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수혁 정
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1 대한내과학회지 : 제 92 권제 4 호 단일상급종합병원에서의중대한약물유해반응의임상양상 연세대학교의과대학 1 내과학교실, 2 세브란스병원지역의약품안전센터 서유리 1 한예슬 2 김수현 2 손은선 2 심다운 1 박경희 1 박중원 1 Clinical Features of Serious Adverse Drug Reactions in a Tertiary Care Hospital in Korea Yuri Seo 1, Yeseul Han 2, Soo Hyun Kim 2, Eun Sun Son 2, Da Woon Sim 1, Kyung Hee Park 1, and Jung-Won Park 1 1 Department of Internal Medicine, 2 Severance Hospital Regional Pharmacovigilance Center, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea Background/Aims: Several studies have reported on the clinical aspects of adverse drug reactions (ADRs). To date, no study has evaluated serious adverse drug reactions (SADRs) in Korea. The current study evaluates the clinical expression of SADRs in a Korean hospital. Methods: We reviewed a total of 3,386 cases of SADR occurring between March 2012 and November 2015 in a single tertiary care institution (Regional Pharmacovigilance Center). Results: When classified by organ system, the most common SADRs were white cell and reticuloendothelial system disorders (n = 511). Skin/appendage (n = 296) and gastrointestinal (n = 216) disorders were the fourth- and eighth-most common SADRs, respectively. The three most common single symptoms were leukopenia (n = 499 events), hypotension (n = 444) and anaphylaxis (n = 215). Leukopenia was mainly caused by anti-tumor drugs, followed by piperacilin/tazobactam (n = 28), vancomycin (n = 10) and methimazole (n = 6). Hypotension was most often caused by propacetamol injection (n = 145), while anaphylaxis was mainly caused by cefaclor (n = 19), ranitidine (n = 12), iopamidol (n = 10) and multi-vitamin infusion (n = 9). Conclusions: Significant differences were noted in the clinical aspects of ADRs and SADRs. Additional studies are warranted to further assess SADRs in response to frequently used causative drugs. (Korean J Med 2017;92: ) Keywords: Drug hypersensitivity; Drug-related side effects and adverse reactions; Pharmacovigilance Received: Revised: Accepted: Correspondence to Jung-Won Park, M.D., Ph.D. Department of Internal Medicine, Yonsei University College of Medicine, 50 Yonsei-ro, Seodaemun-gu, Seoul 03722, Korea Tel: , Fax: parkjw@yuhs.ac *This research was supported by a grant from Ministry of Food and Drug Safety to the regional pharmacovigilance center in Copyright c 2017 The Korean Association of Internal Medicine This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

2 - Yuri Seo, et al. Serious adverse drug reactions in Korea - 서론약제사용이인류의건강증진에도움이되었으나, 사용이증가함에따라약물이상반응에대한경각심이커졌다. 일반적으로약물이상반응은약제에의한작용중에서유익하지않은모든작용을포함하는넓은뜻의부작용을뜻하며 [1], 경미한반응에서부터심한반응까지다양하다. 중대한약물이상반응이란사망을초래하거나입원이필요할정도의부작용이거나입원기간이늘어나거나영구적인장애를초래하는경우이며, 암또는선천적이상을초래하는것도포함한다 [2]. 미국에서 1966년에서 1996년까지보고된 39개의전향적약물이상반응연구들을메타분석하였을때약물이상반응에의한사망률이 0.32% 로확인되었으며, 이는미국인사망원인의 6번째에해당하였다 [3,4]. 미국식품의약국 (Food and Drug administration, FDA) 에보고된중대한약물이상반응 (serious adverse drug reactions, SADRs) 은 1998년부터 2005년까지 34,966건에서 89,842건으로 2.6배증가하였고, 약제부작용으로보고된사망사례는 1998년 5,519건이었던것에비해 2005년에는 15,107건으로 4배증가하였다 [5]. 이를통해볼때중대한약물이상사례에관심을가지고조사하는것이필요하다. 국내의단일상급종합병원에서약물이상반응의빈도에대한보고는종종있었으나 [3,6,7], 중대한약물이상사례에대한분석을집중적으로한경우는현재까지보고되지않았다. 상당수의약물이상반응은적절한관리에의해서예방할수있는점에착안하여 [8-10], 이번연구를통해중대한약물이상반응의임상양상을구체적으로알게되면추후중대한약물이상반응으로인한피해를줄일수있을것으로기대한다. 대상및방법연구대상 2012년 3월부터 2015년 11월까지 45개월간단일상급종합병원의지역의약품안전센터약물감시프로그램으로수집한원내의약품부작용보고자료중 중대한약물이상사례 로평가된사례를후향적으로분석하였다. 동일환자에서여러가지증상이발생한경우또는한가지증상이여러가지약물에의해발생한경우는서로다른사례로간주하였다. 중대한약물이상반응으로보고된대상환자수는 2,048명이었고, 한환자에서 2개이상의 SADRs 이보고된경우에는각각 을독립된사례로분석하였다. 분석에이용된총 SADRs 은 3,386사례였다. 인과관계판정을위해서세계보건기구웁살라모니터링센터 (World Health Organization-Uppsala Monitoring Centre, WHO-UMC) 의약물이상반응인과성평가지표를사용하였다. WHO-UMC 지표는확실함 (certain), 가능성높음 (probable or likely), 가능성있음 (possible), 가능성희박 (unlikely), 자료보완또는분류보류 (conditional or unclassified), 평가또는분류불가 (unassessable or unclassifiable) 의 6단계로분류되는데, 이중에서가능성있음 (possible), 가능성높음 (probable or likely), 확실함 (certain) 에해당하는사례를포함하였다. WHO-UMC 지표는한국식품의약품안전처에서약물이상반응인과관계평가지표로지정되어공식적인평가지표로사용되고있다 [11]. 방법중대한약물이상사례는 A: 사망을초래하는경우, B: 생명을위협하는경우, C: 입원또는입원기간의연장이필요한경우, D: 지속적또는중대한불구나기능저하를초래하는경우, E: 선천적기형또는이상을초래하는경우, F: 기타의학적으로중요한상황으로나누어분류하였다. 증상별분류는세계보건기구이상반응용어 (World Health Organization Adverse Reaction Terminology, WHO-ART) 코드를이용하여기관계분류 (System Organ Classes) 하였다. 또한 WHO-ART 코드를이용하여단일증상별분석을진행하였다. 출혈과관련된증상을모아소집단을만들어원인약제를분석하였고, 출혈관련증상으로는혈소판감소증, 응고장애, 위출혈, 혈변, 혈뇨, 혈종, 객혈, 토혈, 수술후출혈, 코피, 혈전성미세혈관병증, 경막하출혈, 소화기계출혈, 뇌출혈을포함시켰다. 약물의계열별분류는 ATC 코드 (anatomical therapeutic chemical classification system) 에따라분류하였다. 한약, 생약의경우는기타로분류하였다. 또한, 단일약제성분에따라서사례분석하였다. 보고사례또는백분율로표시하였다. 통계분석범주형자료의차이를확인하기위해서는카이제곱검정을이용하였고환자개인별 SADRs 경험횟수와사망간의관련성을확인하기위해서는크루스칼왈리스비모수검정을시행하였다. 통계분석은 SPSS 통계분석프로그램 (ver. 22; IBM Corp., Chicago, IL, USA) 을통해크루스칼왈리스

3 - 대한내과학회지 : 제 92 권제 4 호통권제 677 호 비모수검정을시행하였으며, p값이 0.05 미만일때통계적으로유의하다고판단하였다. 환자특징 결 전체 3,386사례중남자는 1,637사례였고, 여자는 1,749사례였다. 0세부터 98세까지분포하였다. 20세이하는 170사례, 21-60세까지는 1,663사례, 61세이상은 1,553사례였다 (Table 1). 심각도분류에따른결과 중대한약물이상사례중에서 A: 사망과연관성이있는경우는 45사례, B: 생명을위협하는경우는 364사례, C: 입원또는입원기간의연장이필요한경우는 1,265사례, D: 지속적또는중대한불구나기능저하를초래하는경우는 207사례, E: 선천적기형또는이상을초래하는경우는 0사례, F: 기타의학적으로중요한상황은 1,505사례였다 (Table 1). 사망과연관성이있는경우 45사례중에서남자는 36사례, 여자는 9사례로남자가월등히더많았다 ( 카이제곱값 3.373, 자유도 4, p < 0.001). 사망에상당부분혹은일부기여한약제는 ATC코드 (1단계 ) 로나누어보면항종양제및면역조절제가 23사례로가장 과 Table 1. General characteristics of SADR cases Variable Value Sex Male 1,637 (48.35) Female 1,749 (51.65) Age, yrs (5.02) (14.80) ,162 (34.32) ,395 (41.20) (4.67) Type of SADR Death (A) 45 (1.33) Life threatening (B) 364 (10.75) Need for or prolongation of 1,265 (37.36) hospitalization (C) Disability (D) 207 (6.11) Congenital anomaly (E) 0 (0.00) Other (F) 1,505 (44.45) Values are presented as number (%). SADR, serious adverse drug reaction. 많았고그뒤로전신작용항감염제 8사례, 신경계 5사례였다. 사망과연관성이있는증상으로백혈구감소증 (12사례) 이가장많았고, 그뒤로패혈쇼크 (4사례), 심근병증 (3사례), 저혈압 (3사례) 순서였다. 사망과연관성이있는호흡기계질환은호흡곤란 (1사례), 간질성폐질환 (1사례), 폐렴 (2사례) 이었으며, 사망과관련된출혈관련질환은경막하출혈 (1사례), 응고장애 (1사례) 였다. 사망과관련된아나필락시스 (1사례) 는 amphotericin B로인한것이었다. 백혈구감소증으로사망한경우상당수 (6/12사례) 가 ATC 코드 (2단계) 에서항종양약제로인한것이었고, 패혈쇼크로사망한경우모두 (4/4사례) ATC 코드 (2단계) 에서항종양약제로인한것이었다. 항부정맥제인 amiodarone 에의한 SADRs (16사례 ) 는폐렴 2사례, 간질성폐질환 2사례, 폐섬유증 2사례, 호흡곤란 1사례로호흡기계질환이가장많았으며, 이중 2사례는환자의사망에도일부기여하였을것으로의심되었다. 환자개인별경험한 SADRs 사례수분석 환자개인별로경험한중대한약물이상사례를보면, 1번경험한경우가 1,338사례였고, 2번은 886사례, 3번은 378사례그리고 4번이상경험한경우는 784사례였다. 사망에이른경우환자당경험한사례가 4건이상인경우가상당수 (25/45 사례, 44.4%) 였으며, 심각도분류별다른범주에서환자당경험한사례가 4건이상인비율과비교하였을때높은수치였다 (Fig. 1). 환자당경험한사례가 4건이상일때 3건 Figure 1. Percentage of cases experiencing 4 SADRs in each SADR category according to severity classification. A: death, B: life threatening, C: need for or prolongation of hospitalization, D: disability, E: congenital anomaly, F: other. Dividend: number of cases experiencing 4 SADRs in each category (according to severity classification), Divisor: total number in each category (according to severity classification). SADR, serious adverse drug reaction

4 - 서유리외 6 인. 한국의중대한약물유해반응 - 이하경험한군에비해사망에이르는경우가더많아보였으나, 심각도분류군별로중복된환자를제외하고, 4사례이상경험한환자군과그미만경험한군에서심각도분류에따른유의한차이는없었다 (p-value = 0.170). 계통별및단일증상별사례중대한약물이상반응은계통별로백혈구와세망내피계 (reticuloendothelial system) 장애가 15.1% 로가장많았고, 그뒤로일반심혈관질환 (13.6%), 전신적질환 (12.4%), 피부계통 (8.7%), 호흡기계 (7.4%) 순서였다. 일반적인부작용이가장흔히발생하는계통인피부와소화기계는각각 8.7% (4번째 ), 6.4% (8번째) 로중대한약물이상반응의빈도가상대적으로낮았다. 단일증상별로가장높은것은 499사례 (14.7%) 로백혈구감소증이었고, 그다음으로저혈압이 444사례 (13.1%), 아나필락시스 215사례 (6.3%) 의순서로높았고, 일반적으로보고된모든이상반응에서높은빈도를차지하는설사, 구토, 복통등은 SADRs 분석에서는 1% 이하였다. 단일증상및원인약제를각각상위 5위까지표시하였다 (Table 2). 백혈구감소증을유발한약제는항암제인 fluorouracil, cisplatin, doxorubicin 순서였다. 종양에사용되는약제를제외하고서, 항생제중에서백혈구감소증을가장많이일으킨것은 piperacillin/tazobactam으로 28사례가있었고, 그뒤로는 vancomycin (10사례) 이었다. 또한 azathioprin과 methimazole 도각각 8사례, 6사례가보고되었다. 저혈압을일으킨대표적약제는 propacetamol 주사제였다. Propacetamol 주사제에의한저혈압이발생하였을경우, 사망을초래하는데일부기여가의심되는경우는 1사례였고, 생명에지장을준경우 19사례, 입원이필요하거나입원기 간이연장된경우는 35사례, 지속적또는중대한불구나기능저하를초래하는경우는 1사례, 기타의학적으로중요한상황은 89사례였다. 최근들어돌발성통증을조절하기위한 fentanyl 계통의약이다양한형태로임상에이용되고있다. Fentanyl 제제가저혈압을일으킨경우대부분 (73/74, 98.6%) 이정맥주사였다. Fentanyl 계통의약이중대한약물이상반응을보인 103사례중주사제가대부분 (93/103, 90.3%) 이며, 구강정은 3사례 (2.9%), 패취 7사례 (6.8%) 였다. 아나필락시스 215사례를분석하였을때, ATC 코드 (2단계) 상전신작용항생제가 56사례로가장많았고, 그다음은항종양제 (34사례), 조영제 (30사례) 였다. 출혈증상을일으키는약제분석출혈과연관된질환들은 332사례였으며, 이는단일증상별이상반응과사례수를비교하면 3번째로백혈구감소증, 저혈압다음순서이다. 원인약제 1위는 warfarin (130 사례 ) 였고, 2위는 heparin (24사례) 이었다. 그뒤로 cisplatin (17사례), piperacillin/tazobactam (13사례), fluorouracil (10사례), aspirin (9사례) 순서였다. 이중에서 cisplatin, piperacillin/tazobactam, fluorouracil 은저혈소판증을유발하였다. 출혈과연관된질환중에서위장관계출혈과연관이있는질환을다시소그룹화하여, 위출혈, 혈변, 토혈, 위장관출혈에해당하는 90사례를분석하였을때, warfarin이 47사례, heparin 10사례그리고 aspirin 이 7사례로확인되었다. 최근에도입된경구용항응고제 (new oral anti-coagulants, NOAC) 로인한소화기계출혈사례는 dabigatran 3사례, rivaroxaban 2사례였다. 출혈을일으킨 warfarin과 NOAC의중대한약물이상반응을비교하면, NOAC이 warfarin 에비해보고사례가적었다. Table 2. Most frequent SADR symptoms and causative drugs Symptom Number of SADR Five most common causative drugs (number of SADR cases) Leukopenia 499 Fluorouracil (52), cisplatin (49), doxorubicin (46), docetaxel (40), cyclophosphamide (29) Hypotension 444 Popacetamol (145), fentanyl citrate (74) ketorolac tromethamine (16), meperidine (16), tramadol (14) Anaphylaxis 215 Cefaclor (19), ranitidine (12), iopamidol (10), intravenous multi-vitamin complex (9), paclitaxel (8) Dyspnea 198 Iopamidol (15), intravenous multi-vitamin complex (10), ketorolac tromethamine (6), paclitaxel (6), oxalipatin (6) Rash 103 Ethambutol (6), rifampicin (6), pyrazinamide (6), vancomycin (6), lamotrigine (5) SADR, serious adverse drug reaction

5 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 92, No. 4, 전체개별약제순위와 ATC code 에따른약제순위 SADRs의원인이되는약제를상위 10번째까지는순서대로나열하면, propacetamol (153사례), warfarin (139사례), cisplatin (108사례), fentanyl citrate (103사례), fluorouracil (93사례 ), doxorubicin (88사례), docetaxel (80사례), piperacillin tazobactam (69사례), iopamidol (68사례), vancomycin (64사례) 이다. 상위 3개 ATC 코드 (1단계) 는항종양제및면역조절제 (969사례), 신경계 (670사례), 전신작용항감염제 (652사례) 순서였다 (Table 3). Piperacillin/tazobactam 에의한중대한약물이상사례는백혈구감소증 28사례, 저혈소판증 13사례로높았고, 그다음으로저혈압, 아나필락시스가각각 3사례였다. Vancomycin 에의한중대한약물이상사례는크레아티닌상승이 16사례, 신기능이상이 10사례, BUN 증가 3사례로확인되어신장손상과관련된부작용이가장많았으며, 그뒤로백혈구감소증 10사례였고, 저혈소판증, 발진이각각 5사례였다. 고찰일반적인약물이상반응의경우는여성에서남성보다약 1.5배정도더많이발생하는것으로알려졌으며 [12] 국내의이전연구에서도여자에서약물이상반응이더많은것으로보고되었으나 [6,7,13], 본조사에서는중대한약물이상사례는성별에따라사례수에차이가없었다. 또한중대한약물이상반응으로사망에이른경우는남자가여자보다더많았다. 이러한경향이성별에따른약제처방의차이로인해기인할수있다. 그러나성별에따른기저질환의차이로인한것일수있기에이에대한분석이필요하다. 중대한약물이상반응으로사망에일부기여한원인약물은 ATC 코드 (1단계 ) 로분류할때, 항종양제및면역조절제, 신경계약제, 전신 Table 3. SADRs classified by ATC code and causative drugs ATC 1st level Antineoplastic and immunomodulating agents ATC 2nd level Number of SADR cases 969 (28.62) Causative drugs (number of SADR cases) Antineoplastic agents 861 (25.43) Cisplatin (108), fluorouracil (93), doxorubicin (88), docetaxel (80), carboplatin (53) Immunosuppressants 94 (2.78) Azathioprine (22), tacrolimus (20), antithymocyte immunoglobulin (15), mycophenolate (9), infliximab (9) Immunostimulants 13 (0.38) peginterferon α (5), aldesleukin (4) Nervous system 670 (19.79) Analgesics 445 (13.14) Propacetamol (153), fentanyl citrate (103), acetaminophen (33), meperidine (33), tramadol (27) Antiepileptics 90 (2.66) Valproate (17), lamotrigine (12), levetiracetam (12), oxcarbazepine (9), pregabalin (7) Psycholeptics 69 (2.04) Midazolam (22), chlorpromazine (7), haloperidol (5) Anesthetics 46 (1.36) Lidocaine (14), remifentanil (10), propofol (9) Antiinfectives for systemic 652 (19.26) use Antibacterials for systemic use 427 (12.61) Piperacillin tazobactam (69), vancomycin (64), ceftriaxone (31), cefaclor (29) Antimycobacterials 142 (4.19) Rifampicin (43), ethambutol (40), pyrazinamide (31), isoniazid (19) Antimycotics for 51 (1.51) Amphotericin B (39), itraconazole (5) systemic use Antivirals for systemic use 23 (0.68) Ganciclovir (10), ribavirin (3) Values are presented as number (% of total number) unless otherwise indicated. SADR, serious adverse drug reaction; ATC, anatomical therapeutic chemical.

6 - Yuri Seo, et al. Serious adverse drug reactions in Korea - 작용항감염제순으로높았다. 이탈리아에서약물로인한사망을조사하였을때, 그원인으로항감염제가가장높았고, 항종양제와면역조절제, 신경계약제순이었던것과유사하다 [14]. 따라서항종양제및항생제를사용할때심각한약제부작용에대해경각심을가질필요가있음을강력하게시사한다. 그러나사망을초래한약물이상반응을분석한 FDA에보고된자료에의하면 1998년에서 2005년동안사망을초래한 1위는 5,548건의 oxycodone이었고, 2위는 3,545건으로 fentanyl이었다 [5]. 그러나본조사에서 oxycodone (naloxone 복합제포함 ) 및 fentanyl에의한사망보고는없었다. 다만생명에위협을가한경우는각각 3사례, 44사례가있었기에, 마약성진통제의사용시에도주의를기울여야한다. 본조사에서단일증상으로는백혈구감소증이가장많은사망원인이었다. 백혈구감소증및패혈쇼크로사망한경우상당수가항종양제였기에, 항종양제로인한골수기능억제를주의해야한다. 이전연구들에서약물로인한사망을조사하였을때, 가장흔한 2가지단일증상으로이탈리아에서는골수기능저하 (15.8%), 출혈 (14.4%) [14], 스웨덴에서는출혈 (60.9%), 골수기능저하 (7.2%) [15], 핀란드에서는백혈구감소증과출혈이었다 [16]. 이러한연구들과비교하였을때, 골수기능저하로인해사망에이른경우가상당수인점은비슷하지만, 출혈에의해사망에이른경우가적은점 (2사례, 4.4%) 은차이점이다. 이는약제사용빈도의차이나약물보고체계의차이에따른것으로추정된다. Amiodarone은치명적인급성및만성폐독성을일으킬수있으며, amiodarone에의한폐질환발생률은약 5-7% 이다 [17]. 이로인한사망률을보면만성적인폐렴인경우 9% 에서급성호흡곤란증후군인경우 50% 에이른다 [18]. 본조사에서도 amiodarone에의한 SADRs 의상당수 (7/16사례) 가호흡기계질환이었으며, 이중 2사례는사망에이약제가일부기여하였으리라의심되므로 amiodarone의호흡기계부작용에대한경각심을가져야한다. 본조사에서사망과연관이있을것으로추정된 SADRs 는약재에의해여러증상이동시에나타날경우각각다른사례로보고하였기에사례수와환자수가차이가난다. 또한기저질환에대한분석을하지않았기에약제가사망에기여한정도를명확히알기어렵다. 중대한약물이상반응은그원인약제의사용빈도가전체약물이상반응과차이가있다. 전체약물이상반응의발생률이나임상적인특성에대해국내의료기관에서도분석한것을살펴보면, 가장많은원인약물로는비스테로이드성 소염진통제 (nonsteroidal anti-inflammatory drugs) [6], 조영제 [3], 항생제 [7] 로밝혔다. 그러나본조사에서는 SADRs 의가장흔한원인약물이항종양약제로차이가있다. 이러한결과는최근의상급의료기관을이용한환자중종양환자가차지하는비중이점점증가하는것그리고정부의 4대중증질환보장정책으로암치료에경제적인부담이크지않아적극적인항암치료를시행하는것과도연관이있을것으로생각된다. 중대한약물이상반응이발생되는해부학적계통별로분류하였을때, 기존에연구된전체약물이상반응에서의발생부위와는상당한차이를보였다. 전체약물이상반응에서는피부계통병변과소화기계병변이가장많았으나 [3,6,7,13], 본연구에서는피부병변은 296사례 (8.7%) 로 4번째, 소화기계병변은 216사례 (6.4%) 로 8번째로중요성이높지않았고, 백혈구와세망내피계장애가 511사례 (15.1%) 로가장많았다. 본연구에서단일증상별로본가장흔한 3가지중대한이상반응은백혈구감소증, 저혈압, 아나필락시스의순서였다. 항종양제에의한백혈구감소증유발이빈번하였으나, piperacillin/tazobactam, vancomycin, ceftriaxone과같이상급종합병원에입원하는환자에많이사용되는항생제와자가면역질환의치료제로많이이용되는 azathioprine, 그레이브스병에사용되는 methimazole로인한백혈구감소증이비교적빈번하게발생하였고, 이로인해사망한환자도적지않았다는점에주의해야한다. 백혈구감소증이빈번이발생한항생제와이들약제를사용시, 백혈구수를반드시정기적으로확인해보아야할것으로생각되었다. 무과립구증은항갑상선약제치료중가장심각한부작용이며, methimazole 사용으로인한무과립구증은 0.35% 에서나타난다 [19,20]. 항갑상선약제치료시백혈구감별계수를확인하는것이중요하다. 저혈압을일으키는약제로는 propacetamol 주사제가 145사례로가장많았다. 본연구에서단일약제로가장많은약제인 propacetamol (153사례) 의대부분 (145사례) 은저혈압을유발하였다. 이들환자는모두피부에가려움증이나두드러기가동반되지않고혈압만떨어지는경우였으며, 세계알레르기기구 (World Allergy Organization) 에서제정한아나필락시스진단기준에합당하지않아아나필락시스로진단하지않고저혈압으로분류하였다 [21]. 입원환자의주사해열제로사용되는 propacetamol( 상품명 Denogan 정주 ) 에의한저혈압이발생하였을경우, 사망을초래하는데일부기여가의심되는경우는 1사례, 생명에위협을준경우 19사례로, prop

7 - 대한내과학회지 : 제 92 권제 4 호통권제 677 호 acetamol 에의한저혈압으로사망또는생명에위협을줄수있는상황이종종발생할수있기에주의를요한다. 발열을동반한중환자에서 propacetamol 주사제를해열제로사용하였을때투여 15분뒤에흔히혈압저하가나타났다는연구가있으며 [22], 심박출량감소와전신혈관저항의감소로발생하는것으로추정되었다 [23]. 해열제로 propacetamol 주사제를사용한경우에는저혈압이뒤따를수있는위험에적절하게대처하기위해서약물투여후단시간경과후혈압측정이필요하며, 가능하면 propacetamol 주사제보다는경구용 acetaminophen을사용하는것이적절할것으로생각되었다. 아나필락시스를일으킨약제로경구제제인 cefaclor가가장흔한원인약제인점은주목할만하다. Cefaclor는경구로복용하는 2세대세팔로스포린계항생제로, 다양한감염성질환에사용되며경구약의특성상외래또는퇴원시복용약으로처방하는경우가많다. 국내에서도경구 cefaclor 복용에의한아나필락시스의예가다수발표되었다 [24,25]. Cefaclor 에의한즉시형과민반응으로약물이상반응이보고된환자에서아나필락시스가 76% 로가장흔한증상이었으며, 대부분 IgE 매개반응이었다 [26]. 소화기계용약인 ranitidine에의한아나필락시스가 12사례, 정맥용혼합비타민제제에대해서 9사례인것도주목해야한다. 이전국내조사에서약물유발아나필락시스발생현황을조사하였을때정맥용비타민제와 ranitidine이아나필락시스의원인약물중각각 5%, 3% 를차지하였던것과유사하다 [27]. Ranitidine은우리나라에서구입하는데의사의처방전이필요없는일반의약품으로구분되어있으며, 속쓰림, 위장관계불편감에대해우리나라에서는광범위하게처방되고있다. 처방하는의사및복용하는환자모두 ranitidine 이매우안전한약물로인식하고있는현실에서아나필락시스를유발가능하다는점에각별한주의가필요하다. 국내단일 3차의료기관에서약 7년간 ranitidine에의한약물이상반응을조사하였을때그중 17% 가아나필락시스이었으며, 약물이상반응의원인약제로 ranitidine이우선적으로고려되지않아서 82.6% 의환자에서 ranitidine이재투여되어동일한부작용을경험하였다 [28]. 주사용복합비타민제처방에의한아나필락시스도적지않게보고되었으며, 주사용복합비타민제에의한아나필락시스가발생할위험이상존함을인지해야할것으로생각되었다. 비교적손쉽게처방되는경구용 cefaclor 항생제, ranitidine, 비타민주사제에의한아나필락시스에주의를기울여야한다. 방사선조영제에의한이상반응은과거의이온성조영제를사용하였을때보다비이온성조영제를사용하게되면서드물게나타나는것으로알려져있다. 그러나국내에서단일 3차기관에서조영제에의한약물이상반응양상을조사하였을때비이온성저삼투압성조영제로인한약물이상반응이빈번히발생하였다 [3]. 이번조사에서도비이온성수용성조영제로인한아나필락시스가다수확인되었기에, 비이온성조영제의사용에도주의가필요할것이다. 출혈관련질환이전체 SADRs의 9.8% 를차지하였다. Warfarin, heparin에의한사례가가장많았다. Warfarin은본조사에서단일원인약제로두번째 (139사례) 로많은약제이며, warfarin에의한 SADRs 의대부분이출혈관련질환이었다. Warfarin의중대한약물이상반응으로가장빈도가높은것은응고장애였다. 이는 warfarin 에의한출혈을예방하기위해프로트롬빈시간국제정상화비율 (prothrombin time international normalized ratio) 수치조절에유의하여야함을시사한다. 이전연구에서심방세동환자에서 NOAC은 warfarin 에비해뇌졸중, 전신성색전증, 출혈성뇌졸중발생률및사망률은감소하였고, 대출혈 (major bleeding) 은유사하였으나소화기계출혈은더높았다 [29,30]. 본연구에서 NOAC에의한소화기계출혈사례수는 warfarin 보다훨씬적었으나, 전체출혈과연관된 SADRs 중소화기계출혈의빈도가차지하는비율은 NOAC에서 38.5% (5/13사례), warfarin에서 33.8% (47/139 사례 ) 로큰차이가없었다. 본연구에서는단일 3차의료기관에서사용된 NOAC이나 warfarin 의전체처방수를조사하지않았기에, 어느약제에서더소화기계출혈부작용이많이나타나는지확인하기는어려웠다. 그러나추후 NOAC 사용이증가함에따라서출혈에의한 SADRs 는감소할것으로기대된다. 본연구에여러제한점이있다. 단일기관의자료를대상으로하였기에기관에따라서처방시선호되는약제에상당한차이가있을수있으며, 이로인해타기관의 SADRs 발생양상과는차이가있을수있다. 또한, 후향적연구라는점도제한점이다. 신고된약물이상반응이자발적보고이며, 조사대상의료기관에서처방되지않은약제도소수포함되어있어서전체처방된모수를파악하기어렵고, 이로인해처방약제에대한 SADRs 의발생률을파악할수없는한계점이있다. 본연구에서는우리나라상급종합병원에서발생한중대한약물이상반응의임상양상및원인약제의특징을살펴보았다. 중대한약물이상반응과전체약물이상반응은임상

8 - 서유리외 6 인. 한국의중대한약물유해반응 - 양상과중요원인약제에서큰차이가있었다. 항생제및 methimazole 사용으로백혈구감소증이발생할수있다는점과 propacetamol 주사제사용시빈번히저혈압이발생한다는점에주의해야한다. 또한, cefaclor, ranitidine, 혼합비타민제등일반적으로흔히사용되면서도안전하다고인식되는약제에의한중대한약물이상반응에경각심을가져야하겠다. 출혈과응고장애를고려하여 warfarin 및 NOAC의사용에신중을기해야한다. 향후중대한약물이상반응을예방하기위해중대한약물이상반응에관한연구가더필요하다. 요약목적 : 약물이상반응의임상양상에대한조사는종종실시되어왔으나, 중대한약물이상반응에대한분석을집중적으로한경우는국내에서현재까지보고되지않았다. 이에중대한약물이상반응이어떠한임상양상으로발현되는지에대해구체적인분석이필요하다. 방법 : 단일 3차의료기관지역의약품안전센터에서수집한자료를바탕으로, 인과성평가를완료한후 2012년 3월부터 2015년 11월까지한국의약품안전관리원에보고한사례중에서중대한이상사례로평가된약물부작용사례 (3,386 사례 ) 를분석하였다. 결과 : 계통별로백혈구와세망내피계가 511사례로가장많았고, 일반적인약물이상반응에서높은빈도를차지하는피부계통병변과소화기계병변은각각 296사례로 4번째, 216사례로 8번째였다. 단일증상별로백혈구감소증이 499사례 (14.7%) 로가장높았고, 저혈압이 444사례 (13.1%), 그다음이아나필락시스 215사례 (6.3%) 였다. 백혈구감소증을일으키는약제성분중, 항종양제로인한경우가대부분이었으나 piperacilin/tazobactam (28사례), vancomycin (10사례) 그리고 methimazole (6사례) 가상당수를차지한것은주목할만하다. 저혈압은해열제로흔히사용되는 propacetamol 주사제로인해가장많이발생하였다 (145사례). 아나필락시스는경구항생제인 cefaclor (19사례) 가가장높았고, 그다음이 ranitidine (12사례), 혼합비타민 (9사례) 순이었다. 출혈관련질환이전체 SADRs 의 9.8% (332사례) 를차지하였다. 결론 : 중대한약물이상반응의임상양상및원인약제가전체약물에인한것과는차이가있었다. 항생제및 methimazole에의한백혈구감소증에주의하고, propacetamol 주사제사용시저혈압발생유무에대해주의관찰이필요하다. 또 한, cefaclor, ranitidine, 혼합비타민제등일반적으로흔히사용되는약제에의한중대한약물이상반응에대해경각심을가져야한다. 중심단어 : 약제과민반응 ; 약물부작용및약물이상반응 ; 부작용모니터링 REFERENCES 1. Chang YS. Is it possible to predict and prevent adverse drug reactions? JPERM 2009;2: Edwards IR, Aronson JK. Adverse drug reactions: definitions, diagnosis, and management. Lancet 2000;356: Kim MH, Jung HY, Sohn MK, et al. Clinical features of adverse drug reactions in a tertiary care hospital in Korea. Korean J Asthma Allergy Clin Immunol 2008;28: Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies. JAMA 1998;279: Moore TJ, Cohen MR, Furberg CD. Serious adverse drug events reported to the Food and Drug Administration, Arch Intern Med 2007;167: Choi JH, Shin YS, Suh CH, Nahm DH, Park HS. The frequency of adverse drug reactions in a tertiary care hostpital in Korea. Korean J Med 2004;67: Kim MG, Kang HR, Kim JH, et al. Analysis of adverse drug reactions collected by an electronic reporting system in a single hospital. Korean J Med 2009;77: Park JW. Social burden of drug allergy and its prevention. Korean J Med 2014;87: Roughead E, Pratt N, Peck R, Gilbert A. Improving medication safety: influence of a patient-specific prescriber feedback program on rate of medication reviews performed by Australian general medical practitioners. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2007;16: Hallas J, Harvald B, Gram LF, et al. Drug related hospital admissions: the role of definitions and intensity of data collection, and the possibility of prevention. J Intern Med 1990;228: Son MK, Lee YW, Jung HY, et al. Comparison of the Naranjo and WHO-Uppsala Monitoring Centre criteria for causality assessment of adverse drug reactions. Korean J Med 2008;74: Rademaker M. Do women have more adverse drug reactions? Am J Clin Dermatol 2001;2: Rew SY, Koh YI, Shin HY, et al. Reporting and clinical features of adverse drug reactions from a single university hospital. Korean J Asthma Allergy Clin Immunol 2011;31:

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Lumbar spine

Lumbar spine CT 32 111 DOI : 10.3831/KPI.2010.13.2.111 Lumbar Spine CT 32 Received : 10. 05. 23 Revised : 10. 06. 04 Accepted : 10. 06. 11 Key Words: Disc herniation, CT scan, Clinical analysis The Clinical