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1 Korean J Hematol Vol. 42, No. 3, September, 2007 Review Article 제대혈 - 현황과전망 한양대학교의과대학소아과학교실 이영호 Cord Blood - Current Status and Perspective Young-Ho Lee, M.D., Ph.D. Department of Pediatrics, Hanyang University College of Medicine, Seoul, Korea Umbilical cord blood (CB) is increasingly used as a source of stem cells to repopulate bone marrow in the treatment of life-threatening diseases in children and adults. I review the relationship between the placenta and circulating CB stem cells for hematopoiesis, the clinical results of cord blood stem cell transplantation, and I particularly emphasizethe criteria of CB donor choice. The scientific progress for the use of CB has resulted in the organization of CB banks all over the world. I also review the status of CB banks and networking systems worldwide as recipients of government-based political support. (Korean J Hematol 2007;42: ) Key Words: Cord blood, Stem cell transplantation, Cord blood bank, Policy 서 서양에서는고대그리스의히포크라테스가태반을치료에이용했다고전해지며, 이집트의여왕클레오파트라나프랑스의마리앙뜨와네트왕비도젊음과미용목적으로태반을이용했다고한다. 우리나라의동의보감에는 자하거 ( 紫河車 ) 라는이름으로등장하고있으며, 기운과영양이부족하여몹시야윈것과허약하고과로로몸이상한것과기미가돋고피부가검게되는것을치료하고, 혈약과함께넣으면양기가세지고아이를낳게되며, 풍약과함께넣으면정신잃는증상을낫게하며, 남자에게는정 ( 精 ) 을보강하고여자에겐혈 ( 血 ) 을보충하며, 아무리병이위중해도한번만먹으면하루, 이틀은더살수있다 고했다. 자하거를넣는처방이동의보감에많이실려있으나가장대표적인것이대조환 ( 大造丸 ) 이다. 재미있게도 크게창조한다 접수 :2007 년 9 월 17 일, 수정 :2007 년 9 월 19 일승인 :2007 년 9 월 20 일교신저자 : 이영호, 서울시성동구산 , 한양대학교의과대학소아과학교실 Tel: , Fax: cord@hanyang.ac.kr 론 181 는뜻이다. 복용하면무언가크고새로운것이만들어져음기양기를모두보강하고수명을연장하는성스러운약이라고했다. 우리선조들은현대의학에서의재생의학의중요한자원으로제대혈이나태반이사용될수있다는것을미리알았던것일까? 현대의학에서는태반이나탯줄자체를다방면으로활용하고나아가질병치료기술개발에많은노력을하고있다. 그러나최근까지가장과학적인근거를가지고질병치료에이용되고있는분야는태반이나탯줄자체를이용하기보다는그속의혈액을이용한제대혈분야일것이다. 제대혈에조혈모세포가다량포함되어있어임상에적용이가능하다는연구결과가처음발표 1) 된이래로 1988년 Fanconi 빈혈환자에게냉동보관되어있던동생의제대혈로서세계최초의성공적제대혈조혈모세포이식 ( 이하제대혈이식 ) 이이루어질수있었다. 2) 이후여러난치성혈액질환이나유전성질환의치료에제대혈이식이성공적으로이루어지고있으 Correspondence to:young-ho Lee, M.D., Ph.D. Department of Pediatrics, Hanyang University College of Medicine # 17, Seongdong-gu, Seoul , Korea Tel: , Fax: cord@hanyang.ac.kr

2 182 Korean J Hematol Vol. 42, No. 3, September, 2007 며, 지금까지버려지던제대혈의보관에관심을가지고전세계적으로제대혈은행들이활발하게설립운영되기시작하였다. 그러나이러한제대혈은행의설립운영에있어서기증제대혈 ( 공여제대혈, 아무런대가없이기증보관한제대혈 ) 과위탁보관용제대혈 ( 가족제대혈, 제대혈제공자나가족에한정하여사용가능하도록일정비용을부담하고위탁보관한제대혈 ) 의활용도및비용효과측면에있어서아직까지많은논란이제기되고있다. 더욱이제대혈에는조혈모세포뿐만아니라다양한줄기세포가포함되어있으며이를임상에적용하기위한여러연구결과들이발표되면서세포치료제개발의중요한자원으로떠오르고있다. 따라서이러한제대혈을효율적으로보관, 관리및사용하기위한정책적뒷받침이요구되고있는현실이다. 이에저자는세포치료분야를제외한제대혈이식의전반적인현황과제대혈은행의실태및문제점, 그리고제대혈관련정책등의국내외실정을비교해보고향후발전방향을제시하고자한다. 태반과제대혈제대혈이란태반과탯줄을포함하여태아의순환계를돌고있던혈액으로, 신생아분만이후에태반과탯줄에남아있는혈액을말하며, 이를채취하여임상에이용하고있다. 이러한제대혈은태아-태반순환 (fetoplacental circulation) 을하면서해부학적으로태반의영향을받을수있는위치에있으므로, 제대혈의특성이태반조직과어떤상관관계가있는지알아보기로한다. 1. 태아 - 태반순환계 태반은아주많은혈관으로이루어진조직으로서산모측의자궁혈관에서나온혈관조직들과태아측제대혈관의혈관조직들이서로독립적으로위치하면서그사이의융모간강 (intervillous space) 을통하여여러생리현상이일어나고있다 (Fig. 1). 즉, 태아-태반순환을통하여태아에게필수영양물질, 수분과산소를공급하고태아의배설물을제거하는기능을가진다. 뿐만아니라태반조직에서다양한단백과호르몬들을분비하고있다. 따라서제대혈이란태아측순환혈액을말하는것이며, 산모의혈액순환과는해부학적으로독립되어있다. 3) 2. 태반의조혈기능 Caprioli 등은태반조직에서조혈기능을가진세포군들을발견함으로써태반이태아의발생과정동안에도일시적인조혈기관으로서중요한역할을하는것으로보고하였다. 4,5) 또한태반조직에서는분만과관련되어염증반응을일으키는 cytokine인 interleukin (IL)-6, IL-8, IL-1β뿐만아니라 6) 조혈기능과관련된많은 cytokine들도분비되고있다 (Fig. 2). Kauma 등 7) 은태반조직에서 stem cell factor (SCF) 와 c-kit의발현을증명하였으며, 이들에의해조혈세포의이동, 증식, 생존에영향을미친다고하였다. SCF와이것의수용체인 c-kit는조혈모세포의증식과생존을조절하고있는데, 특히 SCF는 CD34 양성세포표면의 CD49d 등을활성화시켜서 CD34 양성세포가기질세포에유착되도록하는기능을가지고있다. 8-10) Coulomb-L'Hermine 등 11) 은태반세포에서조혈모세포의이동에주된역할을하는 stromal cell-de- Fig. 1. Feto-placental circulation (from Biology in Cornell University, Fall 2007). Fig. 2. Cytokine production from placenta and interaction with hematopoietic stem cells in fetal circulation.

3 이영호 : 제대혈 - 현황과전망 183 rived factor (SDF)-1을분비한다고하였으며, 이것의수용체인 CXCR4는 CD34 양성세포에발현되기때문에 12) CD34 양성세포가태반조직에강하게결합할수있다고하였다. 이러한태반의조혈기능으로인하여, 태반순환내에남아있는제대혈의 CD34 양성세포와태아순환을하는신생아말초혈의 CD34 양성세포사이에는수적인차이와기능적차이가있다고하였다. 13) 3. 제대혈의특성 제대혈에는조혈모세포의대표적표면항원인 CD34 항원양성인세포의빈도가유핵세포의 1 2% 로보고되고있으며, 이는성인의골수와비슷하지만말초혈보다는높은비율이다. 14,15) 특히재태기간이짧을수록 CD34 양성세포수는더욱많이발견된다. 16) 제대혈은 CD34항원의아형분포에서도말초혈이나골수와다른양상을보이는데, 특히보다미성숙한세포인 CD34+CD38 } 세포의분획이골수나말초혈보다는제대혈에좀더많다고한다 ) 한편, 기능적으로는제대혈속의전체 CD34 양성세포수보다는 CD34 양성세포의아형중에서 CD34+HLA-DR+ 세포수가오히려 colony forming unit-granulocyte/macrophage (CFU-GM) 와상관관계가높기때문에제대혈이식의생착지표로서의활용도가높다는보고도있다. 21) 제대혈에는집락군을형성할수있는세포 (colonyforming cells, CFC) 들의수가골수에비하여많으며, 미숙아일수록더욱더많은 CFC를가지고있다. 18,22,23) 또한제대혈에는아주원시적인조혈기능을유발시키기도하면서스스로복제가가능한세포인 long-term culture-initiating cell (LTC-IC) 의수도골수와비슷한비율로존재하는데, 골수조혈모세포보다스스로수적인팽창을할수있는능력은더우수한것으로알려져있다. 24) 한편, 태아-태반혈액순환을고려한다면제대혈이나출생직후의신생아말초혈은같은조건이어야하겠지만, CD34 양성세포의경우신생아말초혈보다는제대혈에많이포함되어있으면서출생이후점차감소하는경향을보인다. 이러한변화는출생후수일동안의세포사멸과함께 CD34 양성세포의 cytokine receptor, cell adhesion molecule 등의발현정도의차이와도일부관련성이있는것으로생각하고있다. 13) 또한제대혈에는 CD34+CXCR4+ 세포가골수나말초혈보다풍부하며, CD34+CD49d+ 세포는골수나말초혈보다수적으로적다. 이런특성때문에골수나말초혈로 조혈모세포이식을하는경우보다제대혈로조혈모세포이식을하는경우에생착에필요한세포수가상대적으로적으며, 생착되는데많은시간이소요되는한원인이라고도한다. 25) 한편제대혈의림프구는성인말초혈액의림프구와는질적, 양적으로상당한차이가있다고한다 ) 세포독성을가지는제대혈의 CD3 양성세포가성인말초혈액의 CD3 양성세포보다미성숙하고, 동종항원반응을일으킬수있는 CD54/CD58 항원을가지는세포의수가적기때문에제대혈의동종항원에대한거부반응이약하게일어난다. 30) 또조직적합항원이일치하지않는성인의림프구보다는혼합림프구배양검사에서도그반응도가저하되어있어서제대혈이식시에이식편대숙주병 (graft versus host disease, GVHD) 의빈도가낮다는장점을가지고있다. 1. 제대혈이식현황 제대혈이식 1988년최초의성공적인제대혈이식이후로세계최대의제대혈네트워크인 NetCORD에정식으로등록된기증제대혈은 2007년 6월현재 148,679단위이며이로부터제대혈이식이이루어진경우는 5,887예에달한다 (Table 1). 31) 이기관을통하지않고시행된제대혈이식까지포함한다면전세계적으로 8,000예이상의비혈연제대혈이식이이루어진것으로추정된다. Net- CORD의자료에따르면비혈연제대혈이식을받았던환자중에서 54% 가소아이며, 46% 가성인이었다. 제대혈이식의제한점인세포수의부족을극복하기위하여 2단위제대혈이식이 2005년 Barker 등에의해처음으로보고된이후 2006년까지세계적으로약 200 예의 2단위제대혈이식이보고되고있다. 32) 국내에서는이등 33) 이 1999년재발된급성혼합형백혈병환자에게동생의냉동보관제대혈을이식하여처음으로성공하였으며, 이후약 8년이상백혈병의재발없이건강한상태이다. 그이후부터국내에서도제대혈이식이간헐적으로이루어졌으나 2003년 1월부터제대혈이식이소아에서의료보험급여인정을받게되면서부터급속하게증가하는추세이다. 2006년 12월말까지전체 313예의제대혈이식이이루어졌으며 (Fig. 3), 최근 2년간은국내전체조혈모세포이식의 5 6%, 동종조혈모세포이식의 9 10%, 타인조혈모세포이식의 20% 정도를차지하고있다. 34) 국내에서 2단위제대혈이식은 2006년 2월까지 31예

4 184 Korean J Hematol Vol. 42, No. 3, September, 2007 Table 1. NetCORD inventory and use on June, 2007 CB bank Inventory Transplanted Children Adults Athens AusCord 17, Barcelona 7, Dusseldorf 11, France Cord 5, Gauting 2, Helsinki 2, Houston 2, Jerusalem Leiden 3, Leuven 7, Leige 5, London 8, Malaga 6, Mannhelm 1, Mexico-CNTS Milan (Grace) 12, New York 33,242 2,371 1, Prague 2, Santiago de Compostela 4, Seoul 4, Tel Hashmer 1, Tokyo 4, Total 148,679 5,887 3,156 2, 제대혈이식치료성적 Fig. 3. Number of cord blood stem cell transplantation in Korea. 가시행이되었으며, 35) 이후로꾸준하게증가하고있는추세이다. 그러나아직까지우리나라성인에서의제대혈이식은의료보험급여기준에인정되지않기때문에, 외국에비하여건수가아주미미한실정이다. 1) 소아 : 소아에서조직적합항원 (human leukocyte antigen, HLA) 이 1 2개까지틀린제대혈을이식받은경우에골수이식을받은경우보다생착이느리지만대부분의환자에서완전한조혈기능을회복하게된다 ) 호중구생착의경우이식후 22 24일 ( 중앙값 ) 이소요되며, 혈소판생착역시느려서혈소판 50,000/ ul 이상으로서수혈이필요없는경우는이식후 1년이경과된시점에약 2/3의환자에서관찰할수있다 ) 생착실패율은다른조혈모세포이식의경우와비슷하지만, 특히비악성질환환자의경우생착실패율이더높은것으로보고되며, 이는비악성질환환자들이이식전에항암제를투여받지않아서면역시스템이보다안정화되어있기때문으로설명한다. 40,45) 163명의제대혈이식환자를대상으로하였던구등 46) 의국내보고에서도절대호중구수가 500/uL 이상되는

5 이영호 : 제대혈 - 현황과전망 185 데는 19일 (10 62일), 혈소판 20,000/uL 이상되는데는 45일 (14 394) 이소요되었다. 제대혈이식의경우호중구생착이느리므로감염의빈도또한다른종류의조혈모세포이식에비하여증가할수있다. 그러나소아제대혈이식이후의감염에대한통계적보고는많지않은편이나, Barker 등 47) 의보고에의하면골수이식의경우보다제대혈이식을받은소아에서중증감염의빈도는더높지않았다. 또한 Rocha 등 48) 의보고에의하면제대혈이식이후사망환자의 1/3 가량이감염에의한것이었다. 감염에의한사망률은제대혈이식이나골수이식의경우차이가없었으나제대혈이식 100일이전에는골수이식의경우보다바이러스감염에의한사망률이의미있게높은것이차이점이다. 임등 49) 의국내보고에서도제대혈이식을받았던소아환자중에서호중구생착이늦었던경우에감염의빈도가의미있게높았으며, 감염이이식후사망의직접적원인이된경우는 18.4% 였다. 감염의빈도는이식후경과기간, 주입한세포수, HLA 일치정도, GVHD 유무에따라서는차이가없었다. 특히, 이식전수혜자의거대세포바이러스 (cytomegalovirus, CMV) 항체양성인환자에서 CMV병으로의진행률이 25.7% 로서 CMV항체음성인환자의진행률 6.7% 보다높았으나통계적의미는없었다. 대부분의연구에서제대혈이식의경우에골수이식의경우보다 GVHD의빈도가낮은것으로보고하고있으며, Rocha 등 50) 은 HLA 일치제대혈이식환자와골수이식환자사이에서급성이식편대숙주병 (acute GVHD, agvhd) 과만성이식편대숙주병 (chronic GVHD, cgvhd) 의발병빈도차이를확인하였다. Hwang 등 51) 은메타분석에서 HLA가 1 2개틀린제대혈을이식받은경우와 HLA 완전일치골수를이식받은환자사이에서 3등급이상의 agvhd 발병빈도의차이가없는것을확인하였다. 이렇게제대혈이식의경우에 GVHD 의발병빈도가낮은이유는제대혈에포함되어있는 T 림프구의면역학적특성때문으로생각되지만, 26,27,29,52) 임상연구에서는제대혈의 CD3 양성세포수와 GVHD 빈도와는통계적의미가없었다. 42,43) 또한몇몇연구에서 HLA가일치하는형제간제대혈이식의경우에는골수보다 cgvhd의빈도가적게일어나지만비혈연제대혈이식의경우에는 cgvhd 빈도가골수이식이후와비슷하다고보고하였다 ,53,54) 그러나 Hwang 등은메타분석을통해비혈연제대혈이식의경우에 cgvhd의빈도도비혈연골수이식에비하여낮다는 것을입증하였다. 51) HLA가 0 3개불일치하는제대혈이식을받았던국내환자들의경우에도 2등급이상의 agvhd 빈도는 40%, 3등급이상의경우는 12.6% 에불과하였으며, cgvhd의경우도각각 11.1%, 10% 였다. 46) 동종항원에대한제대혈의낮은반응성을고려한다면, 제대혈이식이후에재발률이높으리라추측할수있다. 그러나실질적으로제대혈이식이후의재발률이골수이식이후의재발률과비슷한것으로볼때, 이식편대백혈병반응은정상적으로일어난것으로생각한다. 42,53) 2) 성인 : 소아에서의제대혈이식성적이고무적인관계로성인에있어서도많은임상결과들이보고되고있지만, 54-62) 이식에필요한총유핵세포수의상대적부족으로인하여많은환자들에게적용되지못하고있다. 소아에서와마찬가지로호중구생착일은 22 32일로나타나지만, 생착실패율은 35% 까지높게보고되고있는것이특징이다 ) 이것은아마도총유핵세포수가상대적으로적고, HLA가 2개불일치하는경우가많았기때문으로해석하고있다. 소아의경우에는제대혈이식의경우라도골수이식에비하여중증감염의빈도가높지않았으나, 47) 성인에있어서는비혈연골수이식을받았던환자들보다비혈연제대혈이식을받았던환자들에서중증감염의빈도가높았다. 특히이식 100일이전에는중증감염의 55% 가세균성이었으며, 100일이후에는 55% 가바이러스성이었다. 63) agvhd의빈도는성인제대혈이식의경우에도 HLA 완전일치골수이식과비슷하였으나, 55,56) cgvhd의빈도는 80% 까지높게나타났으며확대병기 (extensive type) 도 46% 에달했다. 56) 3) 2단위제대혈이식 : 1단위의제대혈로는세포수가부족하여제대혈이식이불가능한환자의경우에 2단위제대혈이식이비교적안전하고효과적인방법으로추천되고있다. 32,35,64-71) Wagner 등 72) 은 1단위제대혈이식과 2단위제대혈이식의치료성적을비교해보았을때, 치료관련사망률, agvhd, 호중구및혈소판생착률, 무질병생존율그리고전체생존율의차이는없었다고하였다. 특히재미있는사실은 2단위제대혈이식이후에결국에는 1단위의제대혈만살아남아서지속적인조혈기능을유지하는것인데, 그기전에대해서는아직까지잘알려져있지않다. 국내에서 31명의소아에게시행하였던 2단위제대혈이식의경우에호중구생착일은 21일 (11 86일), 혈

6 186 Korean J Hematol Vol. 42, No. 3, September, 2007 소판생착일은 45 일 ( 일 ) 이었으며, agvhd 는 2 등급이상이 31%, 3등급이상이 3.4% 였다. 또한, 대상환자수와추적관찰기간의한계가있기는하지만, 전체생존율도약 50% 로서국내에서시행되었던 1단위제대혈이식의 7년추정생존율인 50.9% 와큰차이는없었다. 35,46) 3. 이식용제대혈선택기준 (Donor selection criteria) 효과적인비혈연조혈모세포이식을위해서는검색된조혈모세포중에서어떤조혈모세포를선택하느냐하는것이가장중요하다. 비혈연골수이식의경우에는골수기증자의혈액형이나체중, 성별과는무관하며, 나이가어릴수록이식성적의향상을가져올수있다고알려져있다. 73) 그러나제대혈이식의경우에는이와같은연구결과들이아직까지는제한적이다. 특히비혈연조혈모세포이식을위한골수와제대혈이동시에검색되는경우에는더욱더조혈모세포선택에있어서어려움이따른다. 지금까지의임상결과들을배경으로이에대한도움을얻고자한다. 1) 총유핵세포수및 CD34 양성세포수 : 제대혈이식의치료성적을좌우하는데는주입되는세포수가가장중요한인자이며, 세포수가많게되면 HLA 불일치를일부극복할수도있다. 많은연구자들이성공적인제대혈이식을위한최소한의주입세포수로서 / kg을추천하고있지만, 40,43,74,75) 최근의 Eurocord 연구결과에서는악성질환환자의경우에는 /kg, 비악성질환환자의경우에는 /kg를추천하고있다. 76) 그래서이들은전체적으로 /kg 이하의제대혈은사용하지않는것이좋으며, 가장좋은제대혈의선택기준으로서다음과같이추천하고있다. 즉, HLA 일치제대혈의경우에는 /kg 이상, HLA 1개불일치의경우에는 /kg 이상, HLA 2개불일치의경우에는 /kg 이상의유핵세포를포함한제대혈을추천한다. CD34 양성세포수도제대혈이식에중요한지표로사용되고있으며, 최소한 /kg의 CD34 양성세포수가필요하며, 몇몇연구자들은 /kg 이상이적당하다고주장한다. 40,43) Minnesota 그룹에서는총유핵세포수가 /kg 이상되지않는경우에는 2단위제대혈이식을시행하고있으며, 각각의제대혈당 /kg 이상의유핵세포수가포함되어있는것을추천하고있다. 2단위제대혈이식을시행하였을때결국에는 1단위제대혈만지속적인조혈기능을유지하고있는데, 제대혈간의 세포수차이, HLA 불일치위치, 주입순서, ABO 혈액형및성별차이등과같이지금까지는어떠한인자가지속적인생착에관여하는지는잘알려져있지않다. 2) 조직적합항원 : 다른조혈모세포이식과마찬가지로공여자와수혜자사이의 HLA 일치여부가중요한인자로알려지고있다. 제대혈에포함되어있는 T 림프구의면역학적특성상골수나말초혈공여자에비하여 HLA가일부틀리더라도이에따른면역학적인부작용을비롯한치료성적에는큰영향을주지않고있다 ,51) 하지만제대혈이식의경우 HLA 불일치정도가 0 2개인경우가 3개이상인경우보다는의미있는생존율향상을보이고있다. 악성질환환자에서는 HLA 불일치정도가높을수록생착실패율이높아지지만재발의위험성은줄어들기때문에무병생존율에는영향을미치지않고있다. 반면에비악성질환환자의경우에는 HLA 불일치정도가높을수록전체생존율이감소하게된다. 76) 한편, 최근의보고에서는 HLA 불일치방향에따라서예후에영향을미칠수도있다고도한다. 즉, 이식편대숙주방향으로 HLA 불일치가있는경우 ( 이식편 : heterozygote, 숙주 : homozygote) 에는재발이외의사망률이나 2년생존율에는영향이없지만, GVHD의빈도가증가할수있으며, 숙주편대이식편방향으로 HLA 불일치가높을수록 ( 숙주 : heterozygote, 이식편 : homozygote) 생착실패율과재발이외의사망률이증가하고 2 년생존율이감소하였다. 77) Eapen 등은 16세이하의소아에서는 HLA가일치하는골수이식을하는경우보다 HLA가일치하는제대혈이식을하는경우에 5년무백혈병생존율이더높았으며, HLA 1 2개가불일치하는제대혈이식을하는경우라도골수이식과생존율이비슷하였으므로급성백혈병의경우에 HLA 일치하는골수공여자가있더라도적절한세포수를가지는 HLA 일치혹은불일치제대혈이식을우선시행하는것을권장하였다. 78) 3) 냉동보관기간 (Donor age): 제대혈은행의저변확대로인하여기증제대혈의보관건수가전세계적으로늘어나고있는상태에서비혈연제대혈이식을하는경우에보관기간이오래된제대혈의사용이불가피한경우가있을것이다. 오랜기간보관했다가제대혈이식을하는경우에는세포생존율의감소를예상할수는있을것이다. 특히 5년이상경과된제대혈의경우에는세포사멸로인하여제대혈이식의치료성적에영향을줄수있다는우려섞인동물실험결과도있다. 79) 하지만최근까지실제임상연구결과인 Eurocord-Netcord

7 이영호 : 제대혈 - 현황과전망 187 의자료분석에따르면소아 1,176명과성인 590명을대상으로조사한결과평균 2.49년의냉동보관기간을기준으로무질병생존율의차이는없었다. 80) 국내에서도기증제대혈이보관되기시작한것은 1997 년부터이며, 2007년 9월현재까지국내에서가장많은기증제대혈을공급하여제대혈이식이이루어진제대혈은행을대상으로조사한결과 65단위의기증제대혈의냉동보관기간은중앙값 1.43년 ( 년) 이었으며, 냉동보관기간의차이에따른제대혈이식환자의생착율, 생존율등과는관계가없었다 ( 이영호, unpublished data). 4) 기타 : 골수이식의경우와는달리제대혈이식의경우에는제대혈과수혜자의 ABO 혈액형이다르면, 치료관련사망률, 전체생존율, 무질병생존율의차이를보이고있다. 80) 제대혈에포함되어있는 CFU-GM 수도제대혈이식의결과에영향을준다는보고가있으나, 측정기관마다다양한결과들을보고하고있기때문에대규모의연구가필요하다. 40,43) 4. 제대혈이식의미래 제대혈이식은다른종류의조혈모세포이식에비하여여러가지장점을가지고있으나, 해결해야할가장큰장벽은세포수의부족과생착의지연을들수있다. 이와같은문제점을극복하기위하여여러가지연구가진행되고있다. 제대혈에포함된유핵세포수의부족을해결하기위하여현재는 2단위제대혈이식이시행되고있다. 2단위제대혈이식이외에도부족한세포수를극복하기위한방법으로서는제대혈의체외증폭이다. 지금까지체외중폭을통하여조혈모세포수를늘려보기위한실험연구들 81-84) 이진행되고있을뿐만아니라임상적으로도시도가되었다. 85) 실험연구에서는조혈모세포의수적인증식이나귀소능과관련된조혈모세포의표면항원의발현증가등 86) 과같은긍정적인결과들도보고되고있지만, 아직까지는미성숙세포의증식보다는비교적성숙한세포의증식과함께세포사멸의증가, 골수로의귀소능저하등이한계점으로지적되며, 실제임상에서도바람직한결과들이많지않은실정이다. 또다른시도로는중간엽줄기세포의동시주입을통하여생착을촉진시킨다든지 87,88) 제대혈조혈모세포를골수에직접주사함으로써세포의손실을최소화함과동시에골수로의귀소능을최대화하는연구도이루어지고있다. 89) 특히최근에는줄기세포적소 (stem cell niche) 의기능을변화시켜조혈기능을촉진하고자부 갑상선호르몬으로골모세포 (osteoblast) 를자극하는방법도제대혈이식의치료성적향상에밝은전망을제시하고있다 ) 제대혈은행 제대혈이난치성혈액질환이나유전성질환치료를위한조혈모세포이식의중요한자원으로활용되고있다. 이러한과학적인발전으로제대혈은행의필요성은꾸준히제기되고있는반면에, 제대혈이세포치료제의중요한자원으로도활용될수있다는이론적배경을근거로해서가족제대혈은행과기증제대혈은행의역할이나필요성에관한논쟁이계속되고있는것도사실이다. 제대혈을채취하여보관될때까지의과정과제대혈은행의운영형태및발전방향을살펴본다. 1. 제대혈의채취및보관과정 제대혈을채취하기위해서는태반과탯줄이완전히만출된이후에분만과정과무관하게제3자에의하여채취되기도하지만, 신생아출산이이루어지고탯줄을절단한다음태반이만출되기이전에탯줄정맥에주사하여채혈백에채취하는방법이가장널리사용되고있다. 93) 이렇게채취하더라도산모나태아의건강에는아무런영향이없으며, 채취되는제대혈의양은평균 100mL 정도된다. 제왕절개산모의경우에도채취과정이나원칙은동일하게적용하고있다. 그러나채취량에있어서는제왕절개의경우보다정상분만의경우에더많이채취할수있는것으로알려져있다. 94) 제대혈을채취한다음에는적혈구와혈장부분을제거하고유핵세포만분리하기위한제대혈농축과정이필요하다. 이는최소한의용적으로장기간냉동보관가능하게하기위함이다. 제대혈농축을위해서는채취한제대혈에 Ficoll-Hypaque, Percoll, starch, methylcellulose, gelatin 등 ( 주로 hydroxyethyl starch) 을첨가하고원심분리를해서적혈구와혈장을제거한다음단핵구부분만농축하는방법을주로사용하고있다. 95) 제대혈처리과정은주로수동으로이루어져왔으나, 최근제대혈보관량이많은제대혈은행에서는간편하고안전한자동화시스템을이용하기도한다. 96) 제대혈농축과정이끝나고나면섭씨영하 196도의질소탱크에보관하면서장기간조혈모세포의생존율을보존하기위한과정이이루어진다. 즉, 냉동백에농축된제대혈과알부민이나혈장을섞고 25mL 정도의용량을유지한다음냉동보호제인 dimethylsulfoxide

8 188 Korean J Hematol Vol. 42, No. 3, September, 2007 (DMSO) 를첨가한다. DMSO 첨가이후에는냉동백을프로그램화냉동기에넣어서단계적으로온도를낮추어준다음, 질소탱크에장기간보관하게된다. 97) 2. 제대혈은행현황및관리시스템 제대혈은행에는아무런대가없이순수하게기증된제대혈을보관하는기증제대혈은행 ( 공여제대혈은행 ) 과보관하는제대혈제공자나그의가족들에게만한정적으로사용할수있도록계약에의해서위탁보관을하고있는가족제대혈은행의두가지형태가세계적으로운영되고있다. 제대혈은행은처음에는주로기증제대혈은행의형태로운영되기시작하였으나, 일부국가들에서는영리목적의가족제대혈은행이운영되기시작하면서보관제대혈의활용도및비용효과적인측면에서논란이지속되고있다. 이러한제대혈은행들의국내외운영형태와관리시스템에관하여알아본다. 1) 기증제대혈은행 : 제대혈은행은여러난치성질환환자의치료목적으로프랑스, 독일등서유럽에서시작이되었으며, 아무런대가없이순수하게기증받은건강한산모로부터의기증제대혈을냉동보관하고있다. 유럽에서의첫제대혈은행은 1995년 Milan (Italy) 과 Dusseldorf (Germany) 에설립되었고이어서 Group for the Collection and Expansion of Hematopoietic Cells (GRACE) 을만들었다. 이들은 1997년 3월 NetCORD 라는시스템을만들어서 Milan과 Dusseldorf 제대혈은행이같은시스템에서보관된제대혈을찾는시도를하였다. 이러한새로운시도로 1997, 1998년도에중복된검색비율이 2,953명중 16% 로감소하였다고한다. 이렇게시작된 NetCORD 시스템에는 2007년현재전세계적으로 23개도시제대혈은행들의데이터를중앙관리하는네트워크시스템을갖추고있으며, 여기에는엄격한품질기준에부합되는기증제대혈만 2007년 6 월현재 148,679개가등록되어있다 (Table 1). 31) 미국에서도첫제대혈이식이성공한이래 Cord Blood Transplantation Study (COBLT) 의계획에따라제대혈보관이이루어지기시작하였다. 미국의기증제대혈은행은 1993년에세계에서최초로설립되어가장큰규모로운영하고있는뉴욕제대혈은행이대표적이며, NetCORD 시스템에가입하여가장중추적인역할을담당하고있다. 다른기증제대혈은행들은 National Marrow Donor Program (NMDP) 에참여하는군 (12여개 ) 과참여하지않는군 (10여개 ) 으로나누어져일종의경쟁체제를유지하고있다. 하지만이들제대혈은행들은필요한환자들에게신속하고편리하게제대혈 을검색및공급해주기위해 Cord Blood Donor Foundation에서제대혈데이터를중앙화하여관리하고있다. 일본에서의기증제대혈은행은 1999년 8월전국각지역의독립된 9개의기증제대혈은행이일본제대혈은행네트워크 (Japan cord blood bank network, JCBBN) 를설립하였으며후생성에서재정지원을받고있다. JCBBN은전국각지의제대혈은행이공동으로 5년간 2만단위의기증제대혈을보관하는것을목표로하고, 제대혈이식에필요한 HLA 정보의관리및적합한제대혈의공개검색등이식이공평하고안전하게행해지기위한사업을실시하고있다. 또한, 제대혈의채취, 보관방법에대한표준화및감염에관한대책등보다안전한제대혈의보관과제공에대한사업도같이수행을하고있다. JCBBN에는 2006년 3월까지약 20,000 단위의제대혈을보유하고 2,300여건에달하는제대혈이식이시행되었다. 그러나미국과유사하게일본에서도동경대학교소재의동경제대혈은행만이 NetCORD 에가입하여국제적인활동을하고있다. 한편, 아시아권에서는한국, 일본, 중국, 대만, 태국, 베트남등이 2000년 AsiaCORD를구성하였다. 현재로서는 AsiaCORD라는조직이만들어지고사무소가동경에있지만 NetCORD와달리제대혈데이터가서로공유되어있지않기때문에, AsiaCORD에제대혈검색의뢰를하게되면동경제대혈은행에서먼저검색을한뒤, 각참가제대혈은행에재검색의뢰를하여결과를의료기관에통보해주는방식을취하고있다. 따라서아직까지는참가제대혈은행들끼리만정보를교환하며, 실질적으로환자들의치료에도움을주는시스템은갖추지못하고있다. 우리나라는 1997년삼성서울병원과가톨릭대학교에기증제대혈은행이설립된이래, 2007년현재순수한기증제대혈은행사업만을하고있는곳은네군데이다. 2002년에는부산경남제대혈은행이설립되어부산광역시의지원을받고운영중이며, 2005년에는서울특별시립보라매병원제대혈은행이서울특별시의지원을, 2007년에는대구파티마병원제대혈은행이대구광역시의지원을받기시작하였다. 그이외에도대학병원등과같은의료기관을중심으로자체적인예산으로운영되고있는기증제대혈은행이다섯곳, 기타민간제대혈은행에서회사의이미지개선혹은기업이윤의사회환원등의이유로가족제대혈은행프로그램과함께기증제대혈은행사업을운영해오고있다. 우리나라에서도각제대혈은행들의정보공유와환

9 이영호 : 제대혈 - 현황과전망 189 자및의료기관의제대혈활용의효율성을위하여 2001 년 6월에한국조혈모세포은행협회 (Korea Marrow Donor Program, KMDP) 를중심으로 3개제대혈은행이중앙제대혈데이터센터를설립하였다. 2005년 8월보건복지부에서제대혈은행표준업무지침을발표한이후부터는표준업무지침의기준에적합한기증제대혈만을대상으로 2006년 11월에 7개제대혈은행과협약을맺어 KMDP에한국제대혈네트워크 (KoreaCORD) 를구성하여운영해오고있다. KoreaCORD에서는 2007년 9월현재 10,704단위의제대혈데이터가등록되어있으며, 2001년부터 210례의비혈연제대혈이식이이루어졌다. 또한가톨릭조혈모세포은행과대구파티마병원제대혈은행이자료를공유하면서 2007년 9월현재 900 여단위를보관하고있으며, 1예의비혈연제대혈이식이이루어졌다. 2) 가족제대혈은행 : 난치성환자들의치료목적으로시작된제대혈은행은기증제대혈을보관하는목적으로시작이되었으나, 상업적목적으로민간제대혈은행들이미국에서부터생겨나기시작하였다. 미국의민간제대혈은행 (Private Bank) 은 1995년 Boston에 New England Cord Blood Bank가설립되기시작하면서최근 2007년까지 20여기관이존재한다. 제대혈의채취및처리를위한비용과매년저장을위한비용을부담하는대신제대혈의소유가아기의부모에게있으며, 가족구성원을위해이용된다는의미로가족제대혈은행 (Family Bank) 이라고부르기도한다. 채취비용은 $1,000 $1,500, 보관비용은매년 $100을부담하고있다. 98) 한편, 대부분의민간제대혈은행은 American Association of Blood Bank (AABB) 나 American Association of Tissue Bank (AATB) 에서인증을받고있다. 전세계적으로현재운영중인가족제대혈은행은북미에 36기관, 유럽에 14기관, 일본에 3기관등인데, 국내에만도 13기관이있다. 특히, 우리나라의경우에는외국과달리민간제대혈은행에서기증제대혈보다는상업적인목적으로가족제대혈의홍보를많이하였던관계로일반국민들은제대혈을보관하려면당연히가족제대혈용도로보관하는것으로알고있을정도이다. 이렇게보관된가족제대혈은 2007년 9월현재약 200,000단위에달하고있다. 물론기증제대혈의필요성에대한홍보부족의원인도있겠지만, 홍보이전에국가적인차원의기증제대혈보관시스템이준비가되어야한다는선결문제때문에자연스럽게가족제대혈은행이급속신장하게되었다. 이러한가족제대혈은행에보관된제대혈이다시활용되는경우를보면, 최근미국의한민간제대혈은행에서는 250,000단위의가족제대혈을보관하고있으며, 34명 (0.01%) 의환자에게치료로이용이되었다고하였다. 대부분은제대혈제공자의형제를위한치료로사용이되었다. 98) 국내의경우를보면 2006년 3월현재까지 6개제대혈은행에보관되어있는가족제대혈총 138,548단위중에서조혈모세포이식용으로불출된제대혈은 9예 (0.0006%) 에불과하였다. 99) 실제로가족제대혈은행에보관된제대혈의경우에는신생아자신이백혈병이나유전성질환에걸린경우에는사용할수없으며, 향후세포치료용도로사용될이론적잠재성은충분히있지만아직까지임상적인결론을내릴수없는실정이다. 뉴욕제대혈은행의 Rubinstein 박사에따르면기증제대혈의이용률은 30%, 가족제대혈의사용가능성은 3% 미만이므로가족제대혈은행무용론까지주장하고있다 (personal communication). 최근영국에서는민간제대혈은행에서가족제대혈프로그램의수익금전체로기증제대혈프로그램을운영하는새로운형태의기증-가족제대혈은행 (Public- Private Cord Blood Bank) 을세계최초로설립하였다고보고하고있다. 100) 제대혈관련정책 최근의학의발전으로제대혈을이용한난치병치료에많은진전을보이고있다. 이와같은과학의발전으로말미암아얼마전까지만해도버려지고있던제대혈을냉동보관했다가실제치료에이용하는제대혈은행들이생겨나기시작하였다. 이와같은제대혈이질병치료에효과적으로사용되기위해서는냉동보관되는제대혈에대한품질관리가우선되어야할것이며, 보다신속하고효율적으로이용하기위한제대혈정보네트워크구축이필수적이다. 또한, 제대혈을연구와임상에효율적으로사용하기위해서는인프라구축을위한국가적인차원에서의정책적인뒷받침이선행되어야할것이다. 이에대한대비책으로현재외국뿐만아니라우리나라에서는제대혈관리를위한국가적인차원의노력들이어디까지진행되어있는지알아보기로한다. 1. 품질관리체계 1) 외국 : 유럽이나미국등외국의경우에는제대혈은행들이자체적인품질관리프로그램을운영하기도

10 190 Korean J Hematol Vol. 42, No. 3, September, 2007 하지만, 객관적인품질관리인증을위하여자발적단체인 Foundation for the Accreditation of Cellular Therapy (FACT) 에서이를담당하고있다. 1996년에제대혈관련전문학회인 American Society of Blood and Marrow Transplant (ASBMT) 와 International Society for Cellular therapy (ISCT) 가공동으로 Foundation for the Accreditation of Hematopoietic Cell Therapy (FAHCT) 를설립하여 1998년부터인증심사를시작하였다. FAHCT는 2000년에 NetCORD와함께제대혈보관을위한국제표준지침을제정하였으며, 2002년에는 FACT로그명칭을바꾸게되었다. 2006년에는 Joint Accreditation Committee ISCT & EBMT (JACIE) 를구성하여 FACT-JACIE 표준지침을발표하였다. 즉, FACT는이와같은발전을해오면서미국과유럽의제대혈이식전문학회, 국제적세포치료학회와같은전문의료인들의동참을이끌어냄과동시에세계최대의제대혈은행네트워크와연계시스템을구축함으로써명실상부한세계적품질관리인증기관으로서자리잡게되었다. FACT는 Fig. 4와같은직제하에서운영되고있으며, FACT의운영위원회에는 ASBMT, ISCT, JACIE, NMDP가참여하고있으며, 표준지침의엄격한기준에의거하여제대혈의관리및인증심사를시행하고있다. 표준지침의내용으로는제대혈은행의질관리, 운영지침, 제대혈제공자관리및채취기준, 제대혈의농축, 냉동보관및공급등에관한지침을제시하고있다. 2007년 5월현재 FACT에이미인증심사를받은제대혈은행은 14기관, 심사신청을해놓은곳은 54기관에달하고있다. 101) 2) 국내 : 국내에서도제대혈의품질관리와제대혈은행의네트워크구축을위하여약 10년전부터일부대학병원들을중심으로제대혈의채취및분리방법의표준화, ) 냉동보관법, 105) 제대혈은행의운영방안 106) 등한국제대혈은행설립을위한많은연구들을진행 Fig. 4. The structure of organization of FACT. 하였으며, 제대혈은행네트워크구축을위한정책용역연구도 99) 시행하였다. 한편 2002년에는대한조혈모세포이식학회에서제대혈위원회를구성하여 FACT, AABB, 일본등의제대혈은행업무지침을근거로한제대혈은행표준업무지침을제정하고 2005년 8월에보건복지부를통하여공포하였다. 그러나국내에서는보건복지부의업무지침에의거하여각제대혈은행들이자체적으로제대혈의품질관리를하도록권유하고있는상태이며, 아직까지이에대한인증심사제도가정착되어있지않다. 그래서 2007년부터대한조혈모세포이식학회를중심으로국내제대혈은행들에대한객관적인인증심사제도를준비하고있는상태이다. 2. 기증제대혈은행운영을위한국가정책 1) 외국 : 미국의경우에는 2004년도에제대혈에관한법안을의회에서통과시키면서국가적인차원의기증제대혈은행운영을위하여 $10,000,000 ( 약 100억원 ) 의예산을집행하기로결정을하였다. 또한기증제대혈은행의관리는연방정부및주정부의법안에의거하여담당하고있으나, 국가전체적으로표준화되어있지않기때문에이를표준화된지침으로관리하기위한미국의학원의정책개발보고서를 2005년에발표하였다. 107) 그중에서중요한내용을살펴보면다음과같다. 즉, 국가적인기증제대혈은행의규모는일단 100,000 단위확보를목표로한다. 그리고, 제대혈이식의치료성적에대한임상결과들을지속적으로분석하면서, 제대혈위원회에서논의하여보관규모를점차늘려간다. 기증제대혈의관리를위하여정부차원의제대혈위원회를설치하고, 전국적인기증제대혈관리센터를설립하여제대혈이식의치료결과에대한데이터베이스를개발한다. 또한, 기증제대혈관리센터나제대혈위원회등의운영뿐만아니라기증제대혈을늘리기위한예산은국가에서지원한다. 일본에서도제대혈관리를위한관계법령이아직까지는정비되지않았으므로후생성산하에제대혈관리위원회와같은조직이없다. 그러나, 현재후생성에서는기증제대혈의채취, 검사, 보관및장비와인력등에관한일부의예산 ( 약 60 70%) 을지원해주고있으며, 제대혈이식을시행하는경우수혜자로부터제대혈제공에관한비용을받지않고전액정부에서부담하고있다. 2) 국내 : 우리나라에서는기증제대혈은행의운영을위해서광역지방자치단체에서일부지원을해주고있

11 이영호 : 제대혈 - 현황과전망 191 는것이전부이다. 이러한지원도일관성있는장기계획하에서이루어지는것이아니므로, 국가적인차원의정책을근거로해서전국적인제대혈은행의관리가이루어져야할것이다. 제대혈은행의지원과관리근거를마련하기위해서우선제대혈관련법안연구 108,109) 를근거로 2005년에제대혈관리법안을국회에제출해놓은상태이다. 제대혈관련법안에는제대혈의엄격한품질관리를위한법적근거와함께, 기증제대혈은행의국가관리및재정적지원에대한내용을주로담고있다. 110) 이러한법적근거를마련함과동시에, 제대혈관리에관한정책보고서 99) 를바탕으로정부차원의제대혈관리종합대책을마련하였다. 2006년마련한보건복지부의제대혈관리종합대책 ( 안 ) 은다음과같다. 우선, 중앙정부차원의제대혈관리위원회를신설해서제대혈관련제반문제를심의한다. 기증제대혈은행은채취지역을고려하여 3개권역별로구분하되, 수도권, 영남권, 충청 호남권역으로설정하는것이바람직하며, 막대한예산이소요되는신규기증제대혈은행의설립은최소화하고, 기존제대혈은행들중에서심사를통해지정하는방안을모색한다. 지정된기증제대혈은행에대해서는제대혈보관을위한인프라지원및보관비용을지원하되데이터및기증제대혈의사용권리는국가소유로한다. 일차적으로보관해야할전체기증제대혈의수는향후 5년간 5만단위확보를목표로연도별로예산확보를추진하되수요와공급을바탕으로재평가하기로한다. 제대혈정보관리체계측면에서는골수와제대혈의데이터관리는통합관리하는것이바람직하며, 보건복지부의생명지원팀, 암관리팀과 KONOS, 식품의약품안전청, KMDP 등관련기관간의역할에대한재설정과검토가필요하다. 결 제대혈은난치성혈액질환, 유전성질환등의치료에유용한자원으로활용되고있지만, 임상에서보다널리사용되기위해서는세포수의부족과생착지연등의문제점이해결되어야하며, 제대혈이식의보험급여기준확대나기증제대혈은행의활성화또한필수적이다. 기증제대혈은행의활성화를위해서는제대혈관리법이나제대혈관리시스템등국가차원의정책을하루빨리입안하고시행하는것이우선되어야할것이다. 론 참고문헌 1) Knudtzon S. In vitro growth of granulocytic colonies from circulating cells in human cord blood. Blood 1974;43: ) Gluckman E, Broxmeyer HA, Auerbach AD, et al. Hematopoetic reconstitution in a patient with Fanconi's anemia by means?of umbilical cord blood from an HLA-identical sibling. N Engl J Med 1989;321: ) Blackburn S. Placental, fetal, and transitional circulation revisited. J Perinat Neonatal Nurs 2006;20: )Caprioli A, Jaffredo T, Gautier R, Dubourg C, Dieterlen-Lièvre F. Blood-borne seeding by hematopoietic endothelial precursors from the allantois. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95: ) Caprioli A, Minko K, Drevon C, Eichmann A, Dieterlen-Lièvre F, Jaffredo T. Hemangioblast commitment in the avian allantois: cellular and molecular aspects. Dev Biol 2001;238: ) Keelan JA, Marvin KW, Sato TA, Coleman M, McCowan LM, Mitchell MD. Cytokine abundance in placental tissues: evidence of inflammatory activation in gestational membranes with term and preterm parturition. Am J Obstet Gynecol 1999;181: ) Kauma S, Huff T, Krystal G, Ryan J, Takacs P, Turner T. The expression of stem cell factor and its receptor, c-kit in human endometrium and placental tissues during pregnancy. J Clin Endocrinol Metab 1996;81: ) Kovach NL, Lin N, Yednock T, Harlan JM, Broudy VC. Stem cell factor modulates avidity of alpha 4 beta 1 and alpha 5 beta 1 integrins expressed on hematopoietic cell lines. Blood 1995;85: ) Lévesque JP, Leavesley DI, Niutta S, Vadas M, Simmons PJ. Cytokines increase human hemopoietic cell adhesiveness by activation of very late antigen (VLA)-4 and VLA-5 integrins. J Exp Med 1995;181: ) Lévesque JP, Haylock DN, Simmons PJ. Cytokine regulations of proliferation and cell adhesion are correlated events in human CD34+ hemopoietic progenitors. Blood 1996;88: ) Coulomb-L'Hermine A, Emilie D, Durand-Gasselin I, Galanaud P, Chaouat G. SDF-1 production by placental cells: a potent mechanism of inhibition of mother-to-fetus HIV transmission. AIDS Res Hum Retroviruses 2000;16:

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