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1 Original Article Korean J Pediatr Infect Dis 2014;21: DOI: ISSN (print) ISSN (online) 생후 6 개월 미만의 영아에서 백일해에 대한 적극적인 감시활동 : 년 단일기관 연구 CHA 의과학대학교분당차병원소아청소년과, 경기도보건환경연구원미생물분과 * 한영익ㆍ최지연ㆍ이혜원 * ㆍ이택진 Active Surveillance of Pertussis in Infants Under 6 Months of Age: A Single Center Experience from 2011 to 2013 Young Ik Han, M.D., Ji Yeon Choi, M.D., Hyewon Lee, M.S.*, and Teak-jin Lee, M.D. Department of Pediatrics, CHA Bundang Medical Center, CHA University, Seongnam Division of Microbiology *, Gyeonggido Public Institute of Health and Environment, Suwon, Korea Purpose: The objective of this study was to assess and investigate the epidemiology of pertussis in infants under 6 months of age. Methods: A prospective study was conducted between October 1, 2011 and April 30, 2013 in CHA Bundang Medical Center, Seongnam, South Korea. Polymerase chain reaction (PCR) or culture was used to detect Bordetella pertussis in nasopharyngeal aspirates from case patients who were hospitalized for acute lower respiratory tract infection (LRTI). In addition, multiplex real-time PCR assays were also performed to detect 6 etiologic viruses, including adenovirus, human metapeumovirus, influenza virus, parainfluenza virus, respiratory syncytial virus and rhinovirus. Results: Of the 79 enrolled case patients, whose median age was 2 months of age, the most common diagnoses uncovered in this study were acute bronchiolitis (60%) and pneumonia (28%). B. pertussis infection was found in 13 cases (16%), in which 7 (53%) was coinfected with respiratory syncytial virus and 1 (7%) with influenza A virus. Of the 13 patients with B. pertussis infection, 6 (46%) were not vaccinated with the diphtheria, tetanus toxoid, and acellular pertussis vaccine, while 6 (46%) received 1 dose, and 1 (8%) received 2 doses. Conclusion: B. pertussis infection was present in 16% of under 6 month-old infants, who were hospitalized for acute LRTI. Therefore, a nationwide epidemiological surveillance of pertussis, including institutions that cater to infants under 6 months of age is necessary and needed. Key Words : Pertussis, Infants, Vaccination 1) 서 론 * 본논문은 2011 년한국소아감염병학회 SK 케미칼 L/S biz. 학술상의지원에의하여이루어졌음. 접수 : 2014 년 3 월 14 일, 수정 : 2014 년 5 월 13 일승인 : 2014 년 5 월 13 일책임저자 : 이택진, CHA 의과대학교분당차병원소아청소년과 Tel : 031) , Fax : 031) bjloveu@lycos.co.kr 백일해는가장전염성이강한소아감염성질환중하나로많은합병증을유발하고나이가어린영아일수록합병증빈도와사망률이증가한다 1). 백일해발병은미국에서매년인구 10만명당 157명, 영국에서는인구 10 만명당 230명정도의환자가발생하였고 2년에서 5년 114

2 한영익외 3 인 : 생후 6 개월미만의영아에서백일해감시 주기로돌발유행이반복되고있다. 최근백신접종률이높은국가에서도소규모백일해유행이지속적으로발생하고있다 2). 미국에서지난 2004년총 25,827 건이보고되어 1959년이래가장많은발생수를나타내기도하였다. 국내에서도 1995년부터최근까지연간 10-20건정도였던백일해의발생수가 2009년총 66건으로증가추세를보이고있다 3). 2009년질병관리본부에보고된백일해환자중 1세미만의영아가 85.2% 를차지하였으며, 이중 94% 가생후 6개월미만의어린영아였다. 특히생후 6개월미만의영아들에서는특징적인 whooping이없이비전형적인증상만보이는경우가많은데, Nuolivirta 등은최근논문에서급성세기관지염으로입원한 6개월미만의영아들에서 Bordetella pertussis (B. pertussis) 가 8.5% 확인되었으며백일해예방접종을하지않은하기도감염으로입원한영아들을대상으로백일해를반드시고려해야한다고밝히고있다 4). 이에본연구에서는 6개월미만의영아를대상으로백일해에대한보다적극적인감시활동이절실하다고판단되어, 이러한감시활동의일환으로지역병원을중심으로기초적인역학조사를시행하였다. 대상 및 방법 CHA의과학대학교분당차병원에내원한진찰당시콧물, 코막힘, 기침등의호흡기계증상을보이는생후 6개월미만의영아들중급성세기관지염, 급성기관지염, 폐렴, 백일해양증후군등하기도감염질환으로입원한환아들을대상으로 2011년 10월부터 2013년 4월까지전향적인연구가실시되었다. 급성세기관지염및급성기관지염은콧물과기침을보이면서흉부함몰이나청색증이나빈호흡 ( 분당 40회이상 ) 이나타나거나무호흡 (20초이상 ) 이나천명이나수포음이있는경우중두가지이상이나타나는경우로정의하였다. 폐렴은흉부방사선검사에서폐침윤이관찰된경우로정의하였다. 백일해양증후군은발작적기침이나흡기시 흡 소리가나거나기침후구토증상중한가지 이상보이는경우로정의하였다. 기관지이형성증, 만성기도질환, 연하곤란, 영아영축, 선천성근병증등의기저질환이있는영아는제외하였다. 1. 검체 채취 및 검사의 시행대상자의인구학적정보및임상적특성을의무기록을통하여조사하였으며 B. pertussis 중합효소연쇄반응 (polymerase chain reaction, PCR) 및배양검사, 7종의호흡기바이러스다중역전사중합효소연쇄반응 (multiplex reverse transcriptase-polymerase chain reaction, multiplex RT-PCR), Mycoplasma pneumoniae 에대한혈청학적검사결과등을비교분석하였다. 본연구는 CHA의과학대학교분당차병원의학연구윤리심의위원회로부터승인받았으며 (BD ), 연구에포함된모든대상자의보호자로부터본연구참여에대한동의서를받았다. B. pertussis PCR과배양검사는내원 48시간이내에대상자로부터비인두흡인법을이용하여검체를채취한후경기도보건환경연구원으로이송하여검사하였다. 비인두흡인법의경우영아용영양도관을비강을통해후인두까지넣고흡인한다음생리식염수 2 ml로도관을세척후함께검체용기에모았다. 검체채취후약 1 ml 의검체는따로가능한신속하게아이스박스를이용하여검체를경기도보건환경연구원검사실로이송하였다. 이송전검체는영하 20도이하로냉동보관하였다. PCR 검사는 QIAamp DNA Mini Kit (Qiagen, Hilden, Germany) 를사용하여 DNA를추출하고 BP1 (5 -GATTC AATAGGTTGTATGCATGGTT-3 )/BP2 (5 -TTC AGGCACACAAACTTGATGGGGG-3 ) 를사용하여 B. pertussis 의 inverted repeating sequence (IS481, 238 bp) 를증폭한후, 증폭된 DNA 절편은 1% agarose gel 에서분리시킨후 ethidium bromide로염색하여확인하였다. 그리고나머지비인두흡인물검체로 respiratory syncytial virus, adenovirus, metapneumovirus, rhinovirus, parainfluenza virus, influenza A, B virus의호흡기바이러스들에대한 multiplex RT-PCR 검사를 115

3 Korean J Pediatr Infect Dis Vol.21, No.2, 2014 진단검사의학과에서 Seeplex R RV 7 Detection (Seegen, Seoul, Korea) 를사용하여시행하였다. 2. 자료 분석 백일해환자군과비백일해대조군의역학적및임상적 특성들을비교하고, 비모수적인통계적방법을사용하였 다. 각변수는중앙값 ( 범위 ) 으로표시하였다. 통계분석은 SPSS software (version 18; IBM Corp., Somers, NY, USA) 를사용하였다. P 값이 0.05 미만인경우에통 계적으로유의하다고판단하였다. 1. 인구학적 특징 결 과 입원한대상환아는총 79 례였으며환아의연령분포 를보면생후 2 개월이 22 례로가장많은분포를보였으며 연령중앙값은 2 개월이었다. 대상환아중중환자실입원 은 11 례 (14%) 이었고집중치료실입원기간의중앙값은 6 일이었다 (Table 1). 대상환아 79 례에서확인된병원체로 respiratory syncytial virus 는 55 례 (70%) 이었고 B. pertussis 는 13 Table 1. Characteristics of Infants Aged Under 6 Months Hospitalized for Acute Lower Respiratory Tract Infection Characteristics Total (N=79) (%) 례 (16%) 이었고 influenza A virus, rhinovirus, parainfluenza virus는각각 3례 (3%) 이었다 (Table 2). 2. 백일해 양성률 B. pertussis 가확인된증례수는총 13례 (16%) 였으며모두 B. pertussis PCR 검사에서양성이었고백일해배양검사는음성이었다. B. pertussis 가확인된환아의연령중앙값은 2개월이었다. 대상환아중집중치료실입원은 3례 (23%) 이었고집중치료실입원기간의중앙값은 5일로호흡기계증상을보이는 6개월미만전체영아들과비교하였을때유의한차이가없었다. B. pertussis가확인된 13례중급성세기관지염은 9례 (69%) 이었고폐렴은 3례 (23%) 이었고백일해양증후군은 1례 (8%) 로호흡기계증상을보이는 6개월미만의전체대상과유의한차이가없었다. B. pertussis 이확인된 13례중 7례 (53%) 에서 respiratory syncytial virus가, 1례 (7%) 에서 influenza A virus가확인되었다. 그리고동시에확인된바이러스의종류에따른임상양상차이는없었다. 백일해환자군과비백일해대조군을비교하였을때입원평균기간이나중환자실입원하는환아수나중환자실평균입원기간등에서차이가없었다. 연구기간동안 B. pertussis 가확인된환아가 2011년 10월에 1례, 11월에 3례, 12월에 2례발생하였고 2012 년 1월에는 1례, 2월에 4례, 6월에 1례발생하였고 2013 Age (month) Median Range Male (%) Duration of hospitalization (day) Median Range Diagnosis on admission Acute bronchiolitis (%) Pneumonia (%) Pertussis like syndrome (%) Intensive care treatment (%) Duration of intensive care (day) Median Range (63) (60) 22 (28) 9 (12) 11 (14) Table 2. Organisms Detected in 79 Infants with Acute Lower Respiratory Tract Infection between October 2011 and April 2013 Organism N (%) Respiratory syncytial virus* Bordetella pertussis Influenza A virus* Rhinovirus* Parainfluenza virus* 55 (70) 13 (16) 3 (3) 3 (3) 3 (3) *Multiplex real-time PCR assays were performed to detect 6 etiologic viruses, including adenovirus, human metapeumovirus, influenza virus, parainfluenza virus, respiratory syncytial virus and rhinovirus. Polymerase chain reaction or culture was used to detect Bordetella pertussis in nasopharyngeal aspirates from patients. 116

4 한영익외 3 인 : 생후 6 개월미만의영아에서백일해감시 년 2월에 1례발생하였다. B. pertussis 가확인된 13증례중디프테리아, 파상풍및개량정제백일해사백신 (diphtheria and tetanus toxoids with acellular pertussis components, DTaP) 접종력없는증례는 6례 (46 %) 이었고 DTaP 백신 1회접종한증례는 6례 (46%) 이었고 DTaP 백신 2회접종한증례는 1례 (8%) 이었다. B. pertussis 가확인된환아의 DTaP 백신접종력에따른임상양상차이는없었다. 고 찰미국에서 1990년부터 2010년까지백일해발병률을조사한결과 2000년초부터증가되었고 2004년도에정점을이루었다. 2008년과 2009년에는전체백일해환자의 60% 가 6개월미만의영아에서발생하였다. 2012년 1월 1일에서 6월 16일까지미국워싱턴에서 B. pertussis 가 2,520명에서확인되었고인구 10만명당 13.3명이었다. 그중 1세미만의영아는 155명이었고그중입원한영아는 34명 (21.9%) 이었다. 특히입원한 1세미만의영아중 14건 (41.2%) 이 2개월미만의영아에서발생하였다 5). 2010년유럽에서 B. pertussis 가확인된경우가 15,749건이었고인구 10만명당 3.7명이었다. 1세미만의영아의경우 757명으로인구 10만명당 15건이었다. 입원환자중 B. pertussis 가확인된경우가 1,278명으로인구 1,000명당 87명이었고, 이중 447명 (35%) 이 1세미만의영아였다 6). 2011년영국에서 B. pertussis 확인된경우가 1,112건이었고인구 10만명당 2.01명이었다. 3개월미만의영아의경우 183명으로인구 10만명당 103건이었다 7). 국내에서백일해접종을시작한이후에 1970년대백일해발병률은인구 10만명당 10명이하, 사망률도인구 10만명당 0.1명이하로감소하였고 1980년대백일해예방접종률은 90% 로증가하였다. 질병관리본부에의하면 2001년에서 2008년까지의기간중에는연간평균 11.5 명의백일해확진환자가보고되었으나 2009년도 66명, 2010년도 27명, 2011년도 97명, 2012년도 134명등 으로보고되었다 8). 국내소아백일해에관련되어문헌고찰을해보면 Yoo 등은 2000년도서울의 1개대학병원에입원한 1주일이상의심한백일해양기침증상을보이는환아 49명중 10명이 PCR 검사에서 B. pertussis 가확인되었고이중 4개월미만의환아가 80% 를차지하였다고밝히고있다 9). 그리고 Lee 등은 2008년도천안지역의 1개대학병원에호흡기증상으로입원하거나외래진료를받은 118명의환아중 10명이 PCR 검사에서 B. pertussis 가확인되었고이중 9명이 3개월미만의영아였다고보고하였다 10). 또한 Kim 등은백일해로확진된 3 개월미만의영아중 20% 만이전형적인백일해증상을보였으며따라서 DTaP 백신접종력이없는영아들에서백일해가능성을반드시염두에두어야하고적극적인검사가필요하다고밝히고있다 11). 이외에도 2009년도와 2012년도상반기에는일부지역학교를중심으로소규모돌발유행사례가보고되기도하였다 12). 이와같은백일해발생증가의이유중하나는백일해예방접종의안정성및효능에대한연구결과들이언론보도를통해연구자나의사뿐만아니라일반인들에게자주소개되어백일해백신뿐만아니라백일해에대한인식이높아졌기때문이다 13). 또한백일해진단에 PCR 사용증가가백일해발병률의증가에기여하였다 14). 캘리포니아에는 2010 년도부터 PCR 사용이증가되어백일해발병률을 2005년도와 2010년도를비교하면확연히증가되었다. 하지만개발도상국에서는백일해감염진단이 PCR 검사가아닌의사가환아의임상양상에따라진단하므로큰변화가없었다 15). 현재사용되는 DTaP 백신이디프테리아, 파상풍, 및전세포백일해사백신 (diphtheria and tetanus toxoids with whole cell pertussis components, DTwP) 에비해서면역원성이떨어진다는사실이백일해발병률증가에영향을끼친다고고려할수있다 16). 1990년대에독일, 영국, 세네갈등에서시행된연구들에따르면 DTwP 백신이 DTaP 백신에비해서효능이우수하다고주장하였다 17-21). 또한 2010년도캘리포니아에백일해유행이있었는데 DTaP 백신을모두접종한소아에서도발병률이 117

5 Korean J Pediatr Infect Dis Vol.21, No.2, 2014 높았다. 이와같은이유로 DTaP 백신면역력의쇠퇴를고려할수있다고보고하였다 22). 마지막으로 B. pertussis 유행균주에유전적변이가발생하여기존백신의방어영역을벗어나는변이균주가유행하는것이백일해발병률의증가의원인으로고려할수있다. 실제많은해외보고사례에따르면현재유행균주들은백신으로사용되는균주와는다른항원결정기유전자를가지는것으로알려지고있다. 이러한변이유형은현재면역도 90% 이상인선진국에서백일해발병증가의중요원인으로추정되고있다 23-25). 네덜란드에서발표된논문에는유전적변형이예방접종의실패를유발한다고하였다 26). 만일 DTaP 백신의효과가 B. pertussis 의유전적변이로인해감소되었다면과거 15년간단일항원만이포함된백신을사용한덴마크에서가장먼저백일해환자가증가했을것이나아직이러한징후는보고된바없다. 이와같은백일해증가에대한대책으로 DTaP 백신을가능한최대한활용하는방법이강구되고있다. 6개월미만영아의백일해감염의주된원인인성인들특히부모들의추가백일해예방접종이필요하다 27). 영국에서백일해로입원한영아의 50% 가가족에의해서감염된것이었다 28). 또한산모에대한백일해예방접종도영아의백일해예방에가능한전략이다. 일부논문에서산모에게백일해예방접종시백일해항체가영아에게효과적으로이동한다고밝히고있다 29). 산모에게시행하는백일해예방접종은산모의백일해감염가능성을줄이고태어나는신생아를백일해로부터보호할수있다고기대된다. 다른방법으로일부학자들은백일해예방접종을태어나자마자시행하고 3개월이내에백일해모든예방접종을시행하자고제안하기도한다 30). 본연구는제한된연구기간에단일기관에서시행되어대상수가적고역학적특성을파악하는데자료가충분하지않았다. 그리고배양검사에서확인된증례가한건도없었다는점은배양검사가보관및운송의어려움으로인해검사의효용성이떨어진다는것을시사한다. 또한일반적으로 PCR 검사에서있을수있는검체오염의가 능성을배제하기어렵다는제한점이있다. 결론적으로호흡기계증상들을보이는생후 6개월미만의영아의원인병원체중 B. pertussis 가차지하는비율이높았다. 본연구는감시활동범위를전국적으로확대실시하게된다면영아및소아에서의백일해에대한과학적이고객관적인역학자료를갖추게될것으로사료된다. 또한실제진료현장에서호흡기감염이있는어린영아를볼때진단검사의범위를결정하는데도움을줄수있을것으로기대된다. 요 약목적 : 본연구에서는 6개월미만의영아를대상으로백일해의기초적인역학조사를확인하고자단일기관에서실시하였다. 방법 : 2011년 10월부터 2013년 4월까지분당차병원에내원한진찰당시호흡기계증상을보여서입원한생후 6개월미만의영아들을대상으로비인두흡입물로 B. pertussis PCR 또는배양검사를시행하였다. 또한 respiratory syncytial virus, adenovirus, metapneumovirus, rhinovirus, parainfluenza virus, influenza A, B virus 포함한호흡기바이러스들에대한 multiplex RT-PCR 검사를시행후분석하였다. 결과 : 대상환아수는총 79례였으며환아연령중앙값은 2개월이었고대부분진단은급성세기관지염 (60%) 이거나폐렴 (28%) 이었다. B. pertussis 이확인된경우는 13례 (16%) 였으며환아연령중앙값은 2개월이었다. B. pertussis 이확인된 13례중 7례 (53%) 에서 respiratory syncytial virus가, 1례 (7%) 에서 influenza A virus가확인되었다. B. pertussis 이확인된 13증례중 DTaP 접종력없는증례는 6례 (46%) 이었고 DTaP 백신 1회접종한증례는 6례 (46%) 이었고 DTaP 백신 2회접종한증례는 1례 (8%) 이었다. 결론 : 호흡기계증상들을보이는입원한생후 6개월미만의영아의원인병원체중 B. pertussis 이 16% 를차지하였다. 6개월미만의영아들에대한향후전국적인다기 118

6 한영익외 3 인 : 생후 6 개월미만의영아에서백일해감시 관이포함된역학적감시활동이필요할것으로사료된다. References 1) Christie CD, Marx ML, Marchant CD, Reising SF. The 1993 epidemic of pertussis in Cincinnati. Resurgence of disease in a highly immunized population of children. N Engl J Med 1994;331: ) Edwards KM. Overview of pertussis: focus on epidemiology, sources of infection, and long term protection after infant vaccination. Pediatr Infect Dis J 2005;24: ) Korea Centers for Disease Control and Prevention. Increasing incidence of pertussis in Korea, PHWR 2009;2:709. 4) Nuolivirta K, Koponen P, He Q, Halkosalo A, Korppi M, Vesikari T, et al. Bordetella pertussis infection is common in nonvaccinated infants admitted for bronchiolitis. Pediatr Infect Dis J 2010;29: ) Centers for Disease Control and Prevention. Pertussis Epidemic-Washington, MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2012;61: ) European surveillance network for vaccine-preventable diseases. Pertussis Surveillance Report Available online: pdf (accessed on 05 August 2011). 7) Health Protection Agency (HPA). Laboratory-confirmed cases of pertussis reported to the enhanced pertussis surveillance programme (England and Wales): Quarterly reports for July-September and October-December 2011; Annual report for Health protection report. 2012; 6. London: HPA;24 Feb ) Korea Centers for Disease Control and Prevention. Status of pertussis incidences in Korea, PHWR 2013;6: ) Yoo S, Ahn KO, Park EH, Cho HS, Park CY, Lee HR. Epidemiologic and clinical features of pertussis in children ( ). J Korean Pediatr Soc 2002;45: ) Lee KS, Son JS, Chung EH, Hong KB, Lee MJ, Yu JS, et al. Prevalence and clinical characteristics of pertussis in children, Cheonan, Korea. Korean J Pediatr Infect Dis 2009;16: ) Kim SJ, Kim SE, Kim JH, Lee JH, Oh JH, Koh DK, et al. The clinical features of pertussis in infancy. Korea J Pediatr Infect Dis 2009;16: ) Korea Centers for Disease Control and Prevention. Report of Yeongam Pertussis epidemiological investigation in Korea. PHWR 2012;5: ) Heininger U, Cherry JD. Pertussis immunisation in adolescents and adults- Bordetella pertussis epidemiology should guide vaccine recommendations. Expert Opin Biol Ther 2006: ) Tan T, Trindale E, Skowronski D. Epidemiology of pertussis. Pediatr Infect Dis J 2005;24: ) Forsyth K, Campins-Marti M, Caro J. New pertussis vaccination strategies beyond infancy: recommendations by the global pertussis initiative. Clin Infect Dis 2004;39: ) Cherry JD. Why do pertussis vaccines fail? Pediatrics 2012;129: ) Schmitt HJ, Wirsing von Konig CH, Neiss A, Bogaerts H, Bock HL, Schulte-Wissermann H, et al. Efficacy of acellular pertussis vaccine in early childhood after household exposure. JAMA 1996;275: ) Liese JG, Meschievitz CK, Harzer E, Froeschle J, Hosbach P, Hoppe JE, et al. Efficacy of a two-component acellular pertussis vaccine in infants. Pediatr Infect Dis J 1997;16: ) Simondon F, Preziosi MP, Yam A, Kane CT, Chabirand L, Iteman I, et al. A randomized double-blind trial comparing a two-component acellular to a whole-cell pertussis vaccine in Senegal. Vaccine 1997;15: ) Olin P, Rasmussen F, Gustafsson L, Hallander HO, Heijbel H. Randomised controlled trial of two-component, three- component, and five-component acellular pertussis vaccines compared with whole-cell pertussis vaccine. Lancet 1997;350: ) Stehr K, Cherry JD, Heininger U, Schmitt-Grohe S, Uberall M, Laussucq S, et al. A comparative efficacy trial in Germany in infants who received either the Lederle/ Takeda acellular pertussis component DTP (DTaP) vaccine, the Lederle whole-cell component DTP vaccine, or DT vaccine. Pediatrics 1998;101: ) Winter K, Harriman K, Zipprich J, Schechter R, Talarico J, Watt J, et al. California pertussis epidemic, J Pediatr 2012;161: ) Tsang RS, Lau AK, Sill ML, Halperin SA, Van Caeseele P, Jamieson F, et al. Polymorphisms of the fimbria fim3 gene of Bordetella pertussis strains isolated in Canada. J Clin Microbiol 2004;42: ) Packard ER, Parton R, Coote JG, Fry NK. Sequence variation and conservation invirulence-related genes of Bordetella pertussis isolates from the UK. J Med Microb 2004;53: ) Mastrantonio P, Spigaglia P, van Oirschot H, van der 119

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