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1 한국임상약학회지제 22 권제 1 호 Kor. J. Clin. Pharm., Vol. 22, No 한국의노인환자에대한섬망및졸음유발약물의사용평가 조하나 이옥상 임성실 # 충북대학교약학대학임상약학실, 충청북도청주시흥덕구성봉로 410( 개신동 ) (2011 년 11 월 14 일접수 2012 년 2 월 17 일수정 2012 년 2 월 20 일승인 ) Evaluation of Drug Use Causing Delirium and Drowsiness in Elderly Patients of Korea Ha Na Cho, Ok Sang Lee, and Sung Cil Lim # Clinical Pharmacy, College of Pharmacy, Chungbuk National University, Sungbongno 410, Cheongju, South Korea (Received November 14, 2011 Revised February 17, 2012 Accepted February 20, 2012) In Korea, elderly population aged 65 and older are about 5.0% and 10.7% in 1990 and 2009, respectively. Since elderly people may experience physiologic changes with aging and their pharmacodynamic and pharmcokinetic parameters also have been undergone changes, several adverse drug reactions can occur more frequently than young people. Especially, neuropsychiatric adverse drug reactions such as delirium and drowsiness endanger elderly patients more. The purpose of this study is to evaluate the outpatient prescriptions using drug causing delirium and drowsiness in elderly patients aged 65 and older. We retrospectively reviewed prescriptions for elderly patients collected from four community pharmacies from January 2nd to February 1st, One pharmacy was located closed to a general hospital, and others were located closed to a internal medicine or an ENT clinic. The each number of the collected prescriptions was followings; Group A (n=496) from internal medicine department of a general hospital; Group B (n=44) from ENT department of general hospital; Group C (n=144) from internal medicine clinic; Group D (n=110) from ENT clinic. In result, in Group A, the average number of prescribed drugs causing delirium or drowsiness per Rx was 2.38 In Group B, the average number of prescribed drugs causing delirium or drowsiness per Rx was 2.09 In Group C, the average number of prescribed drugs causing delirium or drowsiness per Rx was In Group D, the average number of prescribed drugs causing delirium or drowsiness per Rx was Especially, in Group D, the percentage of prescription that drugs causing delirium or drowsiness per Rx prescribed more than 3 is 52.73% In all the 4 groups, over the 60% of drugs causing delirium and/or drowsiness per prescription of elderly patients were prescribed. It means elderly patients take 2 drugs causing delirium and/or drowsiness among 3 drugs, which is very serious. Frequently prescribed drugs causing delirium and/or drowsiness were followings; GI agents, antitussives & expectorants, histamine H1 antagonist, analgesics, antibiotics. Among these drugs, GI agents was high raking in all the 4 groups, and pharmacists should caution elderly patients when counseling. In the internal medicine groups (Group A,C), drugs concerning chronic diseases were prescribed frequently. In conclusion, pharmacist's role is important. Pharmacists are well informed of the drugs causing delirium or drowsiness and it is important to explain about ADRs slowly and easily to the elderly patients that receive drugs causing delirium or drowsiness. And institutional device is needed. For example, when doctors prescribe drugs for the elderly patients, message is needed that supply some informations about drugs causing delirium or drowsiness. Key words - elderly patients, adverse drug reaction,delirium,drowsiness 경제적성장과의학기술의발달로평균수명이과거에비해크게증가되어이미 2000년에 65세이상인구비율이 7.2% 에이르러 고령화사회 에진입하였고, 곧 고령사회 Correspondence to : 임성실충북대학교약학대학임상약학실, 충청북도청주시흥덕구성봉로 410( 개신동 ) Tel: , Fax: slim@chungbuk.ac.kr 로의진입을눈앞에두고있다. 이에따라노인환자가차지하는의료비도늘어, 현재전체의료비의 30% 가량을차지하고있다. 또한우리나라노인들은, 노인인구전체의 77.7% 가최소한한가지이상의양약을복용하고있다. 1) 노화가진행됨에따라나타나는신체적인변화는약동, 약력학적인변화를야기해, 약물요법에영향을미치게된다. 위장관에서의 ph 상승으로약물의흡수가저하될수있다. 노화로인해혈류량, 혈중단백결합, 체성분과같은요소들 30

2 한국노인환자의섬망및졸음유발약물평가 31 이변화되기때문에약물의체내분포단계에영향을미칠수있다. 간은 1단계 ( 산화 ) 및 2단계 ( 중합 ) 반응을포함한약물대사과정에있어중요한기능을담당하는기관으로, 노화로인해간용적의감소, 간혈류량감소, 전반적인간기능저하등이일어나므로약물의대사과정에도변화가생긴다. 신장을통한배설은많은약물들의주요제거경로로, 신장용적감소, 신장혈류량 (GFR) 감소, 사구체여과율의감소, 네프론 (nephron) 수의감소등이노화로인해나타나, 노인환자들에게서는요로배설되는약물의반감기가연장될수있다. 약력학적인변화로는, 노화로인해수용체수및그친화성에변화가생길수있고, 항상성작용기전에문제가생길수있다. 2)3)4)5) 이러한생체기능의변화로인해 65 세이상의노인환자들은젊은환자들에비해 2~3배의약물유해반응 (adverse drug reactions, ADRs) 을겪게되며나이가 90세에가까워지면젊은환자들에비해 5배에달하는약물유해반응을경험한다. 2)4)5) 노인환자들은특성상, 동시에여러질병을갖고있는경우가많아, 이로인해복용하는약물의수가늘어나고, 더불어약물의부작용도증가하는악순환을겪는다. 노인들은신경정신계의노화및뇌로공급되는혈액의감소로인한뇌기능의저하등으로의식장애및정신장해가나타날수있다. 6) 외래 65세이상노인환자 140명을대상으로실시한한연구에서, 간이정신상태검사 (Mini-Mental State Exam, MMSE) 를사용해인지능력검사를실시한결과, 22% 에서대부분망상 (delusion) 형태의정신이상징후를보였고, 과거에정신과치료를받은경력이있는노인환자를포함하면, 79.5% 가정신이상징후를보였다. 7) 이러한이유로, 약물로인한유해반응중섬망과같은신경정신계부작용은젊은환자들보다는노인환자들에게서더위험하다. 8) 섬망 (Delirium) 이란짧은기간내에발병한정신상태의혼란을말하는데, 의식에혼동이오고, 주의력이떨어지는전반적인상태를말한다. 9) 섬망의종류에는, 먼저과도한흥분 (agitation) 상태및정신이상상태 (psychosis) 가주증상으로나타나는, 과다활동성 (hyperactive) 섬망과졸음 (drowsiness), 우울함 (depression) 등이포함되는과소활동성 (hypoactive) 섬망, 두가지타입의섬망이혼합되어나타나는혼합형 (mixed) 섬망이렇게세가지종류가있으며, 약물은세종류의섬망을모두유발할수있다. 10)11) 섬망을진단하는평가기준은미국정신과학회의 DSM - IV(Diagnostic and statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition) 을따른다. 12) 섬망은미국의경우, 입원하고있는노인환자의약 20% 에서발생하고있을정도로가장흔하게나타나는부작용중에하나이며, 이로인해노인입원환자한명당평균약 $2500의추가비용이총입원기간동안발생하고있다. 11) 섬망의병인은매우복잡하고, 다원적인데, 여러신경전달물질들의장애로인해발생된다. 도파민 (dopamine) 작용약 (agonist) 이나, 노화, 치매 (dementia) 등으로인해도파민의분비가증가된경우, 항콜린성 (anticholinergic) 약물, 노화나치매, 영양결핍등으로인해아세틸콜린 (acetylcholine) 의분비가저하된경우섬망이발생할수있다. 또한글루코코르티코이드 (glucocorticoid) 의분비가증가했을때, 세로토닌 (serotonin) 의분비가증가했을때, 감마아미노뷰틴산 (GABA) 의분비가저하되었을경우에도섬망이발생된다. 9)11)12)13) 섬망을일으키는원인에는, 감염 (infections), 전해질불균형 (electrolyte disturbance), 약물, 두개골내출혈 (intracranial bleeding), 뇌수막염 (meningitis), 쇼크 (shock), 빈혈 (anemia) 등여러가지가있지만, 이중약물이원인인경우가약 40% 에달한다. 9) 섬망을유발할위험성이높은약물로는마약류를포함한진통제 (analgesics), 도파민작용약 (dopamine agonist), 항콜린성약물 (anticholinergics), 항우울제 (antidepressants) 등이있다. 14) 섬망의발현은그이유는알수없으나, 병태생리학적으로나임상적으로치매와밀접한관련이있다. 섬망발현인자의증가는치매에영향을미치고, 반대로치매발현인자의증가는섬망에영향을미친다는연구결과가있다. 15) 2005년통계에따르면, 노인성치매인구가전체노인의약 8.3% 를차지하고있을만큼, 치매는노인에게있어중요한질환이다. 1) 이렇듯, 섬망은그자체의증상뿐아니라치매와의연관성도있기때문에더욱주목해야할약물부작용중하나이다. 섬망의한증상인졸음 (Drowsiness) 은노인들의운전중의식저하및낙상등을유발할수있어, 노인에게특히위험하다. 16) 따라서섬망이나졸음의부작용을유발할수있는약물을처방받았을경우, 젊은환자들보다는노인환자들에게서더위험할수있다. 이에본연구는 65세이상의노인환자들의외래처방전을후향적으로비교분석함으로써실제처방전에섬망이나졸음를유발할수있는약물이얼마나처방되고있는지그실태를파악하고, 이에따른약사의역할을제시하고자한다. 건강보험청구자료는병의원이비용지급을위해청구하는자료이므로, 실제처방내역을보다정확히알기위해서종합병원 1곳과, 내과전문의원, 이비인후과전문의원각 1곳의처방전을현장에서직접수집하는방식을취하였다. 연구방법 연구대상 2010년 1월 2일부터 2월 1일까지 1개월간청주에위치한종합병원근처가약국, 내과전문의원근처나약국, 이비인후과전문의원근처다약국과라약국에서처방전을수집하여만 65세이상노인환자에게처방된처방전을선별하였다. 선별된종합병원내과처방전 496건과종합병원이비인후과처방전 44건, 내과전문의원처방전 144건, 이비인후과전문의원처방전 110건총 794건의처방전을후향적으로검

3 32 Kor. J. Clin. Pharm., Vol. 22, No. 1, 2012 토하였다. 대상선정및자료수집내과는주로만성질환을다루며, 다른진료과에비해다양한질환을다루므로보다다양한약을처방할것이라생각하여선택하였고, 이비인후과는내과에비해비교적급성질환을다루며, 졸음을유발하는약물을처방한다는일반적인인식이있어선택하였다. 같은진료과이지만, 종합병원과전문의원이다루는질환들및처방전에차이가있을것으로생각되어, 이를비교하기위해청주시내에위치한종합병원 1곳을선정하여, 근처에위치한약국 1곳에서조제된, 내과와이비인후과처방전중 65세이상의노인환자들이받은처방전을수집하였으며, 마찬가지로청주시내에위치한내과전문병원 1곳을선정하여근처에위치한약국한곳에서, 이비인후과전문병원 1곳을선정하여근처에위치한약국두곳에서각각 65세이상노인환자의처방전을수집하였다. 자료수집은현장에서직접처방전을수집하는방식을취하였다. 각해당병의원근처약국에서수집된처방전중에서구강을통해흡수하지않는약물, 예를들면피부에도포하는연고류및크림류등의약제는제외하였다. - 수집된처방전에기재된약물들중에서 Drug information handbook, BIT druginfo, Kims Online 을기준으로섬망및졸음유발가능한약물들을분류하고각약물의처방빈도를구한후, 이약물들을다시약효군별로정리하여, 상위를차지한 5가지를처방빈도가높은약효군으로하였다. 섬망및졸음유발약물을분류하는데기준이된 Drug information handbook (USA) 은 1993년첫출판되었으며, 전세계에서사용되고있는약물에대한적응증, 안정성, 부작용, 작용기전등다양한정보를제공하는우수한평가를받는의약서적이다. 매년새로운개정판이출판되며, 본연구에사용된개정판은 18판이었다. 한국은미국이나유럽에서는사용되지않는약물을많이사용하기때문에 Drug information handbook 에서찾을수없는약물은약물의허가사항 (insert paper) 을참고하였다. 복합성분의약물의경우, 각각의성분이섬망및졸음유발가능하다면중복하여개수하였다. 각각의의료기관에서수집한처방전 ( 종합병원내과, 종합병원이비인후과, 내과전문의원, 이비인후과전문의원 ) 을토대로, 네그룹간의비교뿐아니라, 내과그룹과이비인후과그룹, 종합병원그룹과전문의원그룹으로나누어비교분석하였다. 처방전평가방법섬망및졸음유발약물의처방정도를파악하기위하여다음과같이나누어평가하였다 1) 섬망및졸음유발약물의처방실태파악을위해먼저, 처방전한장당, 처방된섬망및졸음유발약물의개수 (number, n) 를파악하고각그룹간섬망및졸음유발약물의평균처방개수 (number, n) 및평균처방률 (percentage, %) 을분석하였다. 2) 섬망및졸음유발약물중처방빈도가높은약물군들을알아보았다. ⑴ 섬망및졸음유발약물의처방실태분석 1 처방전한장당, 처방된섬망및졸음유발약물의개수 (number, n) - 한장의처방전안에서, 섬망및졸음을유발할수있는 약물의수를세어, 처방된문제약물의수에따라처방전을분류하였다. 2 섬망및졸음유발약물의평균처방개수 (number, n) 와평균처방률 (percentage, %) - 각그룹 ( 종합병원내과, 종합병원이비인후과, 내과전문의원, 이비인후과전문의원 ) 별로처방된섬망및졸음유발약물의총개수를각그룹의처방전수로나누어, 처방전한장당처방된문제약물의평균처방개수를구하였으며, 처방된섬망및졸음유발약물의총개수를환자들이처방받은총약물의개수로나누어 100을곱한백분율을평균처방률로하였다. ⑵ 섬망및졸음유발약물중처방빈도가높은약물군 통계처리 Microsoft Excel Program을사용하였으며평가결과의빈도분석은해당처방전및문제약물의처방수등을백분율로나타내어단순비교하였다. 종합병원내과그룹과내과전문의원그룹간의비교, 종합병원이비인후과그룹과이비인후과전문의원간의비교, 종합병원그룹과전문의원그룹과의비교, 내과그룹과이비인후과그룹간의비교분석시에는유의성을검증하기위해 SPSS 12.0KO for windows를이용해 T-검정을실시하였다. 결 연구대상자의특성본연구에서선정된각그룹의연구대상자를비교한결과, 종합병원내과그룹의환자는총 496명으로, 종합병원이비인후과그룹의환자는총 44명으로, 내과전문의원그룹의환자는총 144명으로, 이비인후과전문의원그룹의환자는총 110명이었으며, 성별과연령에관한특성은 Table 1 과같다 (Table 1). 섬망및졸음에대한각항목별분포및평가결과 Drug information handbook 18th, BIT drug info와 Kims Online을토대로, 수집한처방전의약물중섬망및졸음유발약물로분류된약물은 Table 2, 3과같다. Table 2는수집된처방전에처방된약물을섬망증상중에서졸음을제외한신경정신계증상, 즉망상 (delusion), 혼란 (confusion), 과

4 한국노인환자의섬망및졸음유발약물평가 33 Table 1. Patients' Characteristics Prescriptions (n,%) N = 794 Rx from General Hospital Rx from Clinic Internal Internal ENT ENT medicine medicine (n = 44) (n = 110) (n = 496) (n = 144) parameter Gender (n,%) Male 224(45.16) 19(43.18) 49(34.03) 45(40.91) Female 272(54.84) 25(56.82) 95(65.97) 65(59.09) Age (n,%) 65~74yr 319(64.31) 35(79.55) 79(54.86) 85(77.27) 74~84yr 157(31.65) 9(20.45) 58(40.28) 24(21.82) 85 yr 20(4.03) 0 7(4.86) 1(0.91) 기억력상실 (memory loss) 등을기준으로작성하였으며, Table 3은섬망의증상중에서졸음에초점을맞추어작성하였다. 그결과, 섬망및졸음유발약물의평균처방건수는 2.43이었으며, 평균처방률은 64% 이상으로나타나, 문제약물의처방률이높았음을알수있었다. 또분석결과, 종합병원그룹보다는전문의원그룹에서문제의약물을더많이처방하고있었으며, 85세이상의고령노인환자에대한처방률이높았다. 섬망및졸음유발약물군중처방빈도가높았던약물군은, 내과는주로만성질환약물이었고, 이비인후과는항히스타민약물 (Histamine H1 antagonist) 이가장많았다 (Table 4,5). (1) 섬망및졸음유발약물의처방실태분석처방전한장당, 처방된섬망및졸음유발약물의수는종합병원내과그룹 (Group A, n=496) 에서는 1가지인경우가가장많았으며, 전체의 25.6% 를차지하였다. 한처방전에섬망및졸음유발약물이가장많이처방된경우는 8가지로, Table 2. Compiled Data of Medications Associated with Only delirium Except drowsiness Pharmacologic Category Active Ingredients ACE inhibitor Ramipril, Lisinopril Analgesics NSAIDs Benzydamine HCl(mouthwash), Meloxicam Ibuprofen, Loxoprofen Sodium Aceclofenac, Mefenamic Acid Other Analgesics & Antipyretics Acetaminophen and Tramadol Tramadol HCl(single) Angiotensin II Receptor Blocker Candesartan,Losartan potassium Antibiotics Cephalosporins Cefaclor, Cefuroxime axetil, Cefixime, Cefdinir Macrolides Clarithromycin, Roxithromycin Quinolone Levofloxacin, Ofloxacin, Ciprofloxacin Sulfonamide derivative Sulfamethoxazole and trimethoprim Penicillin Amoxicillin and clavulate, Sultamicillin tosylate Anticholinergic agent Scopolamin butylbromide Anticonvulsants Clonazepam, Gabapentin, Carbamazepine Antidepressant SSRIs Escitalopramoxalate, Fluoxetine HCl TCAs AmitriptylineHCl Antilipemic Agents Atorvastatin, Simbastatin, Rosuvastatin, Fluvastatin, Pitavastatin Antineoplastics Anastrozole,Hydroxyurea GemeracilandOteracilpotassiumandTegafur Megestrol Acetate(appetite stimulant) Antiplatelet agent Clopidogrel, Low dose aspirin Antitubercular Agents Ethambutol HCl, Isoniazid, Rifampicin Antitussive & Expectorants Dihydrocodeinetartrate, Beta blocker Atenolol, Propranolol HCl, Carvedilol Calcium Channel Blockers Verapamil HCl

5 34 Kor. J. Clin. Pharm., Vol. 22, No. 1, 2012 Table 2. Compiled Data of Medications Associated with Only delirium Except drowsiness (continued) Cardiovascular agents Antiarrhythmic Agents Propafenone HCl, Amiodarone HCl Cardiac glycoside Digoxin Corticosteroids Micronized Budesonide(oral inhalation) Methylprednisolone, Prednisolone, Hydrocortisone Diuretics Amiloride, Torasemide, Spironolactone Dopamine agonist Carbidopa and Levodopa Gastrointestinal agents Antiemetic Metoclopramide GI Tract Regulators & Antispasmodics DomperidoneMaleate PPI Pantoprazolesodiumsesquihydrate Rabeprazole, Esomeprazole Lansoprazole,Omeprazol H2 Receptor Blockers Ranitidine HCl, Cimetidine, Nizatidine, Famotidine Histamine H1 antagonist First generation Chlorpheniraminemaleate Dimenhydrinate,Mequitazine Second generation OlopatadineHCl Hypnotics & Sedatives Benzodiazepine Alprazolam, Lorazepam, Diazepam, Clotiazepam Nonbenzodiazepine ZolpidemTartrate Nootropics & Neurotonics Acetyl-l-carnitineHCl Respiratory Relaxants Ipratropium Bromide & Salbutamol sulfate (oral inhalation) Skeletal Muscle Relaxants Baclofen, Tizanidine(alpha2-adrenergic agonist) Vasodilator Migraine Drugs Flunarizine HCl Vitamin D analog Alendronate and Cholecalciferol Calcium and Cholecalciferol Table 3. Compiled Data of Medications Associated with Only drowsiness Pharmacologic Category Active Ingredients ACE inhibitor Ramipril,Lisinopril,Cilazapril,Imidapril, Enalapril Alpha/beta agonist Pseudoephedrine HCl Alpha1 Blocker Genitourinary Smooth Muscle Relaxants Alfuzosin HCl, Tamsulosin, Analgesics NSAIDs Ibuprofen, Loxoprofen Sodium,Benzydamine HCl(for mouthwash), Meloxicam Aceclofenac, Mefenamic Acid Other Analgesics &Antipyretics Acetaminophen and Tramadol HCl Tramadol HCl(single) Angiotensin II Receptor Blocker Candesartan, Eprosartan mesylate, Irbesartan Antibiotics Cephalosporins Cefaclor Macrolides Roxithromycin Quinolone Ofloxacin, Ciprofloxacin Sulfonamide derivative Sulfamethoxazole and trimethoprim Antifungal agent Itraconazole Antiviral Agents Entecavir Anticholinergic agent Scopolamin butylbromide Anticoagulant Warfarin, Sarpogrelate HCl

6 한국노인환자의섬망및졸음유발약물평가 35 Table 3. Compiled Data of Medications Associated with Only drowsiness (continued) Anticonvulsants Clonazepam, Gabapentin, Carbamazepine Antidepressant SSRIs Escitalopramoxalate, Fluoxetine HCl TCAs AmitriptylineHCl Antidiabetics Glibenclamide, Glipizide Antilipemic Agents Atorvastatin, Fluvastatin, Pitavastatin Antineoplastics Anastrozole, Hydroxyurea Megestrol Acetate(appetite stimulant) Antithyroid Agents Propylthiouracil, Methimazole Antitubercular Agents Rifampicin Antitussive & expectorants Acetylcysteine, Levodropropizine, Guaifenesin Dihydrocodeine tartrate Beta 2- adrenergic agonist Clenbuterol Hcl Beta blocker Atenolol, Propranolol,Metoprolol, Carvedilol Calcium Channel Blockers Verapamil HCl, Amlodipine, cilnidipine LercanidipineHCl, Felodipine, Nifedipine, Cardiovascular agents Antiarrhythmic Agents Propafenone HCl Cardiac glycoside Digoxin Circulatory Improvement Agents Nicergoline, Kallidinogenase Coagulants Tranexamicacid Diuretics Amiloride,Spironolactone, Metolazone, Hydrochlorothiazide, indapamide Dopamine agonist Carbidopa and Levodopa Gastrointestinal agents Antiemetic Metoclopramide GI Tract Regulators & Antispasmod-DomperidoneMaleate,Trimebutinemaleateics Levosulpiride, Cimetropium bromide PPI Pantoprazolesodiumsesquihydrate Rabeprazole, Esomeprazole, Omeprazol H2 Receptor Blockers Ranitidine HCl, Cimetidine, Nizatidine, Famotidine Antiulcerants Rebamipide, Sucralfate Antidiarrheal Loperimide oxide First generation Chlorpheniramine maleate, Hydroxyzine Dimenhydrinate, Mequitazine, Piprinhydrinate Histamine H1 antagonist Second generation Bepotastine besilate, Ebastine, Cetirizine Olopatadine HCl Azelastine HCl Fexofenadine, Emedastine difumarate, Ketotifen fumarate, Loratadine Hypnotics & Sedatives Benzodiazepine Alprazolam, Lorazepam, Diazepam, Clotiazepam Nonbenzodiazepine ZolpidemTartrate Leukotriene modulator Pranlukasthydrate Nootropics & Neurotonics Tofisopam Pharmacologic Category Active Ingredients Respiratory Relaxants Ipratropium & Salbutamol(oral inhalation) Clenbuterol Hcl, Formoterol fumarate, Procaterol HCl, Hexoprenaline Skeletal Muscle Relaxants Baclofen, Chlorphenesin carbamate Tizanidine(alpha2-adrenergic agonist) Vasodilator FlunarizineHCl(MigraineDrugs), Isosorbidedinitrate, Beraprost Sodium, Nicorandil, Dilazep Dihydrochloride Vitamin B's /with C Pyridoxine HCl Vitamin D analog Alendronate and Cholecalciferol Calcium and Cholecalciferol

7 36 Kor. J. Clin. Pharm., Vol. 22, No. 1, 2012 Table 4. Comparative Analysis of Each Group for Drugs Causing delirium or drowsiness parameter Group A General hospital - MED Group B General hospital - ENT Group C Clinic - MED Group D Clinic - ENT The number of prescriptions(n) The average number of prescribed drugs(n) The average number of prescribed drugs causing delirium or drowsiness(n) The average rate of prescribed drugs causing delirium or drowsiness(%) 60.49% 76.67% 73.28% 65.86% 64.03% Total Table 5. Comparative Analysis of Each Group's Frequency of Pharmacologic Category Causing delirium or drowsiness No Group A General hospital - MED Group B General hospital - ENT Group C Clinic - MED Group D Clinic - ENT 1 Antiplatelet agents (39.31%) GI agents (45.45%) CCB (34.72%) Histamine H1 antagonist (61.82%) 2 GI agents (23.79%) Antibiotics (40.91%) GI agents (32.64%) Analgesics (58.18%) 3 CCB (20.56%) Histamine H1 antagonist (36.36%) Antitussives & expectorants (25.00%) Antibiotics (37.27%) 4 Beta blocker (18.95%) Antitussives & expectorants (27.27%) Antiplatelet agents (24.31%) Antitussives & expectorants (37.27%) 5 Diuretics (18.15%) Analgesics (22.73%) Diuretics (24.31%) GI agents (20.00%) 0.20% 였다. 종합병원이비인후과그룹 (Group B, n=44) 에서는처방전한장당, 처방된섬망및졸음유발약물의수가 3가지인경우가가장많았으며, 한처방전에섬망및졸음유발약물이가장많이처방된경우는 4가지었다. 처방전한장당, 처방된섬망및졸음유발약물의수는내과전문의원그룹 (Group C, n=144) 에서는 2가지인경우가가장많았으며, 한처방전에섬망및졸음유발약물이가장많이처방된경우는 9가지었다. 이비인후과전문의원 (Group D, n=110) 에서는처방전한장당, 처방된섬망및졸음유발약물의수가 2가지인경우가가장많았으며, 한처방전에섬망및졸음유발약물이가장많이처방된경우는 5가지로, 7.27% 였다 (Figure 1). 수집된모든처방전 (N=794) 에대해분석한결과, 노인환자들이처방받은약물의평균개수는 3.81개, 섬망및졸음유발약물의평균개수는 2.43개였고, 섬망및졸음유발약물의평균처방률은 64.03% 로나타나, 노인환자들이처방받은약물 3가지중약 2가지는문제의약물이었다 (Table 4) 65세이상 75세미만, 75세이상 85세미만, 85세이상의연령대로나누어비교해본결과, 세연령대모두에서섬망및졸음유발약물을 1가지이상 3가지이하로처방받은경우가전체의 60% 이상을차지하였으며, 85세이상의고령노인이처방받은섬망및졸음유발약물의개수는 2.64개로, 85세이상의노인환자들이문제의약물을가장많이복용하 Fig. 1. The Number of Prescribed Drugs Causing delirium or drowsiness per Prescription in Each Group Group A; Internal Medicine Department of a General Hospital Group B; ENT Department of General Hospital Group C; Internal Medicine Clinic Group D; ENT Clinic 는것으로나타났다 (Figure 2). Group A와 Group C를비교한결과, 섬망및졸음유발약물평균처방개수가각각 2.38개 (n=496) 와 2.51개 (n=144) 로 Group C가조금더높았으나, 두집단간의차이가없는것으로나타났다 (p=0.399). Group B와 Group D를비교한

8 한국노인환자의섬망및졸음유발약물평가 37 Fig. 2. The Number of Prescribed Drugs Causing delirium or drowsiness per Prescription in Each Age Group Classified by Younger Elderly, Elderly, Older Elderly. 결과, 섬망및졸음유발약물평균처방개수가각각 2.09 개 (n=44) 와 2.72개 (n=110) 로이비인후과전문의원에서의평균처방개수가더많았고, 두집단간의차이가있음을알수있었다 (p=0.006). 종합병원그룹 (Group A, B) 과전문의원그룹 (Group C, D) 을비교해보았더니, 종합병원그룹의노인환자에대한평균약처방개수는 3.84개 (n=540) 였고, 섬망및졸음유발약물의평균처방개수는 2.34개였으며, 섬망및졸음유발약물의평균처방률은 61.43% 였다. 전문의원그룹의노인환자에대한평균약처방개수는 3.73개 (n=254) 였고, 섬망및졸음유발약물의평균처방개수는 2.60개였으며, 섬망및졸음유발약물의평균처방률은 69.73% 이었다. 종합병 원그룹보다는전문의원그룹에서문제의약물을더많이처방하는것으로나타났으며, SPSS를통한 T-검정결과도유의해, 두집단간에차이가있음을알수있었다 (p=0.041). 내과그룹 (Group A, C) 과이비인후과그룹 (Group B, D) 을비교해보았더니, 내과그룹의노인환자에대한평균약처방개수는 3.51개 (n=640) 였고, 섬망및졸음유발약물의평균처방개수는 2.41개이었으며, 섬망및졸음유발약물의평균처방률은 68.68% 였다. 이비인후과그룹의노인환자에대한평균약처방개수는 3.73개 (n=154) 였고, 섬망및졸음유발약물의평균처방개수는 2.54개이었으며, 섬망및졸음유발약물의평균처방률은 68.12% 로, 내과그룹과이비인후과그룹모두비슷한정도로문제약물의평균처방률이높게나타났다. SPSS를통한 T-검정결과, 유의하지않아, 내과집단과이비인후과집단간에차이가없는것으로나타났다 (p=0.294). (2) 섬망및졸음유발약물중처방빈도가높은약물군 Group A와 Group C에서의빈도높게처방되는섬망및졸음유발약물을비교하였다 (Figure 3). Group A에서는 low dose aspirin 을비롯한항혈소판약물 (antiplatelet agents) 의처 Fig. 3. Pharmacologic Category of Prescribed Drugs with a High Frequency in Internal Medicine Groups. Group A; Internal Medicine Department of a General Hospital Group C; Internal Medicine Clinic. Fig. 4. Pharmacologic Category of Prescribed Drugs with a High Frequency in ENT Groups. Group B; ENT Department of General Hospital Group D; ENT Clinic. 방비율이 39.31% 로가장높았다. Group C에서는칼슘채널차단제 (CCB) 의처방비율이 34.72% 로가장높았다. Group A와 Group C에서처방빈도가높았던섬망및졸음유발약물군상위 5 가지중, 항혈소판 (antiplatelet) 약물, 위장관계약물 (GI agents), 칼슘채널차단제 (CCB), 이뇨제 (diuretics) 가처방비율의차이는있었으나두그룹모두에서중복되어높게나타났고, 주로만성질환치료제의처방비율이높았음을알수있었다. Group B과 Group D에서빈도높게처방되는섬망및졸음유발약물을비교하였다 (Figure 4). Group B에서위장관계약물 (GI agents) 의처방비율이 45.45% 로가장높았고 Group D에서는항히스타민약물 (histamine H1 antagonist) 이 61.82% 에달하는매우높은처방비율을보였다. Group B과 Group D에서처방빈도가높

9 38 Kor. J. Clin. Pharm., Vol. 22, No. 1, 2012 았던섬망및졸음유발약물군상위 5가지는항히스타민약물 (histamine H1 antagonist), 진통제 (analgesics), 항생제 (antibiotics), 위장관계약물 (GI agents), 진해거담제 (antitussives & expectorants) 로각각처방비율의차이는있었으나, 약물군의종류는동일하였다 (Figure 4). 언급한네그룹의섬망및졸음유발약물군의처방빈도상위 5가지약물군을정리하면 Table 5와같다. 네그룹에서가장많이처방된단일약물의성분을살펴보면, Group A에서는항혈소판약물인 low dose aspirin이 31.25% 의처방률로가장빈번히처방되었고, Group B에서는프로톤펌프억제제인 lansoprazole이 27.27% 의처방률로가장많이처방된단일약물이었다. Group C에서는칼슘채널차단제인 amlodipine(group C) 이 21.53% 의처방률을보였으며, Group D에서는 NSAIDS인 loxoprofen이 43.64% 의처방률을보여, 가장빈번히처방된약물이었다. 고찰및결론 경제적성장과의료기술의발달로평균수명이늘어나, 우리나라 65세이상노인인구비율은 20여년만에 2배이상증가하였으며, 노인환자들은특성상, 여러질병을동시에갖고있는경우가많아어쩔수없이한번에많은종류의약물을복용하는경우가생기며, 더불어약물의부작용도증가된다. 2),4),5) 특히, 노인환자들은전반적인뇌기능의저하로의식장애및정신장해를경험하는데, 이러한이유로약물로인한유해반응중섬망과같은신경정신계부작용은노인환자들에있어더욱위험하다. 8) 따라서본연구에서는종합병원내과와이비인후과, 내과전문의원, 이비인후과전문의원각 1곳씩임의로선정해, 2010년 1월부터한달동안, 65세이상의노인환자들이받은처방전을후향적으로비교분석하여, 실제로섬망및졸음을유발할수있는약물이얼마나처방되고있으며, 주로처방되는약물의종류는무엇인지알아보고, 이에따른약사의역할을제시하고자하였다. 프랑스에서실시된한연구에따르면, 평균연령 74세의노인환자 6343명을대상으로조사한결과, 향정신성의약품 (psychotropic) 및진경제 (antispasmodics), 근육이완제 (skeletal muscle relaxants), 항히스타민제 (histamine H1 antagonist) 등졸음및기타의식저하를일으킬수있는약물을복용한노인환자가이러한종류의약물을복용하지않은노인환자에비해낙상의위험이 1.4배높은것으로나타났다. 17) 또미국에서실시된한연구에따르면, 65세이상노인환자 1358 명을대상으로조사한결과, 향정신성의약품 (psychotropic) 및이뇨제 (diuretics) 를복용한노인환자중 27% 가지난 1년동안한번, 8% 가두번이상의낙상경험이있다고하였다. 18) 이와같이졸음은여러섬망증상중하나이지만, 운전중의식저하및낙상의위험이있어, 노인환자에게보다위험하다할수있다. 따라서본연구에서는수집된처방전을토대 로졸음을제외한정신신경계증상, 망상이나혼동과같은증상을유발할수있는약물을 Table 2로정리했으며, 섬망증상중졸음을중심으로, 이를유발할수있는약물을 Table 3으로정리해보았다. 연구결과, 종합병원내과 (Group A), 종합병원이비인후과 (Group B), 내과전문의원 (Group C), 이비인후과전문의원 (Group D) 네그룹평균, 한처방전안에서처방된섬망및졸음유발약물의평균처방수는 2.43개이었고, 문제약물의처방률은 64.03% 로, 처방된약물세가지중두가지가섬망및졸음유발약물임을알수있었다 (Table 4) 네그룹중가장문제가되는그룹은 Group D었는데, 노인환자가처방받은약물의평균개수와처방받은섬망및졸음유발약물의평균개수모두가장많았다 (Table 4). Group A과 Group C를비교한결과, 비슷한정도로문제의약물을처방하고있었고, Group B과 Group D을비교한결과, Group D 에서문제의약물을더많이처방하는것을알수있었다. 종합병원그룹 (Group A, B) 과전문의원그룹 (Group C, D) 을비교한결과, 전문의원그룹에서문제의약물을더많이처방하고있어, 더주의해야하는의료기관임을알수있었다 (Group A, B vs Group C, D ; 61.43% vs 69.73%). 내과그룹 (Group A, C) 과이비인후과그룹 (Group B, D) 을비교한결과, 두그룹간차이는없었지만, 두그룹모두문제약물의처방률이 68% 를상회해, 처방률이높았음을알수있었다 (Group A, C vs Group B, D ; 68.68% vs 68.12%). 이비인후과진료과의특성상섬망및졸음유발약물을내과보다더많이처방할것이라예상했던본연구와는다른결과였는데, 이는수집된노인환자처방전의수가내과그룹이이비인후과그룹의약 4배에달했기때문이며, 동일한수의처방전을수집해분석한다면결과는달라질것이라생각한다. Group A에서는섬망및졸음유발약물군중항혈소판약물 (antiplatelet) 군의처방률이 39.31% 로가장높았고, 단일약물로는 low dose aspirin이 31.25% 의처방률로가장높았다. Group B에서는섬망및졸음유발약물군중위장관계약물 (GI agents) 군의처방률이 45.45% 로가장높았고, 단일약물로는 lansoprazole의처방률이 27.27% 로가장높았다. 이비인후과에서의위장관계약물의처방률이높았던이유는종합병원이라는특성상, 단순감기나급성염증성질환같은비교적간단한질환보다는특이하고만성적인질환, 예를들면식도의이물감 (feeling of irritation in esophagus) 등의질환으로찾는경우가많았기때문이다. Lansoprazole을비롯한프로톤펌프저해제는발생빈도는낮으나주로 depression과같은 hypoactive 섬망증상을부작용으로갖고있다. 드문경우이나, 응급상황이될수있는저나트륨혈증성 (hyponatremic) 섬망을유발하기도하므로주의해야한다. 19) Group C에서는칼슘채널차단제 (CCB) 종류의처방률이 34.72% 로가장높았고, 단일약물로는 amlodipine의처방률이 21.53% 로가장높았다. 칼슘채널차

10 한국노인환자의섬망및졸음유발약물평가 39 단제 (CCB) 는도파민 (dopamine) 시스템에영향을미쳐, 신경전달물질인도파민의분비에영향을주어, 비록드물기는하지만, 섬망및졸음을야기할수있다. 20) Group D에서는항히스타민약물 (histamine H1 antagonist) 군의처방률이 61.82% 로가장높았지만, 단일약물로는 NSAIDS인 loxoprofen의처방률이 43.64% 로가장높았다 (Table 5). 섬망및졸음유발약물군중빈도가높았던약물군상위 5가지중에서위장관계약물 (GI agents) 이네그룹모두에서나타났는데, 이는증상과는상관없이위장관계약물은기본으로처방하는, 진료의의처방스타일때문이라생각한다. 프로톤펌프저해제 (PPI), 히스타민수용체차단제 (H2 receptor blocker), 위장관운동기능조절제 (GI tract regulator) 등의섬망및졸음유발율은낮지만, 진료과에상관없이처방률이높은약물이대부분이기때문에주의해야한다. 히스타민수용체차단제 (H2 receptor blocker) 인 ranitidine 단일성분은전문의약품이나, 제산제 (antacids) 와의복합성분은일반의약품이며, 약국에서노인환자들이필요에따라쉽게구입할수있어, 노인환자들이처방약과중복하여복용하게되면, 신기능부전등으로인해약물에체내에축적되어부작용을나타내기쉽기때문에약사들의주의가필요하다. 특히, cimetidine은히스타민수용체차단제 (H2 receptor blocker) 중에서도섬망및졸음부작용보고사례가가장많은약물이며, warfarin, phenytoin, benzodiazepines 등 cytochrome P-450으로대사되는약물과함께복용시, 부작용이더커질수있으므로조심해야한다. 21),22) Metoclopramide는위장관운동기능조절기능과항구토기능을모두가지고있어, 위마비치료제로지난 38년간사용되어온약물이나급성및만성중추신경계부작용이종종문제가되는데이는혈뇌장벽 (blood-brain barrier) 의통과가쉽게일어나기때문이며, 졸음및흥분 (agitation) 등의부작용으로인해환자의약 30% 에서는사용하지못한다. 23) 진해거담제 (antitussives&expectorants) 는종합병원내과 (Group A) 를제외한나머지세그룹에서높은빈도로처방되었다. 진해거담제 (antitussives & expectorants) 는단순감기 (common cold) 와같은급성질환에도처방되고, 만성기관지염 (chronic bronchitis) 같은만성질환에도처방되기때문에처방빈도가잦은것으로생각한다. acetylcystein은점액생성세포의대사에영향을미치거나점액을직접분해하여객담용해효과로담의점도를낮추는약물로, 드물게졸음을유발한다. dihydrocodeine 은연수에직접작용하여기침을억제하기때문에, 신경정신계부작용이빈번한약물이므로주의해야한다. 24) 항히스타민약물 (histamine H1 antagonist), 항생제 (antibiotics) 와진통제 (analgesics) 는주로이비인후과그룹 (Group B, D) 에서의처방빈도가높았는데, 항히스타민약물 (histamine H1 antagonist) 은졸음을유발하는대표적인약물로인식되고있지만, 항생제 (antibiotics) 및진통제 (analgesics) 는흔히섬망및졸음과연관지어생각하기어렵기때문에주의해야한 다. 항히스타민약물 (histamine H1 antagonist) 에서는약물간차이는있으나, 1세대, 2세대모두졸음을유발하는것으로나타났고, 특히 1세대약물은인식능력저하 (cognitive slowing), 섬망등많은중추신경계부작용을갖고있어, 노인환자에게더위험하다. 항히스타민약물 (histamine H1 antagonist) 의진정 (sedating) 작용은운전기술에영향을미치고, 노인환자들에있어낙상의위험을증가시킨다. 25) 항생제 (antibiotics) 는 cephalosporin, macrolide, quinolone 등다양한종류에서섬망및졸음을유발하는것으로나타났다. Cephalosporin계항생제는비교적안전하다고알려져있으나, 신경독성부작용이드물게나타날수있다. 26) Quinolone계항생제인 levofloxacin, ciprofloxacin 등은 GABA receptor에결합, GABA 저해제 (antagonist) 로작용하여, 중추신경계에자극을줌으로써섬망등을유발한다. 27) Azithromycin이노인환자에게섬망이발생시킨사례가있으며, 28) Clarithromycin이약물상호작용에의해서혹은지방에녹아있는 clarithromycin의활성대사산물이중추신경계에직접작용하여주로조증 (mania) 을유발하는것으로알려져있다. 29) 진통제 (analgesics) 는관절염 (arthritis) 과같은만성통증에시달리고있는노인들이많이복용하는약물로, 미국의경우, 65세이상노인들의 10~20% 가 NSAIDS를복용하고있다. 노화로인해, 신체지방량이증가하여지용성약물인 NSAIDS가체내에널리분포하게되며, 신기능이저하로인해 NSAIDS 의신배설이감소되어결국과도하게체내에축적됨으로써상용량을복용하였음에도불구하고, 장기간복용시에는부작용이나타난다. 이뇨제는탈수 (dehydration) 와전해질장애 (electrolyte disturbance) 를일으켜섬망을야기할수있다. 25) 결과적으로, 진료과및진료처에상관없이노인들에게처방되는약물에는섬망및졸음을유발할수있는약물이많이처방되고있었다. 따라서이에대응하는약사들의자세가중요하다하겠다. 약사의노력과더불어, 처방의가처방을내는동안 (concurrent) 섬망및졸음을유발할수있는약물에대해알려주어약물선택에도움을주는시스템을개발하는등, 임상상황에서처방의의노인환자에대한약물선택의결정을돕기위해체계적으로개발한도구를통해, 질적으로개선된처방이이루어지도록하는제도적장치가마련되어야한다. 30) 약사들은먼저, 섬망및졸음유발약물에대한폭넓은이해가필요하며, 노인환자들에대한복약지도시, 단순히약물복용법만을설명하는것이아니라, 약물로인해발생할수있는섬망및졸음에대해천천히, 쉽게, 실생활에맞게지도하는기술이필요하다. 또한노인환자에게일반의약품을제공할때에도마찬가지로섬망및졸음을염두에두어야한다. 이러한약사들의노력과더불어의사가노인환자에게약물을처방할때, 처방화면에섬망및졸음유발약물에대한정보를제공하여의사들의약물선택에도움을줌과동시에이를모니터링할수있는제도적장치

11 40 Kor. J. Clin. Pharm., Vol. 22, No. 1, 2012 가함께마련되어야할것이다. 참고문헌 1. 윤종률, 이경자, 고일섭, 이태화, 주영수, 배상수 : 노인의질병예방및건강증진행위실천을위한예측모형구축, 보건복지부건강증진연구원 김도훈 : 노인환자에서의약물사용시주의점, 가정의학회지 2007; 28(11): 손동렬 : 노인환자의약동 역학적특징과약물사용의주의사항, 대한임상노인의학회지 2006; 6(3): Moore A.R., O'Keeffe S.T. : Drug-Induced Cognitive Impairment in the Elderly, Drugs & Aging 1999; 15(1): Shargel Leon, Alan H. Mutnick, Paul F. Souney, Larry N. Swanson : Comprehensive Pharmacy Review Sixth Edition, Lippincott Williams & Wilkins 유형준 : 노인의학, 서울, 서울대학교출판부 Holroyd S., Laurie S. : Correlates of Psychotic Symptoms Among Elderly Outpatients", International Journal of Geriatric Psychiatry 1999; 14(5): Rummans T. A., J. M. Evans, L. E. Krahn, K. C. Fleming : Delirium in Elderly Patients : Evaluation and Management Mayo Clinic Proceedings 1995; 70(10): Sharon K. Inouye : Delirium in Older Persons, The New England Journal of Medicine 2006; 354: Alagiakrishnan K., C.A. Wiens : An Approach to Drug Induced Delirium in The Elderly, Post Graduate Medical Journal 2004; 80: Young J., Sharon K. Inouye : Delirium in Older People, British Medical Journal 2008; 334: David K. Conn, S. Lieff : Diagnosing and Managing Delirium in the Elderly, Canadian Family Physician 2001; 47: Tischa J. M., H. Tiemeier, M. J. Engelhart, D. Fekkes : Abnormal Neurotransmitter Metabolite Levels in Alsheimer Patients with a Delirium, International Journal of Geriatric Psychiatry 2006; 21(9): Short M. R., P. Shane Winstead, Delirium Dilemma, Orthopedics 2007; 30: Fick Donna M., Joseph V. Agostini, Sharon K. Inouye : Delirium Superimposed on Dementia: A Systemic Review, Journal of American Geriatrics Society 2002; 50: Chang Huan J. : Older Drivers and Cognitive Impairment, The Journal of the American Medical Association 2010; 303 (16). 17. Berdot Sarah, Marion Bertrand, Jean-Francois Dartigues, Annie Fourrier, B. Tavernier, K. Ritchie, A. Alperovitch : Inappropriate Medication Use and Risk of Falls - Aprospective Study in a Large Community-Dwelling Elderly Cohort BioMed Central Geriatrics 2009; 9(30). 18. Robert G., J. Philip Miller, Jennnifer L. Kelsey, Paula Davis, Cynthia L. Arfken, Stanley J. Birge, William A. Peck Medications and Multiple Falls in Elderly People - The St Louis OASIS Study, Oxford Journals 1991; 20(6): Bebarta VS., King JA, McDonough M. : Proton Pump Inhibitor-Induced Rhabdomyolysis and Hyponatremic Delirium, American Journal of Emergency Medicine 2008; 26(4): 519.e Teive Hello A. G., Francisco M. B., Lineu Cesar Werneck : Parkinsonian Syndrome Induced by Amlodipine; Case repor Movement Disorders Society 2001; 17(4): Chait Maxwell : Complications of Gastroesophageal Reflux Disease in the Elderly, Annals of Long-Term Care 2005; 13(11). 22. Cantu Thomas G., Joan S. Korek : Central Nervous System Reactions to Histamine-2 Receptor Blockers, Annals of Internal Medicine 1991; 114: 이준성 : 위장관운동질환의약물요법, 임상내과지 2009; 75(6). 24. 김세규, 장준 : 호흡기증상완화제, Tuberculosis and Respiratory Disease 2006; 60(3): Darryl S. Chutka, Paul Y. Takahashi, Robert W. Hoel : Inappropriate Medications for Elderly Patients, Mayo Clinic Proceedings 2004; 79: Penttila J., Pasila K., Sipilainen P. : Delirium in an Adolescent Patient During Treatment with Cephalexin, Journal of Adolescent Health 2006; 39(5): Moorthy N., N. Raghavendra, P. N. Venkatarathnamma : Levofloxacin-Induced Acute Psychosis, Indian Journal of Psychiatry 2008; 50(1): Cone L. A., Padilla L., Potts BE. : Delirium in the Elderly Resulting from Azithromycin Therapy, An International Journal of Neurosurgery and Neuroscience 2003; 59(6): Ozsoylar G., A. sayin, H. Bolay : Clarithromycin Monotherapy-Induced Delirium, Journal of Antimicbobial Chemotherapy 2007; 59: 배종면 : 약물처방개선을위한선진국의노력, 대한의사협회지 2004; 2004(2):