pissn: eissn: Allergy Asthma Respir Dis 2(4): , September REVIEW 즉시형식품알레르기치

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한비 이
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1 pissn: eissn: (4): , September REVIEW 즉시형식품알레르기치료를위한경구면역치료 이수영 1,2 1 아주대학교의과대학소아청소년과, 2 수원시환경성질환아토피센터 Oral immunotherapy for the treatment of immediate type food allergy Sooyoung Lee 1,2 1 Department of Pediatrics, Ajou University School of Medicine, Suwon; 2 Suwon Center for Environmental Disease and Atopy, Suwon, Korea Food allergies continue to increase exponentially and therapies that can modify the natural course of disease is a recent top priority of the research. IgE-mediated food allergy represents both a promising and an intriguing disease of application for allergen specific immunotherapy. In particular, oral immunotherapy (OIT) may offer a novel effective therapeutic modality for persistent and severe forms of food allergies. In such patients, avoidance of the causative foods only may be insufficient because of the risk of unplanned exposure to causative foods. In patients with cow s milk, hen s egg, and peanut allergies, several recently published studies, including meta-analysis, confirmed the overall benefit of OIT. However, the definitive evidence of efficacy and safety with long-term therapeutic or disease-modifying effects is limited. In current protocols, entry indications, and initial-escalating-maintenance doses, the form of antigens, durations, and follow-up periods await to be standardized. Most of the clinical trials of OIT demonstrate effective desensitization, but the ability for inducing long-term tolerance remains to be improved, and the ratio of risks versus benefits of OIT should be considered in detail. The ultimate goal is extending OIT to primary care practice, but at this time, OIT remains within the purview of allergy specialists in terms of associated risk-benefit ratios, related safety, and long-term tolerance induction. (Allergy Asthma Respir Dis 2014;2: ) Keywords: Food allergy, Oral immunotherpay, Safety, Tolerance 서론식품알레르기의병인과면역관용의획득, 근본적인치료법등최근들어식품알레르기에대한연구들이많이진행되어많은도움을주고있지만, 원인으로확인된식품을제한하는것외에는식품알레르기치료를위한근본적이고확실한치료법은아직개발되지못한실정이다. 1,2) 현재로서가장확실한예방및치료법인식품제거식이는철저하고광범위한제한이필요하고우발적인노출에의한증상유발이가능하며, 식품유발성아나필락시스환자에서발생하는사망의 40% 100% 가다양한경로의외부식품섭취에기인한다. 3-5) 따라서아나필락시스등의심각한식품알레르기의치료를위한보다효과적이고적절한치료법의개발이필요한실정이며최근원인식품에대한면역관용을유도할목적으로시행되는경구 면역치료법개발연구가활발하게진행되고있다. 경구면역치료는 1908년심한난백알레르기증상을보이는소아에서처음보고 6) 되었으나별진전이없던중약 100년이지난최근에주로난백, 우유, 땅콩에대한비교적정리된경구면역치료연구들이보고되었다. 7-26) 그러나현재까지는치료프로토콜과항원의표준화, 대상환자선정의애매함, 빈번하고예측불가능한부작용의발생, 치료효과판정의다양성, 면역관용획득에대한근거부족등식품알레르기치료를위한경구면역치료법개발에는여전히풀어야할문제가많다. 1,2,27,28) 이에본종설에서는 IgE 매개성식품알레르기의근본적인치료를위한경구면역치료의방법, 기전, 대상, 효과, 부작용등에대하여전반적으로알아보고자하며향후심각한식품알레르기환자의치료를위해임상에활용될수있기를기대하며정리해보고자한다. Correspondence to: Sooyoung Lee Department of Pediatrics, Ajou University School of Medicine, 206 World cup-ro, Yeongtong-gu, Suwon , Korea Tel: , Fax: , jsjs87@ajou.ac.kr Received: September 3, 2014 Revised: September 14, 2014 Accepted: September 14, The Korean Academy of Pediatric Allergy and Respiratory Disease The Korean Academy of Asthma, Allergy and Clinical Immunology This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (

2 Lee SY Oral immunotherapy for food allergy 본론 1. 탈감작 (desensitization) 과면역관용 (tolerance) 식이단백에대한정상적인장관면역계 (gut-associated lymphoid tissues, GALT) 의반응은경구면역관용 (oral tolerance, OT) 유도이며 OT는 1911년 Wells와 Osbone 29) 에의하여실험동물에서처음증명되었다. 실험동물에서는고용량의식이단백의경구투여에의하여항원특이 T 세포에서무반응 (anergy) 혹은클론결손 (clonal deletion) 이일어남으로써면역관용이유도되며, 이경우 T 세포는특이적항원에노출되어도클론이팽창하지못하거나, 팽창하더라도다양한사이토카인을분비하는대신제한적으로 interleukin 10 혹은 transforming growth factor (TGF) 만을분비하는조절세포만이활성화된다. 30,31) 한편저용량의식이단백이반복적으로경구투여되면면역억제기능을지닌항원특이적조절 T 세포 (regulatory T-cell, Treg) 를유도한다. TGF-β-producing CD4+ T helper-3 세포 (Th3), 장관유래항원특이 CD4+CD25+ Foxp3+T 세포 (itreg) 가이에속하여이들은식이단백에대한경구면역관용유도에중요한역할을한다. 32,33) 식품알레르기환자에서장기간시행하는경구면역치료 (oral immunotherapy, OIT) 의치료효과는원인식품에대한면역관용이유도되었나하는것이중요하며, OIT의효과를제대로평가하기위해서는탈감작 (desensitization) 과면역관용 (tolerance) 에대한이해가필수적이다. 탈감작은일정한양의원인식품을지속적으로투여하고있는동안에경구유발시험을시행한경우증상이유발되지않는상태를말하며, 이는근본적인면역조절반응의변화없이비만세포나호중구등의세포의변화에의해가능하다. 따라서이상태에서는일정기간동안 OIT를중단한후다시경구유발시험을시행하면증상이유발되므로진정한의미의치료효과가있다고보기어렵다. 반면 OIT에의한면역관용은해당식품을일정기간이상동안섭취하지않은후에도경구유발시험에의하여증상이나타나지않는상태를말하며, 이는앞서언급한 Treg 혹은기타의 T 세포에의하여매개된고식적인경구면역관용의유도에기인하며 OIT를중단하고도최소한수개월이상이러한현상이유지될수있을것으로기대된다. 34) 그러나현재까지의연구들에의하면수년이상장기간의 OIT를시행한경우탈감작의성공률은대부분의연구에서 70% 이상에달하지만, 면역관용의획득은극히일부의연구를제외하고는 30% 전후에머물고있다 7,13,14,17,22,25,26) (Table 1). 따라서 OIT의효과를높이기위한프로토콜개발이필요하다. 2. 경구면역치료의대상식품알레르기의증상은즉각적이고생명을위협하는수준이거나질환이만성적이어서환자와가족의삶에큰영향을주는경우도있지만단순두드러기이거나, 구강알레르기증후군등다소생활 에불편은있지만증상이경미하고생명을위협하지않는질환도있다. 따라서 OIT는환자에게총체적으로이익인지를꼭따져서시행하여야한다. 특히생명을위협받지않는증상을지닌식품알레르기환자에서의 OIT는위험과이득의비를철저히고려하여시행하여야하며, 우유나계란에알레르기가있는영유아는자연적으로면역관용이잘일어나기때문에심한증상이있다하더라도 OIT를 3세이전에시작하지말고기다려보는것이타당하다 ) 따라서이러한이유들로 OIT는학술적으로는인정되고있지만임상에서는아직은치료법으로추천되고있지않다. 한편식품감작이증명된아토피피부염환자에서도스테로이드와피부관리로피부염이관리되고심각한즉시형반응이동반되지않는다면식이제한이별도움이안되며더욱이 OIT의시행은심사숙고하여야한다. 1) 따라서식품알레르기환자에서의 OIT 대상은 3세이상의즉시형식품알레르기환자중에서심각한증상을보이는경우고려해볼수있다고요약할수있겠다. 3. 경구면역치료의방법식품알레르기의치료를위한경구면역치료는 OIT, specific oral desensitization, specific oral tolerance induction 등으로불리고있으나흔히 OIT라고한다. 1908년심한증상을보이는난백알레르기환자에서 OIT가처음보고된이후 6) 약 100년이지나서 OIT가다시식품알레르기의근본적인치료법으로서재조명받게되었고, 최근 10년동안의미있는연구들이이루어졌는데소규모이기는하지만무작위대조연구와메타분석도이루어졌다. 17,38-41) 이들연구에서대상연령은주로 5세이상이며, OIT를시행한식품은우유, 계란, 땅콩, 일부견과류로국한되어있고, 프로토콜이매우다양하고항원의양과치료기간, OIT의성공여부를판단하는기준이다양하다. 이러한이유로 OIT는아직표준화작업이이루어져있지않고, 임상에직접적용하기보다는연구를위하여시행되고있는단계이지만, 최근아나필락시스등생명을위협하는식품알레르기가증가하고있으며더욱이자연소실비율이줄어들고있어서이러한환자들을위한근본적인치료법으로서 OIT에거는기대가커지고있다. 1,27,28) 일반적으로식품알레르기환자에서의 OIT는입원하여경구유발시험을시행하여증상유발역치를구한후이어서초반급속면역요법을시행하고, 증상없이먹을수있는최대용량을정하고, 해당용량을퇴원후집에서매일섭취하고유지하면서, 1 2주마다외래에방문하여용량을올리고집에서매일유지치료를하는방법으로진행된다. 그후일상에서 1회에섭취하는기본적인최대용량에도달하면동일용량으로수개월 -수년동안집에서매일섭취하도록하고, 재차유발시험을시행하여탈감작성공여부를확인한다. 7-24,38-42) 또한탈감작상태를넘어경구면역관용이유도되었는지를확인하기위해서최소한 2 4주이상유지치료를중단한후다 230

3 이수영 즉시형식품알레르기치료를위한경구면역치료 Table 1. Studies that have assessed for tolerance as an outcome after oral immunotherapy Reference Subject, protocol and result Allergen Tolerance rate Buchanan et al. 13) (2007) Open label, 1-16 세소아 7 명대상, 24 개월동안 OIT 를시행한후 DBPCFC 를시행. 모든환자에서 24 개월후탈감작성공. 그후 3-4 개월동안 OIT 를중지하고다시 OFC 시행한결과 2 명에서통과함. Vickery et al. 15) (2010) Open label, 3-13 세소아 8 명이 OIT 를시작하여 2 명은탈락하고 6 명은 mg 의난백으로유지치료를하면서 OIT 를완료함 (18-50 개월 ). 그후 1 달동안 OIT 를중지하고 DBPCFC 를시행하여 6 명모두통과함. Egg 2/7 (29%) Egg 6/8 (75%) Blumchen et al. 22) (2010) Open label, 세소아 23 명대상. OIT 전 DBPCFC 를시행한후 1 주동안급속초기 OIT 를시행. 그후 500 mg 의땅콩에도달할때 (0-20 주 ) 까지증량하고, 땅콩 500 mg 에도달하면 8 주동안유지치료. 그후 OIT 를 2 주중단한후 DBPCFC 시행. Peanut 14/23 (61%) Staden et al. 7) (2007) RCT, 우유혹은계란알레르기가확인된 세소아대상. OIT 은 25 명과제한식이군 20 명을대상으로무작위로나누어 개월동안치료함. OIT 군은유지치료완료후 2 달동안치료를중단하고 DBPCFC 를시행함. Egg, cow's milk 16/25 (64%) in OIT group vs. 7/20 (35%) in control group Burks et al. 17) (2012) RCT, 5-11 세소아 55 명대상. 40 명은 OIT 군, 15 명은위약대조군. 치료 22 개월째 OIT 군의 75% 가, 위약치료군의 0% 가 OFC 를통과함. 22 개월 OFC 를통과한 30 명중 29 명은 2 달동안 OIT 를중단하고 24 개월에다시 OFC 를시행하여이중 11 명이통과함. Egg 11/40 (28%) in OIT group vs. 0/15 (0%) in control group Keet et al. 25) (2012) RCT, Open label, 6-17 세소아 30 명대상, 초반 DBPCFC 후 SLIT 으로초반치료후 SLIT 유지치료군, 즉 SLIT/SLIT 군 (n=10, 7 mg) 과 SLIT/OITA 군 (n=10, 유지용량 2,000 mg), SLIT/OITB 군 (n=10, 유지용량 1,000 mg) 으로나누어최종 60 주때 OFC 시행한결과각각 1 명, 6 명, 8 명에서통과함. 통과한 15 명에서 1-6 주치료를중단하고 OFC 를시행한결과 SLIT/SLIT 1 명, SLIT/OITA 5 명, SLIT/OITB 3 명에서통과함. Cow's milk SLTI/SLIT (10%) vs. SLIT/OITB (30%) vs. SLIT/OITA (50%) Vickery et al. 26) (2014) Open label, 1-16 세소아 39 명대상, 하루 4,000 mg 의땅콩섭취를목표로증량하여유지치료시행하여최대 5 년동안 OIT 시행. 39 명중 15 명 (38.5%) 은부작용, 개인사정, 탈감작실패등의이유로탈락하였고, 24 명이최종치료목표를달성하였고, 이중 12 명 (50%) 이 4 주동안치료를중단하고 DBPCFC 를시행한결과통과함. Peanut 12/40 (50%) OIT, oral immunotherapy; DBPCFC, double blind placebo controlled food challenge; RCT, randomized controlled trial; OFC, oral food challenge; SLIT, sublingual immunotherapy: OITA, oral immunotherapy group A; OITB, oral immunotherapy group B. Reviewed and summarized from references 7,13,15,17,22,25,26. 시유발시험을시행해보는과정이필요하며, 면역관용이유도된경우만이진정한의미의 OIT의성공이라할수있다. 17,25-27) 다양한식품알레르기가있지만, 2014년현재까지도치료를위해 OIT를시도한경우는우유, 계란, 땅콩과일부의견과류, 밀가루에국한되어있으며, 대상환자의중증도, 연령, 초기용량, 증량방법, 결과의판정등은연구마다다양하다. 그러나목적, 개념및기본적인방법은동일하므로, 본고에서는이해를돕기위해우유알레르기치료를위한 OIT를예로들어실제적인방법들에대하여요약해보고자한다. 우유알레르기치료를위한 OIT는 1990년대말부터본격적으로연구되었다. 2004년에는 Meglio 등 24) 은매일 200 ml ( 단백량 6,700 mg) 의우유를증상없이마실수있는것을목표로 6개월의프로토콜로, 5 10세의 21명의소아를대상으로 OIT를시행하였다. 초기용량은 0.06 mg의우유단백으로시작하였고 21명중 3명은실패, 15명 (71.4%) 는 200 ml까지성공, 3명 (14.3%) 은 ml까지 무증상으로마실수있는부분적성공을보였다. 2008년에 Skripak 등 8) 은건조탈지분유를사용하여첫날우유단백 0.4 mg으로시작하여 30분마다양을 2배씩올려 50 mg ( 누적 98.7 mg) 까지올리는것을목표로입원하여초기급속면역요법을시행한후퇴원하여마지막용량으로집에서매일치료하면서 7 14일마다외래에방문하여 75, 100, 130, 170, 225, 295, 385, 500 mg ( 생우유기준 ml) 까지증량하고이때증상이없으면동일용량을 13주동안유지한후다시유발시험을시행하였다. 이때 2,540 mg 미만에서증상이유발되는경우는치료가실패한것으로판정하여다시우유를금식하도록하였다. 그러나이두연구는아나필락시스등의심한전신반응을보이는환자는배제하고시행되었다. 반면 2012년 Alvaro 등 42) 은 5 15세 44명의아나필락시스환자와 22명의기타즉시형알레르기환자를대상으로 OIT를시행하였다. 이연구에서는 Martorell 등 11) 이보고한프로토콜을이용하여, 첫날 1:100 으로희석한생우유를, 그리고둘째날은 1:10 으로희석한생우유를 1시간 231

4 Lee SY Oral immunotherapy for food allergy 간격으로증량하였고그후이어서희석하지않은 2.5 ml의생우유로시도하였다. 이후마지막용량으로집에서매일유지치료를하고 1주마다외래에서제시된프로토콜에의거하여증량하면서총 200 ml ( 우유단백 7,000 mg, 제품마다차이가있을수있음 ) 를목표로시행하였다. 경구면역치료 1 년후두군모두우유단백특이 IgE 항체와카제인특이 IgE 항체가의미있게감소하였고, 23 26주후두군모두최종용량에서각각 79.5% 와 72.7% 의환자에서탈감작에성공하였고 16% 와 27% 에서는중간용량에서부분적인탈감작에성공하였다. 저자의경우는아주대학교병원에서우유에의한아나필락시스로진단된 4세이상의환자 3명을대상으로 Martorell 등 11) 의방법중초기급속면역치료프로토콜을변형하여 OIT를시행하였다. 이중 2명의환자에서는초기급속면역치료단계에서 3일만에 4 ml 까지증량할수있었고, 퇴원후외래에서 12주 16주후에생우유 ml에도달하였으며현재각각 11개월과 12개월째하루 ml까지우유와우유가포함된다양한간식을증상없이섭취하고있다. 이중한명은유지치료를하는동안우유를먹고운동을하거나감기가걸린경우 2차례의아나필락시스를경험하여자가용에피네프린을사용하였다. 또다른 1명은입원하여초기급속치료과정에서 4일만에일반적인용량을상회하는 40 ml까지증량하여퇴원하였고, 다른 2명에비하여유지과정에서부작용도적었다. 한편우유 OIT의시행중장기간유지치료를시행하는과정에서매일최종용량 (200 ml) 의우유를섭취하는것이불가능하거나불편한경우를극복하고자 2013년 Pajno 등 43) 은유지치료에진입하고경구유발시험을통과한 32명의환자를대상으로매일섭취군과주 2회섭취군으로나누어 1년동안유지치료를시행하여비교하였다. 그결과각각 8명과 9명에서이상반응을경험하였는데이는모두천식등의기저질환과운동과연관된이상반응이었다. 따라서일단목표용량에도달하여유지치료를하는경우매일섭취하는것과주 2회간헐적으로섭취하는방법사이에효과와부작용면에서유의한차이가없음을확인하였다. 아주대학교병원에서 OIT를시행받고있는환자들의경우는되도록우유를 200 ml 매일먹도록교육하고있지만, 경우에따라서는우유대신상응하는간식 ( 치즈, 요플레, 케익등 ) 으로대치하여우유단백의양을계산하여섭취하도록허용하고있으며, 이에따른추가적인부작용은없었다. 계란알레르기 13-19) 와땅콩알레르기 20,22,23,26) 의경우도연구자들에따라프로토콜이다양하며본고에서는개별방법에대한설명은생략한다. 4. 우유, 계란, 땅콩을이용한경구면역치료의효과앞에서서술한바와같이현재까지보고된다양한 OIT 연구들을종합해보면여전히표준화된프로토콜이없고대상환자의연 령과수가제한적이며, 치료용량과기간이다양하고, 대조군을사용하지않은연구들도많아결론을도출하기어렵다. 그래도최근몇몇메타분석연구들과이중맹검위약대조군연구들에의하면 OIT는식품알레르기환자에서근본적인치료법으로서의가능성은인정받고있다 ) 현재까지주로연구된대상식품은우유, 계란, 땅콩이며이에대한가장믿을만한연구들을간단히알아보고자한다. 2012년 Cochrane meta-analysis 41) 에서는우유알레르기 OIT 관련 2,111개의보고들중에서최종적으로선별된 16개의보고들과연속된 5개의대조군임상연구 8-12) 를대상으로 OIT의효과에대하여메타분석을하였다. 총 196명의즉시형우유알레르기환자중 OIT를시행한경우는 106명이었고대조군은 90명이었다. OIT를시행받은환자의 62% 가 1일섭취량 (200 ml) 을성공적으로마실수있었고, 27% 는부분적성공 ( ml) 을한반면, 대조군에서는각각 8% 와 0% 의결과를보였다. 한편 OIT를진행하는동안 106 명중 97명이부작용을경험하였으나대부분국소반응이었고, 11 명중한명꼴로에피네프린이필요하였다. 보고자들은우유알레르기에서의 OIT 연구관련메타분석을시행한결과연구들이소규모이고근거가부족하고, 프로토콜이표준화되지못한점, 장기적인관용이이루어지지못한점등의이유로실제로임상에적용하기전에더많은연구가필요하다고결론지었다. Burks 등 17) 은 2012년 5 11세의 55명의계란알레르기소아를대상으로건조난백가루를이용하여 22개월동안대조군시험 ( 맹검시험은아님 ) 을시행한결과를보고하였다. 초기 40명은 OIT를시행받았고, 15명은대조군이었으며, 초반 dose-escalation, build-up, 그리고유지치료시기를거쳐 10개월과 22개월에각군에서동일하게난백가루를이용하여경구유발시험을시행하였다. 대조군에서는 10개월에시행한경구유발시험에서모두실패한반면, OIT군에서는 10개월에 55% 에서, 그리고 22개월에 75% 의환자가경구유발시험을성공적으로통과하였다. 더욱이 22개월후 4 6주동안유지치료를중단하고 24개월에시행한경구유발시험에서도 40명중 11 명 (28%) 이성공적으로통과하였고그후 36개월까지계란을안전하게섭취할수있었다. 따라서연구자들은난백알레르기환자에서 OIT에의하여상당부분의환자가탈감작이가능하며일부의환자에서는면역관용이유도됨을확인하였다. 계란알레르기환자에서의 OIT는조리하지않은난백을사용한프로토콜이대부분사용되고있지만 17-19) 최근 Sudo 등 44) 은고열 ( 베이킹 ) 로조리한계란을이용하여입원하지않고면역치료를시행하는프로토콜도소개하였다. 자연소실이어려울것으로판단되는계란알레르기환자 43명을대상으로, 30명은집에서 1주에 2 3회씩증상역치량의조리된계란으로치료한 OIT군, 13명은단순제한식이를한대조군으로하여 1년및 2년후유발시험을시행하였다. 결과적으로 1년후에는 OIT군 30명중 9명 (30%), 2년후에는 30명중 17명 (57%) 이 32 g 232

5 이수영 즉시형식품알레르기치료를위한경구면역치료 의계란을증상없이섭취할수있었고, 대조군에서는제거식이를한후 1년에 32 g의계란을섭취할수있었던환자는 0명이었다. 따라서연구자들은치료기간은길지만중증알레르기환자에서도부작용이거의없이효과를볼수있고, 집에서간헐적으로치료할수있는장점이있는새로운방법임을보고하였다. 본저자의경우도소량의삶은난백에증상을보이는환자를대상으로밀가루알레르기가없는경우난백이함유된베이킹빵을이용하여경구유발시험을시행한후무증상으로섭취할수있는최대용량으로 6개월이상집에서유지하도록부분적 OIT를시행하고있으나대조군과의비교분석은시행하지못하였다. 미국과유럽에서최근가장문제가되며자연관용이획득되기어려운땅콩알레르기는우유, 계란과더불어 OIT가필요한 3대중요대상질환이며, 특히아나필락시스등의심한증상을보이는환자에서비교적안전하게효과를본연구와대조군연구, 메타분석연구등의미있는연구들이이루어졌다 ,40) 이중 Varshney 등 23) 은땅콩가루와위약을이용하여이중맹검위약대조군연구를시행하였다. 대상은 1 16 세의소아환자였고, OIT군은 19명으로시작하여 3명은부작용으로탈락하였고, 대조군은 9명이었으며, 초기땅콩 OIT 용량은 0.1 mg이었다. OIT 시작 1년후에땅콩 20알에해당하는 5,000 mg의땅콩단백을증상없이섭취하는것을목표로경구유발시험을시행한결과 OIT군 16명은모두성공하였고대조군에서는유발시험역치의중앙값이 280 mg (0 1,900 mg) 으로한명도경구유발시험을통과하지못하였다. 치료효과가있는경우 Treg 의수, 땅콩특이 IgG와 IgG4가증가, 특이 IgE의일시적증가와피부반응도의감소를확인하였다. 한편땅콩특이 IgE 항체가 7 KU/L 이상인 1 16세의소아 39명을대상으로 OIT를시행한 Jones 등 21) 의연구에서는최종적으로 10명 (25%) 의환자가중도탈락하였고남은 29명중 27명이탈감작에성공하여 3,900 mg의땅콩을섭취할수있었다. 반면 Blumchen 등 22) 은땅콩특이 IgE 항체와연령의중앙값이 95.6 KU/L 및 5.6세인환자를대상으로 OIT를시행한결과최종적으로 56% 의환자가탈감작에성공하여 500 2,000 mg을섭취할수있었고, 35% 의환자는심한부작용으로치료를중도탈락하였다. 따라서땅콩알레르기환자에서 OIT는부작용이경미하고증상유발역치를의미있게증가시키는경우도많지만, 심각한부작용이초래되어중도치료를포기하는경우도많다. 한편 OIT의가장중요한궁금증은과연얼마나오래유지요법을하여야하며, 그후치료를얼마나오래중단하여도무반응성이유지될것인가, 즉경구면역관용을획득할수있는가이다. 이에관련된믿을만한연구는 Keet 등 25) 이 2012년에시행한우유경구면역요법연구로, 15명의우유알레르기환자에서 48개월동안유지치료를시행한후 6주동안치료를중단하고경구유발시험을시행한결과 9명 (60%) 에서무증상으로성공하여면역관용이유도되었음을확인하였다. 또한 2014년 Vickery 등 26) 은 1 16세의땅콩알레르기 환자 39명을대상으로최대용량 4,000 mg의땅콩으로 OIT를시행하여경구면역관용이유도됨을확인한최초의연구이다. 결과적으로 39명중 24명에서 4,000 mg의땅콩단백으로성공적으로탈감작되었고, 이중 12명 (50%) 이 4주동안치료를중단한경구유발시험을통과하여면역관용이유도되었음을확인할수있었다. 다만본연구는 pilot 연구로서대조군연구가아니며, 면역관용확인을위한경구유발시험시점이환자들마다차이가많아 OIT 시작일이후평균 1,453일 ( 최장 5년 ) 이었다는제한점이있다. 또한본연구의희망적인결과와는달리현재까지의다른연구들은면역관용획득에실패한경우도많아 OIT에의한면역관용이획득가능여부는아직속단하기어려운실정이며, 이해를돕기위해면역관용획득을최종평가한몇몇연구들을 Table 1에정리해보았다. 13,15-17,25,26) 5. 경구면역치료의부작용식품알레르기환자에서시행되는 OIT는거의모든환자의대부분에서적어도한번이상의이상반응을초래하며, 경미한증상이주로이지만심한이상반응으로인하여에피네프린주사등즉각적인치료가필요한경우도종종있으며, 부작용으로인한 OIT를유지하지못하는경우도있다. 1,7,8,17,45) 우유 OIT의경우 100% 에서부작용이나타난다는보고도있지만, 부작용으로인한전반적인중도탈락률은 20% 미만이라고보고되었고 7,9,45) 계란의경우는 78% 의부작용과 20% 의탈락률이보고되었다. 17) 땅콩 OIT의경우심한부작용으로인하여 35% 까지중도탈락이보고되기도하였고, 또다른연구에서는초기급속치료과정에서 93% 의환자가, 그리고유지치료과정에서 46% 가부작용을경험하며, 초기급속치료시호흡기증상및위장관증상의빈도가 79% 및 68% 로높았고 12% 가치료를중단하였다. 22,46) OIT에의한이상반응은환자개인의활동량과전신상태, 기저질환등에따라다르며, 최근에는 OIT의유지치료중에발생하는이상반응을최소화하기위하여예방적항히스타민제를사용하는경우도있고, 심한이상반응을예방하기위해서 anti-ige를전처치혹은함께투여하면서 OIT를시행하기도한다. 2,27,28) OIT를하는동안비염, 호흡곤란, 천식, 전신두드러기, 저혈압등이동반되는경우는 OIT를중단하고이치료를지속할것인지여부를재평가하는것이권장된다. 1) 한편이익과손실의비를고려할때아나필락시스등의심한증상을보이는환자에서는그필요성이상대적으로크며, 성공하는경우더욱획기적인도움을줄수있으므로시도할가치가충분하지만, 이들환자에서는 OIT의초기급속치료는물론유지치료기간중에도심한이상반응을경험할가능성이높아주의가필요하다. 본저자의경우도우유아나필락시스소아에서 OIT를시행하는과정에서초기급속요법기간뿐아니라유지치료를시행하는동안에도수차례의아나필락시스반응을경험하였으나, 위기를극복하고현재 12개월동안치료를유지하고있다. 이와같은경 233

6 Lee SY Oral immunotherapy for food allergy 험을하는환자에서 OIT 를지속할지중단할지는환자삶의질에 대한다양한요인들, 환자와의료진의치료의지, 그리고치료의어 려움을모두종합하여환자의이득과손실을철저히계산하여판 단하여야한다. 결론 최근의다양한연구들과메타분석들에의하면 IgE 매개성식품 알레르기의치료를위해서 OIT 는희망적인메시지를주고있지만 임상적용을위해서는아직중요한고려사항들이있다. 1,2,27,28,38,39) 따라서 2014 년현재로서는 OIT 는세계적으로식품알레르기전문 가집단에서도학술적연구는활발히진행되고있지만, 실제임상 에서의적용은아직고려되고있지않다. 첫째는대상의선정이다. 예를들어 OIT 가시도되고있는우유, 계란, 땅콩알레르기중, 우유와계란알레르기의경우는나이가들 면서자연적으로면역관용이일어나는경우가많고제거식이가용 이하며, OIT 시행에따르는잦은부작용과치료기간이길다는점 등이고려되어야하며따라서 OIT 를시작하기전충분한시간을 가지고자연적관용이유도되는지확인할필요가있다. 반면에아 나필락시스를포함한심한전신증상을보이는식품알레르기환자 의경우는철저한제거식이가어렵고우발적식품노출에의하여 빈번하게증상이유발되는등자연소실을기다리는것보다는적극 적인관용유도가필요하다. 따라서 OIT 는적용대상을선별하는 것부터신중을기할필요가있다. 둘째는충분한기간동안 OIT 를 시행받은후단순한탈감작이아닌면역관용이유도되느냐하는 것인데, 현재까지의연구들은이부분에대한충분한증거는없다. 다만최근의몇몇연구들에서는 OIT 를받은일부의환자에서면역 관용이유도됨을확인할수있었고이에대한추가적인연구가필요 하며보다발전적인결과가기대된다. 셋째는 OIT 과정중부작용 의빈도가높다는것이며, 대부분의경우경미하지만일부에서는 에피네프린의사용이불가피한경우도있고치료를포기하는경우 도있다는것이다. 결론적으로, OIT 는식품알레르기에서타당한새로운치료법으 로제시되고있지만, 효과와안정성, 적용대상, 치료용량과프로토 콜, 치료기간, 부작용감소를위한해법등풀어야할문제들이남 아있으며, 최종의목표인일반임상에서의적용을위해서지속적 인연구가필요한실정이다. REFERENCES 1. Pajno GB, Cox L, Caminiti L, Ramistella V, Crisafulli G. Oral immunotherapy for treatment of immunoglobulin E-mediated food allergy: the transition to clinical practice. Pediatr Allergy Immunol Pulmonol 2014; 27: Keet CA, Wood RA. Emerging therapies for food allergy. J Clin Invest 2014; 124: Pumphrey RS, Gowland MH. Further fatal allergic reactions to food in the United Kingdom, J Allergy Clin Immunol 2007;119: Bock SA, Munoz-Furlong A, Sampson HA. Further fatalities caused by anaphylactic reactions to food, J Allergy Clin Immunol 2007; 119: Liew WK, Williamson E, Tang ML. Anaphylaxis fatalities and admissions in Australia. J Allergy Clin Immunol 2009;123: Schofield AT. A case of egg poisoning. Lancet 1908;1: Staden U, Rolinck-Werninghaus C, Brewe F, Wahn U, Niggemann B, Beyer K. Specific oral tolerance induction in food allergy in children: efficacy and clinical patterns of reaction. Allergy 2007;62: Skripak JM, Nash SD, Rowley H, Brereton NH, Oh S, Hamilton RG, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of milk oral immunotherapy for cow's milk allergy. J Allergy Clin Immunol 2008;122: Longo G, Barbi E, Berti I, Meneghetti R, Pittalis A, Ronfani L, et al. Specific oral tolerance induction in children with very severe cow's milk-induced reactions. J Allergy Clin Immunol 2008;121: Pajno GB, Caminiti L, Ruggeri P, De Luca R, Vita D, La Rosa M, et al. Oral immunotherapy for cow's milk allergy with a weekly up-dosing regimen: a randomized single-blind controlled study. Ann Allergy Asthma Immunol 2010;105: Martorell A, De la Hoz B, Ibanez MD, Bone J, Terrados MS, Michavila A, et al. Oral desensitization as a useful treatment in 2-year-old children with cow's milk allergy. Clin Exp Allergy 2011;41: Salmivesi S, Korppi M, Makela MJ, Paassilta M. Milk oral immunotherapy is effective in school-aged children. Acta Paediatr 2013;102: Buchanan AD, Green TD, Jones SM, Scurlock AM, Christie L, Althage KA, et al. Egg oral immunotherapy in nonanaphylactic children with egg allergy. J Allergy Clin Immunol 2007;119: Itoh N, Itagaki Y, Kurihara K. Rush specific oral tolerance induction in school-age children with severe egg allergy: one year follow up. Allergol Int 2010;59: Vickery BP, Pons L, Kulis M, Steele P, Jones SM, Burks AW. Individualized IgE-based dosing of egg oral immunotherapy and the development of tolerance. Ann Allergy Asthma Immunol 2010;105: Garcia Rodriguez R, Urra JM, Feo-Brito F, Galindo PA, Borja J, Gomez E, et al. Oral rush desensitization to egg: efficacy and safety. Clin Exp Allergy 2011;41: Burks AW, Jones SM, Wood RA, Fleischer DM, Sicherer SH, Lindblad RW, et al. Oral immunotherapy for treatment of egg allergy in children. N Engl J Med 2012;367: Meglio P, Giampietro PG, Carello R, Gabriele I, Avitabile S, Galli E. Oral food desensitization in children with IgE-mediated hen's egg allergy: a new protocol with raw hen's egg. Pediatr Allergy Immunol 2013;24: Dello Iacono I, Tripodi S, Calvani M, Panetta V, Verga MC, Miceli Sopo S. Specific oral tolerance induction with raw hen's egg in children with very severe egg allergy: a randomized controlled trial. Pediatr Allergy Immunol 2013;24: Clark AT, Islam S, King Y, Deighton J, Anagnostou K, Ewan PW. Successful oral tolerance induction in severe peanut allergy. Allergy 2009;64: Jones SM, Pons L, Roberts JL, Scurlock AM, Perry TT, Kulis M, et al. Clinical efficacy and immune regulation with peanut oral immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 2009;124: Blumchen K, Ulbricht H, Staden U, Dobberstein K, Beschorner J, de Oliveira LC, et al. Oral peanut immunotherapy in children with peanut 234

7 이수영 즉시형식품알레르기치료를위한경구면역치료 anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol 2010;126: Varshney P, Jones SM, Scurlock AM, Perry TT, Kemper A, Steele P, et al. A randomized controlled study of peanut oral immunotherapy: clinical desensitization and modulation of the allergic response. J Allergy Clin Immunol 2011;127: Meglio P, Bartone E, Plantamura M, Arabito E, Giampietro PG. A protocol for oral desensitization in children with IgE-mediated cow's milk allergy. Allergy 2004;59: Keet CA, Frischmeyer-Guerrerio PA, Thyagarajan A, Schroeder JT, Hamilton RG, Boden S, et al. The safety and efficacy of sublingual and oral immunotherapy for milk allergy. J Allergy Clin Immunol 2012;129: Vickery BP, Scurlock AM, Kulis M, Steele PH, Kamilaris J, Berglund JP, et al. Sustained unresponsiveness to peanut in subjects who have completed peanut oral immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 2014;133: Tang ML, Martino DJ. Oral immunotherapy and tolerance induction in childhood. Pediatr Allergy Immunol 2013;24: Khoriaty E, Umetsu DT. Oral immunotherapy for food allergy: towards a new horizon. Allergy Asthma Immunol Res 2013;5: Wells HG, Osborne TB. The biological reactions of the vegetable proteins. I. Anaphylaxis. J Infect Dis 1911:8: Friedman A, Weiner HL. Induction of anergy or active suppression following oral tolerance is determined by antigen dosage. Proc Natl Acad Sci U S A 1994;91: Chen Y, Inobe J, Marks R, Gonnella P, Kuchroo VK, Weiner HL. Peripheral deletion of antigen-reactive T cells in oral tolerance. Nature 1995;376: Chen Y, Kuchroo VK, Inobe J, Hafler DA, Weiner HL. Regulatory T cell clones induced by oral tolerance: suppression of autoimmune encephalomyelitis. Science 1994;265: Curotto de Lafaille MA, Kutchukhidze N, Shen S, Ding Y, Yee H, Lafaille JJ. Adaptive Foxp3+ regulatory T cell-dependent and -independent control of allergic inflammation. Immunity 2008;29: Plaut M, Sawyer RT, Fenton MJ. Summary of the 2008 National Institute of Allergy and Infectious Diseases-US Food and Drug Administration Workshop on Food Allergy Clinical Trial Design. J Allergy Clin Immunol 2009;124:671-8.e Eriksson NE, Möller C, Werner S, Magnusson J, Bengtsson U, Zolubas M. Self-reported food hypersensitivity in Sweden, Denmark, Estonia, Lithuania, and Russia. J Investig Allergol Clin Immunol 2004;14: Gamboa PM, Cáceres O, Antepara I, Sanchez-Monge R, Ahrazem O, Salcedo G, et al. Two different profiles of peach allergy in the north of Spain. Allergy 2007;62: Thyagarajan A, Varshney P, Jones SM, Sicherer S, Wood R, Vickery BP, et al. Peanut oral immunotherapy is not ready for clinical use. J Allergy Clin Immunol 2010;126: Fisher HR, du Toit G, Lack G. Specific oral tolerance induction in food allergic children: is oral desensitisation more effective than allergen avoidance?: a meta-analysis of published RCTs. Arch Dis Child 2011;96: Brozek JL, Terracciano L, Hsu J, Kreis J, Compalati E, Santesso N, et al. Oral immunotherapy for IgE-mediated cow's milk allergy: a systematic review and meta-analysis. Clin Exp Allergy 2012;42: Nurmatov U, Venderbosch I, Devereux G, Simons FE, Sheikh A. Allergenspecific oral immunotherapy for peanut allergy. Cochrane Database Syst Rev 2012;9:CD Yeung JP, Kloda LA, McDevitt J, Ben-Shoshan M, Alizadehfar R. Oral immunotherapy for milk allergy. Cochrane Database Syst Rev 2012;11: CD Alvaro M, Giner MT, Vázquez M, Lozano J, Domínguez O, Piquer M, et al. Specific oral desensitization in children with IgE-mediated cow's milk allergy. Evolution in one year. Eur J Pediatr 2012;171: Pajno GB, Caminiti L, Salzano G, Crisafulli G, Aversa T, Messina MF, et al. Comparison between two maintenance feeding regimens after successful cow's milk oral desensitization. Pediatr Allergy Immunol 2013;24: Sudo K, Taniuchi S, Takahashi M, Soejima K, Hatano Y, Nakano K, et al. Home-based oral immunotherapy (OIT) with an intermittent loading protocol in children unlikely to outgrow egg allergy. Allergy Asthma Clin Immunol 2014;10: Passalacqua G, Landi M, Pajno GB. Oral immunotherapy for cow's milk allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2012;12: Hofmann AM, Scurlock AM, Jones SM, Palmer KP, Lokhnygina Y, Steele PH, et al. Safety of a peanut oral immunotherapy protocol in children with peanut allergy. J Allergy Clin Immunol 2009;124:

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A 617 Special Issue Diabetic Retinopathy Won Ki Lee, M.D. Department of Ophthalmology The Catholic University of Korea College of Medicine Kangnam St. Mary s Hospital E mail : wklee@catholic.ac.kr Abstract R