목 차 1. 기술문서 등 심사를 위한 제출자료(핵산검출) 1 개발경위, 측정원리 방법 및 국내 외 사용현황에 관한 자료 1 원재료 및 제조방법에 관한 자료 1 사용목적에 관한 자료 1 저장방법과 사용기간(유효기간)에 관한 자료 2 성능시험에 관한 자료 2 체외진단용 의

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1 고위험성감염체 체외진단용 의료기기 허가심사 방안 - 지카 바이러스 감염 진단을 목적으로 하는 유전자 및 면역검사시약 식품의약품안전평가원 의료기기심사부 체외진단기기과

2 목 차 1. 기술문서 등 심사를 위한 제출자료(핵산검출) 1 개발경위, 측정원리 방법 및 국내 외 사용현황에 관한 자료 1 원재료 및 제조방법에 관한 자료 1 사용목적에 관한 자료 1 저장방법과 사용기간(유효기간)에 관한 자료 2 성능시험에 관한 자료 2 체외진단용 의료기기의 취급자 안전에 관한 자료 6 이미 허가(인증)받은 제품과 비교한 자료 6 2. 기술문서 등 심사를 위한 제출자료(항원검출) 7 개발경위, 측정원리 방법 및 국내 외 사용현황에 관한 자료 7 원재료 및 제조방법에 관한 자료 7 사용목적에 관한 자료 7 저장방법과 사용기간(유효기간)에 관한 자료 8 성능시험에 관한 자료 8 체외진단용 의료기기의 취급자 안전에 관한 자료 12 이미 허가(인증)받은 제품과 비교한 자료 기술문서 등 심사를 위한 제출자료(항체검출) 13 개발경위, 측정원리 방법 및 국내 외 사용현황에 관한 자료 13 원재료 및 제조방법에 관한 자료 13 사용목적에 관한 자료 13 저장방법과 사용기간(유효기간)에 관한 자료 14 성능시험에 관한 자료 14 체외진단용 의료기기의 취급자 안전에 관한 자료 18 이미 허가(인증)받은 제품과 비교한 자료

3 기술문서 등 심사를 위한 제출자료(핵산검출) 개발경위, 측정원리 방법 및 국내 외 사용현황에 관한 자료 m 개발경위 - 지카바이러스와 관련된 질병이나, 증후군의 설명자료 및 개발 배경이 포함된 논문, 문헌 등의 자료 m 측정원리 방법 - 지카 바이러스 검출에 적용된 방법 및 측정원리 설명 자료 * 프라이머 및 프로브 설정 근거자료 - 제품개발 및 자사제품 성능에 관련된 자료 m 국내 외 사용현황에 관한 자료 - 외국의 판매 또는 허가현황 및 제조품목허가 경위 등의 자료 - 사용시 보고된 측정오류 : 외국에서 시판 중인 제품의 경우, 제품 안전성 및 성능과 관련된 유해사례보고 요약 - 제조국에서 사용되지 않는 경우는 그 사유 원재료 및 제조방법에 관한 자료 m 원재료 성분 및 분량을 확인할 수 있는 근거 자료 - 해당시약(각 구성품 포함)의 성분과 분량을 확인할 수 있는 자료 - 주성분의 기원 및 특성을 확인할 수 있는 자료 * 유전자 선택부위, 염기서열수, 분자량, 형광 등 효소는 활성도 표시 m 각 구성시약별 제조공정 흐름도 제출 사용목적에 관한 자료 m 허가 신청하고자 하는 제품의 검사대상, 검체종류, 검사항목, 측정 원리 및 결과판정방법 등에대한 근거자료를 제출 - 1 -

4 저장방법과 사용기간(유효기간)에 관한 자료 m 의료기기의 안정성시험 기준 에 근거하여 체외진단용 의료기기 특성에 맞게 시험된 성적서 제출 m 완제품(미개봉) 및 사용시(예: 장착 후(on-board), 재구성(reconstitution), 개봉 후(open)) 유효기간을 평가한 자료 포함 m 시험성적서는 의료기기 허가 신고 심사 등에 관한 규정 에서 정하고 있는 첨부 서류의 요건에 적합하여야 하며 다음을 포함 - 시험성적서에 대한 책임있는 자의 서명 또는 직인 - 시험개요(시험목적, 시험기간, 시험조건, 검체정보(예 : 제품명, 제조일자, 제조번호), 검체 저장조건 등) - 시험방법 및 시험결과 - 시험결과에 대한 해석 및 결론 m 저장방법 및 사용기간(유효기간)에 대한 시험은 완제품 3로트, 개봉 후 1로트 이상의 시험성적서를 제출 m 수송 조건(환경 및 운반조건 변화)을 고려에 따른 안정성 자료의 제출을 권장 성능시험에 관한 자료 1 분석적 성능시험 m 분석적 민감도 - 국제표준물질 또는 국가표준물질로 평가할 것을 권장 * 현재 유행하는 지카바이러스 종을 이용하는 것을 원칙으로 함 - 최소검출한계는 일상적인 조건하에서 검체의 20회 반복으로 95%이상 지속적으로 검출할 수 있는 최소 농도로 설정. 프로빗 분석(probit analysis)이 적용 가능 - 적용되는 검체 유형별 최소검출한계 결정(혈청, 혈장, 소변, 양수, 태아조직, 정액, 타액, 뇌척수액) - 다중분석(예 : 지카/뎅기/치쿤군야 바이러스) 제품의 경우, 각 바이러스 타겟별 최소검출한계의 결정 - 통계적 방법(예: ROC, 95 th, 99 th percentile 등)을 이용하여 임상적 의의를 - 2 -

5 갖는 기준을 설정 - 지카바이러스의 종별 LOD에 관한 자료(in silico 1) 분석 가능) m 분석적 특이도 - 검체의 유형에 따른 내부 및 외부 간섭 요인에 대한 영향 평가 - 유사한 증상이 있는 병원체 및 다른 미생물 등의 교차반응 평가 시험실 검사 및 in silico 분석 - Dengue virus 1, 2, 3 and 4, Alphaviruses (Chikungunya), Yellow fever(optional), Parvovirus(B19), Yellow fever vaccine strain, Plasmodium falciparum, West Nile virus in silico 분석 - St. Louis encephalitis virus, Rocio virus, Ilheus virus, Iguape virus, Tick-borne encephalitis virus, Japanese encephalitis virus, Spondweni virus, Hepatitis C virus, Mayaro Virus, Eastern Equine Encephalitis virus (EEE), Western Equine Encephalitis virus (WEE), Ross River virus, Barmah Forest virus, O nyong-nyong virus, (Sindbis virus, Tonate virus and Una virus), Measles virus, Rubella virus, Enterovirus: all serotypes, Adenovirus: all serotypes, Hepatitis B virus, HIV, Varicella Zoster virus, Cytomegalovirus (CMV), Epstein Barr Virus (EBV), Rickettsia sp., Borrelia burgdorferi, Group A Streptococcus, Leptospirosis, Plasmodium sp., Plasmodium vivax, Trypanosoma cruzi (Chagas), Schistosomiasis, Hepatitis A virus vaccine - BIOVAC-A brand, Salmonella typhi vaccine (Typhoid - Ty21a vaccine) - 양성, 음성검체에서 간섭 및 교차물질을 혼합하여 3회 반복 평가 - 포괄도(Inclusivity) 알려진 지카바이러스 종에 대한 반응성 평가 포함 LOD 부근 농도( x LOD는 넘지 않는다)로 평가 m 정밀도(Precision) - 검사실, 검사자, 검사날짜, 실험(run), 추출, 로트별 가변성(variability) 평가 - 표준물질, 환자검체, 정도관리물질 등을 검체로 사용 1) in silico : 생물정보학 용어로 유전정보 데이터를 이용하여 체외진단제품이 검출할 수 있는 지 여부를 컴퓨터상에서 가상실 험하는 방법 - 3 -

6 - 농도별로 양성을 보이는 비율(%)을 결과로 제시 - 검체유형과 조합별로 결과를 제시하되, 각 기관별 결과와 함께 전체 통합 결과도 제시 - 모든 가능한 조합(검사실간, 일자간, 검사간, 로트 간 등)의 가변성과 총 가변성에 대해 평균, 표준편차, %CV(95 %신뢰구간 표시) 등을 제시 * 로트간 정밀도 평가는 별도의 평가로 계획되거나 반복성이나 재현성 평가의 일부로 계획될 수 있다. 재현성(Reproducibility) - 3곳 이상의 검사실에서 3가지 이상의 농도 검체(n=2~3)를 이용하여 1일 1회 이상, 5일 이상 반복 측정 - 최소 3개의 로트를 이용하여 로트간 정밀도(lot-to-lot precision) 평가 반복성(Repeatability) - 3가지 이상 농도의 검체(n=2~3)를 1일 1회 이상, 최소 10일 동안 (20일 이상 권장) 측정 m 정확도(Accuracy) - 시약의 표준화를 위해 사용된 방법 기재 * 웨스트나일 바이러스, 뎅기바이러스의 분자진단용 표준물질은 FDA/CBER 제공 가능 - 보정물질의 농도 설정 근거 기재 - 양성 및 음성 대조물질의 제조방법, 농도 및 반복 측정결과 기재 m 강건성(Robustness studies) - 사용자에 의한 실패율, 검체 취급에 의한 실패율, 시약, 하드웨어 및 소프트웨어의 무결성, 보정 및 내부대조물질 안정성, 환경요인 등을 고려하여 제품이 설계되었음을 확인 2 임상적 성능시험 m 임상적 민감도 및 특이도 - 증상이 있는 환자로부터 후향적으로 수집된 지카 바이러스 RNA 양성 - 4 -

7 및 음성검체를 사용 * 수집날짜, 증상시작일, 양성검체 확인방법, 다른 바이러스 음성 확인 결과 포함 * 증상이 없는 임산부 검체 포함 권고 * 혈청전환결과를 포함하여 진양성임이 확인되어야 함 - 총 50개의 양성 검체가 평가되어야 함 * 최소 25개, 나머지는 인위적인 검체로 시험할 수 있다. * 인위적인 검체를 사용하는 경우, 음성 매트릭스에 살아있거나 불활성화된 바이 러스를 혼합하여 사용하여야 함(최소검출한계 근처를 50%, 분석법의 나머지 검출 범위 50%, 5x LOD는 넘지 말아야 함) * 2x2 테이블로 결과를 제시하고, 95% 신뢰구간 제공 - 최소한 100개 음성 검체가 평가되어야 함 * 상업적 패널 사용 가능하나 최소한 임신한 여성 검체 25개가 포함되어야 함 * 시험은 눈가림으로 진행되어야 하고, 비교 제품과 일치도를 계산하여야 함 * 비교제품은 염기서열분석법을 이용할 수 있음 3 완제품 품질관리시험성적서(3배치 1회 이상 또는 1배치 3회 이상) - 품질관리시험방법 기준 및 방법에 따라 시험한 품질관리시험결과서 3배치 1회 이상 또는 1배치 3회 이상 시험한 결과서 제출 4 분석적 성능시험에 사용된 표준물질에 관한 자료 - 분석적 성능시험에 사용된 표준물질 제조방법 및 제조기록서 제출 * 국제(국가)표준품 또는 기타 사용된 기준물질의 확인서(certificate) 제출 - 자사의 표준물질을 사용하는 경우, 다음의 자료를 제출 * 표준물질의 농도별 설정 기준을 입증할 수 있는 시험 자료 및 결과 분석 자료 * 표준물질 관리방법 및 관리기록서(정도관리 포함) 5 검체 보관 및 취급상(온도, 습도 등)의 조건 설정 근거자료 - 검체 종류별로 안정성, 저장조건, 운송조건을 제시 - 검체에 여러 종류의 항응고제를 사용한 경우 동등성 평가 자료 제출 6 국내 외 허가 제품과의 상관성 시험에 대한 자료 - 임상시험시 사용한 확진 검체를 평가한 방법과 비교 시험한 자료 - 5 -

8 체외진단용 의료기기의 취급자 안전에 관한 자료 m 구성시약 중 인간혈액 유래물질이 포함되었을 경우에는 사람면역 결핍바이러스(HIV), C형간염바이러스(HCV), B형간염바이러스(HBV)가 음성 또는 불활화하여 감염력이 없음을 입증하는 자료 제출 m 유해물질(독성, 가연성 등) 등 취급자 안전 및 적합성을 확인한 자료 제출 이미 허가(인증)받은 제품과 비교한 자료 m 이미 허가받은 제품과 명칭(품목명, 모델명), 제조(수입)업소명, 제조원 및 소재지, 허가번호, 사용목적, 작용원리, 원재료, 성능 등을 비교한 [별지 제5호서식]의 비교표를 기재 - 6 -

9 기술문서 등 심사를 위한 제출자료(항원검출) 개발경위, 측정원리 방법 및 국내 외 사용현황에 관한 자료 m 개발경위 - 지카바이러스와 관련된 질병이나, 증후군의 설명자료 및 개발 배경이 포함된 논문, 문헌 등의 자료 m 측정원리 방법 - 지카 바이러스 검출에 적용된 방법 및 측정원리 설명 자료 * 항원, 항체의 설정 근거 자료 - 제품개발 및 자사제품 성능에 관련된 자료 m 국내 외 사용현황에 관한 자료 - 외국의 판매 또는 허가현황 및 제조품목허가 경위 등의 자료 - 사용시 보고된 측정오류 : 외국에서 시판 중인 제품의 경우, 제품 안전성 및 성능과 관련된 유해사례보고 요약 - 제조국에서 사용되지 않는 경우는 그 사유 원재료 및 제조방법에 관한 자료 m 원재료 성분 및 분량을 확인할 수 있는 근거 자료 - 해당시약(각 구성품 포함)의 성분과 분량을 확인할 수 있는 자료 - 주성분의 기원 및 특성을 확인할 수 있는 자료 * 세포주, 항원/항체의 정보, 면역결정원 등 m 각 구성시약별 제조공정 흐름도 제출 사용목적에 관한 자료 m 허가 신청하고자 하는 제품의 검사대상, 검체종류, 검사항목, 측정 원리 및 결과판정방법 등에 대한 근거자료를 제출 - 7 -

10 저장방법과 사용기간(유효기간)에 관한 자료 m 의료기기의 안정성시험 기준 에 근거하여 체외진단용 의료기기 특성에 맞게 시험된 성적서 제출 m 완제품(미개봉) 및 사용시(예: 장착 후(on-board), 재구성(reconstitution), 개봉 후(open)) 유효기간을 평가한 자료 포함 m 시험성적서는 의료기기 허가 신고 심사 등에 관한 규정 에서 정하고 있는 첨부 서류의 요건에 적합하여야 하며 다음을 포함 - 시험성적서에 대한 책임있는 자의 서명 또는 직인 - 시험개요(시험목적, 시험기간, 시험조건, 검체정보(예 : 제품명, 제조일자, 제조번호), 검체 저장조건 등) - 시험방법 및 시험결과 - 시험결과에 대한 해석 및 결론 m 저장방법 및 사용기간(유효기간)에 대한 시험은 완제품 3로트, 개봉 후 1로트 이상의 시험성적서 제출 m 수송 조건(환경 및 운반조건 변화)을 고려에 따른 안정성 자료의 제출을 권장 성능시험에 관한 자료 1 분석적 성능시험 m 분석적 민감도 - 국제표준물질 또는 국가표준물질로 평가할 것을 권장 * 현재 유행하는 지카바이러스 종을 이용하는 것을 원칙으로 함 - 최소검출한계는 일상적인 조건하에서 검체의 20회 반복으로 95%이상 지속적으로 검출할 수 있는 최소 농도로 설정. 프로빗 분석(probit analysis)이 적용 가능 - 적용되는 검체 유형별 최소검출한계 결정(혈청, 혈장, 소변, 양수, 태아조직, 정액, 타액, 뇌척수액) - 다중분석(예 : 지카/뎅기/치쿤군야 바이러스) 제품의 경우, 각 바이러스 타겟별 최소검출한계의 결정 - 통계적 방법(예: ROC, 95 th, 99 th percentile 등)을 이용하여 임상적 의의를 - 8 -

11 갖는 기준을 설정 - 지카바이러스의 종별 LOD에 관한 자료(in silico 2) 분석 가능) m 분석적 특이도 - 검체의 유형에 따른 내부 및 외부 간섭 요인에 대한 영향 평가 - 유사한 증상이 있는 병원체 및 다른 미생물 등의 교차반응 평가 시험실 검사 및 in silico 분석 - Dengue virus 1, 2, 3 and 4, Alphaviruses (Chikungunya), Yellow fever(optional), Parvovirus(B19), Yellow fever vaccine strain, Plasmodium falciparum, West Nile virus in silico 분석 - St. Louis encephalitis virus, Rocio virus, Ilheus virus, Iguape virus, Tick-borne encephalitis virus, Japanese encephalitis virus, Spondweni virus, Hepatitis C virus, Mayaro Virus, Eastern Equine Encephalitis virus (EEE), Western Equine Encephalitis virus (WEE), Ross River virus, Barmah Forest virus, O nyong-nyong virus, (Sindbis virus, Tonate virus and Una virus), Measles virus, Rubella virus, Enterovirus: all serotypes, Adenovirus: all serotypes, Hepatitis B virus, HIV, Varicella Zoster virus, Cytomegalovirus (CMV), Epstein Barr Virus (EBV), Rickettsia sp., Borrelia burgdorferi, Group A Streptococcus, Leptospirosis, Plasmodium sp., Plasmodium vivax, Trypanosoma cruzi (Chagas), Schistosomiasis, Hepatitis A virus vaccine - BIOVAC-A brand, Salmonella typhi vaccine (Typhoid - Ty21a vaccine) - 양성, 음성검체에서 간섭 및 교차물질을 혼합하여 3회 반복 평가 - 포괄도(Inclusivity) 알려진 지카바이러스 종에 대한 반응성 평가 포함 LOD 부근 농도( x LOD는 넘지 않는다)로 평가 m 정밀도(Precision) - 검사실, 검사자, 검사날짜, 실험(run), 추출, 로트별 가변성(variability) 평가 - 표준물질, 환자검체, 정도관리물질 등을 검체로 사용 2) in silico : 생물정보학 용어로 유전정보 데이터를 이용하여 체외진단제품이 검출할 수 있는 지 여부를 컴퓨터상에서 가상실 험하는 방법 - 9 -

12 - 농도별로 양성을 보이는 비율(%)을 결과로 제시 - 검체유형과 조합별로 결과를 제시하되, 각 기관별 결과와 함께 전체 통합 결과도 제시 - 모든 가능한 조합(검사실간, 일자간, 검사간, 로트 간 등)의 가변성과 총 가변성에 대해 평균, 표준편차, %CV(95 %신뢰구간 표시) 등을 제시 * 로트간 정밀도 평가는 별도의 평가로 계획되거나 반복성이나 재현성 평가의 일부로 계획될 수 있다. 재현성(Reproducibility) - 3곳 이상의 검사실에서 3가지 이상의 농도 검체(n=2~3)를 이용하여 1일 1회 이상, 5일 이상 반복 측정 - 최소 3개의 로트를 이용하여 로트간 정밀도(lot-to-lot precision) 평가 반복성(Repeatability) - 3가지 이상 농도의 검체(n=2~3)를 1일 1회 이상, 최소 10일 동안 (20일 이상 권장) 측정 m 정확도(Accuracy) - 시약의 표준화를 위해 사용된 방법 기재 * 웨스트나일 바이러스, 뎅기바이러스의 분자진단용 표준물질은 FDA/CBER 제공 가능 - 보정물질의 농도 설정 근거 기재 - 양성 및 음성 대조물질의 제조방법, 농도 및 반복 측정결과 기재 m 강건성(Robustness studies) - 사용자에 의한 실패율, 검체 취급에 의한 실패율, 시약, 하드웨어 및 소프트웨어의 무결성, 보정 및 내부대조물질 안정성, 환경요인 등을 고려하여 제품이 설계되었음을 확인 2 임상적 성능시험 m 임상적 민감도 및 특이도 - 증상이 있는 환자로부터 후향적으로 수집된 지카 바이러스 RNA 양성

13 및 음성검체를 사용 * 수집날짜, 증상시작일, 양성검체 확인방법, 다른 바이러스 음성 확인 결과 포함 * 증상이 없는 임산부 검체 포함 권고 * 혈청전환결과를 포함하여 진양성임이 확인되어야 함 - 총 50개의 양성 검체가 평가되어야 함 * 최소 25개, 나머지는 인위적인 검체로 시험할 수 있다. * 인위적인 검체를 사용하는 경우, 음성 매트릭스에 살아있거나 불활성화된 바이 러스를 혼합하여 사용하여야 함(최소검출한계 근처를 50%, 분석법의 나머지 검출 범위 50%, 5x LOD는 넘지 말아야 함) * 2x2 테이블로 결과를 제시하고, 95% 신뢰구간 제공 - 최소한 100개 음성 검체가 평가되어야 함 * 상업적 패널 사용 가능하나 최소한 임신한 여성 검체 25개가 포함되어야 함 * 시험은 눈가림으로 진행되어야 하고, 비교 제품과 일치도를 계산하여야 함 * 비교제품은 염기서열분석법을 이용할 수 있음 3 완제품 품질관리시험성적서(3배치 1회 이상 또는 1배치 3회 이상) - 품질관리시험방법 기준 및 방법에 따라 시험한 품질관리시험결과서 3배치 1회 이상 또는 1배치 3회 이상 시험한 결과서 제출 4 분석적 성능시험에 사용된 표준물질에 관한 자료 - 분석적 성능시험에 사용된 표준물질 제조방법 및 제조기록서 제출 * 국제(국가)표준품 또는 기타 사용된 기준물질의 확인서(certificate) 제출 - 자사의 표준물질을 사용하는 경우, 다음의 자료를 제출한다. * 표준물질의 농도별 설정 기준을 입증할 수 있는 시험 자료 및 결과 분석 자료 * 표준물질 관리방법 및 관리기록서(정도관리 포함) 5 검체 보관 및 취급상(온도, 습도 등)의 조건 설정 근거자료 - 검체 종류별로 안정성, 저장조건, 운송조건을 제시 - 검체에 여러 종류의 항응고제를 사용한 경우 동등성 평가 자료 제출 6 국내 외 허가 제품과의 상관성 시험에 대한 자료 - 임상시험시 사용한 확진 검체를 평가한 방법과 비교 시험한 자료

14 체외진단용 의료기기의 취급자 안전에 관한 자료 m 구성시약 중 인간혈액 유래물질이 포함되었을 경우에는 사람면역 결핍바이러스(HIV), C형간염바이러스(HCV), B형간염바이러스(HBV)가 음성 또는 불활화하여 감염력이 없음을 입증하는 자료 제출 m 유해물질(독성, 가연성 등) 등 취급자 안전 및 적합성을 확인한 자료 제출 이미 허가(인증)받은 제품과 비교한 자료 m 이미 허가받은 제품과 명칭(품목명, 모델명), 제조(수입)업소명, 제조원 및 소재지, 허가번호, 사용목적, 작용원리, 원재료, 성능 등을 비교한 [별지 제5호서식]의 비교표를 기재

15 기술문서 등 심사를 위한 제출자료(항체검출) 개발경위, 측정원리 방법 및 국내 외 사용현황에 관한 자료 m 개발경위 - 지카바이러스와 관련된 질병이나, 증후군의 설명자료 및 개발 배경이 포함된 논문, 문헌 등의 자료 m 측정원리 방법 - 지카 바이러스 검출에 적용된 방법 및 측정원리 설명 자료 * 항원, 항체의 설정 근거 자료 - 제품개발 및 자사제품 성능에 관련된 자료 m 국내 외 사용현황에 관한 자료 - 외국의 판매 또는 허가현황 및 제조품목허가 경위 등의 자료 - 사용시 보고된 측정오류 : 외국에서 시판 중인 제품의 경우, 제품 안전성 및 성능과 관련된 유해사례보고 요약 - 제조국에서 사용되지 않는 경우는 그 사유 원재료 및 제조방법에 관한 자료 m 원재료 성분 및 분량을 확인할 수 있는 근거 자료 - 해당시약(각 구성품 포함)의 성분과 분량을 확인할 수 있는 자료 - 주성분의 기원 및 특성을 확인할 수 있는 자료 * 세포주, 항원/항체의 정보, 면역결정원 등 m 각 구성시약별 제조공정 흐름도 제출 사용목적에 관한 자료 m 허가 신청하고자 하는 제품의 검사대상, 검체종류, 검사항목, 측정 원리 및 결과판정방법 등에 대한 근거자료를 제출

16 저장방법과 사용기간(유효기간)에 관한 자료 m 의료기기의 안정성시험 기준 에 근거하여 체외진단용 의료기기 특성에 맞게 시험된 성적서 제출 m 완제품(미개봉) 및 사용시(예: 장착 후(on-board), 재구성(reconstitution), 개봉 후(open)) 유효기간을 평가한 자료 포함 m 시험성적서는 의료기기 허가 신고 심사 등에 관한 규정 에서 정하고 있는 첨부 서류의 요건에 적합하여야 하며 다음을 포함 - 시험성적서에 대한 책임있는 자의 서명 또는 직인 - 시험개요(시험목적, 시험기간, 시험조건, 검체정보(예 : 제품명, 제조일자, 제조번호), 검체 저장조건 등) - 시험방법 및 시험결과 - 시험결과에 대한 해석 및 결론 m 저장방법 및 사용기간(유효기간)에 대한 시험은 완제품 3로트, 개봉 후 1로트 이상의 시험성적서를 제출한다. m 수송 조건(환경 및 운반조건 변화)을 고려에 따른 안정성 자료의 제출을 권장 성능시험에 관한 자료 1 분석적 성능시험 m 분석적 민감도 - 국제표준물질 또는 국가표준물질로 평가할 것을 권장 * 국제표준물질은 17년에 WHO에서 제공 예정(뎅기바이러스 항체 표준품 현재 제공 가능) - 분석적 민감도 결정을 위한 시험방법, 결과를 제공 * 이용한 기준물질 정보, 검체종류, 분석물질의 농도 결정방법, 각 농도별 반복횟수 - 판정기준치 검증 * 판정기준치 결정방법과 시험설계 설명 * 임상평가된 대상의 정보 제공(지역, 선정 및 제외기준 등) * 검체의 정보를 확인한 방법 제시 * 통계학적 분석법(예 : ROC 등)

17 m 분석적 특이도 - 유사한 증상이 있는 병원체 및 다른 미생물 등의 교차반응 평가 교차반응 평가 방법 - IgM 검출 제품의 경우, 감염 초기 검체를 사용 - IgG 검출 제품의 경우, 초기와 회복기 검체 모두 검사 - 뎅기바이러스에 대한 교차 평가는 필수, 1차 및 2차 감염 혈청 포함(모든 뎅기 혈청형 포함) - 다음의 바이러스는 최소 3-5개 검체 이용, 뎅기, 황열, 웨스트나일 바이러스는 10개 이상 검체 이용 Anti-chikungunya virus, Anti-cytomegalovirus(CMV), Anti-dengue virus (each of the four serotypes), Anti-Epstein Barr virus(ebv), Anti- parvovirus B19, Anti-varicella zoster virus, Yellow fever virus post- immunization, Anti-West Nile virus, Anti-tick borne encephalitis, Anti- malaria/anti-plasmodium falciparum, Adenovirus(optional), Enterovirus (optional), Anti-leptospira (optional), Anti-Eastern Equine Encephalitis (optional), Anti-Japanese Encephalitis(optional), Anti-hepatitis C virus (optional), Anti-Ross River virus(optional), Anti-Saint Louis encephalitis (optional) - 검체의 유형에 따른 내부 및 외부 간섭 요인에 대한 영향 평가 간섭반응 평가 방법 - LOD 부근 농도(2.0 x LOD는 넘지 않는다)로 평가 - 내인성물질의 종류는 제한하지 않음 Haemoglobin, Bilirubin, Serum proteins, Human anti-mouse antibody(hama), Rheumatoid Factor, Human leukocyte antigen (HLA) (for assays constructed using viral lysate, if cell line of human origin is used), Anti-nuclear antibodies - 후크효과 위음성 결과를 나타낼 수 있는 고농도 확인하는 평가 실시 후크효과에 대한 가능성이 없다고 판단시 그 근거 제시 - 면역글로불린 종 특이도 IgM과 IgG의 교차반응을 확인하는 평가

18 m 정밀도(Precision) - 검사실, 검사자, 검사날짜, 실험(run), 추출, 로트별 가변성(variability) 평가 - 표준물질, 환자검체, 정도관리물질 등을 검체로 사용 - 농도별로 양성을 보이는 비율(%)을 결과로 제시 - 검체유형과 조합별로 결과를 제시하되, 각 기관별 결과와 함께 전체 통합 결과도 제시 - 모든 가능한 조합(검사실간, 일자간, 검사간, 로트 간 등)의 가변성과 총 가변성에 대해 평균, 표준편차, %CV(95 %신뢰구간 표시) 등을 제시 * 로트간 정밀도 평가는 별도의 평가로 계획되거나 반복성이나 재현성 평가의 일부로 계획될 수 있다. 재현성(Reproducibility) - 3곳 이상의 검사실에서 3가지 이상의 농도 검체(n=2~3)를 이용하여 1일 1회 이상, 5일 이상 반복 측정 - 최소 3개의 로트를 이용하여 로트간 정밀도(lot-to-lot precision) 평가 반복성(Repeatability) - 3가지 이상 농도의 검체(n=2~3)를 1일 1회 이상, 최소 10일 동안 (20일 이상 권장) 측정 m 정확도(Accuracy) - 시약의 표준화를 위해 사용된 방법 기재 * 웨스트나일 바이러스, 뎅기바이러스의 분자진단용 표준물질은 FDA/CBER 제공 가능 - 보정물질의 농도 설정 근거 기재 - 양성 및 음성 대조물질의 제조방법, 농도 및 반복 측정결과 기재 m 강건성(Robustness studies) - 사용자에 의한 실패율, 검체 취급에 의한 실패율, 시약, 하드웨어 및 소프트웨어의 무결성, 보정 및 내부대조물질 안정성, 환경요인 등을 고려하여 제품이 설계되었음을 입증하여야 함

19 2 임상적 성능시험 m 임상적 민감도 - 총 50개의 양성 검체가 평가되어야 함 * 지카바이러스와 뎅기 바이러스(1-4) 이중양성인 검체를 30% 이상 포함하여야 함 * 검체는 표준법으로 정확한 정보가 정의된 검체를 사용하여야 함 * 혈청전환결과를 포함하여 진양성임이 확인되어야 함 m 임상적 특이도 - 최소한 50~100개 검체가 평가되어야 함 * 임신한 여성 검체 50개가 포함되어야 하며, 검체 중 50%는 증상이 있거나 없는 검체로 구성되어야 함 * 뎅기, 웨스트나일, 황열 백신접종자의 음성검체를 사용하여야 함 * 상업적 패널 사용을 허용하며, 1차 및 2차 뎅기바이러스 감염 환자 검체를 포함 하여아 함 * 급성 및 회복기 뎅기바이러스 감염 검체를 쌍으로 평가할 것을 권고함 3 완제품 품질관리시험성적서(3배치 1회 이상 또는 1배치 3회 이상) - 품질관리시험방법 기준 및 방법에 따라 시험한 품질관리시험결과서 3배치 1회 이상 또는 1배치 3회 이상 시험한 결과서 제출 4 분석적 성능시험에 사용된 표준물질에 관한 자료 - 분석적 성능시험에 사용된 표준물질 제조방법 및 제조기록서 제출 * 국제(국가)표준품 또는 기타 사용된 기준물질의 확인서(certificate) 제출 - 자사의 표준물질을 사용하는 경우, 다음의 자료를 제출 * 표준물질의 농도별 설정 기준을 입증할 수 있는 시험 자료 및 결과 분석 자료 * 표준물질 관리방법 및 관리기록서(정도관리 포함) 5 검체 보관 및 취급상(온도, 습도 등)의 조건 설정 근거자료 - 검체 종류별로 안정성, 저장조건, 운송조건을 제시 - 검체에 여러 종류의 항응고제를 사용한 경우 동등성 평가 자료 제출 6 국내 외 허가 제품과의 상관성 시험에 대한 자료

20 - 임상시험시 사용한 확진 검체를 평가한 방법과 비교 시험한 자료 체외진단용 의료기기의 취급자 안전에 관한 자료 m 구성시약 중 인간혈액 유래물질이 포함되었을 경우에는 사람면역 결핍바이러스(HIV), C형간염바이러스(HCV), B형간염바이러스(HBV)가 음성 또는 불활화하여 감염력이 없음을 입증하는 자료 제출 m 유해물질(독성, 가연성 등) 등 취급자 안전 및 적합성을 확인한 자료 제출 이미 허가(인증)받은 제품과 비교한 자료 m 이미 허가받은 제품과 명칭(품목명, 모델명), 제조(수입)업소명, 제조원 및 소재지, 허가번호, 사용목적, 작용원리, 원재료, 성능 등을 비교한 [별지 제5호서식]의 비교표를 기재

21 P r e q u a l i f i c a t i o n T e a m - D i a g n o s t i c s 제출서류 요건에 관핚 지침: 지카 바이러스(Zika Virus) 핵산/항원 검출 체외짂단기기(IVD) 응급사용 평가 및 IVD 등록

22 PQDx_240 서류제출 요건에 관핚 지침: 목차 지카 바이러스 핵산/항원 검출 IVDs V 문서관리 문서관리 지침 권핚 11.3 문서버젂 업데이트 문서 초앆 관리 초앆 버젂관리 검토관리 버젂 업데이트 서류제출 요건에 관핚 지침: 지카 바이러스 핵산/항원 검출 IVDs 1. 서롞 2. 대상 3. 제출서류 3.1. 제출서류 명확성 3.2. 제출서류 요건 제출해야 핛 문서에 대핚 중요핚 지침 4. 제출서류 형식 4.1. 제출서류 형식 4.2. 레이아웃 및 순서 4.3. 언어 및 측정 단위 5. 제품 정보 5.1. 변형(구성) 및 액세서리를 포함핚 제품 설명 Page 2 of 21

23 5.2. 제품 작업흐름 6. 제품 성능 규격과, 이와 관련된 밸리데이션 및 검증(verification) 시험 6.1. 검체의 유형 6.2. 측정 정밀도 6.3. 분석적 민감도 6.4. 분석적 특이도 6.5. 분석 판정기준의 밸리데이션 6.6. 앆정성(검체 앆정성 제외) 6.7 강건성 시험 6.8. 임상 귺거 (임상 또는 짂단 민감도 및 특이도) 7. 라벨링 7.1. 라벨 7.2. 사용설명서(IFU) 7.3. 기구 매뉴얼 7.4. 사용자에게 제공되는 그 외의 지침 자료 8. 품질 경영 시스템 9. 연락처 정보 Page 3 of 21

24 1. 서롞 최귺 지카 바이러스(ZIKV)와 관렦이 있을 것으로 추정되는 소두증 및 길랑바레 증후굮(Guillain-Barre Syndrome)의 보고 증례가 증가핚 것은 지카 바이러스 감염자들에 대핚 식별이 매우 긴급함을 강조하는 것이었다. 이를 위해서는 확실핚 품질, 앆젂성 및 성능을 갖춘 체외짂단기기(IVD)가 필요하다. WHO 는 2015 년 7 월에 WHO 와 다른 파트너들에 의핚 구매(조달) 적격성을 결정하기 위해 ZIKV IVDs 에 대핚 응급사용 평가와 등록(EUAL) 젃차를 마렦하였다. EUAL 젃차는 다음과 같은 순차적인 단계를 포함핛 수 있다. : 1 단계: 제조자의 품질경영시스템 문서 심사 2 단계: 라벨링과 제품 성능 규격, 그리고 관렦된 검증(verification) 및 밸리데이션 시험을 포함핚 앆젂성 및 성능에 대핚 귺거 서류 심사 3 단계: 중요핚 분석 및 임상 성능 특성의 검증을 위해 제핚된 범위에 대핚 성능 평가. 2. 대상 이 문서는 제조자가 WHO EUAL 심사를 위해 IVD 에 관핚 귺거 서류를 준비하는 것을 돕고, WHO 제출서류를 뒷받침하는데 필요핚 정보를 설명하기 위해 준비되었다. 이 문서는 WHO 문서 공중보건 응급상황 1 에서 사용될 체외짂단기기(IVD) 후보에 대핚 응급 사용 평가 및 등록(EUAL) 젃차(Emergency Use Assessment and Listing (EUAL) Procedure) 및 제출 요청서(invitation to submit ) 2 와 함께 사용해야 핚다. IVD 에 대핚 귺거서류를 제출하고 싶은 제조자 3 는 성공적인 제출서류의 준비를 위해 이 문서를 주의하여 읽어야 핚다. 1 이 문서는 아래 웹사이트를 통해 이용핛 수 있다. : 2 이 요청서는 아래 웹사이트를 통해 이용핛 수 있다. : 3 EUAL 의 목적을 위해, 다음과 같은 정의를 적용핚다.: 제조자(Manufacturer)란 제조자 자싞이 디자인 및/또 제조하였건 아니면 다른 사람(들)에 의해 되었건 상관없이, 자사의 명의로 짂단에 Page 4 of 21

25 3. 제출서류 3.1. 제출서류의 명확성 제조자는 명확하고 잘 정리된 제품 귺거 서류를 준비하여, WHO 의 심사 젃차가 가능핚 핚 효율적으로 이루어지도록 최선의 노력을 기울여야 핚다. 주: 제품 서류에 제출되는 모든 정보는 기밀로 취급된다 제출서류 요건 제출해야 핛 문서에 대핚 중요핚 지침 아래의 각 섹션에서 기호 가 사용된 모듞 항목은 제출서류의 일부로 제출해야 하는 것들이다(혹은 해당될 경우 표시될 때). 4. 제출서류 형식 4.1. 제출서류 형식 젂체 제출서류의 출력물 1 부와 젂자사본 1 부(CD 나 DVD 를 이용핚 출력물과 정확히 일치하는 사본)를 제출핚다. 젂자사본의 내용이 출력물과 정확히 일치하는 자료임을 입증하는 서명이 들어갂 서류를 제출핚다. 묶거나 명확히 표시된 링-바인더 세트로 출력 서류를 제출핚다. 주: 출력물은 심사 완료 후 WHO 가 파기핚다 레이아웃 및 순서 WHO 는 서류 제출에 대하여 다음과 같은 형식을 요구핚다. : 1 of 2, 2 of 2, 등의 형식 사용. 제출서류를 이 문서처럼 섹션 별로 명확히 구분하고, 쉽게 식별될 수 있도록 각 섹션의 모듞 페이지에 번호를 붙인다. 목차를 포함핚다. 사용하게 하려는 의도로 짂단기기의 디자인 및/또는 제조에 대핚 책임을 지는 자연인 또는 법인을 의미핚다. Page 5 of 21

26 제출서류의 실제페이지와 페이지 번호가 일치해야 핚다. 적젃히 명칭을 붙인 탭 식별자가 있는지 확인해야 핚다. 이 명칭은 이 문서에 나와 있는 것처럼 서류의 섹션과 직접 관렦이 있어야 핚다. 모듞 제출서류는 표준 A4 용지를 사용핚다. 문서를 A4 용지에 인쇄핛 수 있도록 본문과 표는 여백을 두어 준비해야 핚다. 왼쪽 여백을 충분히 두어 바인딩으로 정보가 가려지지 않도록 해야 핚다. 본문과 표의 폮트 크기는 복사 후에도 또는 젂자로 제공하는 경우에도 쉽게 읽을 수 있을 정도의 충분히 큰 스타일과 크기이어야 핚다. 10 포인트의 폮트 크기가 허용되는 표나 각주를 제외하고 12 포인트 이하의 폮트는 가급적 피해야 핚다. 제출서류는 위에 설명된 WHO 기준에 따라 편집해야 핚다. 그러나 다음과 같은 조건이 충족된다면, 이젂에 국가규제기관(NRA)에 제출하려고 준비했던 서류도 가능하다. : WHO 가 요구하는 모듞 정보를 제공하는 경우. 제조자가 이젂에 특별히 준비핚 규제기관 제출서류로 본 제출서류의 특정 섹션을 대싞핛 수 있는지를 알고 싶으면 WHO 에 연락하여 문의핚다 젂자 사본 기준 젂자사본에 사용되는 기본 파일 양식은 PDF 이다. 그러나 비밀번호를 적어야 열리는 PDF 를 포함해서는 앆 된다. 젂자사본은 출력물에 대해 규정된 양식으로 정리해야 핚다. 파일명은 내용을 설명하거나 심사원들에게 의미가 있는 것이어야 핚다. 최대 125 자까지 가능하며 여백, 대시(-)(길지 않은 대시), 밑줄 및 마침표를 포함핛 수 있다. 그러나 파일명에 다음과 같은 문자를 포함해서는 앆되며, 포함핛 경우 로딩 프로세스가 실패핛 것이다. : 물결표시 (~) 아포스트로피( ) 수직막대( ) 초과 기호 (>) 별표(*) 작은따옴표( ) 슬래시(/) 미맊 기호 (<) 긴 대시 ( ) 큰 따옴표( ) 백 슬래시(\) 물음표(?) Page 6 of 21

27 콜롞 (:) 여러 다른 기호(예,,*,β,α,,±, ) 우물정자(#) 원시 문서(source document)(예, 워드 문서)에서 PDF 을 맊들 때, PDF 파일을 생성하기 위해 그리고/또는 데이터를 수집하거나 표시하기 위해 Adobe plugin 을 사용핛 때는 정보가 정확히 표시되지 않을 우려가 있음을 고려해야 핚다. 그 이유는 심사원들이 plug-in 에 의해 표시된 내용을 심사하려면 특정 plug-in 에 접귺해야 하는데 그러지 못핛 수 있기 때문이다. 모듞 PDF 파일은 가능하면 스캔보다는 원시 문서에서 직접 생성해야 핚다. 종이문서를 스캔하여 맊듞 PDF 문서는 원시문서에서 직접 맊듞 PDF 문서보다 좋지 못하므로, 가능하면 피해야 핚다. 특히 표와 그래프 같은 스캔 문서는 읽기가 매우 어렵다. 스캔 문서에 대해서는 광학문자인식(optical character recognition, OCR) 처리를 하여 본문 검색이 가능하게 핛 것을 강력히 권장핚다. 1) 본문 부분을 강조하거나 (2) 단어나 구에 대핚 검색과 같은 방법으로 내용이 정확하게 젂홖되었는지를 확인하라. 검색 결과, 단어나 구가 젂홖되지 않으면 OCR 은 본문을 인식하지 못핚 것이다. WHO 는 일부의 경우에서는 그림과 이미지를 포함핚 문서에 대핚 OCR 의 사용이 불가능핛 수 있음을 인정핚다. 따라서 젂자사본으로 스캔 문서를 보내는 것이 적젃핚 경우가 있을 수 있다 언어 및 측정 단위 EUAL 의 목적을 위해, 다음 기준을 적용핚다. : (서류 제출 젂에 WHO 와 달리 합의하지 않는 핚) 서류에 제시된 모듞 문서는 영어로 제출핚다. 문서에 대핚 모듞 번역은 자격을 갖춘 번역가가 해야 핚다. 번역의 정확성과 번역가의 자격 증명에 대핚 세부사항을 증명하는 공식 문서를 제출핚다. 이때 원본과 번역된 문서를 모두 제출핚다. 사용된 모듞 측정 단위는 국제단위계(SI)로 표시되어야 핚다. Page 2 of 21

28 5. 제품 정보 5.1. 변형(구성) 및 액세서리를 포함핚 제품 설명 제출서류는 심사원이 제품과 그 기능을 충분히 이해핛 수 있을 정도로 제품 설명 정보를 포함해야 핚다. 이 정보의 일부를 제공하기 위해 사용설명서가 사용될 수 있다. 다음 정보를 제공핚다. : IVD 의 용도(이 용도는 자료와 WHO 의 권고를 바탕으로 최종 확정될 수 있다는 점에 유의핚다.) 제품이 검출하는 것(측정대상). 제품의 기능(예: 검사, 모니터링, 짂단 또는 짂단을 위핚 도움, 질병 병기 결정 또는 병기 결정 도움). 제품이 검출, 규정 또는 구별해야 하는 특정 질홖, 상태 또는 관심이 가는 위험 요인. 제품이 자동으로 작동하는지 아니면 수동으로 작동하는지의 여부. 시험이 정성적인지 아니면 정량적인지의 여부. 필요핚 검체의 유형(예: 혈청, 혈장, 젂혈 등). 의도하는 시험 모집단(예: 싞생아, 출산여성, 증상을 보이는 사람들 등). 사용 대상자(실험실 젂문가 및/또는 현장 의료종사자). 사용 홖경(실험실, 의료 현장). 분석방법의 원칙 또는 기구 작동 원리에 대핚 일반적인 설명. 분석 요소에 대핚 설명(예: 시약, 분석 대조굮 및 교정기) 및 적젃핚 경우, 관렦 요소들의 홗성성분에 대핚 설명(예: 항체, 항원). 시험에 사용된 항원 및 항체의 수집에 관핚 갂단핚 설명과 이러핚 것들이 어떻게 디자인되고 정제되었는지에 대핚 설명 포함(예: 단클롞항체가 사용되었는지, 자체 제조된 것인지 사용되는 것을 구매했는지, 어떤 종에서 유래하는 것인지, 분석에 사용된 항체가 표적으로 삼는 것이 어떤 항원결정기인지, 상용 제품이라면 시험성적서가 있는지 등). 대조물질을 분석에 사용해야 하는 경우에 어떤 종류인지, 어떤 작용을 핛 것으로 예상되는지, 시험 프로세스 중 어디에서 사용될 것인지에 대핚 설명 포함. 대조굮이 상용되는 것이라면 공급자명과 카탈로그 번호 또는 기타 식별자 제시. Page 9 of 21

29 검체 수집 및 제품과 함께 제공되는 운송 물질에 대핚 설명 또는 사용을 위해 권장되는 규격에 대핚 설명. 자동 분석 도구의 경우: 적젃핚 분석 특징 또는 젂용 분석에 대핚 설명. 자동 분석의 경우: 적젃핚 계측 또는 젂용 계측에 대핚 설명. 해당되는 경우, 제품과 함께 사용되는 모듞 소프트웨어에 대핚 설명. 해당되는 경우, 이용 가능핚 제품의 다양핚 구성/변형에 대핚 설명 또는 젂체 목록. 해당되는 경우, 액세서리와 그 외에 IVD 제출하지는 않는 제품에 대핚 설명. 와 조합하여 사용될 예정이지맊 5.2. 제품 작업흐름 현재 검체 처리 용량, 시험 수행에 필요핚 총 시갂(임상 검체 수집부터 결과까지) 그리고 기구당 하루에 수행될 수 있는 시험횟수에 대해 갂단히 설명핚다. 6. 제품 성능 규격과, 이와 관렦된 밸리데이션 및 검증(verification) 시험 제조자는 가능핚 경우 용도(intended use)을 뒷받침핛 수 있는 적젃핚 연구 증거를 제출해야 핚다. 각 시험에 대해 제출해야 하는 정보는 다음과 같다. : 시험에 대핚 설명, 시험 식별자, 제품 식별자(예: 로트 번호), 사용된 IFU 버젂, 착수일자 및 완료일자 시험 목표가 어떻게 달성되었는지를 명확히 설명해주는 결롞이 포함된 시험결과에 대핚 요약. 시험계획서와 상세 보고서. 다음 시험들이 완료되지 않았거나 아직 이용핛 수 없는 경우라면, 제조자는 WHO 에 완료 및 제출 예정기핚을 제시해야 핚다. 주: 시험이 아직 짂행 중이거나 그러핚 시험에 착수핛 계획이라면, 제조자는 짂행상황에 대핚 최싞정보나 예상하는 완료일자와 함께 시험계획서를 제출해야 핚다 검체의 유형 이 섹션에는 IVD 와 함께 사용될 수 있는 검체의 유형에 대핚 정보를 포함핚다. 다음을 포함하여, 제품과 함께 사용될 수 있는 다양핚 검체의 유형을 확인핚다. : Page 10 of 21

30 각 매트릭스(matrix)와 해당하는 경우 항응고제에 대핚 상세 정보 분석에서 여러 검체의 유형이 함께 사용될 수 있는 경우, 모듞 검체의 유형과 항응고제에 대핚 매트릭스 동등성 시험(matrix equivalency study) 자료를 제출핚다. 임상시험이 수행되는 매트릭스는 대조약이 된다. 그 외의 모듞 매트릭스는 대조약 매트릭스와 동등핚 것으로 입증되어야 핚다. 각각의 검체 유형에 대핚 음성 검체는 같은 양의 분석물질을 첨가하여 분석하고 그 결과를 비교핚다. 음성, 고 음성, 저 양성, 그리고 해당 분석의 가능핚 범위(dynamic range)에 걸쳐 3-4개 값으로 구성된 조작(contrived) 검체를 시험핚다. 각 농도에 대하여 5개의 검체를 중복 시험하고, 매트릭스들갂에 그 결과를 비교핚다. 검체 앆정성, 보관, 그리고 적용되는 경우, 각각의 해당 검체의 유형에 대핚 운송조건에 대해 주장하는 바(claims)를 뒷받침핛 시험/참고문헌을 제출핚다 측정 정밀도 (Precision of measurement) 주: 이것은 지카 바이러스 항원을 검출하는 IVD 에 대해서는 의무적 요구사항이며, 지카 바이러스 핵산을 검출하는 IVD 에 대해서는 선택적 요구사항이다. 이 섹션에서는 반복성(repeatability)과 재현성(reproducibility) 시험을 설명핚다 반복성(Repeatability) 이 섹션은 반복성 추정치와 가능핚 경우, 시험 내 변동성(within-run variability)을 추정하기 위해 사용되는 시험에 대핚 정보를 포함핚다. 시험 내 변동성을 규명하기 위해 실시핚 시험에 관핚 자료를 제출핚다. 이 시험은 제조자가 주장하는 바대로, 제품에 의해 측정될 수 있는 예상하는 분석물질(측정량)의 농도 젂체 범위를 나타내는 검체의 사용을 포함해야 핚다 재현성(Reproducibility) Page 11 of 21

31 이 요구사항은 재현성 추정치와, 적젃핚 경우, 일자, 시험, 현장, 로트, 조작자 및 기구들 갂의 변동성을 추정하기 위해 사용되는 시험들에 관핚 정보를 포함핚다. 이러핚 변동성을 중갂정밀도(intermediate precision)라고도 핚다. 적젃핚 경우, 중갂정밀도를 규명하기 위해 사용된 시험에 관핚 자료를 제출핚다. 제조자가 주장하는 바대로, 제품에 의해 측정될 수 있는 예상하는 분석물질(측정량)의 농도 젂체 범위를 나타내는 검체의 사용을 포함해야 핚다 국제 생물학적 참조물질을 이용핚 표준화/교정 WHO 는 가능핚 경우 다음과 같은 생물학적 참조물질을 이용하여 각 분석을 교정/검정핛 것을 요구핚다. : WHO 에서 공급하는 핵산증폭검사(NAT)용 ZIKV 임시 국제표준품(IS). 예상 이용가능일자 2016 년 4-5 월. 최종 국제표준품(IS)이 나오기 젂에 분석개발자들은 이 임시 표준품을 사용핛 수 있다. EUAL 에 이미 자료를 제출핚 제조자의 경우, 이 표준품을 이용핚 교정시험이 여젂히 필요하며, 가능하면 빨리 EUAL 에 그 결과를 제출해야 핚다. 치쿤구니야(Chikungunya) 핵산을 검출하는 다중 NAT 의 경우, 참조표준품은 독일 Paul Ehrlich Institut 에서 구핛 수 있다. 웨스트 나일 바이러스, 뎅기열 바이러스 같은 그 외의 표지자(marker)를 검출하는 다중 NAT 의 경우에는 참조물질을 FDA/CBER 에서도 구핛 수 있다 검출핚계(LoD) IVD 의 검출핚계(LoD)는 검체의 준비부터 각 임상 검체의 유형/매트릭스에 대핚 검출에 이르기까지 젂체 시험 시스템을 홗용하여 결정되어야 핚다. 현재 유행하고 있는 지카 바이러스(브라질 균주)의 바이러스 스톡(viral stock)을 이용핛 수 없다면, 검출핚계(LoD)의 계산을 위해 상용되고 있는 지카 바이러스 스톡((이젂에 유행핚 균주에서 얻은 것)의 사용이 가능하다. 다음 정보는 검출핚계(LoD) 계산에 적합핚 것으로 갂주되는 방법들을 제시핚다. 임시 검출핚계(LoD)는 관렦된 임상 매트릭스에서 반복측정으로 준비된 물질의 제핚 희석을 통해 확립될 수 있다. Page 12 of 21

32 일단 임시 검출핚계(LoD)가 확립되면, 검출핚계(LoD)는 검출핚계 농도에서 최소 20 개의 추가 복제물을 준비하여, 미생물이 정해짂 시갂 중 95% (19/20)에서 검출되었음을 입증함으로써 확인되어야 핚다. 이러핚 시험에 불홗성 바이러스가 사용된다면, 해당 물질이 어떻게 불홗성화되었는지를 설명하고, 불홗성화 공정이 IVD 의 LOD 에 영향을 미쳤는지를 파악하기 위핚 시험을 수행핚다. 항원을 검출하는 IVD 의 경우, 이러핚 시험에 재조합 단백질이 사용된다면, 살아있는 불홗성 바이러스와 불홗성화된 바이러스에 대핚 LoD 의 상관성/동등성을 입증하는 시험에 관핚 자료를 제출핚다. 일단 규명이 되면, 재조합 물질은 다른 시험에서 사용될 수 있다. 주 1: 주 2: LoD 를 계산하는데 다른 방식들이 사용될 수 있다. LoD 정보와 데이터를 제출핛 때는 아래 형식을 사용핚다. 분석적 민감도 LoD 시험은 젂체 (짂양성) 복제물 중 95%가 양성 반응을 보이는 지카 바이러스의 최소 검출 농도를 결정핚다. LoD 는 특성이 분석된 표본을 사용하는 제핚희석 시험에 의해 결정된다. [LoD 시험에 사용된 바이러스 스톡(stocks)의 역가(titers)와 균주(strains)를 나열하고, 스톡이 준비된 방법과 역가가 결정된 방법을 설명핚다.] [각 프라이머(primer )와 프로브 세트(probe set)로 검출 결과변수를 확인하기 위해 시험핚 특성화된 바이러스(들)의 희석배수(dilution factor) 와 연속 희석 횟수(number of serial dilutions)를 작성핚다.] [사용된 핵산 추출/정제 방법을 작성핚다.] 특성화된 지카 바이러스의 연속 희석물을 복제물 [X 개의 복제물(3-5 개 권장)]에서 시험핚다. 젂체 복제물[X 개의 복제물]이 양성을 보이는 가장 낮은 농도를 각 시험을 위핚 임시 LoD 로 취급핚다. 각 시험의 LoD 는 임시 검출핚계에서의 농도로 [X 개의 복제물(최소 20 개 권장)]를 시험하여 확인된다. 각 시험의 최종 LoD 는 [X 개의 양성 복제물(20 개의 복제물 중 최소 19 개)]의 양성 검출 결과를 나타내는 최저 농도로 결정된다. [각 시험에 대핚 최종 LoD 를 나타내는 LoD 결과에 대핚 분석을 포함핚다.] Page 13 of 21

33 스톡 바이러스 역가 연속 10 배 희석 배수 PFU/mL 또는 TCID50/mL 희석 아래 예시 표를 사용하여 각 검체 매트릭스에서 시험핚 각 바이러스 균주에 대핚 데이터 요약본을 제출핚다. 시험 바이러 스 균주 1 회 Ct 2 회 Ct 예(분석물질) 회수율 3 회 Ct 4 회 Ct 5 회 Ct 분석 물질 당 균일핚 양성을 보이는 최저 농도 바이러스 균주 당 검출핚계 (LoD) 검출핚계(LoD) 외에, 알려짂 모듞 지카 바이러스 균주(과거와 현재)(LoD 를 위해 사용된 균주 포함)를 이용핚 분석 프라이머/프로브를 대규모로 포함핚 in silico 분석이 필요하다. 다중 IVD 의 경우, 검출되었다고 주장하는 각 바이러스에 대핚 검출핚계(LoD)를 계산하여 제출해야 핚다 분석적 특이도(Analytical specificity) 이 섹션은 해당 검체에 다른 물질/인자가 있을 때, 검출해야 하는 분석물질(측정량)맊 검출하거나 측정하기 위핚 측정 젃차의 능력이라고 정의핛 수 있는 분석 특이도를 파악하기 위해 갂섭(interference)과 교차반응시험(cross-reactivity study)을 설명핚다 반응도(포괄성)(Reactivity/Inclusivity) 지카 바이러스의 추가 분리균(isolates)에 대핚 반응도가 평가되어야 핚다. 분리균은 젂체 시험 시스템을 홗용하여 분석의 검출핚계(LoD) 또는 이와 가까운 농도에서 시험되어야 핚다. o 시험 수준은 1.5-2xLoD 를 초과하지 않아야 핚다. 또핚 반응도는 다른 지카 바이러스 분리균(시험균 포함)의 게놈 서열과 분석 프라이머와 프로브 서열을 이용핚 서열 배치(sequence alignment)를 제시함으로써 입증되어야 핚다. Page 14 of 21

34 아래 예시 표를 사용하여 각 검체 매트릭스에서 시험핚 각 바이러스 균주에 대핚 데이터 요약본을 제출핚다. 반응도 지카 바이러스분리균* 출처/검체 유형** 농도 Ct(Cycle threshold) *이것이 LoD 시험을 위해 사용된 지카 바이러스의 동일 분리균인지 표시핚다. **사용된 물질의 출처와 시험핚 표본유형(즉, 미생물, 정제 핵산 등)을 열거핚다 교차반응 (Cross-Reactivity) WHO 는 감염될 경우 지카 바이러스감염 초기 증상과 비슷핚 증상을 보이는 미생 물에 대핚 시험과, 지카 바이러스와의 유젂적 유사성 때문에 교차 반응을 일으킬 가능성이 큰 바이러스 균주에 대핚 시험을 요구핚다. 현재 감염지역에서 관찰될 가능성이 있는 미생물/균주에 대해서 시험해야 핚다. 그 이유는 이러핚 미생물/균주가 지카 바이러스 감염에 대핚 감별짂단의 중요핚 부분이 될 것이기 때문이다. Aedes aegypti 벡터가 풍토병을 일으키는 지역의 아르보바이러스(arboviruses)에 대핚 시험도 고려되어야 핚다. 평가에서는 임상적으로 가장 관렦이 있는 미생물의 수준에서 준비된 시험 검체를 반영해야 핚다. 시험 검체는 배양 분리균을 음성 임상 매트릭스에 첨가하여 실시핚 3 회 측정을 바탕으로 교차 반응을 파악하여 준비될 수 있다. 아래의 표는 교차반응 시험에 포함되어야 핛 미생물의 목록을 나타낸 것이다. 다음사항에 주의핚다. : o 표 1: 실험실 시험과 in silico 분석이 모두 필요하다. o 표 2: 실험실 시험은 선택사항이고, in silico 분석 은 필요하다. 실제 실험실 시험에서 생략핚 것은 타당핚 이유를 문서로 잘 준비하여 보완해야 하며, 이때 미생물(및/또는 정제 핵산 이 EUAL 의 목적을 위해 허용되는 것)을 얻기 위핚 노력들을 포함시켜야 핚다. 표 2 에서 미생물에 대핚 in silico 분석 결과 다른 잠재적 교차반응물질(crossreactants )이 나타난다면, 이것들도 실험실 시험 대상으로 포함시키거나 in silico 분석으로 생성된 데이터는 임상적으로 타당하지 않은 이유(관렦이 없는 Page 15 of 21

35 분리균, 프라이머/프로브 내에서 매치(match)의 위치/정도)에 대해 설명을 제출해야 핚다. 그러핚 경우, in silico 분석의 결과는 심사에 포함되어야 핚다. 표 1: 의도된 용도의 검체에서 시험과 in silico 분석(지카 바이러스 검출을 위핚 분석) 을 요하는 미생물 기타 플라비바이러스(Flaviviruses) 뎅기 바이러스 1, 2, 3, 4 형 미생물 Alphaviruses: Chikungunya 황열(선택) 황열 백싞 균주 웨스트 나일 바이러스 Parvovirus (B19) Plasmodium falciparum 표 2: in silico 분석(지카 바이러스 검출을 위핚 분석) 을 요하는 미생물 기타 플라비바이러스(Flaviviruses) St. Louis encephalitis virus Rocio virus Ilheus virus Iguape virus Tick-borne encephalitis virus Japanese encephalitis virus Spondweni virus Hepatitis C virus 기타 미생물 Alphaviruses including: Mayaro Virus Eastern Equine Encephalitis virus (EEE) Western Equine Encephalitis virus (WEE) Ross River virus Barmah Forest virus O nyong-nyong virus (Sindbis virus, Tonate virus and Una virus) Measles virus Rubella virus Enterovirus: all serotypes Adenovirus: all serotypes Hepatitis B virus HIV Varicella Zoster virus Cytomegalovirus (CMV) Epstein Barr Virus (EBV) Rickettsia sp. Borreliaburgdorferi Group A Streptococcus Leptospirosis Plasmodium sp. Plasmodium vivax Trypanosoma cruzi(chagas) Schistosomiasis Hepatitis A virus vaccine - BIOVAC-A brand Salmonella typhi vaccine (Typhoid - Ty21a vaccine) Page 16 of 21

36 6.6. 안정성(Stability)(검체 안정성 제외) 이 섹션은 IVD 의 유효기갂(shelf life), 사용 중 앆정성(in-use stability) 그리고 운송 (shipping) 시험을 설명핚다. 4 시험이 아직 완료되지 않았으면 시험 완료 계획서를 제출핚다. EUAL 목적을 위해서는 모듞 시험이 완료되지 않을 수 있다는 점을 이해핚다. 하지맊 그러핚 시험은 반드시 완료해야 핚다 유효기갂(Claimed shelf life) 이 섹션에서는 유효기갂을 뒷받침하기 위핚 앆정성 시험에 관핚 정보를 제공핚다. 가능핚 경우, 시험은 정상적인 생산 조건과 동등핚 조건에서 제조된 최소 3 개의 다른 로트로 실시해야 핚다(연속 로트로 핛 필요는 없다). 시험 계획서에는 허용기준(acceptance criteria)과 시험 갂격(testing intervals)을 명시해야 핚다. 가속시험(accelerated study)이나 실시갂 데이터에서 외삽된 데이터(extrapolated data)는 최초 유효기갂에는 허용되지맊, 실시갂 안정성 시험으로 추적 조사핛 필요가 있다. 실시갂 시험을 예상하고 가속시험을 수행했을 때는 가속시험을 위해 사용된 방법을 확인해야 핚다 사용 중 안정성(In-use stability) 이 섹션에서는 IVD 에 대핚 사용 중 앆정성에 관핚 정보를 제공핚다. 각 분석 요소에 대해 시험에 관핚 자료가 제출되어야 핚다. 각 분석 요소(예를 들어, ELA 플레이트, 완충제, 접합제, 기질, 산)에 대핚 시험 자료를 제출핚다. 각 요소에 대해서 최소 1 개의 로트에 대핚 시험이 필요하다. 시험은 의료기기(실제 제품 또는 모조제품)가 현실에서 일상적으로 사용되는 것을 반영해야 핚다. 여기에는 개봉 후 유효기갂(open vial stability) 및/또는 자동화 기구의 경우에는 장착 후 유효기갂(On-board stability)이 포함된다. 최종 4 이 섹션에 따라 제출되는 유효기갂, 사용 중 앆정성 및 운송 앆정성 정보는 제출서류에 포함되어 있는 사용설명서와 제품 라벨과 일치해야 핚다. Page 17 of 21

37 키트의 표시에 따라 (예를 들어, 시험 횟수에 따라 5mL 버퍼 바이알과 10mL 버퍼 바이알이 있을 수 있는 경우) 시약 병(사용 중 여러 번 개봉된)에 대핚 여러 차례의 접귺을 비롯하여 다양핚 바이알 크기가 고려되어야 하고, 각 바이알 구성에 대해 사용 중 앆정성 시험이 수행되어야 핚다. 시험 계획서에는 허용기준(acceptance criteria)과 시험 갂격(testing intervals)을 명시해야 핚다. 자동화 기구의 경우, 교정 앆정성을 주장하려면 귺거 자료를 포함시켜야 핚다 운송 안정성(Shipping stability) 이 섹션에서는 운송 중 앆정성 시험에 관핚 정보를 제공핚다. 1 개 로트에 대핚 시험에서부터 예상되는 운송 조건에 대핚 제품의 허용범위를 평가하는데 이르기까지, 섹션 7 의 도입부에서 확인된 정보를 제출핚다. 운송 시험은 실제 및/또는 모의 조건 하에서 실시될 수 있으며, 극핚 기온(혹서 및/또는 혹핚), 습도, 광선 및/또는 압력 같은 다양핚 운송 조건을 포함하여야 핚다. 이러핚 시험들은 공급국가의 홖경 조건을 반영해야 핚다. 제출되는 정보에는 예상 조건에 대핚 타당핚 이유를 포함해야 핚다. 시험 계획서에는 허용기준(acceptance criteria)과 시험 갂격(testing intervals)을 명시해야 핚다. 모의 조건이 사용되면, 사용된 방법이 확인되어야 핚다 강건성시험(Robustness Studies) 이 섹션에서는 제품 디자인이 튺튺핚지를 입증하기 위핚 정보를 제공하는데, 예를 들면 홖경 및 용도 변화에 민감하지 않음을 입증하는 것이다. 완건성(flex)시험은 오류를 비롯핚 의료기기의 잠재적 결함을 확인하고 제품의 완건성을 파악하기 위해 스트레스의 조건에서 시스템에 도젂하도록 설계된다. 제조자는 사용자들의 서로 다른 기술 수준뿐맊 아니라 기구 및 시약의 잠재적 문제도 고려해야 핚다. 완건성 시험을 수행핛 때 고려해야 핛 필요가 있는 요소들의 목록은 다음과 같다. Page 18 of 21

38 부정확핚 유형의 검체 사용, 의료기기에 대핚 검체의 부정확핚 적용(예, 부정확핚 배치, 부정확핚 용량), 자체 포함되어 하나로 사용되는 기기의 시약을 비롯하여 시약에 대핚 부정확핚 처리, 기기의 부정확핚 배치(예, 비- 수준면), 스트립이나 시약을 포함하는 다른 구성요소를 비롯하여 시약의 부정확핚 배치, 부정확핚 시약의 사용(예를 들어, 특정 기기나 로트에 맞지 않는 시약이나 제네릭 시약), 맞지 않는 순서로 시약 적용, 부정확핚 양의 시약 적용, 시기선택이 잘못된 젃차(예, 검체 적용, 시험 짂행 또는 결과 판독), 시험 결과에 대핚 부정확핚 판독, 색맹 등에 의핚 부정확핚 판독 등등을 포함핚 조작자 오류/인적요인 검체 수집 시 오류, 부적합핚 항응고제의 사용, 응고된 검체, 검체 처리시 오류, 검체의 잘못된 운송 및/또는 보관, 갂섭물질의 졲재, 검체에 거품 졲재 등을 포함하여 검체의 무결성(integrity)과 처리 잘못 보관된 시약의 사용, 기갂이 경과된 시약의 사용, 잘못 혺합핚 시약의 사용, 오염된 시약의 사용 등 시약의 무결성(시약 생졲능력: Reagent viability) 정젂, 젂원 변동, 잘못된 젂압, 기기 젂원을 껐다 켰다 반복하는 것, 하드웨어 고장, 소프트웨어 고장, 젂자장비의 고장, 장치에 대핚 물리적 손상 등을 포함핚 하드웨어, 소프트웨어 및 젂자장비의 무결성 교정기와 교정 앆젂성에 영향을 미치는 요소들, 교정을 갂섭핛 수 있는 요소들을 포함핚 교정 및 내부 통제의 앆정성 시약, 검체 및 시험 결과에 미치는 주요 홖경 요인들(열, 습도, 기압변화, 고도(적용되는 경우), 햇빛, 표면각, 기기의 이동 등)의 영향, 주요 홖경 요소인의 영향(pH나 온도 같은 변수 변화 포함) 등을 포함핚 홖경적 요인들 다음사항을 제출해야 핚다. : 이 분류에 속하는 지금까지 수집된 증거의 요약본과 그러핚 시험이 완료되지 않았다면 추가 시험에 대핚 계획서. WHO 는 EUAL 제출을 위해서는 모듞 시험을 완료하지 않았을 것이라는 점을 인정핚다. 시험 홖경과 의도하는 용도의 홖경과의 관렦성에 대핚 설명. Page 19 of 21

39 기기에 대해 어떤 시험이 고려되었고, 왜 그런 시험이 수행되었는지 또는 수행되지 않았는지에 대핚 고찰사항 성능 시험이 인적 요소/사용성 결과변수(usability end points)를 포함하여 수행되었다면, 해당 시험들과 결과변수에 대핚 언급이 이루어져야 하지맊, 젂체 결과를 반복핛 필요는 없다 임상 근거(Clinical evidence) (임상 또는 짂단 민감도 및 특이도) 임상 평가띾 기기의 임상 앆젂성 및 성능을 검증하기 위해 제품의 임상용도에서 생성된 데이터에 대핚 평가 및 분석을 말핚다. 임상 귺거는 임상 데이터와 그 평가에서 얻은 정보를 합칚 것이다. 임상적인 선언하고자 하는 사항(clinical claims)을 뒷받침해주는 증거를 갖춰야 핚다. 이 증거에는 임상 또는 짂단 민감도와 특이도에 대핚 평가내용을 포함된다. IVD 의 성능 특성은 제핚된 수의 젂향적 표본을 사용핚 임상연구를 사용하여 규명하여야 핚다. 젂향적 연구(prospective study)가 불가능하다면, 허용되는 대앆으로 증상을 나타내는 홖자, 그리고 가능하다면 임산부를 포함핚 무증상의 홖자들에게서 후향적으로 수집핚 지카 바이러스 RNA 음성 및 양성 검체를 시험하는 것이다. 시험보고서에는 다음 정보가 포함되어야 핚다. 검체 수집 일자 증상 발현 일자 지카 바이러스 RNA 양성 검체와 다른 교차 반응 바이러스, 음성 검체 등을 확인하기 위해 사용된 시험 양성 검체 최소 50 개의 양성 검체가 필요하다. 자연 임상 검체(natural clinical specimen)의 수는 최소 25 개는 되어야 핚다. 적젃핚 수를 시험했음을 보장하기 위해 자연 검체를 보완하는데 조작된 검체(Contrived specimen)가 사용될 수 있다. 이러핚 검체는 IVD 와 함께 사용될 각각의 임상 매트리스에 대해서 감염지역에서 획득된, 그리고 더 좋은 것은 증상으로 발열 증세가 있는 홖자(febrile Page 20 of 21

40 patients) 와 발열 증세가 없는 (non-febrile patients) 홖자에게서 수집된 각각의 음성 임상 매트릭스에서 맊들어져야 핚다. 조작된 표본의 젃반은 LoD 에서 지카 바이러스를 첨가하여 준비될 수 있고, 나머지 조작 표본으로 LoD 의 5 배를 초과하지 않는 선에서 IVD 의 범위를 해결해야 핚다. 제조자는 다양핚 균주를 토대로, 가능하면 젂 세계에서 얻은 검체를 사용하여 성능을 입증하려는 노력을 기울여야 핚다.. 시험에 요구되는 생물앆젂(biosafety)의 등급을 낮추기 위해서는 검체를 가열하거나(항원 분석용) 용해시킬 수(NAT 용) 있다. 이것이 시험 성능에 영향을 미치지 않는다는 귺거는 문서화되어야 핚다. 음성 검체 최소 100 개의 음성 검체를 시험해야 핚다. 이 가운데, 최소 25 개는 임산부에게서 수집핚 것이어야 핚다. 시험은 눈가림 방식으로 실시하고, 백분율 일치도(percent agreement)는 양방향 서열 분석(bi-directional sequencing)처럼 참조물질/대조약과 비교하여 계산되어야 핚다. 모듞 검체에 대하여 임상적 짂실(clinical truth)을 부여핛 때, 가장 좋은 것은 혈청젂홖을 입증하는 데이터를 가짂 홖자, 즉 IgM 와 IgG 항체의 상승을 입증하는 연속 출혈의 결과와 함께 초기 출혈에 대해 검출 가능핚 핵산맊 가짂 홖자에게서 얻은 검체가 사용되어야 핚다. 7. 라벨링 가능핚 경우, 제출서류에는 제품과 관렦이 있는 라벨에 표시된 젂체가 포함되어야 하며, 다음과 같다. : 라벨 사용설명서 (IFU) 적용될 경우, 기구 매뉴얼 사용자에게 제공되는 그 외의 지침 자료 Page 21 of 21

41 7.1. 라벨 분석을 위해 다음과 같은 모듞 포장 라벨의 사본을 포함핚다. 바깥쪽 라벨 구성품 라벨 이 라벨은 최소핚 다음 정보를 포함해야 핚다. : 제품명칭 및 제품 식별 번호(제품 코드/카탈로그 번호) 겉 포장 라벨에 적힌 제조자 또는 권핚을 위임 받은 제조자의 대리인의 이름 및 자세핚 연락처 시약/성분 명칭 유효기갂 적용되는 특수핚 보관 및/또는 취급조건에 대핚 표시 경고 및 주의사항 로트/배치 및/또는 일렦번호 제품 멸균 같은 특별핚 제품 조건에 관핚 정보 가능하면 겉 포장 라벨에 적힌 각 상자에 포함된 모듞 시약의 명칭 구성품이 너무 작아서 위의 정보를 모두 포함하지 못하는 경우라도 최소핚 명칭, 로트 번호, 유효기갂, 용량 및 보관조건은 포함해야 핚다. 제품이 관렦 기기를 필요로 하면, 위의 기준을 이 기기에도 적용핚다. 기구가 싞제품인지 아니면 재처리 제품인지, 그 상태에 관해 명확핚 정보를 표시해야 핚다 사용설명서(IFU) 사용설명서는 서류에 제출된 정보와 비교하여 명확성, 정확성, 일치성이 검토되고, 표적 사용자 그룹을 위핚 지속 가능성도 검토될 것이다. 서류로 제출되어야 하는 것은 다음과 같다. : 현재 사용 중인 사용설명서 사본 사용설명서는 가능하면, 의료기기 라벨링에 대핚 GHTF/SG1/N70: 2011 를 준수해야 핚다. Page 22 of 21

42 7.3. 기구 매뉴얼 제품이 관렦 기기를 필요로 하면, 기구 매뉴얼 사본과/또는 관렦 조작자 매뉴얼을 포함핚다. 기구 매뉴얼이 클 경우, 하드카피 대싞 젂자버젂(CD 또는 DVD)이 포함될 수 있다 사용자에게 제공되는 그 외의 지침 자료 사용자에게 제공되는 그 외의 지침 자료의 사본을 제출핚다. 8. 품질 경영 시스템 효과적인 품질 경영 시스템은 모듞 짂단기기 제조자들이 중요하게 고려해야 핛 사항이다. 따라서 WHO EUAL 젃차를 위해 제출된 IVD 는 적젃핚 품질경영시스템 하에서 제조되어야 핚다. 제조자의 품질경영시스템에는 이 제품을 제조하는데 이용되는 모듞 현장이 포함되어야 핚다. 젂 세계 규제기관들은 품질경영 표준 ISO 13485:2003 의료기기 품질경영시스템 규제목적을 위핚 요구사항 (Medical devices Quality management systems Requirements for regulatory purposes)을 IVD 제조자를 위핚 품질경영기준으로 갂주핚다. WHO 의 요구사항은 국제적으로 인정된 이 품질경영표준에서 확인되는 것들을 바탕으로 핚다. 다음을 포함핚 제조 품질 경영시스템의 이행에 대핚 증거를 제출핚다. ISO 13485:2003 인증서 가장 최귺의 QMS 심사 보고서 품질 매뉴얼 사본 유효핚 품질경영 문서의 목록 QC 및 배치 출하 젃차 설계 및 개발 변경 관리를 위핚 젃차 시정 및 예방조치, 리콜, 현장 앆젂 통지 등을 위핚 젃차를 포함하되, 이에 국핚하지 않고 부적합 제품의 관리와 관렦된 젃차. 최귺 경영 검토 보고서 품질관리(QC) 사항(공정 중 및 최종 출하 홗동)를 포함하여 생산 작업흐름(workflow)에 대핚 상세핚 설명 공급받은 제품(구성품/원자재)및 서비스를 포함핚 주요 공급자 명단 Page 23 of 21

43 제품 경험에 대핚 세부사항 (제품 개발 시기 및 최초 출시 시기) 제조 능력에 대핚 세부사항(기졲의 재고, 완제품을 제공하기까지 걸리는 최소 시갂, 초대 배치 크기) 모듞 구성품의 외주 또는 위탁 제조에 관핚 정보 9. 연락처 정보 EUAL 에 관핚 문의사항이 있으면 아래로 연락핚다. : diagnostics@who.int Page 24 of 21

44 P r e q u a l i f i c a t i o n T e a m - D i a g n o s t i c s 제출서류 요건에 관한 지침: 지카 바이러스(Zika Virus) 항체 검출 체외짂단기기(IVD) 응급사용 평가 및 IVD 등록 PQDx_239 v

45 PQDx_240 서류제출 요건에 관한 지침: 목차 지카 바이러스 항체 검출 IVDs V 문서관리 문서관리 지침 권핚 11.3 문서버젂 업데이트 문서 초앆 관리 초앆 버젂관리 검토관리 버젂 업데이트 서류제출 요건에 관한 지침: 지카 바이러스 항체 검출 IVDs 1. 서롞 2. 대상 3. 제출서류 3.1. 제출서류 명확성 3.2. 제출서류 요건 제출해야 핛 문서에 대핚 중요핚 지침 4. 제출서류 형식 4.1. 제출서류 형식 4.2. 레이아웃 및 순서 4.3. 언어 및 측정 단위 5. 제품 정보 5.1. 변형(구성) 및 액세서리를 포함핚 제품 설명 Page 2 of 21

46 5.2. 제품 작업흐름 6. 제품 성능 규격과, 이와 관련된 밸리데이션 및 검증(verification) 시험 6.1. 검체의 유형 6.2. 측정 정밀도 6.3. 분석적 민감도 6.4. 분석적 특이도 6.5. 판정 기준치에 대핚 밸리데이션 6.6. 앆정성(검체 앆정성 제외) 6.7. 강건성 시험 6.8. 임상 귺거 (임상 또는 짂단 민감도 및 특이도) 7. 라벨링 7.1. 라벨 7.2. 사용설명서(IFU) 7.3. 기구 매뉴얼 7.4. 사용자에게 제공되는 그 외의 지침 자료 8. 품질 경영 시스템 9. 연락처 정보 Page 3 of 21

47 1. 서롞 최귺 지카 바이러스(ZIKV)와 관렦이 있을 것으로 추정되는 소두증 및 길랑바레 증후굮(Guillain-Barre Syndrome)의 보고 증례가 증가핚 것은 지카 바이러스 감염자들에 대핚 식별이 매우 긴급함을 강조하는 것이었다. 이를 위해서는 확실핚 품질, 앆젂성 및 성능을 갖춘 체외짂단기기(IVD)가 필요하다. WHO 는 2015 년 7 월에 WHO 와 다른 파트너들에 의핚 구매(조달) 적격성을 결정하기 위해 ZIKV IVDs 에 대핚 응급사용 평가와 등록(EUAL) 젃차를 마렦하였다. EUAL 젃차는 다음과 같은 순차적인 단계를 포함핛 수 있다. : 1 단계: 제조자의 품질경영시스템 문서 심사 2 단계: 라벨링과 제품 성능 규격, 그리고 관렦된 검증(verification) 및 밸리데이션 시험을 포함핚 앆젂성 및 성능에 대핚 귺거 서류 심사 3 단계: 중요핚 분석 및 임상 성능 특성의 검증을 위해 제핚된 범위에 대핚 성능 평가. 2. 대상 이 문서는 제조자가 WHO EUAL 심사를 위해 IVD 에 관핚 귺거 서류를 준비하는 것을 돕고, WHO 제출서류를 뒷받침하는데 필요핚 정보를 설명하기 위해 준비되었다. 이 문서는 WHO 문서 공중보건 응급상황 1 에서 사용될 체외짂단기기(IVD) 후보에 대핚 응급 사용 평가 및 등록(EUAL) 젃차(Emergency Use Assessment and Listing (EUAL) Procedure) 및 제출 요청서(invitation to submit ) 2 와 함께 사용해야 핚다. IVD 에 대핚 귺거서류를 제출하고 싶은 제조자 3 는 성공적인 제출서류의 준비를 위해 이 문서를 주의하여 읽어야 핚다. 1 이 문서는 아래 웹사이트를 통해 이용핛 수 있다. : 2 이 요청서는 아래 웹사이트를 통해 이용핛 수 있다. : 3 EUAL 의 목적을 위해, 다음과 같은 정의를 적용핚다.: 제조자(Manufacturer)란 제조자 자싞이 디자인 및/또 제조하였건 아니면 다른 사람(들)에 의해 되었건 상관없이, 자사의 명의로 짂단에 Page 4 of 21

48 3. 제출서류 3.1. 제출서류의 명확성 제조자는 명확하고 잘 정리된 제품 귺거 서류를 준비하여, WHO 의 심사 젃차가 가능핚 핚 효율적으로 이루어지도록 최선의 노력을 기울여야 핚다. 주: 제품 서류에 제출되는 모든 정보는 기밀로 취급된다 제출서류 요건 제출해야 할 문서에 대한 중요한 지침 아래의 각 섹션에서 기호 가 사용된 모든 항목은 제출서류의 일부로 제출해야 하는 것들이다(혹은 해당될 경우 표시될 때). 4. 제출서류 형식 4.1. 제출서류 형식 젂체 제출서류의 출력물 1 부와 젂자사본 1 부(CD 나 DVD 를 이용핚 출력물과 정확히 일치하는 사본)를 제출핚다. 젂자사본의 내용이 출력물과 정확히 일치하는 자료임을 입증하는 서명이 들어갂 서류를 제출핚다. 묶거나 명확히 표시된 링-바인더 세트로 출력 서류를 제출핚다. 주: 출력물은 심사 완료 후 WHO 가 파기한다 레이아웃 및 순서 WHO 는 서류 제출에 대하여 다음과 같은 형식을 요구핚다. : 1 of 2, 2 of 2, 등의 형식 사용. 제출서류를 이 문서처럼 섹션 별로 명확히 구분하고, 쉽게 식별될 수 있도록 각 섹션의 모든 페이지에 번호를 붙인다. 목차를 포함핚다. 사용하게 하려는 의도로 짂단기기의 디자인 및/또는 제조에 대핚 책임을 지는 자연인 또는 법인을 의미핚다. Page 5 of 21

49 제출서류의 실제페이지와 페이지 번호가 일치해야 핚다. 적젃히 명칭을 붙인 탭 식별자가 있는지 확인해야 핚다. 이 명칭은 이 문서에 나와 있는 것처럼 서류의 섹션과 직접 관렦이 있어야 핚다. 모든 제출서류는 표준 A4 용지를 사용핚다. 문서를 A4 용지에 인쇄핛 수 있도록 본문과 표는 여백을 두어 준비해야 핚다. 왼쪽 여백을 충분히 두어 바인딩으로 정보가 가려지지 않도록 해야 핚다. 본문과 표의 폰트 크기는 복사 후에도 또는 젂자로 제공하는 경우에도 쉽게 읽을 수 있을 정도의 충분히 큰 스타일과 크기이어야 핚다. 10 포인트의 폰트 크기가 허용되는 표나 각주를 제외하고 12 포인트 이하의 폰트는 가급적 피해야 핚다. 제출서류는 위에 설명된 WHO 기준에 따라 편집해야 핚다. 그러나 다음과 같은 조건이 충족된다면, 이젂에 국가규제기관(NRA)에 제출하려고 준비했던 서류도 가능하다. : WHO 가 요구하는 모든 정보를 제공하는 경우. 제조자가 이젂에 특별히 준비핚 규제기관 제출서류로 본 제출서류의 특정 섹션을 대싞핛 수 있는지를 알고 싶으면 WHO 에 연락하여 문의핚다 전자 사본 기준 젂자사본에 사용되는 기본 파일 양식은 PDF 이다. 그러나 비밀번호를 적어야 열리는 PDF 를 포함해서는 앆 된다. 젂자사본은 출력물에 대해 규정된 양식으로 정리해야 핚다. 파일명은 내용을 설명하거나 심사원들에게 의미가 있는 것이어야 핚다. 최대 125 자까지 가능하며 여백, 대시(-)(길지 않은 대시), 밑줄 및 마침표를 포함핛 수 있다. 그러나 파일명에 다음과 같은 문자를 포함해서는 앆되며, 포함핛 경우 로딩 프로세스가 실패핛 것이다. : 물결표시 (~) 아포스트로피( ) 수직막대( ) 초과 기호 (>) 별표(*) 작은따옴표( ) 슬래시(/) 미맊 기호 (<) 긴 대시 ( ) 큰 따옴표( ) 백 슬래시(\) 물음표(?) Page 6 of 21

50 콜롞 (:) 여러 다른 기호(예,,*,β,α,,±, ) 우물정자(#) 원시 문서(source document)(예, 워드 문서)에서 PDF 을 맊들 때, PDF 파일을 생성하기 위해 그리고/또는 데이터를 수집하거나 표시하기 위해 Adobe plugin 을 사용핛 때는 정보가 정확히 표시되지 않을 우려가 있음을 고려해야 핚다. 그 이유는 심사원들이 plug-in 에 의해 표시된 내용을 심사하려면 특정 plug-in 에 접귺해야 하는데 그러지 못핛 수 있기 때문이다. 모든 PDF 파일은 가능하면 스캔보다는 원시 문서에서 직접 생성해야 핚다. 종이문서를 스캔하여 맊든 PDF 문서는 원시문서에서 직접 맊든 PDF 문서보다 좋지 못하므로, 가능하면 피해야 핚다. 특히 표와 그래프 같은 스캔 문서는 읽기가 매우 어렵다. 스캔 문서에 대해서는 광학문자인식(optical character recognition, OCR) 처리를 하여 본문 검색이 가능하게 핛 것을 강력히 권장핚다. 1) 본문 부분을 강조하거나 (2) 단어나 구에 대핚 검색과 같은 방법으로 내용이 정확하게 젂홖되었는지를 확인하라. 검색 결과, 단어나 구가 젂홖되지 않으면 OCR 은 본문을 인식하지 못핚 것이다. WHO 는 일부의 경우에서는 그림과 이미지를 포함핚 문서에 대핚 OCR 의 사용이 불가능핛 수 있음을 인정핚다. 따라서 젂자사본으로 스캔 문서를 보내는 것이 적젃핚 경우가 있을 수 있다 언어 및 측정 단위 EUAL 의 목적을 위해, 다음 기준을 적용핚다. : (서류 제출 젂에 WHO 와 달리 합의하지 않는 핚) 서류에 제시된 모든 문서는 영어로 제출핚다. 문서에 대핚 모든 번역은 자격을 갖춘 번역가가 해야 핚다. 번역의 정확성과 번역가의 자격 증명에 대핚 세부사항을 증명하는 공식 문서를 제출핚다. 이때 원본과 번역된 문서를 모두 제출핚다. 사용된 모든 측정 단위는 국제단위계(SI)로 표시되어야 핚다. Page 2 of 21

51 5. 제품 정보 5.1. 변형(구성) 및 액세서리를 포함한 제품 설명 제출서류는 심사원이 제품과 그 기능을 충분히 이해핛 수 있을 정도로 제품 설명 정보를 포함해야 핚다. 이 정보의 일부를 제공하기 위해 사용설명서가 사용될 수 있다. 다음 정보를 제공핚다. : IVD 의 용도(이 용도는 자료와 WHO 의 권고를 바탕으로 최종 확정될 수 있다는 점에 유의핚다.) 제품이 검출하는 것(측정대상). 제품의 기능(예: 검사, 모니터링, 짂단 또는 짂단을 위핚 도움, 질병 병기 결정 또는 병기 결정 도움). 제품이 검출, 규정 또는 구별해야 하는 특정 질홖, 상태 또는 관심이 가는 위험 요인. 제품이 자동으로 작동하는지 아니면 수동으로 작동하는지의 여부. 시험이 정성적인지 아니면 정량적인지의 여부. 필요핚 검체의 유형(예: 혈청, 혈장, 젂혈 등). 의도하는 시험 모집단(예: 싞생아, 출산여성, 증상을 보이는 사람들 등). 사용 대상자(실험실 젂문가 및/또는 현장 의료종사자). 사용 홖경(실험실, 의료 현장). 분석방법의 원칙 또는 기구 작동 원리에 대핚 일반적인 설명. 분석 요소에 대핚 설명(예: 시약, 분석 대조굮 및 교정기) 및 적젃핚 경우, 관렦 요소들의 홗성성분에 대핚 설명(예: 항체, 항원). 시험에 사용된 항원 및 항체의 수집에 관핚 갂단핚 설명과 이러핚 것들이 어떻게 디자인되고 정제되었는지에 대핚 설명 포함(예: 단클롞항체가 사용되었는지, 자체 제조된 것인지 사용되는 것을 구매했는지, 어떤 종에서 유래하는 것인지, 분석에 사용된 항체가 표적으로 삼는 것이 어떤 항원결정기인지, 상용 제품이라면 시험성적서가 있는지 등). 대조물질을 분석에 사용해야 하는 경우에 어떤 종류인지, 어떤 작용을 핛 것으로 예상되는지, 시험 프로세스 중 어디에서 사용될 것인지에 대핚 설명 포함. 대조굮이 상용되는 것이라면 공급자명과 카탈로그 번호 또는 기타 식별자 제시. Page 9 of 21

52 검체 수집 및 제품과 함께 제공되는 운송 물질에 대핚 설명 또는 사용을 위해 권장되는 규격에 대핚 설명. 자동 분석 도구의 경우: 적젃핚 분석 특징 또는 젂용 분석에 대핚 설명. 자동 분석의 경우: 적젃핚 계측 또는 젂용 계측에 대핚 설명. 해당되는 경우, 제품과 함께 사용되는 모든 소프트웨어에 대핚 설명. 해당되는 경우, 이용 가능핚 제품의 다양핚 구성/변형에 대핚 설명 또는 젂체 목록. 해당되는 경우, 액세서리와 그 외에 IVD 제출하지는 않는 제품에 대핚 설명. 와 조합하여 사용될 예정이지맊 5.2. 제품 작업흐름 현재 검체 처리 용량, 시험 수행에 필요핚 총 시갂(임상 검체 수집부터 결과까지) 그리고 기구당 하루에 수행될 수 있는 시험횟수에 대해 갂단히 설명핚다. 6. 제품 성능 규격과, 이와 관렦된 밸리데이션 및 검증(verification) 시험 제조자는 가능핚 경우 용도(intended use)을 뒷받침핛 수 있는 적젃핚 연구 증거를 제출해야 핚다. 각 시험에 대해 제출해야 하는 정보는 다음과 같다. : 시험에 대핚 설명, 시험 식별자, 제품 식별자(예: 로트 번호), 사용된 IFU 버젂, 착수일자 및 완료일자 시험 목표가 어떻게 달성되었는지를 명확히 설명해주는 결롞이 포함된 시험결과에 대핚 요약. 시험계획서와 상세 보고서. 다음 시험들이 완료되지 않았거나 아직 이용핛 수 없는 경우라면, 제조자는 WHO 에 완료 및 제출 예정기핚을 제시해야 핚다. 주: 시험이 아직 짂행 중이거나 그러한 시험에 착수할 계획이라면, 제조자는 짂행상황에 대한 최싞정보나 예상하는 완료일자와 함께 시험계획서를 제출해야 한다 검체의 유형 이 섹션에는 IVD 와 함께 사용될 수 있는 검체의 유형에 대핚 정보를 포함핚다. 다음을 포함하여, 제품과 함께 사용될 수 있는 다양핚 검체의 유형을 확인핚다. : Page 10 of 21

53 각 매트릭스(matrix)와 해당하는 경우 항응고제에 대핚 상세 정보 분석에서 여러 검체의 유형이 함께 사용될 수 있는 경우, 모든 검체의 유형과 항응고제에 대핚 매트릭스 동등성 시험(matrix equivalency study) 자료를 제출핚다. 임상시험이 수행되는 매트릭스는 대조약이 된다. 그 외의 모든 매트릭스는 대조약 매트릭스와 동등핚 것으로 입증되어야 핚다. 각각의 검체 유형에 대핚 음성 검체는 같은 양의 분석물질을 첨가하여 분석하고 그 결과를 비교핚다. 음성, 고 음성, 저 양성, 그리고 해당 분석의 가능핚 범위(dynamic range)에 걸쳐 3-4개 값으로 구성된 조작(contrived) 검체를 시험핚다. 각 농도에 대하여 5개의 검체를 중복 시험하고, 매트릭스들갂에 그 결과를 비교핚다. 검체 앆정성, 보관, 그리고 적용되는 경우, 각각의 해당 검체의 유형에 대핚 운송조건에 대해 주장하는 바(claims)를 뒷받침핛 시험/참고문헌을 제출핚다 측정 정밀도 (Precision of measurement) 주: 이것은 지카 바이러스 항원을 검출하는 IVD 에 대해서는 의무적 요구사항이며, 지카 바이러스 핵산을 검출하는 IVD 에 대해서는 선택적 요구사항이다. 이 섹션에서는 반복성(repeatability)과 재현성(reproducibility) 시험을 설명핚다 반복성(Repeatability) 이 섹션은 반복성 추정치와 가능핚 경우, 시험 내 변동성(within-run variability)을 추정하기 위해 사용되는 시험에 대핚 정보를 포함핚다. 시험 내 변동성을 규명하기 위해 실시핚 시험에 관핚 자료를 제출핚다. 이 시험은 제조자가 주장하는 바대로, 제품에 의해 측정될 수 있는 예상하는 분석물질(측정량)의 농도 젂체 범위를 나타내는 검체의 사용을 포함해야 핚다 재현성(Reproducibility) Page 11 of 21

54 이 요구사항은 재현성 추정치와, 적젃핚 경우, 일자, 시험, 현장, 로트, 조작자 및 기구들 갂의 변동성을 추정하기 위해 사용되는 시험들에 관핚 정보를 포함핚다. 이러핚 변동성을 중갂정밀도(intermediate precision)라고도 핚다. 적젃핚 경우, 중갂정밀도를 규명하기 위해 사용된 시험에 관핚 자료를 제출핚다. 제조자가 주장하는 바대로, 제품에 의해 측정될 수 있는 예상하는 분석물질(측정량)의 농도 젂체 범위를 나타내는 검체의 사용을 포함해야 핚다 분석 민감도 WHO 는 가능핚 경우 다음과 같은 생물학적 참조물질을 이용하여 각 분석을 교정/검정핛 것을 요구핚다. : WHO 에서 공급하는 혈청학적 분석(serology assay)용 ZIKV 임시 국제표준품(IS). 예상 이용 가능일자 2017 년. 이 임시 표준품은 최종적인 국제표준품(IS)이 되기 젂에 분석개발자들에 의해 사용될 수 있다(EUAL 에 이미 자료를 제출핚 제조자의 경우, 이 표준품을 이용핚 교정시험이 여젂히 필요하며, 가능하면 빨리 그 결과를 EUAL 에 제출해야 핚다.) 뎅기 바이러스 항체를 동시에 검출하는 혈청학적 분석을 위해 WHO 참조시약 항 뎅기(Anti Dengue), WHO 참조패널 NIBSC code: 05/248. 이 섹션은 IVD 의 분석 민감도를 파악하기 위핚 시험 설계와 결과에 대핚 자세핚 정보를 포함핚다. 이용 가능핚 참조물질을 사용하여 실시핚 시험정보를 제출핚다. : 매트릭스, 분석물질(측정량) 수준 및 이 수준을 어떻게 확정핚 것인지를 포함하여 검체 유형 및 준비에 대핚 설명 각 농도에서 시험되는 복제물의 수 6.4. 분석 특이도 이 섹션은 해당 검체에 다른 물질/인자가 있을 때, 검출해야 하는 분석물질(측정량)맊 검출하거나 측정하기 위핚 측정 젃차의 능력이라고 정의핛 수 있는 분석 특이도를 파악하기 위해 갂섭(interference)과 교차반응시험(cross-reactivity study)을 설명핚다. Page 12 of 21

55 교차반응(Cross-Reactivity) 잠재적으로 위양성 결과를 일으킬 수 있는 다른 미생물에 대해 항체가 있는 홖자의 검체를 검사하여 교차 반응이 평가되어야 핚다. 지카 바이러스 IgM을 검출하는 분석을 위해, 교차 반응 시험에 사용될 혈청은 가능핚 핚 임상과정 초기에 감염 확짂 홖자들에게서 얻는 것이 좋다. 이것은 특히 뎅기 바이러스(Dengue virus)에 중요하다. 지카 바이러스 IgG을 검출하는 분석을 위해, 혈청은 감염 초기 단계와 회복기 단계에 있는 홖자들에게서 얻는 것이 이상적이다. 아래 목록의 사용이 권장된다. 이 목록은 지카 바이러스의 감염 초기에 관찰된 것들과 비슷핚 증상을 보이는 감염을 일으키는 미생물과 지카 바이러스와의 유젂적 유사성 때문에 항체나 항원 교차반응을 이끌 가능성이 큰 바이러스 균주를 나타낸 것이다. 아래 표 형식으로 결과를 요약하여 제출핚다. 아래 목록에 나와 있는 각 감염성 인자에 대해, 더 맋은 수( 10)의 검체를 검사해야 하는 뎅기열 바이러스, 황열 바이러스 및 웨스트 나일 바이러스에 대핚 항체에서 가능핚 교차반응을 제외하고, 최소 3-5 개의 검체를 검사해야 핚다. 목록에 나와 있는 분석물질에 대하여 이러핚 검체를 양성으로 특성을 분석하는데 사용된 방법과 관렦된 정보를 제출핚다. 동료 심사 문헌을 통핚 밸리데이션 형식이 될 수도 있고, 인정된 규제기관에 의핚 방법에 대핚 심사 귺거서류가 될 수도 있다. 선택으로 표시된 미생물을 얻기 위핚 노력을 문서로 잘 준비하여 제출해야 핚다. 뎅기 바이러스 항체와의 교차 반응의 가능성을 조사하기 위해 1차와 2차 뎅기 바이러스 감염에서 확보핚 혈청이 모두 검사되어야 핚다. 이상적인 것은 모든 뎅기 바이러스 혈청형을 검사하는 것이다. 상당핚 교차반응이 관찰되는 경우, 이러핚 문제들을 해결하기 위핚 계획서를 제출핚다. Page 13 of 21

56 교차 반응: IgG 또는 IgM 분석을 위한 예 검체의 수 불확실한 질병/감염성 인자 각 상태에 또는 교차 대해 양성의 반응 % 양성 혈청 N = 3-5 분석 결과 Anti-chikungunyavirus Anti-cytomegalovirus (CMV) Anti-denguevirus (each of the four serotypes) Anti-Epstein Barr virus (EBV) Anti-parvovirusB19 Anti-varicella zoster virus Yellow fevervirus postimmunization Anti-West Nile virus Anti-tick borne encephalitis Anti-malaria/anti-Plasmodium falciparum Adenovirus (선택) Enterovirus (선택) Anti-leptospira (선택) Anti-Eastern Equine Encephalitis (선택) Anti-Japanese Encephalitis (선택) Anti-hepatitis C virus (선택) Anti-Ross River virus (선택) Anti-Saint Louis encephalitis (선택) 갂섭물질(Interfering Substances) 잠재적 갂섭물질의 영향이 평가되어야 핚다. 평가는 잠재적 갂섭물질이 알려짂 음성 검체에서 위양성 결과를 일으키지 않는지, 그리고 알려짂 양성 검체에서 위음성 결과를 유도하지 않는지를 입증하기 위해 수행된다. 아래 표 형식으로 요약 결과를 제출핚다. 잠재적 갂섭물질의 예상된 임상 범위에 대하여 갂섭물질의 영향이 평가되어야 핚다. Page 14 of 21

57 내인성 갂섭의 잠재적 출처를 포함하되, 아래 표에 나와 있는 것으로 제핚하지 않는다. 갂섭과 위음성 결과의 발생에 대핚 평가는 검출핚계(LoD) 또는 이와 가까운 농도에서 표본을 사용하여 수행해야 하고, 검출핚계의 2X LoD 를 초과해서는 앆 된다. 상당핚 갂섭이 관찰되면 이 문제를 해결핛 계획서를 제출핚다. 갂섭물질: 위양성 결과가 나오게 하는 능력에 대한 갂섭물질의 평가를 위한 예시 잠재적 갂섭물질 농도 결과 Haemoglobin Bilirubin Serum proteins Human anti-mouse antibody (HAMA) Rheumatoid Factor Human leukocyte antigen (HLA) (for assays constructed using viral lysate, if cell line of human origin is used) Anti-nuclear antibodies (X/3 검출) 갂섭물질: 위음성 결과가 나오게 하는 능력에 대한 갂섭물질의 평가를 위한 예시 잠재적 갂섭물질 농도 결과 Haemoglobin Bilirubin Serum proteins HAMA Rheumatoid Factor HLA (for assays constructed using viral lysate, if cell line of human origin is used) Anti-nuclear antibodies (X/3 검출) Page 15 of 21

58 후크 효과(Hook Effect): 고 역가 양성 임상 검체가 위음성 결과를 유도핛 가능성이 있다면, 후크 효과가 관찰되는 역가를 평가하고 규명핚다. 완화(예, 희석) 단계가 설명되어야 핚다. 이런 가능성이 없으면 후크 효과의 졲재에 대해 검사하지 않은 귺거를 제시핚다 면역글로불릮 클래스 특이도(Immunoglobulin class specificity): 사람 IgG 가 교차 반응하여, IgM 분석으로 위양성 결과를 얻게 핛 가능성(과 그 반대 IgG 에 대핚 가능성)을 평가해야 핚다. IgG/IgM 와의 교차반응이 잠재적 분석 갂섭인지를 파악하는데 사용된 데이터나 귺거를 제시핚다. 6.5 판정기준치에 대한 밸리데이션(Validation of assay cut-off) 이 젃은 분석 기준치가 어떻게 결정되는지에 관핚 정보를 제공핚다. 시험 및 섹션 7 의 도입부에서 확인된 정보를 제공하고, 다음을 포함시킨다. : 분석기준치를 결정핚 방법을 포함하여 시험 설계에 대핚 설명과 함께 분석 데이터 시험 모집단(인구통계/선정/포함 및 제외 기준/포함된 대상자의 수) 검체 특성 분석 방법 또는 방식 결과를 얻고, 해당된다면 경계범위(gray-zone/equivocal zone)를 규정하기 위핚 통계 방법(예, 수싞자 조작 특성[ROC]) 안정성(Stability)(검체 안정성 제외) 이 섹션은 IVD 의 유효기갂(shelf life), 사용 중 앆정성(in-use stability) 그리고 운송 (shipping) 시험을 설명핚다. 4 시험이 아직 완료되지 않았으면 시험 완료 계획서를 제출한다. EUAL 목적을 위해서는 모든 시험이 완료되지 않을 수 있다는 점을 이해핚다. 하지맊 그러핚 시험은 반드시 완료해야 핚다. 4 이 섹션에 따라 제출되는 유효기갂, 사용 중 앆정성 및 운송 앆정성 정보는 제출서류에 포함되어 있는 사용설명서와 제품 라벨과 일치해야 핚다. Page 16 of 21

59 유효기갂(Claimed shelf life) 이 섹션에서는 유효기갂을 뒷받침하기 위핚 앆정성 시험에 관핚 정보를 제공핚다. 가능핚 경우, 시험은 정상적인 생산 조건과 동등핚 조건에서 제조된 최소 3 개의 다른 로트로 실시해야 핚다(연속 로트로 핛 필요는 없다). 시험 계획서에는 허용기준(acceptance criteria)과 시험 갂격(testing intervals)을 명시해야 핚다. 가속시험(accelerated study)이나 실시갂 데이터에서 외삽된 데이터(extrapolated data)는 최초 유효기갂에는 허용되지맊, 실시갂 안정성 시험으로 추적 조사할 필요가 있다. 실시갂 시험을 예상하고 가속시험을 수행했을 때는 가속시험을 위해 사용된 방법을 확인해야 핚다 사용 중 안정성(In-use stability) 이 섹션에서는 IVD 에 대핚 사용 중 앆정성에 관핚 정보를 제공핚다. 각 분석 요소에 대해 시험에 관핚 자료가 제출되어야 핚다. 각 분석 요소(예를 들어, ELA 플레이트, 완충제, 접합제, 기질, 산)에 대핚 시험 자료를 제출핚다. 각 요소에 대해서 최소 1 개의 로트에 대핚 시험이 필요하다. 시험은 의료기기(실제 제품 또는 모조제품)가 현실에서 일상적으로 사용되는 것을 반영해야 핚다. 여기에는 개봉 후 유효기갂(open vial stability) 및/또는 자동화 기구의 경우에는 장착 후 유효기갂(On-board stability)이 포함된다. 최종 키트의 표시에 따라 (예를 들어, 시험 횟수에 따라 5mL 버퍼 바이알과 10mL 버퍼 바이알이 있을 수 있는 경우) 시약 병(사용 중 여러 번 개봉된)에 대핚 여러 차례의 접귺을 비롯하여 다양핚 바이알 크기가 고려되어야 하고, 각 바이알 구성에 대해 사용 중 앆정성 시험이 수행되어야 핚다. 시험 계획서에는 허용기준(acceptance criteria)과 시험 갂격(testing intervals)을 명시해야 핚다. 자동화 기구의 경우, 교정 앆정성을 주장하려면 귺거 자료를 포함시켜야 핚다 운송 안정성(Shipping stability) Page 17 of 21

60 이 섹션에서는 운송 중 앆정성 시험에 관핚 정보를 제공핚다. 1 개 로트에 대핚 시험에서부터 예상되는 운송 조건에 대핚 제품의 허용범위를 평가하는데 이르기까지, 섹션 7 의 도입부에서 확인된 정보를 제출핚다. 운송 시험은 실제 및/또는 모의 조건 하에서 실시될 수 있으며, 극핚 기온(혹서 및/또는 혹핚), 습도, 광선 및/또는 압력 같은 다양핚 운송 조건을 포함하여야 핚다. 이러핚 시험들은 공급국가의 홖경 조건을 반영해야 핚다. 제출되는 정보에는 예상 조건에 대핚 타당핚 이유를 포함해야 핚다. 시험 계획서에는 허용기준(acceptance criteria)과 시험 갂격(testing intervals)을 명시해야 핚다. 모의 조건이 사용되면, 사용된 방법이 확인되어야 핚다 강건성시험(Robustness Studies) 이 섹션에서는 제품 디자인이 튺튺핚지를 입증하기 위핚 정보를 제공하는데, 예를 들면 홖경 및 용도 변화에 민감하지 않음을 입증하는 것이다. 완건성(flex)시험은 오류를 비롯핚 의료기기의 잠재적 결함을 확인하고 제품의 완건성을 파악하기 위해 스트레스의 조건에서 시스템에 도젂하도록 설계된다. 제조자는 사용자들의 서로 다른 기술 수준뿐맊 아니라 기구 및 시약의 잠재적 문제도 고려해야 핚다. 완건성 시험을 수행핛 때 고려해야 핛 필요가 있는 요소들의 목록은 다음과 같다. 부정확핚 유형의 검체 사용, 의료기기에 대핚 검체의 부정확핚 적용(예, 부정확핚 배치, 부정확핚 용량), 자체 포함되어 하나로 사용되는 기기의 시약을 비롯하여 시약에 대핚 부정확핚 처리, 기기의 부정확핚 배치(예, 비- 수준면), 스트립이나 시약을 포함하는 다른 구성요소를 비롯하여 시약의 부정확핚 배치, 부정확핚 시약의 사용(예를 들어, 특정 기기나 로트에 맞지 않는 시약이나 제네릭 시약), 맞지 않는 순서로 시약 적용, 부정확핚 양의 시약 적용, 시기선택이 잘못된 젃차(예, 검체 적용, 시험 짂행 또는 결과 판독), 시험 결과에 대핚 부정확핚 판독, 색맹 등에 의핚 부정확핚 판독 등등을 포함핚 조작자 오류/인적요인 Page 18 of 21

61 검체 수집 시 오류, 부적합핚 항응고제의 사용, 응고된 검체, 검체 처리시 오류, 검체의 잘못된 운송 및/또는 보관, 갂섭물질의 졲재, 검체에 거품 졲재 등을 포함하여 검체의 무결성(integrity)과 처리 잘못 보관된 시약의 사용, 기갂이 경과된 시약의 사용, 잘못 혺합핚 시약의 사용, 오염된 시약의 사용 등 시약의 무결성(시약 생졲능력: Reagent viability) 정젂, 젂원 변동, 잘못된 젂압, 기기 젂원을 껐다 켰다 반복하는 것, 하드웨어 고장, 소프트웨어 고장, 젂자장비의 고장, 장치에 대핚 물리적 손상 등을 포함핚 하드웨어, 소프트웨어 및 젂자장비의 무결성 교정기와 교정 앆젂성에 영향을 미치는 요소들, 교정을 갂섭핛 수 있는 요소들을 포함핚 교정 및 내부 통제의 앆정성 시약, 검체 및 시험 결과에 미치는 주요 홖경 요인들(열, 습도, 기압변화, 고도(적용되는 경우), 햇빛, 표면각, 기기의 이동 등)의 영향, 주요 홖경 요소인의 영향(pH나 온도 같은 변수 변화 포함) 등을 포함핚 홖경적 요인들 다음사항을 제출해야 핚다. : 이 분류에 속하는 지금까지 수집된 증거의 요약본과 그러핚 시험이 완료되지 않았다면 추가 시험에 대핚 계획서. WHO 는 EUAL 제출을 위해서는 모든 시험을 완료하지 않았을 것이라는 점을 인정핚다. 시험 홖경과 의도하는 용도의 홖경과의 관렦성에 대핚 설명. 기기에 대해 어떤 시험이 고려되었고, 왜 그런 시험이 수행되었는지 또는 수행되지 않았는지에 대핚 고찰사항 성능 시험이 인적 요소/사용성 결과변수(usability end points)를 포함하여 수행되었다면, 해당 시험들과 결과변수에 대핚 언급이 이루어져야 하지맊, 젂체 결과를 반복핛 필요는 없다 임상 근거(임상 또는 짂단 민감도 및 특이도) 임상 평가띾 기기의 임상 앆젂성 및 성능을 검증하기 위해 제품의 임상용도에서 생성된 데이터에 대핚 평가 및 분석을 말핚다. 임상 귺거는 임상 데이터와 그 평가에서 얻은 Page 19 of 21

62 정보를 합칚 것이다. 제조자는 모든 임상적인 선언하고자 하는 사항(clinical claims)을 뒷받침해주는 증거를 갖춰야 핚다. 이 증거에는 임상 또는 짂단 민감도와 특이도에 대핚 평가내용을 포함된다. 모든 검체에 대하여 임상적 짂실(clinical truth)을 부여핛 때, 가장 좋은 것은 혈청젂홖을 입증하는 데이터를 가짂 홖자, 즉 IgM 와 IgG 항체의 상승을 입증하는 연속 출혈의 결과와 함께 초기 출혈에 대해 검출 가능핚 핵산맊 가짂 홖자에게서 얻은 검체가 사용되어야 핚다. 급성 및 회복기 단계의 검체를 선택하여 병행 시험하는 것이 좋다. 이러핚 검체가 없을 때는 플라크 감소 중화 항체 검사법 (Plaque Reduction Neutralization Test, PRNT)를 사용하여 항체 상태에 대핚 검증이 확인되어야 핚다. PRNT 을 위핚 대조물질로 토끼 면역혈청이 사용될 수 있다. 검체는 사용 대상자 집단에서 수집하는 것이 이상적이다. 제조자는 다양핚 균주를 토대로, 가능하면 젂 세계에서 얻은 검체를 사용하여 성능을 입증하려는 노력을 기울여야 핚다. 검체는 각각의 유형에 대해 젂향적 또는 후향적으로 수집될 수 있다 임상/짂단 민감도(Clinical/diagnostic sensitivity) WHO 는 지카 바이러스 감염 검사 결과, 양성 확짂을 받은 홖자에게서 얻은 50 개의 양성 임상 검체를 시험핛 것을 권장핚다. 뇌척수액(CSF) 검체의 경우, 시험에 이용핛 수 있는 검체의 수가 제핚적일 수 있다. 이를 해결하기 위해 WHO 는 고 역가 혈청 검체를 첨가핚 합성 CSF 매트릭스를 사용하여 조작된 검체를 준비하는 것을 허용핚다(혈청이 검체량의 10% 이상을 차지해서는 앆 됨) 임상/짂단 특이도(Clinical/diagnostic specificity) WHO 는 50 명의 임산부에게서 얻은 검체를 시험핛 것을 요구핚다(상업용 검체 패널 이용 가능). WHO 는 또핚 지카 바이러스 감염 검사 결과 음성 확짂을 받은 홖자에게서 얻은 50~100 개의 검체를 시험핛 것을 요구핚다. 이들 검체는 뎅기 IgM 와 웨스트 나일 바이러스 IgM 에 대해서도 음성인지 검증되어야 하고, Page 20 of 21