<C1F5B7CA315FC3D6BFB5B1C72E687770>

Save this PDF as:
 WORD  PNG  TXT  JPG

Size: px
Start display at page:

Download "<C1F5B7CA315FC3D6BFB5B1C72E687770>"

Transcription

1 CASE REPORTS pissn eissn THE KOREAN JOURNAL OF PANCREAS AND BILIARY TRACT 최영권, 전미정, 신보미, 최윤미, 정영진, 이성구, 김규표 울산대학교의과대학서울아산병원내과학교실 A Case of Severe Pulmonary Toxicity Induced by Gemcitabine in a Pancreatic Cancer Patient Young Kwon Choi, Mi Jung Jun, Bo Mi Shin, Yun Mi Choi, Yeong Jin Jeong, Sung Koo Lee, and Kyu Pyo Kim Departments of Internal Medicine, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea Gemcitabine is a chemotherapeutic agent which showed most superior results in patients with advanced pancreatic cancer. Various pulmonary toxicities have been described with increasing usage of gemcitabine, and these are usually mild and self-limiting. Although Severe pulmonary toxicity is rare, symptoms tend to be rapid in onset and potentially lethal. Therefore, early diagnosis and timely intervention with steroids are necessary to manage this complication. In this report, we describe a case of gemcitabine induced severe pulmonary toxicity in a patient who had no underlying pulmonary disease. Her symptoms and signs were improved rapidly with steroid treatment. Key words: gemcitabine, pancreatic cancer, pulmonary toxicity 서론 1) 췌장암은주변조직의침범과이른전이를동반하여수술이불가능한경우가많다. 진행성혹은전이성으로수술이불가능한경우에는 gemcitabine 에기반한항암치료가표준치료로사용되어왔다. Gemcitabine 은경미한간효소수치의상승, 골수억제, 피부발진및호흡기부작용을일으킬수있으나기존항암제에비하여그빈도가비교적적은것으로알려져있다. 1 호흡기부작용은경미한호흡곤 Correspongding author. 김규표울산대학교의과대학서울아산병원내과학교실서울시송파구올림픽로43길 88 ( ) Tel: Fax: 란, 일시적인기관지연축등의경미한합병증부터, 드물지만폐부종, 폐포출혈및간질성폐렴등의사망에이를수있는심각한합병증까지다양한보고들이나오고있다. 2 저자들은전이성췌장암환자에서 gemcitabine 사용과연관된중증폐합병증 1 예를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 증례 전이성췌장암으로 gemcitabine 단독항암치료를시행받고있던 48세여자가내원 1일전부터발생한호흡곤란을주소로내원하였다. 환자는내원 4개월전부터명치부위통증발생하여개인병원에서내시경시행후역류성식도염으로진단받고투약지속하였으나증상에호전이없었다. 타병원방문하여복부전산화단층촬영 (CT) 시행하였 42

2 43 고, 췌장미부의 5 cm 크기의종양소견으로췌장자기공명영상 (MR), MR췌담관조영술 (MRCP) 검사시행후본원으로전원되었다. 복부 CT 및 MR 영상판독상복강축 (celiac axis) 을포함한췌장주변의주요혈관침범소견이있어수술은불가능한병기로보았고, 핵의학단층촬영검사 (PET scan) 에서복강내림프절및좌측빗장밑림프절에열병소보여시행한초음파유도하바늘조직검사에서전이성선암으로진단되어 4기 (T4N1M1) 췌장암으로진단되었다. 이에 gemcitabine (1000 mg/m2, D1, 8, 15, 매 4주간격 ) 단독항암치료시작하여총 4회를마친후촬영한 CT 에서안정병변으로확인되었다. 마지막항암제투약후 9 일뒤부터발열, 오한및호흡곤란생기기시작하여, 가만히있어도숨찬정도로증상악화하여응급실경유하여입원하였다. 환자는약물복용력및특별한기저질환없었고, 술과담배는전혀하지않았으며, 가족력상당뇨이외에특이사항없었다. 응급실내원당시급성병색을보였으며, 생체징후는혈 압 101/53 mmhg, 맥박 95회 / 분, 호흡수 32회 / 분, 체온 37.9 였다. 이학적소견에서양쪽폐야에서수포음이들리고있었다. 말초혈액검사에서백혈구 6,300 /ul( 호중구 66.0%, 림프구 26.7%, 호산구 0.3%), 혈색소 11.3 g/dl, 혈소판 327,000 /ul 였다. 일반생화학검사에서 AST 54 IU/L, ALT 39 IU/L, 총단백 6.2 g/dl, 알부민 3.3 g/dl, 총빌리루빈 0.5 mg/dl, 혈중요소질소 21 mg/dl, 크레아티닌 0.82 mg/dl, Na 134 mmol/l, K 4.2 mmol/l, Cl 92 mmol/l 였다. C-반응단백은 mg/dl 로확인되었다. 동맥혈가스분석에서 ph 7.52, pco 2 37 mmhg, po 2 63 mmhg 였고, 심전도는동성빈맥을보였다. 진단당시에시행한단순흉부방사선사진에서특별한이상소견이없었던환자이나 (Fig. 1), 응급실내원하여시행한단순흉부방사선사진에서는아래쪽폐야를더심하게침범하는양측폐의경화소견을보이고있었다 (Fig. 2). 흉부고해상전산화단층촬영시행하였고, 양측폐야에간유리음영및주로양측아래쪽폐엽을침범하는경화와함께소엽간비후 (interlobular septal thickening) 를보이 Figure 1. The chest X-ray at the time of initial staging work up showed no active lung lesion Figure 2. The chest X-ray after fourth cycle of gemcitibine chemotherapy shows consolidations in both lung, especially in lower lung field

3 최영권외 6 명 44 Figure 3. The high resolution computed tomography (HRCT) shows mutifocal patch and nodular airspace consolidation and ground glass opacity (GGO) with thickened septal lines 고있었다 (Fig. 3). 내원후 15 L/ 분의산소를공급하면서재호흡마스크를적용했음에도호흡수가지속적으로분당 35-40회로빠르고, 동맥혈검사에서 ph 7.51, p CO mmhg, p O2 61 mmhg, 산소포화도 93% 로확인되어기관삽관을시행하고인공호흡기치료와함께감염성폐렴가능성에대하여 piperacillin/tazobactam 4.5 g q 6h, levofloxacin 750 mg q 24h, peramivir 600 mg q 24h 를사용하기시작하였다. 초기혈액배양검사결과에서 Staphylococcus hominis 가 3쌍중 1쌍에서배양되었으나오염균인것으로판단하였고, 객담일반미생물및결핵균염색 / 배양검사, 마이코플라스마, 레지오넬라혈청학적검사및비인두검체에서나간 adenovirus, coronavirus 229E/NL63, OC43, parainfluenza virus 1/2/3/4, rhinovirus A/B/C, respiratory syncytial virus A/B, influenzavirus A/B, bocavirus 1/2/3/4, metapneumovirus, enterovirus 등에대한다중역전사효소중합연쇄반응검사결과음성이었다. 기관삽관후내과계중환자실전동하여시행한기관지폐포세척술검사에서백혈구 1,160 /ul( 호중구 27%, 림프 Figure 4. The chest X-ray after steroid treatment shows decreased extent of patchy consolidation and GGO in both lungs 구 50%) 로확인되었으며, 기관지폐포세척술검체로시행한일반미생물및결핵균염색, 배양검사상음성, 결핵균중합연쇄반응검사음성, influenza, parainfluenza, adenovirus, respiratory syncytial virus, cytomegalovirus 배양검사에서음성이었다. 그밖에 Pneumocystis jirovecii 검사에서도음성으로감염성폐렴을일으킬만한원인균은동정되지않았다. 검사결과를종합하여감염성질환보다는 gemcitabine 으로인한약제유발폐독성의가능성이더높다고판단하여입원 2일째부터항바이러스제인 peramivir 는중단하고 piperacillin/tazobactam 과 levofloxacin 을유지하면서 methylprednisolone 1 mg/kg/day 를사용시작하였고, 입원 3일째단순흉부방사선사진상병변의호전 (Fig. 4) 및산소요구량감소하여기관발관시행후입원 4일째일반병동으로전동하였다. Methylprednisolone 1 mg/kg/day 로총 1주간유지후경구 prednisolone 50 mg/day 로바꾸어서퇴원하였고이후로는호흡곤란의재발없이스테로이드용량감량중에있다. 고찰

4 45 이번증례는기저폐질환및다른항암제의사용력이없었던전이성췌장암환자에서 gemcitabine 항암치료로인해발생한중증폐합병증의사례로, 스테로이드를포함하여적절한치료가이루어짐으로써매우빠른호전경과를보여주었다. Gemcitabine (2, 2 -difluorodeoxycytidine) 은뉴클레오시드유사체로 thymidylate synthase 를억제하여 DNA 생성을방해하는작용을하며, 비소세포폐암, 췌장암, 유방암및난소암등의고형암에사용되고있다. Gemcitabine 을사용함으로써약 2/3에서경미한간효소수치의상승이발생할수있고, 골수억제가발생하는경우가있어용량감량이필요한경우가있는것으로알려져있다. 그밖에널리알려진부작용으로피부발진및호흡기부작용이있으며, gemcitabine 을사용하는환자중많게는 23% 에서호흡곤란이발생할수있으나, 폐암등의기저질환자체와관계가없는심한호흡곤란은드물고, 발생하더라도일시적인것으로알려져있었다. 1 그러나 1990년대후반부터 gemcitabine 의사용이본격적으로시작된이래외국에서는이와연관된폐합병증의보고가꾸준하게나오고있다. 3, 4 Belknap 등이 178건의 gemcitabine 연관폐손상에대한증례보고및임상실험을바탕으로한분석한결과에따르면호흡곤란, 발열및폐침윤소견이가장흔한증상및증후였다. 5 Gemcitabine 연관폐합병증은크게 3가지로나눌수있는데, 첫번째는모세혈관누출 (capillary leakage) 에따른폐부종, 두번째는미만성폐포손상 (diffuse alveolar damage), 세번째는폐포출혈 (alveolar hemorrhage) 이다. 2 총 317명의 2상또는 3상임상연구환자군을대상으로분석한결과에따르면 gemcitabine 을사용하는환자중 10% 이상에서폐손상이발생했고, 적게는 11% 에서많게는 42% 의환자에서심각한폐손상이보였다. 5 이에따라기존에알려져있던것보다 gemcitabine 사용에따른폐손상이훨씬더흔하고심각할수도있다는우려가있었으나, 상기연구에포함된환자중절반이상이폐암환자이고거의모든환자에서다른항암제를병행하여치료하거나방사선치료를병행하였기에그해석에제한이있는상태이다. 폐섬유화증의동반여부, 흉부방사선치료의과거력, paclitaxel 이나 docetaxel, ifosfamide 등의타항암제와의병용여부및 granulocyte colony-stimulating factor 사용이 gemcitabine 연관폐합병증의위험인자로알려져 있다. 2,6 Umemura 등이 gemcitabine 항암치료를받은췌장암환자와폐암환자를비교한연구에따르면양군간에폐합병증의발생률에는차이가없었으나, 폐합병증이발생하기까지투약된 gemcitabine 누적용량의중간값이췌장암군에서는 16,250 mg/m 2, 폐암군에서는 4,000 mg/m 2 로큰차이를보이고있다. 6 따라서같은용량의 gemcitabine 을투약하게될경우췌장암군에비하여폐암군에서폐합병증의발생빈도가더증가할것을유추해볼수있다. 췌장암환자만을대상으로한 Moore 등의연구에따르면 gemcitabine 을단독으로사용하는경우 0.4%, erlotinib 을병합하여사용하면 2.1% 에서폐침윤등의소견이나타났으며, erotinib 을병행하여사용하는경우두항암제의부가효과에의하여폐합병증이증가하는것으로생각된다. 7 Gemcitabine 연관폐합병증에대하여명확한진단기준은없으나, 약제사용과의시간적선후관계를확인하고감염, 심장문제및림프관성종양전이등여러원인을배제하는것이필요하다. 기존연구에서 gemcitibine 사용시작으로부터폐손상이발생하기까지중간값 48일의간격이있는것으로나타났고, 5 다른연구에서는적게는 1주기에서많게는 12주기의 gemcitabine 항암치료이후에폐합병증이발생하여중간값 5.4주기이후에폐합병증이발생하는것으로보고되고있다. 8 여러약제유발성폐렴을대상으로한기관지폐포세척술 (bronchoalveolar lavage) 분석결과에따르면많은경우에서림프구증가가나타난다. 9 또한영상검사상 gemcitabine 연관폐합병증의 CT 소견을분석한기존연구에서는양측폐야의간유리음영과소엽간비후를그특징으로기술하고있다. 10 이러한검사소견은바이러스성폐렴을포함한비정형폐렴에서도보일수있는특징들이므로 gemcitabine 연관폐합병증의진단에있어서감염성질환의배제가반드시필요하다. 본증례의경우위에서언급한기관지폐포세척술검사및영상검사의특징을모두만족하고있으며, 이에더하여기관지폐포세척술검사에서특별히동정된원인균이없기때문에다른감염성원인을배제할수있었고 gemcitabine 이외에폐합병증을일으킬만한다른약제의사용이전혀없었다는점을고려하면비록폐조직검사를시행하지는않았지만본증례를 gemcitabine 연관폐합병증으로진단할수있는것으로판단된다. 국내에서 gemcitabine 연관폐합병증의보고는저자들

5 최영권외 6 명 46 이인지하는한에서비소세포폐암환자에서발생한 gemcitabine 유발간질성폐렴이유일한보고이다. 11 상기증례의경우기저질환이폐암으로, 전이성췌장암이있기는하지만흡연력및폐전이를포함하여기저폐질환이없는본증례의경우와는차이가있으며, gemcitabine 을사용하기전에 paclitaxel 과 cisplatin 병합치료를 2주기시행하였기에항암치료의기왕력없이 1차치료로 gemcitabine을사용한본증례와는차이가있다. 또한호흡곤란의중증도가기관삽관이필요할정도로심했던본증례와달리경미했다는점에서역시차이점이있다고할것이다. Gemcitabine 에의한폐손상의경우조기에이를의심하여약제를중단하고적절한치료를시행하지못하면많게는사망률이 20% 까지달하는것으로보고되고있다. 2 Gemcitabine 이종양괴사인자 (tumor necrosis factor) 등의사이토카인을통한염증반응을유발함으로써주요약제부작용이나타나는것으로알려져있는점을고려하면 gemcitabine 연관폐손상에서조기에스테로이드를사용하는것이효과적인치료가될수있음을유추할수있다. 12 실제로호흡기증상발현즉시더이상의 gemcitabine 투약을중지하고초기에스테로이드를포함하여적절한치료를시행하게될경우많은경우에서호전을보인다는보고들이있으므로, 조기에이를의심하고적절한치료를하는것이매우중요하다. 스테로이드의용량에대하여정해진기준은없으나기존의증례들에서는급성기에 prednisolone mg/day 를사용하고 2주에서수개월에걸쳐감량하는것을추천하고있다. 3,8,11 본증례에서도역시 1 mg/kg 의 methylpredsinolone을사용하면서빠른시간내에방사선소견및임상증상이호전되는경과를확인할수있었다. Gemcitabine 에의한폐합병증은매우심각한정도로발생하는경우가드물지않고, 치료가지연되는경우사망에이를수있을정도로치명적이다. 따라서본증례에서와같이양측폐야의간유리음영과소엽간비후와같은전형적인 gemcitabine 연관폐합병증의영상소견을보이면서기관삽관이필요할정도로산소요구량이크고중증으로발현하는폐합병증의경우, 폐조직검사를위해치료를연기하는것보다는기관지폐포세척술검사를통하여바이러스및박테리아에의한감염성질환이배제되는대로스테로이드를포함한경험적인치료를시작하는것이적절할것으로생각된다. 최근들어췌장암의치료에있어 gemcitabine 의사용빈도가증가하고있어 gemcitabine 을투약받은췌장암환자에서원인이명확하지않은기침, 호흡곤란과흉부영상검사에서폐침윤소견이보이는경우반드시 gemcitabine 에의한약제유발성폐독성을고려하고치료가지연되는일이없도록주의를기울여야할것이다. 요약 Gemcitabine 은진행성췌장암에서가장좋은치료성적을보여주는항암제로최근들어그사용이점차로증가함에따라여러가지폐합병증들이보고되고있다. 대부분의경미한폐합병증은자연적으로호전되는경과를보이지만, 드물게치명적인폐합병증이발생하는경우에는빠른진단과스테로이드를포함한치료가매우중요하다. 저자들은기저폐질환이없는전이성췌장암환자에서 gemcitabine 항암치료로인해중증폐합병증이발병하여약제중단및스테로이드치료를통하여후유증없이호전된 1 예를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 색인단어 : 젬시타빈, 췌장암, 폐합병증 참고문헌 1. Gemzar (gemcitabine HCl) Package Insert. Indianapolis: Eli Lilly. 2. Vahid B, Marik PE. Pulmonary complications of novel antineoplastic agents for solid tumors. Chest 2008;133: Joerger M, Gunz A, Speich R, Pestalozzi BC. Gemcitabine-related pulmonary toxicity. Swiss Med Wkly 2002;132: Sherrod AM, Brufsky A, Puhalla S. A Case of Late-Onset Gemcitabine Lung Toxicity. Clin Med Insights Oncol 2011;5: Belknap SM, Kuzel TM, Yarnold PR, et al. Clinical features and correlates of gemcitabine-associated lung injury. Cancer 2006;106: Umemura S, Yamane H, Suwaki T, et al. Interstitial lung disease associated with gemcitabine treatment in patients with non-small-cell lung cancer and pancreatic cancer. J Cancer Res Clin Oncol 2011;137: Moore MJ, Goldstein D, Hamm J, et al. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients

6 47 with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 2007;25: Gupta N, Ahmed I, Steinberg H, Patel D, Nissel-Horowitz S, Mehrotra B. Gemcitabine-induced pulmonary toxicity: case report and review of the literature. Am J Clin Oncol 2002;25: Flieder DB, Travis WD. Pathologic characteristics of drug-induced lung disease. Clin Chest Med 2004;25: Boiselle PM, Morrin MM, Huberman MS. Gemcitabine pulmonary toxicity: CT features. J Comput Assist Tomogr 2000;24: Lee SS HC, Chin JY, Lee HR, et al. A Case of Drug Induced Interstitial Pneumonitis by Gemcitabine. Tuberc Respir Dis 2004;56: Levitt ML, Kassem B, Gooding WE, et al. Phase I study of gemcitabine given weekly as a short infusion for non-small cell lung cancer: results and possible immune system-related mechanisms. Lung cancer 2004;43: