성별 남, 여 진단명분류암, ESRD, CAOD, CRF, Sepsis, AKI, ARF, CKD 에해당여부를이분 처리하였다. APACHE 2 score aptt (Activated Partial thromboplastin time) PT (Prothrombin time) ESR (Erythrocyte Sedimentation Rate) PLT Count K Na Ca DNI (Delta neutrophil index) 중환자실입실시중증도평가도구부분적트롬보플라스틴활성화시간, 혈액응고기능관련지표. 정상치 : 20~40sec 사이이고시간이늘어날수록출혈위험이높다. 프로트롬빈시간, 혈액응고기능관련지표정상치 10~12sec 사이이고시간이늘어날수록출혈위험이높다. 적혈구침강속도 ( 염증반응발견용도로사용되며정상치는다음과같다. 1 50세미만여성 : 20 mm/hr 미만 2 50세미만남성 : 15 mm/hr 미만 3 50세이상여성 : 30 mm/hr 미만 4 50세이상남성 : 20 mm/hr 미만 5 신생아 : 2 mm/hr 미만 6 사춘기이전아동 : 3-13 mm/hr 혈소판수치 (Platelet Count) 혈액응고기능관련지표정상 150,000~450,000/μL 혈액내포타슘이온농도정상 3.5~5.0mEq/L 혈액내소디움이온농도정상 136~145mEq/L 혈액내칼슘이온농도정상 8.8~10.8mg/dL 염증반응지표로 (Neutrophil(%) + Eosinophil(%)) PMN(%) 다음과같이해석된다. 1 <5 % : 정상치 2 5-10% : Shift-to the left maturation in granulocytic cells 3 10% : 패혈증의심 40% : 심한패혈증 ( 계속 ) 10

표 2. 주요변수의정의 ( 계속 ) 변수 WBC count (White blood cell) Hb (Hemoglobin) 설명백혈구수정상치는다음과같다. 1 성인 : 4000~9000개 /μl 2 유아 (5세이하) : 6000~11000개 /μl 3 소아 (6~14세) : 6000~10000개 /μl Hb((hemoglobin; 헤모글로빈 ) 12-18 g RBC (Red blood cell) 기기종류 적혈구 (Red Blood Cell) 1 남성 ; 400만~550만 /μl 2 여성 : 350만~450만 /μl 3개기종이사용되었다. Prisma, PrismaFlex, FMC 항응고제필터압력 (Filter Pressure) TMP (Trans Membrane Pressure) 혈류속도 (Blood flow rate) 투석액 (Dialysate Rate) 보충액 (Replacement Rate) 시간당수분제거량 혈액응고예방위한항응고제종류및주입량 Nafamostat /Heparin / 사용안함주입량 ( 시간당투여량, 체중당용량 ) 필터로혈액주입시저항하는압력값으로증가시필터내부응고를예측함. 기기의센서가측정함. 본연구에서는시간당상승량구해변수에포함하였다. 용매가반투막을통과할때걸리는저항압력으로기기에서측정하여계산함. 증가시필터내응고로반투막효용면적이감소됨을의미. 필터내부혈액의압력 ( 양압 ) 과투석액의배출압력 ( 음압 ) 의차이를통해발생한다. 본연구에서는시간당상승량구해변수에포함하였다. 혈액이체외순환라인을따라필터로주입되는혈류의속도로빠를수록혈액응고를예방하나카테터의직경과환자의혈류량에따라영향을받는다. CRRT 내로주입되는시간당투석액의량 (ml) CRRT 내로주입되는시간당보충액의량 (ml) 시간당환자로부터제거하는수분의양 (ml) 초여과율 UFR Dose (Ultrafiltration rate) ml/h/kg 형태로환자의 35 이상에서치료효과우수 11

4. 분석방법 이연구의통계분석은 SAS 9.4 version을이용하였으며연구대상자의일반적인 특성을파악하기위해인구사회학적요인과진단질환에대한각변수들에대해 빈도와백분율을산출하였다. 필터응고발생시간의분포는 Kaplan-Meier의방법을이용하여추정하였고 관련요인에 대해 단변량 분석으로 로그 순위 검정을 시행하였다. 여러 독립변수들의 독립된 효과를 분석하기 위해 콕스 비례위험 회귀모형을 적용하였다. 단필터의수명들이 개인에서 여러번 관측한집락된자료이기 때문에 개인내 상관성을 고려하기 위해 frailty를 추가한 콕스 비례위험 회귀모형으로분석하였다. Frailty 는감마분포를따르는것으로가정하였다. 콕소회귀모형을 통해 상대위험도 (Hazard ratio, HR) 의 95% 신뢰구간을 제시하였다. 12

Ⅳ. 연구결과 1. 연구대상의일반적특성 환자 (n=440) 와관련된변수들은평균일반적특성은표 3, 표 4와같다. 필터가사용되는통산치료설정과측정된압력수치들의일반적특성은표 5, 표 7 과같다. 환자와관련되었으나필터사용시마다측정값이달라지는변수인평균동맥압과체중의정보는표 6에정리하였다. 대상자들은대부분중증환자들로하나의 CRRT필터사용시간동안동일한혈액검사가여러번진행되었기때문에하나의필터가사용되는동안측정된혈액검사결과값들의평균을구하여변수를설정하고특성을표8에정리하였다. 표 3. 환자관련범주형변수들의일반적특성변수 n % 연령그룹 <18 청소년소아 37 8.89 <60 성인 117 28.13 <75 노인 153 36.78 75 고령 109 26.20 결측치 24 성별여자 264 61.83 남자 163 38.17 결측치 13 패혈증진단여부패혈증진단 88 20.00 패혈증비대상 352 80.00 13

표 4. 환자관련연속형변수들의일반적특성 변수 n 평균 표준편차 AGE 416 59.32 22.50 APACHE2 score 440 23.74 7.85 표 5. 필터관련범주형변수들의일반적특성변수 n % 필터종류 Prisma 897 41.47 PrismaFlex 1039 48.04 FMC 227 10.49 결측치 219 항응고제종류기기내 Nafamostat 1658 69.61 전신 Heparin 217 9.11 기기내 Heparin 16 0.67 사용않음 491 20.61 표 6. 환자관련이면서필터마다측정된연속형변수들의일반적특성 변수 n 평균 표준편차 평균동맥 (MBP) 2,294 78.12 15.95 체중 1,630 59.30 18.31 14

표 7. 필터관련연속형변수들의일반적특성 변수 n 평균 표준편차 혈류속도 2,378 115.17 25.57 환자수분제거 2,377 108.56 73.69 초여과율 2,313 43.59 17.27 실측초여과율 1,675 39.99 14.23 투석액주입속도 2,312 1122.63 306.40 보충액주입속도 2,311 1049.60 296.98 시간당필터압력증가 2,313 1.20 1.78 평균필터압력 2,313 111.26 29.74 시간당 TMP 증가 2,313 1.91 2.39 평균TMP 2,313 82.31 33.06 15

표 8. 각필터사용기간환자혈액검사결과들의일반적특성 변수 n 평균 표준편차 DNI 2,227 8.51 12.43 PT (Sec) 2,047 19.20 41.49 PT (Percentage) 2,050 73.40 43.64 PT (INR) 2,049 4.34 41.28 PT (FIB) 2,048 446.94 205.77 aptt (Sec) 2,060 69.87 65.73 ESR 571 34.49 33.69 Hemoglobin 2,226 9.38 1.34 RBC COUNT 2,225 2.99 0.46 WBC COUNT 2,225 13.06 10.08 PLT Count 2,224 101.82 75.32 Na 2,195 137.97 4.06 K 2,194 3.94 0.52 Cl 2,188 100.96 3.46 Calcium 805 9.14 1.05 BUN 2,129 28.916 15.579 Creatinine 2,124 1.44 1.120 Cholesterol 805 103.42 49.30 Glucose 805 142.78 53.44 T Bilirubin 805 5.21 7.131 ALT GPT 805 235.97 678.37 AST GOT 805 582.51 1,834.97 Uric Acid 804 2.76 1.93 16

2. 필터수명에대한생존곡선 Kaplan-Meier 의생존율추정법을적용하여 CRRT 필터의수명종료시점에대한 중위수는 3,736 분이었다. 그림 1. 필터응고에대한 Kaplan-Meier Survival Curve 17

3. 특성요인에따른필터응고발생위험에대한단변량분석 필터응고발생위험과관련성있는독립변수들을로그순위 (log-lank) 검정법으로분석하였다. 결과는표 9와같다. Log-lank 검정유의한공변수를다음단계분석에서고려한다. 혈액검사중관련성있는검사의변수를평균값이하를그룹 0으로초과를그룹 1으로나누어분석하였다. DNI의경우는임상적으로의미있는 10% 이하와초과그룹으로나누었다. 분석결과에성별, 패혈증 (Sepsis) 진단여부, 기기종류, 항응고제종류, DNI(Delta Neutrophil Index), 적혈구침강속도 (ESR), 프로트롬빈시간 (PT sec), 활성화부분트롬보플라스틴시간 (aptt), 포타슘 (K), 혈류속도 (BFR), 시간당필터압력상승수치, 필터사용시간동안평균필터압력, 시간당 TMP 상승수치, 필터사용기간동안평균 TMP 값에서유의하였다. 변수들의생존곡선은그림 2 ~ 그림 25와같다. 18

표 9. 필터응고관련요인에대한중위수생존시간과로그순위검정결과 변수 n 중위수생존시간 ( 분 ) P 값 * 연령그룹 0.6511 <18 청소년소아 214 3,736 <60 성인 641 3,981 <75 노인 850 3,826 75 고령 458 - 성별 0.0468 남자 873 873 여자 1,459 1,459 체중 (Kg) 0.0674 평균이하 681 4,101 평균초과 956 3,826 패혈증진단여부 0.0021 패혈증진단 507 4,390 패혈증비대상 1875 3,597 기기종류 <.0001 Prisma 897 - PrismaFlex 1,039 2,564 FMC 227 2,932 항응고제종류 <.0001 기기내 Nafamostat 1,658 3,736 전신 Heparin 217 1,970 기기내 Heparin 16 2,179 사용않음 491 2,482 혈액검사결과 DNI (%) <.0001 10% => 1,702 3,484 10% < 525 4,390 PT (Sec) 0.7207 19.2 => 1,649 4,113 19.2 < 398 4,105 aptt (Sec) 0.0074 69.87 => 1,459 4,051 69.87 < 601 - ESR (mm/hr) 0.9240 34.49 => 344 4,390 34.49 < 227 4,101 Hemoglobin (g/ dl ) 0.9650 9.38 => 1,195 3,736 9.38 < 1,031 4,101 RBC COUNT (10^3/μL) 0.2833 2.99 => 1,201 3,981 2.99 < 1,024 3,736 - : 중위수가측정되지않음 ( 계속 ) * : 로그-순위검정에얻어짐 19

표 9. 필터응고관련요인에대한중위수생존시간과로그순위검정결과 ( 계속 ) 변수 n 중위수생존시간 ( 분 ) P 값 * 혈액검사결과 WBC COUNT (10^3/μL) 0.9098 13.06 => 1,319 3,826 13.06 < 906 4,051 PLT Count (10^3/μL) 0.4585 101.82 => 1,483 3,629 101.82 < 741 - Na (mmol/l) 0.5795 137.97 => 1,708 3,629 137.97 < 674 4,390 K (meq/l) 0.015 3.94 => 1,449 3,484 3.94 < 933 4,105 Calcium (mg/ dl ) 0.1584 9.14 => 434 3,400 9.14 < 371 3,736 필터설정특성초여과율 (ml/kg/hr) 0.2978 43.59 => 1,968 4,182 43.59 < 345 3,484 실측초여과율 (ml/kg/hr) 0.389 39.99 => 1,360-39.99 < 315 4,390 혈류속도 (ml/min) 0.0379 115.17 => 1,154 3,981 115.17 < 1,224 3,400 환자수분제거량 (ml/hr) 0.0789 108.56 => 1,317 4,101 108.56 < 1,060 3,403 시간당필터압력상승 (mmhg/hr) <.0001 1.2 => 1,589-1.2 < 724 1,894 평균필터압력 (mmhg) 0.002 111.26 => 1,183 4,113 111.26 < 1,130 3,087 시간당 TMP 상승 (mmhg/hr) <.0001 1.91 => 1,536-1.91< 777 1,958 평균 TMP (mmhg) <.0001 82.31 => 1,204 2,951 82.31 < 1,109 - - : 중위수가측정되지않음 * : 로그-순위검정에얻어짐 20

그림 2. 연령그룹에따른필터생존곡선 그림 3. 성별에따른필터생존곡선 21

그림 4. 체중 (Kg) 평균이하그룹과평균초과그룹의필터생존곡선 그림 5. 패혈증진단환자와아닌환자의필터생존곡선 22

그림 6. 기기종류따른필터생존곡선 그림 7. 혈액검사 DNI 결과 10% 이하그룹과 10% 초과그룹의필터생존곡선 23

그림 8. PT(Sec) 검사결과평균이하그룹과평균초과그룹의필터생존곡선 그림 9. PPT 검사결과 평균이하그룹과평균초과그룹의필터생존곡선 24

그림 10. 적혈구침강속도검사평균이하그룹과평균초과그룹의필터생존곡선 그림 11. Hemoglobin 검사결과평균이하그룹과평균초과그룹의필터생존곡선 25

그림 12. RBC 검사결과평균이하그룹과평균초과그룹의필터생존곡선 그림 13. WBC 검사결과평균이하그룹과평균초과그룹의필터생존곡선 26

그림 14. 혈소판검사결과평균이하그룹과평균초과그룹의필터생존곡선 그림 15. 소디움 (Na) 검사결과평균이하그룹과평균초과그룹의필터생존곡선 27

그림 16. 포타슘 (K) 검사결과평균이하그룹과평균초과그룹의필터생존곡선 그림 17. 칼슘 (Calcium) 검사결과평균이하그룹과평균초과그룹의필터생존곡선 28

그림 18. 초여과율 (UFR) 평균이하그룹과평균초과그룹의필터생존곡선 그림 19. 실측초여과율 (aufr) 평균이하그룹과평균초과그룹의필터생존곡선 29

그림 20. 혈류속도 (BFR) 평균이하그룹과평균초과그룹의필터생존곡선 그림 21. 환자수분제거량평균이하그룹과평균초과그룹의필터생존곡선 30

그림 22. 시간당필터압력상승평균이하그룹과평균초과그룹의필터생존곡선 그림 23. 필터압력평균이하그룹과평균초과그룹의필터생존곡선 31

그림 24. 시간당 TMP 상승평균이하그룹과평균초과그룹의필터생존곡선 그림 25. TMP 수치평균이하그룹과평균초과그룹의필터생존곡선 32

4. 특성요인에따른필터응고발생위험에대한다변량분석 frailty를추가한콕스비례위험회귀모형을만들어필터응고발생에대한각요인의위험도 (hazard ratio) 를비교하였다. 환자와혈액검사관련요인으로한 모형1 에서각독립변수의수준별차이에대한필터응고위험도 (HR) 는 DNI 1% 증가할때 0.99배, aptt 1초증가할때 0.997배에대해서 95% 신뢰구간이유의하였고나머지는 95% 신뢰구간에 1을포함하여표본값에서모수추정이통계적으로유의하지않았다. 환자와필터특성관련요인으로만든 모형2 에서필터응고위험도는필터수명동안상승한 TMP를시간으로나눈시간당 TMP 상승량이 1mmHg 증가할때 1.493배, 필터의수명동안평균 TMP가 1mmHg 올라갈때위험도가 0.987배로나타났다. 환자와필터특성, 검사결과특성모두를포함한모형3에서는통계적으로유의한결과는 aptt가 1단위증가할때 0.993배, 초여과율이 1단위상승할때 1.072 배, 실측초여과율이 1단위상승할때 0.928배, 시간당 TMP 상승한압력이 1mmHg 증가할때 1.554배, 필터수명시간동안측정된 TMP의평균이 1mmHg 올라갈때위험도 0.988배였으며 95% 신뢰구간이유의하였다. 전체결과는표 10에정리되어있다. 33

표 10. 특성에요인에따른다변량분석결과 환자특성 성별 모형 1 모형 2 모형 3 위험도 95% 신뢰구간 위험도 95% 신뢰구간 위험도 95% 신뢰구간 여성 0.999 (0.852, 1.171) 0.999 (0.704, 1.416) 1.084 (0.755, 1.555) 남성 1 1 1 패혈증진단 진단 0.998 (0.832, 1.198) 0.869 (0.605, 1.249) 0.925 (0.637, 1.343) 비진단 1 1 1 APACHE2 1.003 (0.992, 1.014) 1.004 (0.983, 1.025) 1.005 (0.984, 1.027) 혈액검사특성 DNI 0.99 (0.982, 0.998) 0.993 (0.981, 1.006) PT (Sec) 1.001 (0.999, 1.003) 1.003 (1.000, 1.005) aptt 0.997 (0.995, 0.999) 0.993 (0.989, 0.997) K 0.999 (0.852, 1.172) 0.789 (0.614, 1.014) PLT Count 1.001 (1.000, 1.002) 1.001 (0.999, 1.002) 필터특성사용기기의종류 Prisma 0.767 (0.425, 1.386) 0.575 (0.310, 1.067) Prisma Flex 1.643 (0.887, 3.042) 1.376 (0.729, 2.594) FMC 1 1 항응고제종류기기내 Nafamostat 0.921 (0.677, 1.253) 1.076 (0.768, 1.508) 전신 Heparin 0.663 (0.390, 1.126) 0.82 (0.468, 1.436) 기기내 Heparin 0.555 (0.230, 1.343) 0.922 (0.361, 2.356) 사용하지않음 1 1 혈류속도 (BFR) 0.998 (0.990, 1.005) 1.001 (0.993, 1.009) 환자수분제거량 1.001 (0.999, 1.003) 1.000 (0.999, 1.002) 초여과율 (UFR) 1.029 (0.999, 1.060) 1.072 (1.038, 1.107) 실측초여과율 0.974 (0.945, 1.004) 0.928 (0.898, 0.960) 투석액속도 1.001 (0.999, 1.003) 1.000 (0.998, 1.002) 보충액속도 1.000 (0.998, 1.001) 1.000 (0.999, 1.002) 시간당필터압력상승 1.056 (0.940, 1.185) 1.001 (0.880, 1.138) 평균필터압력 1.005 (1.000, 1.011) 1.005 (0.999, 1.010) 시간당 TMP 상승 1.493 (1.359, 1.640) 1.554 (1.393, 1.734) 평균 TMP 0.987 (0.980, 0.993) 0.988 (0.981, 0.996) 34

Ⅴ. 고찰및결론 1. 연구자료및방법 본연구는 2014년 1월부터 12월까지 1년간의사용된 CRRT 환자와필터대상으로진행되었다. 혈액응고를초래하는변수들을통해지속적신대체요법의투석막수명에관련된다양한요인을찾아보고자각환자의기본임상정보부터 70종의검사결과와측정된압력정보와변화량, 환자정보를수집하였고 SAS SQL을이용하여해당정보들을각필터의사용시작시간과종료시간사이에해당하는정보만선별하여배치하였다. 수집된각변수들의최소최대측정값을통해필터사용시와종료시차이를구하고, 시간당변화양까지데이터셋을작성하여관련요인을분석하고자하였으나통계석활용과 본연구결과에서위험도의유의하게영향을주는변수들중 aptt는 Zhang Z 등 (2012) 의연구와동일하게필터수명에영향을주는것으로나타났다. 그러나해당논문에서영향을주는것으로나타난혈류속도 (Blood flow rate ml/min), 프로트롬빈시간, 혈소판 (PLT count), 혈중칼슘수치 (Calcium) 는본연구에서는필터응고에영향을주지않았다. Jimena del Castillo의연구 (2008) 와비교했을때해당연구는소아중환자의경우혈류속도와초여과율, 수축촉진약물에의해차이가있었으나본연구에서는소아성인중환자모두포함한분석이긴하나초여과율은동일하게필터응고위험도에영향이있는것으로나타났다. 연구의제한점으로일개의료기관에서시행한지속적신대체요법의데이터만수집되었고사용하는기기와치료방법이정책적으로고정되어있어대표성에한계를가진다. 또한동일환자에게서반복측정된자료이기때문에개인내상관성을고려하기위해 frailty를추가한콕스비례위험회귀모형으로분석하였으나종속변수인각필터가모든변수의측정값을포함하지않았다. 따라서분석 35

과정에서관찰된값이적은독립변수들은모형에서제외되었다. 또한혈액검사 가운데선행연구에서포함되었던동맥혈가스분석검사결과는수집되지않아 비교하지못하였다. 36

2. 결과및결론 환자특성요인과혈액검사관련변수들로모형 1을만들고환자특성과필터관련특성으로모형2를만들어관련요인들의위험도를살펴보고최종적으로환자, 혈액검사, 필터특성을모두포함한모형3을만들어필터응고발생위험도 (hazard ratio) 를비교하였다. 위험도에영향을주는관련요인은 aptt가 1단위증가할때 0.993배, 초여과율이 1단위상승할때 1.072배, 실측초여과율이 1단위상승할때 0.928배, 시간당 TMP 상승한압력이 1mmHg 증가할때 1.554배, 필터수명시간동안측정된 TMP의평균이 1mmHg 올라갈때위험도 0.988배였다. aptt는혈앵응고인자이고선행연구와마찬가지로필터의응고에유의한영향을주는것으로나타났으며초여과율은투석효율과환자의체중대비수분제거량과관련되기때문에높을수록필터를통과하는혈액에대해수분및보충액제거라는양이크다고볼수있다. 따라서미세한필터내부에서혈액의흐름의응고위험도가올라가는것은임상적경험과일치하였다. 반투막에적용되는압력인 TMP 관련하여시간당 TMP의변화량은위험도를올리는데평균 TMP는위험도를낮추는것으로결과가나왔으며이는임상적경험으로볼때 TMP가낮은상태에서높은상태로변화하는것이더필터응고에영향을주는것으로추정된다. 평균 TMP가높아질때위험도가오히려떨어진것은 TMP 수준은높더라도필터수명시간동안변화량이적으면필터응고발생이낮은것으로추정된다. 본연구는위와같은제한점이있으나기존유사한연구들보다더다양한변수과더많은표본을수집하여분석한연구로써의미가있다. 통계적분석방법후속연구에서는더정교한투석막수명의생존모형으로분석하여특성에따른혈액응고의예측모델을만들수있기를기대한다. 37

참고문헌 John Kellum, Rinaldo Bellomo, and Claudio Ronco. 1 ed. Continuous Renal Replacement Therapy, New York: Oxford University Press, 2009 Uchino S, Fealy N, Baldwin I, Morimatsu H, Bellomo R. Continuous is not continuous: the incidence and impact of circuit "down-time" on uraemic control during continuous veno-venous haemofiltration. Intensive Care Med. 2003 Apr;29(4):575-8 Jimena del Castillo, Jesús López-Herce, Elena Cidoncha, Javier Urbano, Santiago Mencía, Maria J Santiago, and Jose M Bellón. Circuit life span in critically ill children on continuous renal replacement treatment: a prospective observational evaluation study. Crit Care. 2008; 12(4): R93. Zhang Z1, Ni H, Lu B. Variables associated with circuit life span in critically ill patients undergoing continuous renalreplacement therapy: a prospective observational study. Feb;58(1):46-50 ASAIO J. 2012 Jan- Dunn WJ, Sriram S. Filter lifespan in critically ill adults receiving continuous renal replacement therapy: the effect of patient and treatment-related variables. Crit Care Resusc. 2014 Sep;16(3):225-31 Ricci Z, Guzzo I, Picca S, Picardo S. Circuit lifespan during continuous renal replacement therapy: children and adults are not equal. Crit Care. 2008;12(5):178 Seong Kyu Park, M.D. An interpretation on abnormal finding of CBC, (Korean J Med 78:531-539, 2010) 38

ABSTRACT Analysis of relevant factors of filter lifespan in continuous renal replacement therapy Daeyoung Kim Graduate School of Public Health Yonsei University (Directed by Professor Chung Mo Nam, Ph.D.) The use of continuous renal replacement therapy (CRRT) is increasing in clinical setting due to its less hemodynamic burden on patients compared with the conventional use of intermittent hemodialysis (IHD). The filter used in CRRT (hereafter, filter ) has a form of semi-permeable membranous tube and the blood circulates through an extracorporeal circuit passing through the filter to achieve hemodialysis effect. If the blood is unintentionally coagulated in this process, the patient may lose blood and the non-elective treatment cessation is resulted. This study is conducted to examine the factors related to the filter lifespan in CRRT treatment and compares the risks associated with those factors. This study was conducted in a tertiary hospital in metropolitan Seoul, Korea and investigated 2,382 filters used by 440 patients over a 1-yearperiod. Patients used 5.4 filters on average and the filter lifespan was defined as the time spent from initiation to cessation of the filter use. The related independent variables were analyzed with Kaplan-Meier survival curve and Log-rank test. For the multivariable analysis, Cox s 39

proportional hazard regression model with frailty was used because the clustered data involved the measurement from identical patients using multiple filters. Model 1 was derived from patient demographic variables and hematological variables and the Model 2 was derived from patient demographic variables and filter variables in order to assess the risk associated with relevant factors; finally, Model 3 included all three variables in order to provide comparison of the hazard ratio of filter clotting incidence. In Model 3, statistically significant differences in hazard ratio were noted in APACHE 2 score, activated partial prothrombin time (aptt), Ultrafiltration rate, Actual Ultrafiltration rate, TMP increase over filter lifespan divided by filter use time, and average TMP. Key words : CRRT(continuous renal replacement therapy), Filter lifespan, Cox s proportional hazard regression model with frailty 40