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지헌 뇌
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1 병원약사회지 (2019), 제 36 권제 3 호 J. Kor. Soc. Health-syst. Pharm., Vol. 36, No.3, 335 ~ 343 (2019) Original Article 동종조혈모세포이식환자에서 Pentoxifylline의간정맥폐쇄성질환예방효과 김남희, 이소영, 김재송, 손은선 연세대학교의과대학세브란스병원약무국 Prevention of Hepatic Veno-Occlusive Disease with Pentoxifylline after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation Nam Hee Kim, So Young Lee, Jae Song Kim and Eun Sun Son Department of Pharmacy, Severance Hospital, Yon-sei University Health System, 50-1 Yonsei-ro, Seodaemun-gu, Seoul, 03722, Republic of Korea Background : Veno-occlusive disease (VOD) is a potentially devastating complication that can develop after hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). The incidence is higher for allogeneic than autologous HSCT. Previous studies on the prevention of VOD with pentoxifylline have limitations to apply for the present state due to the difference of VOD criteria. This study examines the effectiveness of pentoxifylline in preventing VOD according to current diagnostic criteria for a patient with allogeneic HSCT. Methods : Allogeneic HSCT recipients from 2013 to 2018 were selected for this retrospective analysis. Subjects were divided into three groups depending on pentoxifylline administration. The first and the second group took pentoxifylline for more than two weeks and for less than two weeks respectively, while the last group did not take it. The primary endpoints were the incidence rates of VOD. Secondary endpoints were hyperbilirubinemia ( 2 mg/dl), weight gain ( 5% of baseline), painful hepatomegaly, ascites, and taking VOD treatment (defibrotide) or liver function agent. 투고일자 ; 심사완료일자 ; 게재확정일자 교신저자손은선 Tel: sespharm@yuhs.ac

2 JKSHP, VOL.36, NO.3 (2019) Results : 210 patients were included. The incidence rate of VOD was 5.0% in the first group vs. 6.5% in the second group vs. 6.5% in the last group (p=0.779). There was no significantly difference in hyperbilirubinemia (p=0.844), weight gain (p=0.292), painful hepatomegaly (p=0.093), ascites (p=0.912), taking defibrotide (p=0.886), taking liver function agent (p=0.508). Conclusions : This study confirmed that there is no VOD prevention effect of pentoxifylline in patients with allogeneic HSCT. Further studies are needed to develop more effectiveness prophylactic approaches of VOD. [Key words] Pentoxifylline, Prophylaxis, VOD (Veno-Occlusive Disease), Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation 간정맥폐쇄성질환 (hepatic veno-occlusive disease, 이하 VOD) 은조혈모세포이식후발생하는합병증중의하나로황달, 통증을동반한간비대, 복수, 원인미상의체중증가등을특징으로한다. 중증의경우간신증후군, 다발성장기부전등을유발하며다발성장기부전이발생한경우사망률은약 80% 에이른다. 1) 조혈모세포이식후 21 일이내에주로발생하며, 이는전체발생률의약 80~85% 를차지한다. 1) VOD 발생률은골수파괴성항암요법 (myeloablative chemotherapy, 이하 MAC) 을시행한동종조혈모세포이식의경우약 10~15%, 자가조혈모세포이식의경우약 5% 미만이다. 1) Tumor necrosis factor-alpha ( 이하 TNF-α) 의높은농도가 VOD 의발생및정도에영향을준다는결과가발표된후, 2) 그농도를낮추는기전을가진 pentoxifylline (Trental, 이하 PTX) 의 VOD 예방에대한긍정적인효과를입증한연구가보고되었다. 3) PTX는염증을유발하는 cytokine의일종인 TNF-α와 interleukin-1을저해하는것으로알려져있고, 4),5) 약효가나타나기까지최소 2~4주가필요하다. 6),7) 그러나이후 PTX의 VOD 예방효과에대한유의성을입증하지못한논문들이추가로발표되었다. 8)-12) 해당연구들중일부는 VOD 발생위험이상대적으로적은자가이식환자를포함한연구 8) 와 HLA-완전일치 (Human leukocyte antigen, 이하 HLA) 공여자로부터이식받은환자만을대상으로한연구였다. 12) 2013년 BCSH/BSBMT (British Committee for Standards in Haematology/British Society of Blood and Marrow Transplantation) 가이드라인에서는 VOD의예방약제로 ursodeoxycholic acid (Ursa, 이하 UDCA) 와 defibrotide (Defitelio ) 를권고하고있으며, 13) 2016년 EBMT (European Group for Blood and Marrow Transplantation, 이하 EBMT) 에서는 VOD 예방및치료효과를증명한 defibrotide 만을제시하고있다. 1) 하지만현재까지효과적인 VOD 예방법이정립되어있지않고, 미국 Food and Drug Administration ( 이하 FDA) 및한국식품의약품안전처 (Ministry of Food and Drug Safety, 이하 MFDS) 에서 VOD 예방목적으로허가를받은약제가없으므로, 현재사용하고있는예방약제인 PTX의임상적유효성에대한논의가필요한시점이다. PTX의 VOD 예방효과에대한이전연구들에는몇가지한계점이있다. VOD 발생위험이높은동종조혈모세포이식환자만을대상으로시행한연구가아니었고, 3),8)-10),14) VOD 예방효과가연구의주목적이아닌연구들도포함되었으며, 3),8)-11) 현재사용하고있는진단기준 (EBMT, 2016) 과다른기준을적용하였다. 3),8)-12) 또한 PTX의투여기간및용량, 함께투여된약제가달랐던점까지고려해볼때, 3),9),11),14) 현재 PTX의투여적절성에대해추가적인연구가필요한상황이다. 이에본연구에서는 VOD 발생위험이상대적으로높은동종조혈모세포이식환자만을대상으로현재의 VOD 진단기준을

3 김남희 : 동종조혈모세포이식환자에서 Pentoxifylline 의간정맥폐쇄성질환예방효과 Table 1 EBMT* criteria for VOD diagnosis in adults, ) Classical VOD in the first 21 days after HSCT Late onset VOD 2 days after HSCT Bilirubin 2 mg/dl and two of the following criteria must be present - Painful hepatomegaly - Weight gain 5% - Ascites Classical VOD beyond day 21 Or Histologically proven VOD Or Two of more of the following criteria must be present - Bilirubin 2 mg/dl - Painful hepatomegaly - Weight gain 5% - Ascites And hemodynamical or/and ultrasound evidence of VOD *EBMT; European Group for Blood and Marrow Transplantation VOD; Veno-occlusive disease HSCT; Hematopoietic stem cell transplantation 적용하여 PTX의 VOD 예방효과를평가해보고자한다. 연구방법 1. 대상환자 1) 선정기준 2013년 7월 1일부터 2018년 6월 30일까지동종조혈모세포이식을받은만 19 세이상의환자를대상으로연구를진행하였다. 2) 제외기준 PTX를 VOD 예방목적이아닌다른목적으로복용한환자와 VOD 치료제인 defibrotide를 VOD 예방목적으로투여한환자, heparin과 UDCA를투여하지않은환자는제외하였다. 2. 방법한상급종합병원에서는이식전 1주부터이식후 2주까지 VOD 예방목적으로 heparin (100 unit/kg/day) 과 UDCA (300 mg/day) 를투여하고있으며, PTX (1,600 mg/day) 를병용하거나 PTX 없이투여한다. PTX의약효발현기간이 2~4주인점을감안하여최소 2주이 상복용할것을권장함에따라, 6) 본연구에서는 PTX 2 주이상복용군을시험군으로, PTX 미복용군을대조군으로선정하였고 2주미만 PTX 복용군도별도의대조군으로분류하였다. 즉, 본연구는 PTX 복용군, 미복용군, 2주미만복용군세군으로나누어비교분석하였다. 관찰기간은 VOD가 21 일이내주로발생한다는결과에근거하여이식후 21 일까지로설정하였다. 1) 1차평가지표인 VOD 발생률은 EBMT 간정맥폐쇄병진단기준 (2016년제정 ) 1) 에부합하는기준으로정의하였다 (Table 1). 2차평가지표또한 EBMT criteria 1) 에포함된항목인체중, total bilirubin ( 이하 T.bil), 통증을동반한간비대및복수발생여부로설정하였고, VOD 및관련인자의치료항목을 defibrotide와간기능개선제의투여여부를통해간접적으로평가하였다. 평가에사용한간기능개선제는 flavine adenine dinucleotide sodium, liver extract, carnitine orotated, riboflavin, cyanocobalamin, pyridoxine hydrochloride, milk thistle 등으로구성된복합제 (Adelavin inj, Godex cap, Legalon cap ) 로써실제이식후간수치상승에대해감소목적으로투여하였는지여부를함께확인하였다. 추가적으로기존의연구들에서언급하고있는 VOD 위험인자들이 1) 동종조혈모세포이식환자만을대상으로한본연구에도적용이되는지분석하고자하였다. 본연구에서는이식전간기능장애가있었던경우, 이식전 conditioning chemotherapy로 busulfan ( 이

4 JKSHP, VOL.36, NO.3 (2019) * HSCT; Hematopoietic stem cell transplantation PTX; Pentoxifylline VOD; Veno-occlusive disease UDCA; Ursodeoxycholic acid Fig. 1 Flow chart of study population selection 하 Bu) 과 cyclophosphamide ( 이하 Cy) 을동시투여한경우, 비혈연간동종이식을받은경우, HLA-mismatched를위험인자로지정하여 VOD 발생과의연관성을분석하였다. 간기능장애는해당연구기관에서제시하고있는기준 (AST IU/L, ALT IU/L, T.bil mg/dl) 이상인경우와, 분류기준 1) 에따라이식전간기능개선제를복용하고있었던환자로정의하였다. 본연구는연세대학교세브란스병원의기관윤리위원회 (Institutional Review Board, IRB) 의승인하에시행되었으며, 후향적으로연구대상자의전자의무기록을검토하여자료를수집하였다 (IRB number: ). 3. 통계분석 Microsoft Office Excel 2016과 IBM SPSS Statistics ver 24.0 (IBM CO., Armonk, NY, USA) 을이용하여자료를분석하였다. 연속형변수는일원배치분산분석법 (One-way ANOVA), 명목형변수는선형대 선형결합 (Linear by linear association) 으로비교분석하였고, 위험인자에대해서는로지스틱회귀분석 (Logistic regression analysis) 을시행하였다. P- value가 0.05 미만인경우통계적유의성이있다고평가하였다. 연구결과 1. 대상환자의특성 2013년 7월 1일부터 2018년 6월 30일까지동종조혈모세포이식을받은성인환자는총 224명이었다. 이중 PTX를 VOD 예방목적이아닌다른목적으로복용한환자 (2명), VOD 치료제인 defibrotide를 VOD 예방목적으로투여한환자 (7명), heparin과 UDCA를투여하지않은환자 (5명) 등총 14 명이제외되어총 210 명의환자를분석하였다 (Fig. 1). 210명의환자중 PTX를 2주이상복용한환자는 40 명 (19.1%), 2주미만복용한환자는 124명 (59.0%), 복용하지않은환자는 46명 (21.9%) 이었다. 나이 (p=0.725),

5 김남희 : 동종조혈모세포이식환자에서 Pentoxifylline 의간정맥폐쇄성질환예방효과 성별 (p=0.100), 질환 (p=0.785), 이식종류 (p=0.874), 이식공여자 (p=0.242), MAC 시행 (p=0.715), HLA 일치여부 (p=0.238) 는세군간통계적으로유의한차이를보이지않았다. 이식전간기능장애가있었던환자의비율은 PTX 2주이상복용군에서 16명 (40.0%), 2주미만복용군에서 53명 (42.7%), 미복용군에서 35명 (76.1%) 로유의한차이를보였다 (p=0.001). 2주이상복용군은 PTX를 21.25±5.4일, 2주미만복용군은 5.37±3.3일동안복용하였다. UDCA는 2주이상복용군에서 22.83±10.0일, 2주미만복용군에서 ±11.1일, 미복용군에서 17.04±12.1일동안복용하였으며세군간통계적으로유의한차이는없었다 (p= 0.280, Table 2). (10.9%) 으로세군이모두비슷하였다 (p=0.886). 간기능개선제투여도각각 23명 (57.5%) vs 93명 (75.0%) vs 30명 (65.2%) 으로나타나세군간유의한차이를보이지않았다 (p=0.508)(fig. 2). 3. VOD 발생위험인자분석 VOD 발생을증가시킬수있는위험인자를분석한결과, 이식전간기능장애가있었던경우 (p=0.661), Bu+Cy 동시투여 (p=0.952), HLA-불일치 (p=0.805), 비혈연간이식 (p=0.444) 중 VOD 발생위험을증가시킨통계적으로유의한위험인자는존재하지않았다 (Table 3). 2. VOD 발생률및관련인자 고찰 1) 1차지표 : VOD 발생률 VOD 발생률은 PTX 2주이상복용군에서 2명 (5.0%), 2주미만복용군에서 8명 (6.5%), 미복용군에서 3명 (6.5 %) 으로세군간유의한차이가없었다 (p=0.779, Fig. 2). 2) 2차지표 : VOD 관련인자 PTX 복용군은체중증가 ( 기저치대비 5% 초과 ) 된환자의비율이미복용군에비해더적었다. PTX 2주이상복용군, 2주미만복용군, 미복용군에서체중증가는각각 14명 (35.0%), 44명 (35.5%), 21명 (45.7%) 로나타났다 (p=0.292). 간비대는 PTX 2주이상복용군에서한명도발생하지않았고, 2주미만복용군은 4명 (3.2%), 미복용군은 3명 (6.5%) 로발생하였으나통계적으로유의하지는않았다 (p=0.093). 반면, T.bil이 2 mg/dl 이상으로상승한환자비율은각각 7명 (17.5%) vs 28명 (22.6%) vs 9명 (19.6%) 이었으나군간차이는없었다 (p=0.844). 또한복수발생비율은각각 1명 (2.5%) vs 4명 (3.2%) vs 1명 (2.2%) 으로나타났으며역시세군간유의미한차이는없었다 (p=0.912)(fig. 2). 이식후 VOD 치료목적으로 defibrotide를투여한환자의비율은각각 4명 (10.0%) vs 12명 (9.7%) vs 5명 VOD는조혈모세포이식환자에게치명적인결과를초래할수있는이식후합병증중하나이나, VOD 예방을위해 FDA 허가를받은약제가없는상황이다. 본연구는현재사용하고있는 PTX의임상적유효성에대해평가하였으나, VOD 발생률로살펴본 PTX의 VOD 예방효과는통계적으로유의하지않음을확인하였다. VOD 발생률뿐만아니라 VOD 경과사항을관찰할수있는 2차지표 ( 체중증가, 간비대, 복수발생, T.bil 증가, 간기능개선제및 defibrotide 복용 ) 에대해서도유의한값을나타내는항목은없었다. 이에대한추가적인분석을위해 PTX의효과를증명했거나증명하지못했던선행연구와본연구를 PTX의 VOD 예방효과측면에서각각비교해보았다. Bianco JA 등은조혈모세포이식후독성예방을위한 PTX의투여용량을결정하고예방효과를평가하여 VOD 발생률에대해통계적으로유의한결과를얻었다. 3) 앞선선행연구에서결정된용량은본연구의투여용량과동일하였고, 동종조혈모세포이식환자가약 96.7% 를차지하며대상환자의특성도본연구와유사하였으나, 본연구는 Bianco JA 등의연구와다른결과를얻었다. 본연구에서는 PTX를이식전 7일부터이식후 14 일시점까지투여하였고이식당일부터이식후 21일까지 VOD 발생률을평가하였지만, Bianco JA 등의경우 PTX를이식전 10 일부터이식후 100일

6 JKSHP, VOL.36, NO.3 (2019) Table 2 Baseline characteristics of the patients included in the analysis (n=210) Characteristics PTX 2 weeks (n=40) PTX 2 weeks (n=124) No PTX (n=46) P-value Age, years (Mean±SD) 43.7± ± ± Gender, n (%) Male 27(67.5) 63(50.8) 21(45.7) Female 13(32.5) 61(49.2) 25(54.3) Diagnosis, n (%) Leukemia 29(72.5) 87(70.2) 34(74.0) Lymphoma 4(10.0) 10(8.1) 6(13.0) MM* 2(5.0) 2(1.6) 0(0.0) Others 5(12.5) 25(20.1) 6(13.0) Type of graft, n (%) BMT 2(5.0) 8(6.5) 2(4.3) PBSCT 38(95.0) 116(93.5) 44(95.7) Donor, n (%) Related 35(87.5) 91(73.4) 35(76.1) Unrelated 5(12.5) 33(26.6) 11(23.9) MAC, n (%) 11(27.5) 56(45.2) 15(32.6) Hepatic dysfunction, n (%) Yes 16(40.0) 53(42.7) 35(76.1) No 24(60.0) 71(57.3) 11(23.9) HLA type Full matched 19(47.5) 81(65.3) 28(60.9) Mismatched 21(52.5) 43(34.7) 18(39.1) Duration of UDCA, day (Mean±SD) Duration of PTX, day (Mean±SD) 22.83± ± ± ± ± * MM; Multiple myeloma. Myelodysplastic syndrome, Aplastic Anemia, myelofibrosis, Hemophagocytic lymphohistiocytosis. BMT; Bone Marrow Transplantation. PBSCT; Peripheral Blood Stem Cell Transplantation. MAC; Myeloablative conditioning regimen (Busulfan + Cyclophosphamide). Patients with AST 34.0 IU/L, ALT 46.0 IU/L, T.bil 1.8 mg/dl or who had taken the liver function agent before transplantation HLA: Human leukocyte antigen; UDCA: Ursodeoxycholic acid; PTX: Pentoxifylline

7 김남희 : 동종조혈모세포이식환자에서 Pentoxifylline 의간정맥폐쇄성질환예방효과 * Wt; Weight T.bil; Total bilirubin Fig. 2 VOD incidence and related factors Table 3 Risk factors Variables Adjusted OR* (95% CI) P-value Hepatic dysfunction ( ) Bu+Cy ( ) HLA mismatched ( ) Unrelated donor ( ) * OR; Odds ratio Patients with AST 34.0 IU/L, ALT 46.0 IU/L, T.bil 1.8 mg/dl or who had taken the liver function agent before transplantation Bu+Cy; Busulfan + Cyclophosphamide 까지투여하고해당투여기간동안 VOD를평가하였으므로, PTX 예방효과를장기적으로분석하였다는점이본연구와달랐다. 하지만현재의 VOD 진단기준인 21 일전후를구분하지않아 21일이내의 VOD 발생률에대해본연구와정확한비교가불가능했다. 또한 VOD 발생시기를제시하고있지않으므로 PTX 장기복용시의 VOD 예방효과에대해서도명확한확인이불가능했다. VOD 진단기준에있어서도 Bianco JA 등은 hyperbilirubinemia 항목을본연구 (2 mg/dl 이상 ) 보다더엄격한기준 (3 mg/dl 이상 ) 으로설정하였고, 간비대발생과체중증가는본연구 ( 통증을동반한간비대, 기저치대비체중증가 5% 초과 ) 보다더완화된기준 ( 간비대를동반하거나동반하지않는우상복부 통증에대한분석, 기저치대비체중증가 2.5% 초과 ) 을적용하였다는차이가있다. 이러한차이점들로인해본연구와대상환자의특성은유사하였으나상반된결과를얻은것으로추정된다. PTX의 VOD 예방효과를증명하지못했던 Attal M 등은본연구와 PTX 투여용량및 VOD 분석항목, 기준수치가동일하였으나 VOD 평가기준이달랐다. 8) 본연구는 hyperbilirubinemia를필수충족항목으로설정하여체중증가, 복수, 통증을동반한간비대중두가지이상만족시에 VOD가발생한것으로평가한것에비해, 이연구는해당항목을모두충족한경우에만 VOD 발생으로정의하였다. 또한통증을동반한간비대평가의경우에도우상복부통증만분석하였다는차

8 JKSHP, VOL.36, NO.3 (2019) 이점이있다. VOD 로인한복부통증및간기능장애는명확히구분이어려워간비대, 비장비대, 쓸개벽농밀화, 복수, 간문맥혈류장애등이언급되고있지만, 15),16) 이러한증상들은주로질병발생후기에나타나기때문에초기진단을위한기준으로는적합하지않다. 1) EBMT 2016에서는통증의위치를한정하지않았기때문에, 본연구에서도우상복부뿐만아니라좌상및하부통증도모두포함하여평가하였다. Attal M 등의대상환자는자가조혈모세포이식환자가더많았으며, 본연구에비해서 VOD 발생위험이적은환자를대상으로장기간 PTX를투여하였음에도불구하고 PTX가 VOD 발생위험을낮추지못한것으로나타나본연구결과와동일한결론을얻었다. 그러나 PTX를이식전항암화학요법시작일부터이식후 100일시점까지장기적으로투여하였기때문에 21일기간내의 VOD 발생률에대해본연구와비교는불가능하였다. VOD 발생과연관된위험인자는연구마다다르게제시되고있다. 1),17) 대상환자선정기준, VOD 예방법, 이식전후보조요법등에따라상이한결과를보이고있으며, 본연구에서도로지스틱회귀분석으로위험인자를분석하였다. 위험인자중이식전간기능장애를가진환자군은해당연구기관의기준 (AST IU/L, ALT IU/L, T.bil mg/dl) 을적용하였으며, 간기능지표가정상이더라도간기능개선제를투여하고있었던경우도간기능장애환자군으로포함하여이식전간기능장애가있었던환자를좀더면밀하게분류하였다. 하지만결과적으로통계적으로유의한값은존재하지않았다. 이는관찰기간을 21 일이내로한정하였으므로그이후발생한환자는고려하지않았던점, 이식전시행받은전처치요법과질환의정도가달랐던점도원인으로생각해볼수있다. VOD는관련증상이명확하지않아진단에어려움이있고, 예방방법에대해서도연구가지속적으로진행중이다. 그러나그중에서여전히예방약제로사용되고있는 PTX는최근에연구가이루어지지않았다. 따라서본연구는 PTX의 VOD 예방효과에대한임상적유효성을현재의진단기준에맞춰분석한국내첫연구로써의의를가진다. 또한최소약효발현기간인 2 주를고려하여분석한연구라는점에서도의의가있다. 하지만한단일기관에서시행하여전체임상현황을반 영하지못하였고, 전자의무기록에의존한후향적분석으로기록누락가능성을배제할수없다는한계점이존재한다. 또한대상약제의최소약효발현기간을고려하였으나, 실제 2주이상복용한환자가적었던점과관찰기간이 21일이내로한정되었던점등의한계점이있다. 따라서앞으로이러한한계점을보완할다기관연구진행이필요하다. 결론본연구는이식전 PTX 투약으로인한 VOD 예방효과를분석해보고자하였다. VOD 발생률및관련인자를분석한결과 PTX의 VOD 예방효과는유의하지않았다. VOD 발생위험인자를가진환자군에서도 PTX 의예방효과는통계적으로유의하지않았다. 본연구가 VOD 예방을위한지침마련에기초자료로사용되길기대하며향후본연구를바탕으로장기간관찰기간으로계획한다기관연구진행이필요하다. 참고문헌 1) Mohty M, Malard F, Abecassis M et al. Revised diagnosis and severity criteria for sinusoidal obstruction syndrome/venoocclusive disease in adult patients: a new classification from the European Society for Blood and Marrow Transplantation. Bone Marrow Transplant. 2016;51(7): ) Holler E, Kolb HJ, Moller A et al. Increased serum levels of tumor necrosis factor alpha precede major complications of bone marrow transplantation. Blood. 1990;75(4): ) Bianco JA, Appelbaum FR, Nemunaitis J et al. Phase I-II trial of pentoxifylline for the prevention of transplant-related toxicities following bone marrow transplantation. Blood. 1991;78(5): ) Tilg H, Eibl B, Pichl M et al. Immune response modulation by pentoxifylline in vitro. Transplantation. 1993;56(1):

9 김남희 : 동종조혈모세포이식환자에서 Pentoxifylline 의간정맥폐쇄성질환예방효과 5) Strieter RM, Remick DG, Ward PA et al. Cellular and molecular regulation of tumor necrosis factor-alpha production by pentoxifylline. Biochem Biophys Res Commun. 1988;155(3): ) Harold R. Dettelbach P, FCP, Domingo M et al. Clinical Pharmacology of Pentoxifylline With Special Reference to Its Hemorrheologic Effect for the Treatment of Intermittent Claudication. The Journal of Clinical Pharmacology. 1985;25(1): ) Reich T, Cutler BC, Lee BY et al. Pentoxifylline in the Treatment of Intermittent Claudication of the Lower Limbs. Angiology. 1984;35(7): ) Attal M, Huguet F, Rubie H et al. Prevention of regimen-related toxicities after bone marrow transplantation by pentoxifylline: a prospective, randomized trial. Blood. 1993;82(3): ) Clift RA, Bianco JA, Appelbaum FR et al. A randomized controlled trial of pentoxifylline for the prevention of regimen-related toxicities in patients undergoing allogeneic marrow transplantation. Blood. 1993;82(7): ) Ferra C, de Sanjose S, Lastra CF et al. Pentoxifylline, ciprofloxacin and prednisone failed to prevent transplant-related toxicities in bone marrow transplant recipients and were associated with an increased incidence of infectious complications. Bone Marrow Transplant. 1997;20(12): ) Kalhs P, Lechner K, Stockschlader M et al. Pentoxifylline did not prevent transplantrelated toxicity in 31 consecutive allogeneic bone marrow transplant recipients. Blood. 1992;80(10): ) Lee S. Hepatic Veno-occlusive disease after allogeneic bone marrow transplantation in patients with leukemia : risk factors and therapeutic effect of recombinant human tissue plasminogen activator. Ewha Med. 1999;22(2): ) Dignan FL, Wynn RF, Hadzic N et al. BCSH/BSBMT guideline: diagnosis and management of veno-occlusive disease (sinusoidal obstruction syndrome) following haematopoietic stem cell transplantation. Br J Haematol. 2013;163(4): ) Parikh PM, Advani SH, Nadkarni JS et al. Serum tumor necrosis factor for monitoring response of hepatic veno-occlusive disease to pentoxiphyllin-a case report. Cancer Invest. 1997;15(4): ) Lassau N, Leclere J, Auperin A et al. Hepatic veno-occlusive disease after myeloablative treatment and bone marrow transplantation: value of gray-scale and Doppler US in 100 patients. Radiology. 1997;204(2): ) Mahgerefteh SY, Sosna J, Bogot N et al. Radiologic imaging and intervention for gastrointestinal and hepatic complications of hematopoietic stem cell transplantation. Radiology. 2011;258(3): ) Mohty M, Malard F, Abecassis M et al. Sinusoidal obstruction syndrome/venoocclusive disease: current situation and perspectives-a position statement from the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Bone Marrow Transplant. 2015;50(6):

한국성인에서초기황반변성질환과 연관된위험요인연구

한국성인에서초기황반변성질환과 연관된위험요인연구 한국성인에서초기황반변성질환과 연관된위험요인연구 - - i - - i - - ii - - iii - - iv - χ - v - - vi - - 1 - - 2 - - 3 - - 4 - 그림 1. 연구대상자선정도표 - 5 - - 6 - - 7 - - 8 - 그림 2. 연구의틀 χ - 9 - - 10 - - 11 -