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득희 염
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1 대한내과학회지 : 제 76 권부록 1 호 2009 다발성간선종과통풍을동반한당원병 Ia 형 1 예 지방공사부산의료원내과 이동건 박성후 최정문 서종훈이진성 양미진 김근태 A case of multiple hepatic adenomas and gout with glycogen storage disease type Ia Dong Gun Lee, M.D., Sung Hoo Park, M.D., Jung Moon Choi, M.D., Jong Hoon Seo, M.D., Jin Sung Lee, M.D., Mi Jin Yang, M.D. and Geun Tae Kim, M.D. Department of Internal Medicine, Busan Medical Center, Busan, Korea Glycogen storage disease (GSD) type Ia is a rare inherited metabolic disease characterized by glucose-6-phosphatase (G6Pase) deficiency, which results in many metabolic problems, such as fasting hypoglycemia, lactic acidosis, hyperuricemia, and hyperlipidemia. The metabolic derangements may result in long-term complications, including growth retardation, gout, hepatic adenomas, and renal disease. A 26-year-old male was admitted with general weakness, multiple subcutaneous mass-like lesions, and hepatomegaly. He was diagnosed as GSD type Ia through analysis of the G6Pase gene. This disease is found mainly in childhood, but we diagnosed a case of GSD type Ia during a work-up of arthralgia and hepatomegaly in an adult patient. We report this case with a review of the literature. (Korean J Med 76:S1-S5, 2009) Key Words: Glycogen storage disease; Gout; Hepatic adenoma 서론당원병 Ia형은 Glucose-6-phosphatase (G6Pase) 의결함에의해당원이포도당으로이용되지못하고간이나다른장기에축적됨으로써초래되는대사장애질환의하나로상염색체열성으로유전된다. 임상적으로는간비대, 저혈당증, 고요산혈증, 고지혈증, 고유산혈증, 빈혈등의소견을나타내는질환으로후기합병증으로저신장, 통풍, 간선종, 신장질환등 이알려져있다. 당원병 Ia형에서고요산혈증의발생기전은요산의합성의증가와고유산혈증으로인한요산의신배설의감소에의한것으로추정되며간선종의발생기전은지방산의대사장애로인해증가된유리지방산이간에서중성지방의형태로흡수되어일어나는것으로추정되고있다. 대부분소아때진단되나, 저자들은성인환자에서관절통과간종괴에대한조사중에진단된당원병 Ia형을경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. Received: Accepted: Correspondence to Geun Tae Kim, M.D., Department of Internal Medicine, Busan Medical Center, 1330, Geoje-dong, Yonje-gu, Busan , Korea gtah311@kornet.net - S 1 -

- The Korean Journal of Medicine: Vol. 76, Suppl. 1, 2009 - A B C Figure 1. The patient had large gouty tophi on the dorsum of the right hand (A) and auricle (B).

내원 6년전부터는중수지관절, 슬관절, 주관절에반복되는통증및종창이있었고, 정형외과에서슬관절관절경을통해통풍성관절염진단을받았었다. 이후내원 7개월전부터발생한허약감및복부팽만등의증상으로개인의원에서초음파검사를시행하였고, 간종괴가발견되어본원으로전원되었다. 가족력 : 부친이만성 B형간염으로인한간경변, 간세포암이있었다.

흉부청진에서호흡음은깨끗하였으며, 심음은규칙적이었고, 심잡음은들리지않았다. 복부진찰에서동통이동반되지않은간비대가관찰되었고, 양쪽팔꿈치, 손등, 이개에다발성결절이관찰되었다 ( 그림 1A, 1B). 검사실소견 : 입원당시실시한말초혈액검사에서백혈구 8,500/mm 3 ( 중성구 61.4%), 혈색소 9.7 g/dl, 헤마토크리트 29.

It showed increased cellularity (thin arrow). Two unpaired arteries (thick arrow) are seen in the right upper field and no bile duct components are seen (H&E, 400).

2 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 76, Suppl. 1, A B C Figure 1. The patient had large gouty tophi on the dorsum of the right hand (A) and auricle (B). An aspiration biopsy showed needle-shaped crystals (C). 증 례 환자 : 남자, 26세주소 : 간헐적관절통, 복부팽만과거력및현병력 : 5~6세경 B형간염진단받았고, 청소년기에성장장애로타의료기관에입원한적이있으나정확한진단명은알지못한상태로지내왔다. 내원 6년전부터는중수지관절, 슬관절, 주관절에반복되는통증및종창이있었고, 정형외과에서슬관절관절경을통해통풍성관절염진단을받았었다. 이후내원 7개월전부터발생한허약감및복부팽만등의증상으로개인의원에서초음파검사를시행하였고, 간종괴가발견되어본원으로전원되었다. 가족력 : 부친이만성 B형간염으로인한간경변, 간세포암이있었다. 이학적소견 : 내원당시혈압은 110/70 mmhg, 맥박은 90 회 / 분, 호흡수 24회 / 분, 체온은 36.6 였다. 의식은명료하였고, 결막은경한빈혈소견이있었으며공막의황달소견은보이지않았다. 키는 155 cm였고, 몸무게는 39.4 kg으로발육상태가불량하였고, 인형같이생긴둥근볼과가느다란사지를가지고있었다. 흉부청진에서호흡음은깨끗하였으며, 심음은규칙적이었고, 심잡음은들리지않았다. 복부진찰에서동통이동반되지않은간비대가관찰되었고, 양쪽팔꿈치, 손등, 이개에다발성결절이관찰되었다 ( 그림 1A, 1B). 검사실소견 : 입원당시실시한말초혈액검사에서백혈구 8,500/mm 3 ( 중성구 61.4%), 혈색소 9.7 g/dl, 헤마토크리트 29.2%, 혈소판 422,000/mm 3 으로경한빈혈소견을보였다. 혈청생화학검사에서공복시혈당 62 mg/dl, AST/ALT 63/43 U/L, 요산 13.9 mg/dl, 유산 4.12 mmol/l (0.6~2.2 mmol/l), Figure 2. Pathologically, the liver mass was a liver cell adenoma. It showed increased cellularity (thin arrow). Two unpaired arteries (thick arrow) are seen in the right upper field and no bile duct components are seen (H&E, 400). 중성지방 610 mg/dl, 저밀도지단백콜레스테롤 166 mg/dl, 고밀도지단백콜레스테롤 38 mg/dl, BUN/Cr 34/1.3 mg/dl, 소변검사상단백질 2+, 적혈구 many/hpf 으로저혈당증, 간기능이상, 고요산혈증, 고유산혈증, 고지혈증등의소견을보였으며, 손등의결절에서천자후시행한편광현미경검사에서요산결정이확인되었다 ( 그림 1C). 동맥혈가스검사에서 ph 7.282, 음전하차이가 23.7로증가된산혈증소견이관찰되었고, HBsAg 은양성, HBeAg 은음성이었고, 알파태아단백 1.88 ng/ml이었다. 간내종괴에대한조직검사에서는간세포선종에부합되는소견이었으며, unpaired arterial vessels 의증가, biliary structure 의병변내결여소견이관찰되었다 ( 그 - S 2 -

- Dong Gun Lee, et al. Multiple hepatic adenomas and gout with glycogen storage disease type Ia - 림 2). 확진을위해시행한 G6PC (glucose-6-phosphatase. catalytic) 유전자의분자유전학적분석결과한국인에서가장흔하게발견되는 c.

MRI 상 T1-강조영상에서전반적으로고강도신호를보이고내부에지방성분을가진 10개이상의다발성간결절소견, 심한간비대소견이관찰되었다 ( 그림 4). 심장초음파 : 폐동맥고혈압소견은보이지않았고, 심박출량은 66% 로정상이었다.

PCR sequencing of glucose-6-phosphatase in the patient s peripheral blood. 재는관절통도소실되었다. 그리고보다효율적인식이요법을위해정기적인영양사상담등을병행중이다.

당원병의유병률은민족마다다르나대략 1/100,000 정도이며이중 I 형은전체당원병의약 1/3을차지하는가장흔한형으로알려져있다. 우리나라에서는 1972년서등에의해처음보고된이후로간헐적으로증례들이보고되고있다 2-5).

3 - Dong Gun Lee, et al. Multiple hepatic adenomas and gout with glycogen storage disease type Ia - 림 2). 확진을위해시행한 G6PC (glucose-6-phosphatase. catalytic) 유전자의분자유전학적분석결과한국인에서가장흔하게발견되는 c.648 G>T 돌연변이를동형접합자로가지는당원병 Ia형으로밝혀졌다 ( 그림 3). 흉부방사선검사 : 특이소견관찰되지않았다. 복부 3상컴퓨터단층촬영 (CT) 및복부자기공명영상 (MRI): CT상지름이 0.7~2.5 cm인조영증강이불명확한약 10개의다발성간결절소견과심한간비대소견, 양측신장에는신결석소견이관찰되었다. MRI 상 T1-강조영상에서전반적으로고강도신호를보이고내부에지방성분을가진 10개이상의다발성간결절소견, 심한간비대소견이관찰되었다 ( 그림 4). 심장초음파 : 폐동맥고혈압소견은보이지않았고, 심박출량은 66% 로정상이었다. 치료및경과 : 저혈당에의한대사장애를줄이기위해하루 4회의생옥수수전분요법과함께알로퓨리놀, 구연산칼륨, 안지오텐신전환효소억제제, 스타틴등으로치료하고있다. 추적검사상, 공복시혈당이 70 mg/dl 이상으로유지되고있고, 요산 8.3 mg/dl, 유산 1.41 mmol/l, 중성지방 276 mg/ dl, 요단백감소등검사실소견도호전양상을보였으며, 현 Figure 3. PCR sequencing of glucose-6-phosphatase in the patient s peripheral blood. 재는관절통도소실되었다. 그리고보다효율적인식이요법을위해정기적인영양사상담등을병행중이다. 고찰 1929년 Von Gierke 가그의저서 Hepatonephromegalia glycogenica 에서처음으로보고한당원병은그후 23년뒤인 1952년 Cori 등에의해서간조직내의효소인 Glucose-6- phosphatase (G6Pase) 의결함이밝혀지게되었다 1). 당원병의유병률은민족마다다르나대략 1/100,000 정도이며이중 I 형은전체당원병의약 1/3을차지하는가장흔한형으로알려져있다. 우리나라에서는 1972년서등에의해처음보고된이후로간헐적으로증례들이보고되고있다 2-5). G6Pase 결핍에의한당원병 Ia형은상염색체열성유전을따르며당원이간에서포도당으로분해되어전환되는과정에장애가생겨간, 신장, 장관에당원질이축적되는질환이다 6). 당원병 Ia형의임상증상및검사소견으로는간과비장비대에의한복부팽만, 저혈당증, 고유산혈증, 고요산혈증, 고지혈증등이나타날수있는데, 본증례의경우에서도저신장, 인형같은둥근얼굴, 간과비장비대에의한복부팽만, 저혈당증, 고유산혈증, 고요산혈증, 고지혈증, 빈혈증, 간기능검사이상소견등이관찰되었고, 양쪽팔꿈치, 손등, 이개에다발성결절이관찰되었다. 당원병의진단은과거에는간생검을실시하여당원의축적및 G6Pase 의효소활성치저하를보여줌으로써진단하였으나, 최근에는당원병 Ia형의전형적인증상이있는경우 G6Pase 유전자의돌연변이분석을이용한덜침습적인방법을통해진단이가능하게되었다 7). 당원병 Ia형은 17q21에위치한 glucose-6-phosphatase. catalytic (G6PC) 유전자의돌연변이에의하며 G6PC 유전자에서의돌연변이여부를확인하기위하여환자의말초혈액으로부터분리한 DNA를이용하 A B C Figure 4. Three-phase upper abdomen computed tomography (CT) revealed multiple nephrocalcinosis (thin arrow, A), severe hepatomegaly, adenoma (thick arrow, B). Magnetic resonance imaging revealed multiple adenomas (thick arrow, C). - S 3 -

4 - 대한내과학회지 : 제 76 권부록 1 호 여 G6PC 유전자의모든 exon과 intron boundary의염기서열을분석하게되는데, 한국과일본을포함한동양에서는 727G>T 가가장흔한돌연변이로보고된바있다 8). 본예에서는염기서열분석결과비교적드문것으로알려진 c.648g>t 돌연변이를동형접합자로가지고있었으며이를통해당원병 Ia형을확진하였다. 당원병 Ia형에서고요산혈증의발생기전은당원분해가일어나면서 glucose-6-phosphatase가증가되고 pentose pathway 를통한 ATP 분해가증가되어요산의합성을증가시키는것과고유산혈증이근위세뇨관에서요산의배설을감소시켜서일어나는것으로설명하고있다 9,10). 사춘기전에는임상적으로통풍이거의발생하지않고후기합병증으로통풍이발생한다고알려져있으며 11), 본예에서는 10대후반부터통풍을의심케하는관절통및관절부종이반복되어왔고, 다발성결절에서흡입후관찰한편광현미경검사상요산결정이확인되었다. 간세포선종은전체간종양의 2% 를차지하는비교적드문간의양성상피종양으로대부분가임기여성에서호발하며, 90% 이상에서경구피임제복용과관련있다고알려져있고 12) 남성에서는드물게당원병 I형이나스테로이드를장기간복용한환자에서보고된바있다 13). 보고된예의대부분이단일성결절이나, 당원병 I형과동반된경우에는다발성간선종소견이우세한것으로알려져있고본증례에서도 10개이상의다발성간선종이관찰되었다. 당원병 Ia형에서간선종의발생기전은아직까지명확하게밝혀져있지않다. 지방산대사장애로추정하고있으며 14) 지방조직으로부터방출되어진증가한다량의유리지방산이간으로흡수되어중성지방을형성하며 Malonyl CoA에의해 carnitine palmitoyltransferase I가억제되면서사립체 β-산화가제한되고지방산이사립체외경로를통해과산화수소를촉진하는방향으로진행되어결국 fos, myc, p53, ras 등의 proto-oncogenes의활성화와변이를일으켜선종등의종양이발생하는것으로설명하고있다. 본증례에서는 CT와 MRI에서 10개이상의간내종괴가관찰되었고, 복부초음파도움하에실시한간생검조직검사상, 간선종에부합되는소견으로확인되었다. 당원병 Ia형의치료목표는저혈당을예방하고가능한 2 차대사합병증을줄이는데있다. 일반적인치료는현재주간의잦은식사및야간의위내점적수유요법과함께생옥수수전분을섭취하는방법이있으며 15) 저혈당이예방되면대부분의환자에서임상적및생화학적소견이향상된다. 이질환에서진행성신질환과출혈이나간암과같은간선종의 합병증이장기적인예후를결정하는가장중요한요인으로알려져있다. 신질환은식이요법, 안지오텐신전환효소억제제, 알로퓨리놀등으로단백뇨및고요산혈증을조절함으로써진행을억제할수있다. 간선종이발생한경우에는주기적인초음파나복부단층촬영으로변화를관찰해야하며적극적인식이요법으로대사조절능을유지하는것이중요하다. 식이에반응하지않는간선종인경우, 복부통증또는출혈소견이있거나빠른성장등의악성화변성이의심되면항암화학색전술이나간이식과같은치료법도고려해야한다 16). 본환자의경우에도저혈당에의한대사장애를줄이기위해하루 4회의생옥수수전분요법과함께알로퓨리놀, 구연산칼륨, 안지오텐신전환효소억제제, 스타틴을사용하고있으며 17,18) 주기적인복부초음파로간선종의크기및악성화를주의깊게관찰하고효율적인식이요법을위해정기적인영양사상담등을병행중이다. 요 당원병 Ia형은대사장애질환의하나로상염색체열성으로유전되며간비대, 저혈당증, 고요산혈증, 고지혈증, 유산혈증, 빈혈등을야기하는질환으로후기합병증으로저신장, 통풍, 간선종, 신장질환등이알려져있다. 대부분소아때진단되나, 저자들은성인환자에서관절통과간종괴에대한조사중에다발성통풍결절, 신결석과다양한크기의간선종을동반한당원병 Ia형환자를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 약 중심단어 : 당원병 ; 통풍 ; 간선종 REFERENCES 1) Cori GT, Cori CF. Glucose-6-phosphatase of liver in glycogen storage disease. J Biol Chem 199: , ) Koh CS, Lee MH, Kim YI, Suh DJ, Shin SH, Chung HK. A case of von Gierke s disease. Korean J Med 15:46-52, ) Jeon SG, Lee TH, Lee SW, Yoo ST, Chang YB, Shun DJ, Ahn HK. A case of von Gierke s disease. Korean J Med 40: , ) Kim HK, Yoon JY, Lee EY, Lee CK, Park JY, Yoo B, Moon HB. A case of gout with glycogen storage disease type Ia. Korean J Med 63: , ) Lee HJ, Eun JR, Jang BI, Lee JH, Lee HW, Choi JH, Ki CS. A case of glycogen storage disease type Ia performed molecular genetic analysis. Korean J Med 71:91-96, ) Behrman RE, Kliegman R. Nelson textbook of pediatrics. 14th ed. - S 4 -

5 - 이동건외 6 인. 다발성간선종과통풍을동반한당원병 Ia 형 1 예 - p , Philadelphia, W.B. Saunders, ) Akanuma J, Nishigaki T, Fujii K, Matsubara Y, Inui K, Takahashi K, Kure S, Suzuki Y, Ohura T, Miyabayashi S, Ogawa E, Iinuma K, Okada S, Narisawa K. Glycogen storage disease type Ia: molecular diagnosis of 51 Japanese patients and characterization of splicing mutations by analysis of ectopically transcribed mrna from lymphoblastoid cells. Am J Med Genet 91: , ) Takahashi K, Akanuma J, Matsubara Y, Fujii K, Kure S, Suzuki Y, Wataya K, Sakamoto O, Aoki Y, Ogasawara M, Ohura T, Miyabayashi S, Narisawa K. Heterogeneous mutations in the glucose-6-phosphatase gene in Japanese patients with glycogen storage disease type Ia. Am J Med Genet 92:90-94, ) Greene HL, Wilson FA, Hefferan P, Terry AB, Morgan JR, Slonim AE, Claus TH, Burr IM. ATP depletion, a possible role in the pathogenesis of hyperuricemia in a glycogen storage disease type I. J Clin Invest 62: , ) Cohen JL, Vinik A, Faller J, Fox IH. Hyperuricemia in glycogen storage disease type I: contributions by hypoglycemia and hyperglucagonemia to increased urate production. J Clin Invest 75: , ) Howell RR. The interrelationship of glycogen storage disease and gout. Arthritis Rheum 8: , ) Greer T. Hepatic adenoma and oral contraceptive use. J Fam Pract 28: , ) Coire CI, Qizilbash AH, Castelli MF. Hepatic adenomata in type Ia glycogen storage disease. Arch Pathol Lab Med 111: , ) Ockner RK, Kaikaus RM, Bass NM. Fatty-acid metabolism and the pathogenesis of hepatocellular carcinoma: review and hypothesis. Hepatology 18: , ) Fernandes J, Smit GP, Berger R. Outcome of the treatment of glycogen storage disease. Acta Paediatr Jpn 30: , ) Lee SH, Hahn ST. Treatment of multiple hepatic adenomatosis using transarterial chemoembolization: a case report. Cardiovasc Intervent Radiol 27: , ) Weinstein DA, Somers MJ, Wolfsdorf JI. Decreased urinary citrate excretion in type 1a glycogen storage disease. J Pediatr 138: , ) Rake JP, Visser G, Labrune P, Leonard JV, Ullrich K, Smit GP. Guidelines for managemnet of glycogen storage disease type I: European Study on Glycogen Storage Disease Type I(ESGSD I). Eur J Pediatr 161(Supple 1):S112-S119, S 5 -

388 The Korean Journal of Hepatology : Vol. 6. No COMMENT 1. (dysplastic nodule) (adenomatous hyperplasia, AH), (macroregenerative nodule, MR

388 The Korean Journal of Hepatology : Vol. 6. No COMMENT 1. (dysplastic nodule) (adenomatous hyperplasia, AH), (macroregenerative nodule, MR 6 3 2000 ; 387-392 (3) Dysplastic Nodule Young Nyun Park, M.D., Chanil Park, M.D. Department of Pathology, Yonsei University College of Medicine BRIEF HISTORY 56. AST/ALT 72/73 IU/L, total bilirubin 0.7