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1 줄기세포치료제 국외 규제 모음집 식품의약품안전처 식품의약품안전평가원 줄기세포치료제 심사평가기반 연구사업단

2 목 차 배 경 첨단제제의 IND 신청을 위한 비임상 연구지침 1.1 미 국 [Guidance for Industry: Preclinical Assessment of Investigational Cellular and Gene Therapy Products, 2013] 1.2. 유 럽 [Guideline on the Minimum Quality and Non-clinical Data for Certification of Advanaced Therapy Medicinal Products (EMA/CAT/486831/2008/corr)] 2. 첨단제제의 안전성 및 유효성 추적조사 지침 [유럽] [Guideline on Safety and Efficacy Follow-up- Risk Management of Advanced Therapy Medicinal Products (EMEA/149995/2008)] 3. 첨단제제의 위험도 기초접근법에 관한 지침 [유럽] [Guideline on the Risk-based Approach according to Annex I, Part IV of Directive 2001/83/EC Applied to Advanced Therapy Medicinal Products (EMA/CAT/CPWP/686637/2011)] 4. 첨단제제의 분류에 관한 지침 [유럽] [Reflection Paper on Classification of Advanced Therapy Medicinal Products (EMA/CAT/600280/2010)] 심장질환을 위한 세포치료제 평가 지침 [미국] [Guidance for industry : Cellular Therapy for Cardiac Disease, 2010] 6. 세포유전자치료제 초기임상연구 설계시 고려사항 지침(안) [미국] --- [Guidance for industry : Considerations for the Design of Early-Phase Clinical Trials of Cellular and Gene Therapy Products (Draft Guidance), 2013] 원문 자료 별 첨

3 배 경 줄기세포치료제는 유전자치료제와 함께 첨단제제(ATMP, Advanced Therapy Medical Products)로 일컬어지며 새로운 치료 영역을 구축해 나가고 있다. 특히, 줄기세포치료제의 경우 한국에서 세계 최초로 3건의 시판승인이 난 것을 계기로 꾸준한 임상연구의 진행과 더불어 향후 상용화에 더욱 근접하게 되었다. 그러나, 줄기세포치료제는 다른 일반 의약품과 달리 그 역사가 길지 않아 아직 과학적으로도 많은 규명이 필요한 부분이 존재하고 있는 것이 사실이며, 기존의 고전적 치료제와는 달리 제품마다 특성이 고유하고 다양하여 기존의 평가체계로 제품의 안전성과 유효성을 평가하기에는 많은 과학적, 현실적 한계가 있는 것으로 받아들여지고 있다. 이에 각국의 산업계 및 학계와 규제기관은 좀 더 과학적이고 합리적인 안전성 및 유효성 평가방안을 도출하기 위하여 다양한 방안을 모색하고 있다. 식약처에서도 줄기세포치료제에 대한 평가 체계 구축을 위하여 관련 제도의 정비 및 국외 규제기관과의 국제협력 강화, 심사평가에 필요한 지침서 등의 개발과 이에 필요한 다양한 연구 과제를 수행하고 있다. 그 일환으로, 줄기세포치료제의 안전성과 유효성 평가의 과학적 지원을 위하여 지난 2010년부터 줄기세포치료제 연구사업단을 운영하고 있다. 이번 줄기세포치료제 국외 규제 모음집 은 제1기 연구사업단의 연구 결과를 바탕으로 미국, 유럽 등 주요 국가에서 줄기세포치료제를 포함한 첨단제제의 비임상 및 임상평가와 심사 시 고려사항에 대한 지침 정보를 모아 번역하여, 전문으로 제공함으로써 심사자 및 연구 개발자들에게 도움을 주고자 발간하게 되었다. 동 보고서에 소개된 지침들은 지침 발간국의 의약품 허가제도 속에서 검토, 고려되어야 하며, 국내의 상황과 일치하지 않는 부분이 있을 수도 있음을 감안해야 한다. 따라서, 최대한 원문에 충실히 번역하여 전문을 제공하였음을 밝히며, 마지막으로, 동 보고서가 연구 개발자에게 관련 분야의 주요 국외 규제기관이 갖는 정책 및 제도의 이해도를 넓히고, 관련된 규제정보를 제공함으로서 제품화에 일조할 것으로 기대한다

4 1 첨단제제 IND 신청을 위한 비임상 연구지침 줄 조 사 방법과 [1.1. 미국 FDA] 산업계를 위한 지침 : 임상시험용 세포유전자치료제의 전임상 평가 (Guidance for Industry : Preclinical Assessment of Investigational Cellular and Gene Therapy Products) U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Biologics Evaluation and Research November

5 I. 서 론 생물제제평가연구센터(CBER)/세포조직유전자치료제과(OCTGT)는 전임상 연구를 설계하고 실시하고자 하는 신청사들 및 개발자들에게 OCTGT가 심사하게 되는 임상시험용 세포치료제, 유전자치료제, 치료용 백신, 이종이식제, 특정 생물학적 의료기기 복합제품(이후 세포유전자치료제로 통칭함)의 임상연구를 뒷받침하기 위해 필요한 전임상 시험 항목과 범위에 대한 권고사항들을 제시하기 위해 본 지침을 발간하게 되었다. 1) 이 지침은 산업계를 위한 지침: 임상시험용 세포유전자치료제의 전임상 평가 로 2012년 11월에 발간한 지침 초안을 확정하는 것이며, 1998년 3월에 발표된 산업계를 위한 지침: 인간 체세포치료제 및 유전자치료제에 대한 지침 의 VIII장에 제시된 권고사항들을 대체하게 되었다(참고문헌 1). OCTGT에서는 이 분야의 발전과, OCTGT가 세포유전자치료제 심사를 통해 얻은 경험들을 바탕으로 현재의 지식수준을 반영하기 위해 권고사항들을 개정하게 되었다. 따라서 동 지침은 세포유전자치료제들의 임상시험계획승인신청(IND) 2) 및 생물의약품허가신청(BLA) 3) 내용을 뒷받침하기 위한 전임상 정보와 관련하여 OCTGT가 현시점에서 기대하는 수준을 명확히 보여주고 있다. 본 지침의 범위에 해당하는 세포유전자치료제는 공중보건법의 351(i)항(42 U.S.C. 262(i))에서 규정한 생물학적 제제(biological product) 의 정의를 따른다. 세포유전자치료제와 전용투여시스템으로 구성된 것과 같은 복합제품 4) 의 구성품이 되는 세포유전자치료제의 경우는, 일반적으로 단일 IND로 충분하다. IND 신청서에는, 적용 가능한 다른 규정들에서 요구하고 있는 기타 정보들과 함께, 생물학적제제와 그 투여시스템에 관하여 본 지침에서 기술된 바에 따른 전임상 정보가 포함돼야 한다. 동 지침은 21 CFR Part 1271에서 기술된 바와 같이 공중보건법 361항(42 U.S.C. 264)의 적용을 받는 인체 세포, 조직, 세포 및 조직 기반 제품(HCT/Ps)과 21 CFR Part 820에 기술된 의료기기로 규정을 적용받는 제품에는 적용되지 않는다. 동 지침은 의약품평가연구센터(CDER, Center for Drug Evaluation and Research)가 관할하는 치료용 생물학적 제제 5) 에도 적용되지 않는다. 또한, 동 지침은 OVRR이 심사하는 1) 본 지침은 OCTGT가 검토하게 되는 공중보건법(PHS Act, 42 U.S.C. 262) 351항의 적용을 받는 세포유전자치료제에만 적용 된다. 동 지침은 통상적으로 CBER/백신연구심사과(OVRR)에서 검토하는 전염성질환에 대한 치료용백신에는 적용되지 않는다. 2) 연방규정집(CFR) 제21권 312장(21 CFR Part 312) 참조 3) 연방규정집(CFR) 제21권 312장(21 CFR Part 601) 참조 4) 복합제품의 관할부서에 관하여 특이적인 질문이 있는 경우에는 복합제품과(OCP) 전화 또는 이메일 문의하기 바란다. 복합제품의 규정과 관련된 관할부서지정요청(RFD, Request for Designation) 프 로그램 및 지침에 관한 정보는 OCP 웹싸이트에서 확인할 수 있다( 관할부서가 이미 결정된 제품에 특정 규정의 적용여부에 관한 질문은 FDA의 해당 센터에 관할부서결정내용과 함께 문의하기 바란다. 5) CBER에서 CDER로 심사권이 이관된 치료용 생물학적 제제에 관한 정보는 서 확인할 수 있다

6 생물학적 제제(예를 들면 예방적 백신)이나 CBER의 혈액연구심사과(OBRR)가 심사하는 생물학적제제에도 적용되지 않는다. 여러 다른 특정 품목군의 전임상 개발에 관한 지침과 권고사항들도 이전에 공식적 지침으로 발간된 바 있다(참고문헌 2-7). 본 지침은 기존의 정보들을 보완하고자 작성되었다. 동 지침을 포함하여 FDA의 지침문서들은 법적으로 강제할 수 있는 의무를 부과하지는 않는다. 대신, 지침은 FDA가 어떤 사안에 대해 현재 가지고 있는 생각을 기술하고 있으며, 특이적인 규정이나 법으로 정한 요건이 명시되지 않은 이상, 권고사항으로서만 보아야 할 것이다. FDA의 지침문서 중 해야 한다 라는 단어는 어떤 것이 제안되거나 권고된다는 것이지 반드시 필요하다는 것을 의미하지는 않는다. II. 배경 IND 신청시 포함되어야 하는 일반적인 내용과 형식은 21 CFR 에서 확인할 수 있다. 21 CFR (a)(8) 항에서는 임상시험용의약품을 임상시험에 투여하기 전에 신청인이 제안된 임상연구들을 수행하기에 타당한 수준으로 안전하다는 결론을 도출하는 데에 바탕이 된 약리 및 독성 연구에 관한 적절한 정보를 제시해야 한다. 요구되는 동물시험 및 기타 시험의 종류, 기간, 범위 및 기타 요구되는 시험들에 관한 사항들은 제안된 임상연구의 기간과 성격에 따라 달라진다 라고 기술하고 있다. 따라서, 전임상 약리 및 독성 연구의 설계 및 수행여부는 인체에 임상시험용 세포유전자치료제의 안전한 투여를 보장할 수 있도록 돕기 위한 규제적 판단을 내리는 데에 정보를 제공한다는 점에서 중요하다. 특정 제품의 특성과 추정되는 작용기전(MOA, mechanism of action), 표적질환 적응증, 제품투여방법은 전임상시험 프로그램의 구성요소와 설계를 결정하는 데에 도움이 된다. OCTGT는 다양한 범위의 임상적 적응증을 가지는 세포유전자치료제의 규제의무를 가지고 있다. 이 제품들은 새로운 제조공정의 산물인 경우가 빈번하고, 그리고/또는 이전에 공식적인 독성연구나 임상연구에서 시험한 바가 없는 성분을 포함하고 있다. 우리는 약리 및 독성 분야의 일반적인 과학적 원칙들을 세포유전자치료제에 적용하고 있으나, 일부 특이적 용어(예, 흡수, 분포, 대사 및 배설(ADME))는 세포유전자치료제의 사용과 관련하여 적용할 수 없거나 널리 받아들여지고 있는 정의는 아니라는 것을 주목하고 있다. 다양한 생물학적 성상 및 임상적 적응증, 그리고 - 4 -

7 빠르고도 유동적으로 진화하고 있는 과학연구가 이 제품군에 유입되고 있는 점 등으로 인하여 규제심사를 하는 입장에서는 고유한 과학적 어려움을 겪게 된다. 그 결과, 임상시험용 세포유전자치료제의 평가를 위한 규제심사과정에서는 임상연구 조건하에서 특정 임상적응증의 맥락 속에 면밀한 위험도-유익성 분석이 요구된다. 세포유전자치료제의 내인성 성분들의 조성과 추정되는 작용기전은 저분자의약품, 고분자 생물학적제제(즉, 치료용 단백질), 의료기기의 경우와는 다르다. 따라서, 의약품의 개발 및 의료기기 시험을 위해 개발된 전통적이고 표준화되어 있는 전임상 독성연구 접근법은 세포유전자치료제의 안전성을 평가하기에 적절치 않은 경우가 종종 발생한다. OCTGT는 제품의 생물학(그리고, 적용가능한 경우 생물역학)과 의도하는 임상적응증 모두를 감안하는 가운데 제품의 안전성 문제를 다룰 수 있도록 융통성이 있으면서도 과학에 근거한 심사를 실시하고 있다. 융통성이 발휘되기는 하지만, 이같은 접근법에 있어서도 더 전통적이고 표준화된 전임상 시험에서 중요하게 여기는 기본적 독성학의 원칙을 내포하고 있다. 6) 그와 같은 규제적 접근법을 적용하기 위해서는 신청인과 심사부서간 의사소통이 요구된다. 새로운 세포유전자치료제 분야와 관련된 정보가 기초 연구의 성과를 통해 현저한 속도로 축적되고 있다는 점을 고려할 때, OCTGT의 약리/독성 담당자와 제품 개발이 진행되는 동안 초기에 그리고 지속적으로 의사소통을 할 것이 권고된다. 이런 의사소통을 하는 것은 안전성, 잠재적 활성의 입증, 가능한 작용기전의 이해 등과 관련하여 규제적으로 기대되는 바들이 다루어질 수 있도록 보증하는 데에 도움이 된다. 6) 세포유전자치료제는 국제규제조화연맹(ICH) 안전성 (S) 지침의 범위 밖에 있기는 하지만, 다음 문헌에서 다루고 있는 기본적 시험 원칙들은 참고문헌으로 유용할 수 있다: 1997년 7월 발간 산업계를 위한 지침: S6 생물공학유래의약품의 전임상 안전 성 평가 : 2012년 5월 발간 산업계를 위한 지침: S6 생물공학유래의약품의 전임상 안전성 평가 별첨. 이 지침들은 확인할 수 있다

8 III. 전임상 연구시 고려사항들 A. 전임상 프로그램의 목적 전임상 연구들은 임상시험용 제품의 개발 과정 전체에서 볼 때 중요한 부분이다. 세포유전자치료제의 충분한 전임상 연구 프로그램을 실시해야 하는 전반적 목적으로는 다음과 같은 사항 등이 있다. 1. 생물학적 개연성 확립 2. 생물학적 활성 용량 수준 확인 3. 임상연구를 위한 잠재적 초기투여용량, 용량증가 일정, 용법용량의 선택 4. 임상시험용 제품의 제안된 임상투여경로에 대한 개연성과 합당한 안전성의 확립 5. 환자 선정기준에 대한 근거 6. 임상적 모니터링을 위한 생리학적 지표 확인 7. 잠재적 공중보건 위험도(예, 일반 대중, 간병인, 가족성원, 가까이 접촉하는 사람들(예를 들면 직장동료들), 친근한 관계)의 확인 전임상연구로부터 얻어진 자료들은, 초기단계 임상연구의 설계방향을 유도하고, 생식/발생 독성 연구와 같이 제품 개발의 후기 단계에서 뒷받침되어야 하는 향후 진행해야 할 전임상연구의 기반을 확립하기 위해, 상기의 목적들에 관한 부분을 다루어야 한다. B. 일반적인 전임상 프로그램 설계를 위한 권고사항들 1. 전임상 연구에 사용되는 임상시험용 세포유전자치료제 제품 가능한 경우, 확정적 전임상 연구에는 환자군에게 투여될 임상시험용 세포유전자 치료제를 사용해야 한다. 7) 동 지침 전반에 걸쳐 특이적인 제품군별로 관련 권고 사항들이 논의되고 있다. In vitro및 in vivo 전임상 시험에 사용된 임상시험용 세포유전자치료제의 각 로트(lot)는 제품개발 단계에 맞는 적절한 기준(참고문헌 8, 9)에 따라 특성규명이 이루어져야 한다. IND 신청 시에는 전임상 연구 목적으로 생산된 제품 로트들과 임상연구 목적으로 생산된 제품 로트들 간의 유사성과 차이점에 대하여 강조하여 논의되어야 한다. 그러나, 경우에 따라서는, 임상제품이 가지는 7) 동 지침의 목적에 따라, 핵심적(pivotal) 전임상 연구 로도 불리는 확정적(definitive) 전임상 연구 는 세포유전자치료제를 인체에 투여하는 데에 대한 전반적 안전성과 타당성을 평가하기 위해 수행되는 연구들로서 IND를 진행할 수 있도록 만드는 핵심적인 연구들이다. 이 연구들은 더 규모가 작은 예비연구들로부터 얻어진 안전성과 개념입증 자료들을 바탕으로 해야 한 다

9 종특이성(예, 인간유래 유전자를 발현하는 벡터, 인체유래 세포치료제)으로 인하여 임상투여를 위해 생산된 제품을 동물에서 투여하는 것으로부터 유용한 정보를 얻지 못할 수도 있으므로, 대신 유사한 제품을 시험에 이용하는 것이 적절할 수도 있다. 8) 이런 상황에는, 제품별로 특이적인 전임상 연구프로그램의 설계가 고려된다. 임상시험용의약품의 부적합성(incompatibility) 문제와 관련된 고려사항은 세포치료제의 경우 동 지침의 IV. B 항에서, 유전자치료제는 V. B.항에서 다루고 있다. 2. 동물종의 선택 생물학적 활성과 안전성 평가를 위해 선택한 동물종에서는, 임상연구 설계 시 참고할 수 있는 자료를 생성할 수 있도록, 임상시험용 세포유전자치료제가 인체에서 유발할 것으로 예상되는 것과 유사한 생물학적 반응 9) 을 나타낼 수 있음을 입증할 수 있어야 한다. 적절한 동물종을 결정할 때에 고려해야 되는 요인들로는 1) 인체와 비교하여 생리학 및 해부학적 유사성, 2) 유전자치료제에 사용된 바이러스 또는 미생물 벡터의 감염 및 증식에 대한 허용/관용, 3) 인간 세포치료제 또는 유전자치료제로 발현되는 인간유래의 외래유입 유전자에 대한 면역관용, 4) 계획된 임상 투여시스템/ 과정의 적용 가능성 등이 있다. 이런 요인들을 평가하기 위해서는 특정 제품 및 임상적 적응증을 고려할 필요가 있다. 적절한 타당성이 입증될 경우, 유전적으로 변형된 설치류(즉, 유전자삽입 또는 유전자결핍)나 대동물(예, 양, 돼지, 염소, 말)과 같은 비표준적(non-standard) 실험동물종이 허용되기도 한다. 임상시험용 유전자세포치료제의 in vitro 및 in vivo에서의 안전성과 유효성은 한 가지 동물 종에서 평가될 가능성도 있지만, 다른 기여 요인들(예, 세포유전자치료제의 원료, 임상투여경로)로 인해 두 가지 이상의 종에서 평가할 필요가 있을 수도 있다. 임상시험용 세포유전자치료제에 대하여 특정 동물종의 생물학적 타당성을 확인하기 위해, 확정적 전임상 연구를 개시하기 전에 in vitro 시험(예. 기능성 평가, 면역표현형 평가, 형태학적 평가)과 in vivo 예비연구를 수행할 것이 권고된다. 신청인들은 수행 가능성이 있는 각각의 임상연구들을 뒷받침하는 데에 이용되는 각각의 동물 종별로 세밀한 적절성 평가를 수행할 것이 권고된다. 이와 관련된 평가에 대한 요약은 IND의 전임상 부분의 일부로 제출되어야 한다. 3. 질환/손상 동물모형 선택 질환/손상 동물모형에서 수행된 전임상 연구를 통해 투여용량과 활성 및 독성의 상관성에 관한 정보를 얻을 수 있다. 기초연구나 제품 개발의 과학적 발견 단계에서 8) 동 지침의 목적에 따라, 유사한 세포제품(analogous cellular product)은 표현형 및 생물학적 활성에 있어서 궁극적으로 사용 하고자 하는 임상제품과 유사하면서, 시험에 사용되는 동물종으로부터 유래된 세포제품을 의미한다. 9) 동 지침의 목적에 따라, 생물학적 반응(biological response) 은 투여된 제품에 대한 약리학적 반응을 의미한다

10 이용되는 질환/손상 동물모형도 세포유전자치료제의 임상연구를 뒷받침할 수 있는 자료를 생성하는 데에 유용할 수 있다. 세포유전자치료제의 특성들(예. 제품의 의도한 효과가 오래 지속될 가능성, in vivo에서 제품의 잔존성, 유전자세포치료제와 질환 환경 간의 상호작용이 관여하는 복잡한 작용기전, 침습적 임상투여경로)로 인해, 이런 제품들의 활성과 안전성을 평가하는 데에는 건강한 동물에 비해 질환/손상 동물모형이 더 선호될 수 있다. 따라서, 임상시험용 세포유전자치료제와 관련된 위험도-유익성을 더 잘 확인하기 위해 이와 같은 질환/손상 모형에서 전임상 연구를 실시할 것이 권장된다. 또한, 질환/손상 모형을 사용함으로써 임상연구에서의 모니터링에 적용할 수 있는 활성-위험도 생물 표지자를 발굴할 가능성도 있다. a. 잠재적 동물모형의 한계에 관한 정보 이와 같은 비임상 동물모형이 안고 있는 잠재적인 한계도 존재할 수 있다. 동물모형이 가지고 있는 한계들로는 다음과 같은 예들이 있다: i. 모형의 선천적 변이성 ii. 해당 모형에 대한 과거/기저 자료의 제한성 iii. 모형의 생리학적 및 해부학적 제약에 따른 기술적 한계 iv. 동물 사육 문제 v. 대상 질환/손상의 인간 병태생리학을 모형화 정확도의 한계 각 모형은 타고난 강점과 약점이 있다. 따라서, 어떤 단일 모형으로도 환자군내에서 임상시험용 세포유전자치료제의 유효성 및 안전성을 완전히 정확하게 예측할 수는 없다. 세포유전자치료제의 활성과 안전성 양상은 질환의 발병시점에 대한 상대적 투여시기에 영향을 받을 수도 있으므로, 제품의 투여개시가 이루어지는 질환 단계도 특징지어져 IND 제출 시 문서로 제출되어야 한다. b. 동물모형의 선택을 뒷받침하는 정보 IND 신청서류에는 표적질환군을 모방하고 임상시험용 세포유전자치료제의 안전성을 평가하기 위한 목적으로 선택된 동물모형의 유용성/검증력을 뒷받침하는 정보가 포함되어야 하며, 이들은 다음의 각 사항들을 설명할 수 있어야 한다: i. 질환/손상 동물모형의 병태생리학과 인간의 질환/손상의 병태생리학간의 유사성과 차이점 ii. 동물의 질환/손상 상태가 임상시험용 세포유전자치료제의 약리/독성에 미치는 영향(즉, 시험조건 하에서 특정 제품에 대한 동물모형의 감수성 변화) iii. 투여된 제품이 동물모형내에 존재하는 질환/손상 상태에 미치는 유해한 영향(즉, 동물모형에 존재하는 질환/손상 상태의 악화 또는 새로운 질환/ 독성의 유도) - 8 -

11 적절한 경우, 신청인들은 적절한 동물모형을 선택, 결정하는 데에 있어서 단계적 접근법 활용을 고려할 것이 권장된다. 목적으로 하는 임상시험용 세포유전자치료제와 관련된 예비연구를 실시할 경우, 확정적 전임상 연구에 이용할 특정 동물종/모형의 적절성을 평가하는 데에 도움이 될 수도 있다. 또한, 개발 중에 있는 특정 제품의 기능적 측면과 잠재적 독성을 적절히 확인하기 위해서는 여러 종류의 동물모형이 필요할 수도 있다. 이런 경우, 1) 대동물과 소동물 모형, 2) 여러 종류의 소동물 모형, 또는 3) 대동물 모형만 이용하는 경우 등이 전임상시험 체계에 포함될 수 있다. 임상시험용 세포유전자치료제의 생물학적 특성에 따라 수행해야 할 시험의 수와 종류가 결정될 수 있을 것이다. 세포유전자치료제를 위한 단계적 연구 접근법과 관련된 정보와 권고사항들은 현재의 CBER 지침들(참고문헌 2~4)을 참조하기 바란다. 4. 개념입증(POC, Proof-of-concept) 연구 개념입증 연구의 일차적 목적은 임상시험용 세포유전자치료제를 표적환자군에 사용하는 것에 대한 개연성과 타당성을 확립하는 것이다. 개념입증연구는 세포유전자치료제의 위험도-유익성 평가의 유익성 측면의 정보를 얻는 데에 도움이 된다. 이전에 임상연구를 통한 평가가 이루어진 적이 없으면서 상당한 내재적 위험도를 가진 새로운 제품을 평가하는 데에 있어서는 이런 개념입증 연구 자료가 필수적일 수 있다. 또한, 개념 입증 연구에서 얻어진 자료는 동물 종을 선택하는 데에도 크게 기여할 수 있다(동 지침의 III.B.2항 참조) 개념입증 연구를 통해 다음의 사항들이 연구되어야 한다: a. 약리학적 유효용량 범위(즉, 최소 유효 용량과 최적 생물학적 용량) b. 임상투여경로의 최적화 및 표적으로 하는 해부학적 위치/조직/세포에 세포유전자 치료제의 도달 여부 확인 c. 질환/손상의 발현 시점에 상대적인 제품투여 시점의 최적화 d. 투여일정의 최적화 e. 임상시험용 세포유전자치료제의 추정 작용기전 또는 가설로 제시된 생물학적 활성에 대한 특성규명 종합적으로, 이와 같은 개념입증 정보는 제안된 임상연구의 타당성과 개연성을 확립하는 데에 기여한다. 적절한 동시 대조군, 무작위배정, 맹검 방법 등과 같은 연구 설계와 관련된 특성들이 결과로 확보된 연구 결과 자료의 설득력을 더욱 강화시킬 수 있으므로, 이런 내용들이 고려되어야 한다. 임상시험용 세포유전자치료제의 생물학적 활성 측면을 평가하기 위한 전임상 in vitro - 9 -

12 시험들(예. 성장인자 분비, 면역학적 반응 양상, 신경전달물질의 발현)은 개념입증 정보를 뒷받침할 수 있다. 임상시험용 세포유전자치료제의 잠재적인 안전성 문제들과 작용기전을 확인하기 위한 목적으로는 in vitro 시험을 활용하는 것이 강력히 권장된다. 그러나, in vitro 연구들만으로는 in vivo 투여 후 해당품목의 생리학적 및 기능적 생착 결과를 신뢰도 있게 예측하는 데에 충분치 않다. 따라서, 의도하는 환자군에서 임상시험용 세포유전자치료제 사용의 생물학적 개연성을 이해할 수 있기 위해서는 전임상 연구 프로그램에 단계적이고도 다원적인 접근법을 활용해야 한다. 질환/손상 동물모형을 이용한 연구에서는 관찰 가능한 기능적/행동학적 변화와 함께 그 결과로 유도되는 형태학적 변화의 특성 규명이 가능하기 때문에, in vivo 전임상연구의 경우 질환/손상 동물모형을 사용하는 것이 권장된다. 이런 동물 모형에 관한 일반적 논의는 동 문서 III.B.3장을 참조하기 바란다. In vitro 및 in vivo 전임상 개념입증 연구에서 얻어진 자료는, 표적 환자군에서 임상시험용 세포유전자치료제의 적정한 위험도 수준의 결정에 기여하는 한편, 초기단계의 임상연구는 물론 전임상 독성 연구를 설계하는 데에 지침이 되어줄 수 있어야 한다. 5. 독성 연구 임상시험용 세포유전자치료제의 전임상 안전성 평가는 제안된 임상시험에 있어서 수용 가능한 위험도-유익성 비를 결정하는 데에 기여한다. 안전성 평가는 잠재적인 국소 및 전신 독성들의 종류를 확인하고, 특성을 평가하며, 정량하는 것을 비롯하여, 이들 독성의 발현시기(즉, 급성 또는 지연성), 발현되는 독성의 해결 가능성, 투여용량이 독성 결과에 미치는 영향 등을 확인하기에 충분히 포괄적이어야 한다. a. 독성 연구 설계에 관한 일차적 고려사항들 독성 연구를 설계할 때에는 다음과 같은 사항들을 고려해야 한다. i. 제안된 임상 적응증 ii. 연구개발 중에 있는 특정 세포유전자치료제 또는 유사제제와 관련하여 발표된 전임상 및 임상 안전성 정보의 양과 질(즉, 알려져 있는 독성 또는 부작용) iii. 연구개발 중에 있는 특정 세포유전자치료제 또는 유사제제와 관련하여 현재 존재하는 약리학(in vitro/in vivo) 또는 개념입증 정보의 양과 질 iv. 제안된 임상투여기구/투여방법, 또는 관련된 기구/방법에 대한 기존의 전임상/ 임상적 경험 v. 임상시험용 세포유전자치료제에 대한 다양한 동물종의 생물학적 반응

13 vi. 세포유전자치료제의 추정 작용기전 vii. 세포유전자치료제의 내재적 특성 viii. 질환/손상 동물모형이 이용될 경우에는, 해당 동물모형의 병태생리학 독성연구에서는 세포유전자치료제가 생물학적 활성을 나타낼 수 있는 동물종을 사용해야 하며, 해당 동물종 선택의 정당성을 뒷받침할 수 있는 자료가 제시되어야 한다(동 지침의 III.B.2항 참조). 전통적 독성 연구를 수행하는 데에 있어서는 건강한 동물들을 이용하는 것이 표준 모형 시험법을 대변하였지만, 질환/손상 동물모형을 이용한 연구에서는 임상시험용 세포유전자치료제의 잠재적 독성을 평가하기 위해 중요한 안전성 지표들을 포함시키도록 연구 설계를 변형하는 일도 빈번히 발생한다(즉, 약리-독성 혼성 연구 설계). 이와 같은 자료는 건강한 동물에서 수행된 독성 연구를 보강하거나 대신할 수도 있다. b. 독성 연구 설계에 관한 이차적 고려사항들 독성 연구는 전체적으로 제안된 임상연구 설계에 최대한 근접하도록 설계되어야 한다. 전임상 독성연구를 설계할 때에는 적용 가능한 경우 다음과 같은 사항들을 포함해야 한다. i. 각 시험군에 성별군별로 적절한 수의 동물들의 적절한 무작위 배정. 투여과정이 복잡하거나, 모형의 질환 상태에 따른 제품 투여시점 등으로 인하여 하루에 투여할 수 있는 동물 수가 제한적일 경우에는, 치우침(bias)을 최대한 감소시키기 위한 노력으로 적절한 무작위 배정 방법이나 다른 요인들을 고려해야 한다. 각 시험군별로 필요한 동물의 숫자는 임상시험용 세포유전자치료제에 대한 안전성 우려, 동물종, 모형, 투여시스템에 따라 달라질 수 있다. ii. 적절한 대조군. 동물에게 제품을 투여하지 않거나, 겉보기수술을 실시하는 경우, 또는 제형 중 기제만, 보조제만, 무효 벡터, 투여기구와 제형중 기제, 또는 골격체(scaffold)만 투여하는 경우 등이 이에 해당될 수 있다. 특정 대조군을 선택한 것에 대한 타당성도 제시되어야 한다. iii. 가능한 한 제안된 임상투여용량 범위를 포함하는 범위내에서, 임상시험용 세포유전자치료제의 여러 투여용량 수준. 개념입증연구에서 얻어진 결과는 전임상 안전성 평가와 임상개발 모두에 있어서 목표로 하는 투여용량수준을 선택하는 데에 지침이 되어야 한다. 전임상 모형에 사용된 최고용량 수준은 동물의 크기, 조직의 용적/크기, 투여경로, 또는 제품의 생산 용량 한계 등으로 인하여 제한될 수 있다. 특정한 용량수준을 선택한 데에 대한 근거자료와 함께 타당성이 입증되어야 한다

14 iv. 가능한 수준에서, 의도된 임상적 투여 용법, 용량을 반영하는 투여 계획 v. 의도한 임상적 투여경로와 최대한 가깝게 모방한 투여경로. 확정적 독성 연구에서는 임상시험용 세포유전자치료제 투여 시에, 임상연구에서 이용하도록 되어 있는 투여 기구를 이용해야 한다. 임상연구에서 이용하도록 되어 있는 투여기구를 사용하지 않을 경우에는 타당성이 제시되어야 한다. 동 지침의 III.B.6.항에서 논하고 있는 바와 같이, 투여기구와 투여과정의 안전성을 평가하기 위해 추가적인 전임상연구가 필요할 수도 있다. vi. 잠재적 급성, 만성, 그리고/또는 지연성 발현 독성을 확인하기 위한 복수의 동물 희생 시점. 동물 희생을 위해 지정된 시간 간격은 사용된 동물모형, 임상시험용 세포유전자치료제, 투여계획, 관찰된 약력학 및 약동학적 반응, 제안된 환자군 등에 따라 달라질 수 있다. 유전자치료제의 경우 조직 생물분포 양상, 세포치료제의 경우 투여 후 세포운명에 대한 연구는 물론 개념입증 연구는 연구기간과 동물희생시점 간의 간격을 결정하는 데에 지침을 제시할 수 있어야 한다. vii. 잠재적 독성을 확인할 수 있는 안전성 평가변수들. 모니터링 대상이 되는 표준적인 지표들로는 치사율(가능한 경우 사망원인과 함께), 임상적 관찰, 체중, 신체검사, 사료섭취/식욕, 식수섭취(적용 가능한 경우), 임상적 병리학(혈청 화학, 혈액학적 검사, 응고검사, 소변분석), 장기 무게, 전반적 병리, 조직병리 등이 있다. viii. 임상시험용 세포유전자치료제 그리고/또는 표적환자군에 특이적인 추가적인 지표들. 제품 특이적인 연구 지표들로는 체액성 또는 세포성 면역반응, 벡터 생체분포, 세포치료제제의 체내운명, 행동학적 시험, 신경학적 검사, 눈검사, 심장평가, 영상검사(즉, MIR, 초음파, 방사선촬영), 비정상적/딴곳 생장 존재(즉, 과다증식, 종양), 추정 생물표지자들, 전문적 조직병리검사(즉, 면역조직화학) 등이 있다. 수집된 자료들을 통해 형태학적인 측면과 기능학적 측면 모두에서 평가가 이루어져야 하고, 가능한 경우에는 항상 비종말적 결과와 종말적 결과 간에 상관성이 존재하는지 여부도 결정되어야 한다. 어떤 관찰검사결과에 대해서도 가역성에 대한 부분이 다루어져야 한다. 제품군에 특이적인 사항은 동 지침의 다른 부분을 참조하기 바란다. 이와 같은 전임상 자료들은 임상연구 설계에 길잡이가 될 수 있어야 한다. 예를 들어, 독성연구에서 얻어진 자료를 통해 최대무독성용량(NOAEL, No-Observed-Adverse- Effect-Level)이 확립될 가능성이 있으며, 이는 임상연구에서 최초투여용량 수준과 이후 순차적 용량증가계획을 선택하는 데에 도움이 될 것이다. 또한, 이런 정보는 환자에게서 유의한 독성을 우회하거나 경감시킬 수 있도록 할 수도 있을 것이다

15 6. 제품 투여와 관련한 고려사항들 확정적 전임상 연구에서 임상시험용 의약품을 투여할 때에는 가능한 최대한도로 임상적 상황에서 이용될 투여경로와 유사한 경로가 이용되어야 한다. 동물모형에서 임상투여 경로를 그대로 적용하는 것이 불가능할 경우에는, 대체적인 경로/방법을 제안해야 하며, 이에 대한 과학적 타당성이 전임상 개발 계획의 일부분으로 제시되어야 한다. 제품의 투여방법과 관련된 잠재적 위험도를 평가하기 위해, 확정적 전임상 연구에서는 가능하다면 임상적으로 제품을 투여하는 데에 이용할 기구와 동일한 투여 기구시스템을 이용해야 한다. 임상에서 계획된 투여 기구시스템을 확정적 전임상 연구에서 사용할 수 없는 경우에는, 전임상 연구에서 사용할 투여 시스템에 대한 타당성이 제시되어야 한다. IND 신청자는 FDA가 투여기구시스템의 안전성을 결정할 수 있도록 충분한 자료를 제출해야 할 책임이 있다. IND 신청 시에는 의료기기 원료자료(MAF, device master file)가 의료기기방사선센터(CDRH, Center for Devices and Radiological Health)에 제출되었는지 여부를 언급하도록 되어 있다. 기존의 MAF가 존재한다면, IND 신청시에는 MAF의 원 소유자로부터 해당 MAF의 특이적 정보에 대해 FDA가 상호참조를 할 수 있도록 허용하는 문서를 받아 함께 제출되어야 한다. CBER는 MAF가 세부사항들(예, 시설 및 제조공정과 제조관리; 화학물질 및 원료에 대한 합성, 배합, 분리 및 품질관리기준; 생체적합성(참고문헌. 10), 전임상 자료; 임상연구 자료)을 임상연구에서의 사용을 뒷받침할 만큼 충분히 제시하고 있는지를 결정하기 위해, 필요한 경우 CDRH 심사관의 자문을 구하게 될 것이다. 투여기구의 MAF가 존재하지 않거나 정보가 제안된 사용을 뒷받침할 만큼 충분하지 않을 경우에는, CDRH 심사관은 제안된 임상연구에서 해당 기구의 사용을 뒷받침하기 위해 IND 신청서에 포함되어야 할 정보의 종류와 정도를 결정하는 데에 자문을 할 수 있다. 임상시험용 세포유전자치료제를 위해 사용되는 새로운 투여기구 그리고/또는 투여과정이 있다면 이들의 사용과 관련되어 있을 수 있는 잠재적 위험도를 확인하고 평가해야 한다. 이전에 시험한 적이 없는 두개내 투여기구와 관련된 위험도 평가나, 세포를 심장이나 뇌에 투여하기 위해 이용되는 임상시험용 투여시스템 사용과 관련된 위험도 평가 등과 같이 경우에 따라서는, 대동물(건강한 동물 또는 질환/손상 모형)을 사용하여 투여기구의 안전성을 평가하는 것이 적절할 수도 있다. 이상에서 언급한 바와 같이, 투여기구와 투여과정에 대한 안전성 자료는 활성상태에 있는 기존의 규제적 신청서류들(즉, IND, 임상시험용 의료기기의 적용면제(IDE, Investigational Device Exemptions), MAF)로부터 얻을 수도 있다. 마찬가지로 위에서 언급된 바와 같이, 이런 경우에는, 임상시험용 세포유전자치료제에 대한 IND를 신청하는 신청인이 이와 같이 기존에 존재하는 서류들의 소유권을 가지고 있는 신청인으로부터 상호참조허가문서를 받아 첨부해야 한다. 임상투여기구 및 투여과정의 사용과 관련하여 발표된 연구 자료들이 있다면 이들도 안전성자료를 뒷받침하는 자료로서

16 제출될 수 있다. 7. 우수실험실운영기준(GLP, Good Laboratory Practice) 21 CFR Part 58에 따르면 모든 전임상 독성연구는 GLP를 준수하여 수행하도록 하고 있다. 그러나, FDA에서는 일부 독성평가의 경우 GLP 규정을 완전히 따르지 않을 수도 있다는 점을 인지하고 있다. 예를 들면, 임상시험용 세포유전자치료제는 경우에 따라서 GLP 시험 시설기준을 충족할 수 없는 고유한 동물사육의 문제나 기술적인 전문성이 요구되는 질환/손상 동물모형을 활용한 개념입증 연구로부터 독성자료가 수집되기도 한다. 이와 유사하게, 벡터의 생체분포, 세포의 운명, 또는 특이적인 면역학적 평가변수등과 같은 일부 평가변수들을 독성 연구에 포함시킨 형태의 연구들인 경우, GLP 시험기관에서는 평가서비스가 제공되지 않을 수도 있다. In vitro 및 in vivo 약리/개념입증 연구들은 GLP 기준 준수가 요구되지는 않는다. 그와 같은 연구들에서 안전성 평가변수들(예, 조직병리학)의 수집이 계획되어 있다면, 이 연구 평가변수들에 대한 부분은 GLP를 준수하여 수행할 것이 권고된다. 21 CFR Part 58에 따라 [GLP] 규정에 적용을 받는 각각의 비임상 실험실적 연구들의 경우, 해당 연구는 해당 규정에서 정한 [GLP]를 준수하여 수행되었다는 진술서를, 해당 규정을 준수하지 않은 상태에서 수행된 연구라면 준수하지 못한 데에 대한 이유에 대한 짧은 진술서 를 최종 연구보고서에 제출해야 한다(21 CFR (a)(8)(iii)). 이 진술서에는 규정에서 벗어난 부분과 해당부분이 연구 결과에 영향을 미쳤는지 여부가 포함되어야 한다. 그러나, 이런 경우들에 있어서, 독성 연구 수행과 결과로 도출된 각 최종 연구보고서와 관련하여 독립적 품질보증(QA) 부서/담당자에게 관리감독 기능이 부여되었는지를 고려해야 한다(21 CFR 58.35에 기술된 내용과 유사). 연구 설계단계에서 안전성 평가변수가 포함된 모든 비임상 연구는 전향적으로 설계된 연구계획을 이용하여 수행해야 한다. 이런 연구들로부터 얻어진 결과들은 제안된 임상연구를 뒷받침하기에 충분한 품질과 무결성을 확보해야 한다. 전향적으로 설계된 연구계획으로부터 벗어난 모든 사항들에 대한 요약과, 해당 사항들이 연구의 무결성 및 결과에 미친 잠재적 영향들은 전임상 연구보고서에 제시되어야 한다. 8. 동물사용의 감소, 개선, 대체에 대한 원칙들 본 지침의 권고내용은 기관내 동물사육 및 사용 윤리위원회(IACUCs, institutional animal care and use committees)를 활용할 것과 함께, 1976년 동물복지법 개정법률(7 U.S.C et seq.)에서 제시한 동물사용의 감소, 개선, 대체 및 적용 가능한 사항들을 권장하는 연구계획 촉진을 위한 일명 3Rs 원칙을 결부시키고 있다. 10) 각 임상시험용 10) 2000년 ICCVAM 승인법. 9 CFR Part 2, 동물복지법을 참조할 것. 연방정부의 3R 원칙 시행에 관한 추가 정보는 대체시험 법검증에 대한 정부기관간 조정위원회(ICCVAM, Interagency Coordinating Committee on the Validation of Alternative

17 세포유전자치료제 전임상 프로그램은 임상적 안전성과 치료적 활성의 예측도를 최대화하기 위해 범위, 복잡성, 설계 등의 측면에서 개별화되어야 한다. 신청인들은 전임상 개발 프로그램을 설계하는 과정 동안 동물 사용 감소, 개선, 대체의 기회를 활용할 것이 권장된다. 이과 같은 기회들로는 다음의 사항 등이 포함될 수 있다(참고문헌 11): a. 실용적인 경우에는 언제나 약리학적 자료와 독성학적 자료 모두를 얻을 수 있는 단일 연구계획을 이용(동 지침의 III.B.2-5항 참조)하고, 타당성이 있는 경우 종말적인 평가변수를 가지는 여러 코호트의 동물군을 두는 대신 비종말적 평가법들을 활용함으로써 단일 동물종 사용수 감소 b. 통증 관리와 인도적인 종말점을 삽입하고, 비종말적 영상검사들을 활용하는 등의 개선 c. 대체적인 방법이 존재하거나 개발 가능한 경우, 선택된 동물연구를 in vitro 연구로 대체 이와 같은 노력들은, 해당 전임상 연구 프로그램을 통해 세포유전자치료제의 안전성 및 활성과 관련하여 필요한 자료를 얻을 수 있는 잠재력에 어떤 영향을 미칠 것인지에 대한 측면에서 적절성이 고려되어야 한다. 9. 후기단계 임상연구를 위한 제품 개발 임상시험용 세포유전자치료제의 개발이 후기단계 임상으로 진행됨에 따라, 눈에 띄는 문제가 무엇이든 간에 그를 다루기 위한 추가적 전임상 시험을 실시하는 것을 고려해야 한다. 예를 들어, 제조/배합 변경이 발생할 경우 초기임상에 사용되었던 제품과 후기임상에 사용될 제품간의 유사성이 불분명해지므로, 두 제품간의 연계성을 확인하기 위하여 추가적인 in vitro 그리고/또는 in vivo 전임상연구가 필요할 수도 있다. 이와 같은 연계성 확인을 위한 연구는 초기단계에 수집된 자료를 후기단계의 개발이나 시판허가신청 시 뒷받침하게 될 수 있다. 투여 용법 용량이나 환자군이 초기단계의 임상연구에 비해 현저히 달라질 경우에도 추가적인 전임상연구가 필요할 수 있다. 또한, 제품의 종류나 표적 환자군에 따라 생식/발생 독성이 언급되어야 할 가능성도 있다. 일반적으로 이런 연구들은 3상 임상연구 전에 수행되어야 한다. 11) 반면, 세포유전자치료제의 생물학적 특성(예. 줄기세포와 통합형 바이러스 벡터)으로 인해, 발암성/종양원성의 잠재력을 평가하기 위한 연구들이 일반적으로 제품개발 Methods)의 웹싸이트(http//iccvamniehs.nih.gov/)에서 확인할 수 있다. 11) 세포유전자치료제는 2010년 1월에 발간된 ICH지침 산업체를 위한 지침:M3(R2) 의약품의 인간대상 임상연구 및 시판허가 를 위한 비임상 안전성 연구의 범위에서는 벗어나지만, 생식/발생 독성 연구 시점에 관해서는 ICH M3(R2)에 제시된 권고사 항을 고려하는 것이 유용할 수도 있다. 해당 규정은 에서 참조할 수 있다

18 초기단계 동안 수행된다(참고문헌 12, 13). 원활한 제품개발을 할 수 있도록 필요한 추가적 전임상연구의 시기와 설계를 분명히 하기 위해 세포유전자치료제를 개발하는 과정 동안 OCTGT의 자문을 받을 것이 권장된다. 10. 전임상 연구 보고서 임상시험용 세포유전자치료제의 안전성을 입증할 목적으로 수행된 각각의 in vitro 및 in vivo 전임상 연구들에 대해서는 보고서가 제출되어야 한다(21 CFR (a)(8)). 약리/개념입증 연구에 대해서는 완전한 형태의 보고서 제출이 요구되지는 않지만, 연구결과들을 독립적으로 해석할 수 있도록 이 연구들로부터 얻어진 정보가 충분히 제시되어야 한다. 각각의 완전한 형태의 연구보고서는 다음의 사항들을 포함해야 하며, 포함되어야 할 사항들은 다음 항목들에 국한되지는 않는다: a) 전향적 연구 계획서 및 모든 계획서 수정사항 목록, b) 연구 설계에 대한 상세한 기술(즉, 사용된 시험 시스템, 사용된 동물 종/모형, 투여된 대조물질과 임상시험용의약품, 용량수준, 제품의 투여와 연구계획에서 정한 모든 지표들의 수집), c) 개개 동물별 자료와 도표/요약 자료 등을 포함하여 평가된 모든 지표들에 대한 완전한 자료, d) 얻어진 결과의 분석과 해석. 11. OCTGT 약리/독성 심사관과의 의사소통 임상시험용 세포유전자치료제 개발 과정 초기단계에서 OCTGT 약리/독성 심사관과 의견교환을 할 것이 권장된다. FDA의 지침들과 학회에서의 발표자료들을 통해 유용한 일반적 정보를 얻을 수 있다. 그러나, 세포유전자치료제의 전임상 시험 프로그램은 높은 수준의 개별화가 필요한 경우가 빈번하므로, 신청인은 특정 제품과 적응증에 대하여 OCTGT와 함께 CBER가 가진 기대수준과 관련한 논의를 할 필요가 있을 수도 있다. 그런 종류의 조언은 개발 초기에 IND 사전상담전 상담(pre-pre-IND)을 통해 구할 수 있다. 12) 이 시기의 상담내용은 법적구속력이 없으면서 비공식적인 형태로, 과학적 및 규정적 사항에 관하여 약리/독성 심사관들과 신청인 사이에 이루어지는 논의이다. 이때에 OCTGT로부터 얻은 조언은 IND 사전상담(pre-IND) 회의를 위한 요약자료의 다양한 부분들을 준비할 때에는 물론, 확정적인 전임상 연구를 위한 최종 계획서를 준비할 때에도 고려해야 한다. 13) 12) FDA Vaccines, Blood & Biologics: OCTGT Learn. 13) SOPP Scheduling and Conduct of Regulatory Review Meetings with Sponsors and Applicants 참조 htm

19 IV. 임상시험용 세포치료제 관련 권고사항들 A. 서론 세포치료제는 배합(골격체 또는 다른 비세포성 성분과 함께 혼합된 복합제 포함), 환자에 대한 세포의 유전학적 관계(자가, 동종, 이종), 세포의 원료 등의 특성에 따라 매우 다양하다. 세포치료제는 일반적으로 줄기세포유래 세포치료제와 성숙/기능적으로 분화된 세포유래 세포치료제로 분류될 수 있다. 세포치료제가 유도만능줄기세포 (induced pluripotent stem cell)로부터 유래한 것이라면, 최종 제품은 줄기세포유래 제품과 성숙/기능적으로 분화된 세포유래 제품의 성격을 모두 가질 가능성이 있다. 따라서, 제품개발과정 동안 세포치료제의 두 가지 기본적 원료기준의 분류 모두에 기인하는 고려사항들을 염두에 두어야 한다. 임상시험용 세포치료제의 in vivo 생물학적 활성과 안전성 양상은 투여시점에서 조작의 정도와 분화의 단계는 물론 세포의 기원(공여자, 조직 기원)의 영향을 강하게 받는다. 세포치료제의 종류에 관계없이, 동물의 조직이나 세포에서 유래한 세포(이종이식 제품)인 경우에는 추가적인 고려사항이 적용된다(참고문헌 5, 14). 1. 줄기세포의 유래조직으로는 a) 성체 조직(조혈, 신경, 중간엽, 심장, 지방, 피부 조직), 2) 주산기 조직(태반, 제대혈), 3) 태아 조직(양수, 신경 조직), 4) 배아를 포함한다. 줄기세포유래 치료제는 여러주기의 세포분열을 통한 자가재생 복제능력(self-renewing replication)과 특화된 성질/기능을 가진 다양한 종류의 세포종류로 분화(differentiation)하는 능력을 특징적으로 가지고 있다. 이와 같은 분화 및 복제 능력은 in vivo로 투여된 후 세포가 위치하는 수여자의 생리학적 환경에 의해 일차적으로 조절된다(참고문헌 15). 마찬가지로 분화된 세포치료제에 미분화 줄기세포나 불완전하게 분화된 전구세포들이 혼입될 경우 잠재적인 안전성 측면의 우려가 발생한다. 이 안전성 문제에 대한 추가적인 논의는, FDA에서 인간 배아줄기세포 유래 세포치료제 개발에 있어서 안전성 문제를 논의하기 위해 2008년 4월에 개최되었던 세포, 조직, 유전자치료제 자문위원회 회의의 요약 문서와 회의록을 참고하기 바란다(참고문헌 12). 2. 기능적으로 분화된 조직유래 세포치료제는 성인 공여자(자가 또는 동종)나 동물원료(이종)로부터 얻을 수 있다. 연골세포, 췌도세포, 간세포, 신경세포, 다양한 면역세포 등이 원료세포가 될 수 있다. 기능적으로 성숙된 조직으로부터 유래한 세포치료제는 일반적으로 자가복제 및 여러 세포종류로의 분화능력을 가지고 있지는 않으나, 유래조직의 세포적 특성 중 일부를 보유하고 있을 수도 있다. 또한, 이 세포들은 in vivo에 투여된 후 특이적인 세포외 신호들을 토대로 특성이 변할 수도 있다

20 B. 동물 종/모형 생물학적으로 적절한 동물종과 질환/손상 동물모형을 선택하는 것에 관한 일반적 사항들은 동 지침의 III.B.2항과 3항을 참조하기 바란다. 세포치료제에 대하여 추가적으로 고려해야할 사항들로는 다음과 같은 것들이 있다: 1. 제품이 투여될 해부학적 위치로 접근할 수 있는 능력 2. 표적부위로 특이적인 절대량의 세포가 전달될 가능성 3. 인간 세포치료제의 장기적 안전성 평가를 실시할 수 있는 면역결핍 동물의 존재 여부 인간 세포를 동물에게 투여하게 되면 면역학적으로 건강한 동물의 면역 반응에 얽히게 되고, 투여된 인간 세포에 대한 거부가 발생할 가능성이 있다. 이런 경우에는 인간유래 세포치료제의 활성과 안전성을 적절히 평가할 수 없게 된다. 인간유래 세포치료제의 활성과 안전성을 평가하기 위한 전임상 연구를 수행할 때에는, 종간 면역원성으로 인하여 투여된 인간 세포에 대해 in vivo에서 면역관용의 틈을 만들어주기 위해 동물모형에 변형을 가할 필요가 생기기도 한다. 다음 등의 모형이 고려될 수 있다: Ÿ Ÿ 면역억제제를 투여한 면역 활성이 있는 동물 유전적 면역결핍 동물 Ÿ 인간화 동물 14) Ÿ Ÿ 면역관용 부위로의 투여, 또는 상기 방법들의 복합적 사용 전임상 연구에서 유사세포치료제를 투여하는 것도 받아들여질 수 있는 한 가지 방법이 될 수 있다. 이런 접근법은 유사세포치료제가 인간 세포치료제와 상당히 유사한 수준일 때 이상적 가치를 가지게 된다. 그러나, 유사 세포치료제를 이용하여 전임상 연구를 수행할 경우, 생물학적 활성, 분자적 조절기전, 그리고 불순물/오염물 등에서 잠재적 차이가 있을 가능성이 있어 연구 결과 자료의 적절성이 불확실해 질 수도 된다. 따라서, 이런 전임상 연구를 이용할 경우에는, 동물 세포치료제가 목적하는 인간 세포치료제와 비교하여 유사성의 수준이 어느 정도인지 특성을 평가해야 한다. 평가해야할 지표들로는 다음과 같은 예가 포함된다: 14) 동 지침의 목적에서 볼 때, 인간화 동물들이란 인간 치료제를 위한 생물학적 연구에 이용되는 동물로 기능적으로 인간의 유 전자, 세포, 조직 그리고/또는 장기를 보유한 동물을 의미한다

21 Ÿ Ÿ Ÿ 확립된 조직/시료 채취 방법 세포 확인, 분리, 증식 및 체외 배양과정 세포 성장 역학(예, 세포배가시간, 세포성장곡선, 세포증식안정기) Ÿ 표현형 및 기능적 성상(예, 성장인자 및 싸이토카인 분비, 세포군 특이적 표현형/유전형 지표) Ÿ Ÿ 최종 제품 제형/세포-골격체 접종 과정(적용 가능한 경우) 최종제품 보관 조건 및 세포 생존율 동물연구로부터 유래된 자료의 활용도를 최대화하기 위해서는, 세포치료제 유사체에 대하여 이와 같은 지표들이 제안된 인간 세포치료제에 최대한 가깝게 유사해야 한다. FDA는 제1형 당뇨병(참고문헌 16), 심장질환(참고문헌 17), 연골재생(참고문헌 18) 등의 임상적 상태를 치료하기 위한 인간유래 세포치료제에 대한 적절한 동물모형을 선택하는 문제에 대한 논의를 위해 자문위원회 회의를 개최하였다. 또한, FDA 자문위원회에서는 급성 간부전 및 제1형 당뇨병(참고문헌 19)을 치료하기 위한 이종이식제의 안전성과 활성을 평가하는 데에 적절한 전임상 동물모형도 논의되었다. C. 연구 설계 세포치료제를 특정 환자군에 투여하는 것을 뒷받침하는 데에 이용되는 전임상 프로그램은 종합적이면서도 제품에 대해 알려져 있는 생물학적 속성을 토대로 해야 한다. 각 특이적 시험별로 각각의 목적을 충족하기에 적절한 동물 종/모형을 이용하여 단계적 평가 개념을 활용할 것이 권장된다. 임상시험용 세포치료제에 대한 전임상 연구를 설계할 때에는 다음에 기술된 내용 등을 포함한 고려가 이루어져야 한다. 1. 표적으로 하는 세포군의 표현형(들) 2. 세포의 기원 3. 수행된 체외 조작(예, 선별, 정제, 증식, 활성화)의 정도 4. 투여후 세포의 운명(생착, 이동, 분화, 종양원성 (동 지침 IV.D 항 참조)) 5. 투여된 세포에 대한 숙주의 면역반응 가능성 6. 투여부위 반응 7. 표적 그리고/또는 비표적 조직에서 잠재적인 염증성 반응 8. 숙주 내에서 세포의 비조절/이상조절 증식

22 D. 투여후 세포치료제 운명 동물에 임상시험용 세포치료제를 투여한 후 세포운명을 결정하는 것은 세포의 활성 및 안전성 양상을 분석하는 데에 중대한 기여를 한다. 전임상 연구 프로그램의 초반에 세포운명에 관한 평가는 의도한 약리학적 반응을 얻는 데에 생착이 중요하고 필요한 요소인가를 결정함으로써 추정되는 작용기전을 밝혀내는 데에 도움이 된다. 또한, 세포의 운명은 동물 종/모형의 선택을 정당화하고, 확정적 연구의 기간, 잠재적인 독성의 표적 장기를 확인하는 데에 도움이 될 수 있다. In vivo에서 세포 운명에 대한 고려를 할 때에는 다음의 사항 등이 포함된다. 1. 생존/생착(Survival/engraftment) 세포의 생존율과 이후 생착은 다음의 요인 등에 의해 영향을 받을 수 있다. a. 세포투여기구와 세포치료제간의 생체적합성(세포 깎임과 카테터/주사기 벽에의 흡착 등 고려) b. 투여경로 c. 세포와 숙주 동물의 유전적 상관관계 (자가/동계, 동종, 또는 이종) d. 숙주 동물의 면역학적 상태 e. 질환/손상의 발현과 관계된 상대적 투여 시기(즉, 미세환경의 병태생리학적 상태) 세포치료제의 유효성을 확보하기 위해 장기적인 세포 생존/생착이 필요한 경우라면, in vivo 세포 생존, 해부학적 생착, 생물학적 활성을 종합적으로 평가할 수 있도록, 충분한 간격을 두고 동물을 추적 관찰해야 한다. 2. 분포 세포치료제의 생물학적 특성으로 인하여, in vivo에 투여된 세포치료제는 고전적 화학 분석 대상이 되지는 않는다. 따라서, 표준적인 흡수, 분포, 대사, 배설(ADME)과 약동학적 평가기법들 및 양상 등은 적용되지 않는다. 세포치료제의 특이적 종류와 그 투여경로에 따라 영향을 받기도 하지만, 세포들은 표적으로 하는 장기/조직 이외의 위치에 분포할 가능성을 가지고 있다. 방사성 동위원소로 표지된 세포, 유전적으로 변형된 세포(예, 녹색형광단백질 발현), 나노입자로 표지된 세포(예, iron-dextran 나노입자)들을 검출하는 데에 이용되는 영상학적 측정법, 또는 인간유래 세포들이나 숙주 동물과 다른 핵형을 가진 세포들(예, 성별)을 검출하기 위한 중합효소연쇄반응 (PCR) 분석 및 면역조직화학 등 다양한 방법들이 분포를 평가하는 데에 이용되어

23 왔다. In vivo 영상 기법이 가진 잠재적 유익성은 많은 경우에 있어서 시간의 경과에 따라 동일한 동물 내에서의 평가가 가능하여 변이도를 감소시킬 뿐 아니라 사용동물의 숫자도 줄일 수 있다는 것이다. 이와 같은 영상측정기법을 사용하기 위해 세포에 변형이 가해졌다면 세포치료제의 변이도와 기능을 뒷받침하기 위한 자료가 제출되어야 한다. 3. 분화 및 생착 분화능과 세포의 전환분화(transdifferentiation) 또는 다른 종류의 세포와 융합에 따른 표현형 발현의 유연성은, 구조적 및 기능적 조직 생착과 함께, 모두 세포치료제가 투여된 곳의 국소적 미세환경이나 세포가 최종적으로 안착하는 장소/틈(niche) 내에서의 생리학적 인자들에 영향을 받을 수 있다. 따라서, 세포가 위치한 곳의 국소적 미세환경 조건은 세포치료제의 안전성 그리고/또는 생물학적 활성에 영향을 미칠 가능성이 높다. 일부 세포치료제의 생물학적 속성을 감안할 때, 표적 및 비표적 조직에서 딴곳 발현을 할 가능성도 존재한다. 분화 상태와 in vivo 투여 전 세포에게 가해진 조작의 정도에 따라, 세포 형태, 표현형, in vivo 투여 후 분화 수준 등의 지표들에 대한 평가가 동물연구를 통해 이루어져야 한다. 4. 종양원성 종양원성, 이형성, 또는 과형성이 발생할 가능성은 각 임상시험용 세포치료제의 특이적인 생물학적 특성에 맞게 고려하고 다루어져야 한다. 종양원성 평가에 영향을 미칠 수 있는 인자들로는 다음과 같은 것들이 있다. a. 세포치료제 중에 포함된 세포군들의 분화정도에 대한 양상 (미분화/배아줄기세포에서부터 마지막 단계까지 분화/특화된 수준까지 다양) b. 제품의 생산 중 도입된 세포 조작 정도와 그에 따른 성장역학 양상 (예. 최소, 단순 배양증식, 성장인자와 함께/없이 배양증식, 체외 분화, 세포증식과 함께/없이 체외 유전자도입) c. 유전자 변형 세포에서 도입유전자의 발현 (예. 다양한 성장인자들) d. 숙주에 존재하고 있던 무증상 악성 세포들로부터 종양 형성 유도 또는 촉진 가능성 e. 표적 환자군 종양원성 가능성을 평가하기 위해 수행하는 동물연구에서는 유사 동물세포가 아닌 의도된 임상시험용 제품을 사용해야 한다. 종양원성 가능성을 평가하기에 가장 적절한

24 동물모형 선택이나, 현재의 동물모형에서 임상적 결과를 예측할 수 있는 능력과 같은 문제에 대해서는 과학적 합의가 이루어지지 않은 상태에 있다. 그러나, 세포치료제의 종양원성 가능성을 평가하기 위해 설계된 동물연구에서 잠재적 종양형성이 가능할 만큼 충분한 시간 동안 세포가 체내에서 생존한다는 것을 보여주는 것이 중요하다(참고문헌 12). 15) 추가적인 연구설계 고려사항으로는 1) 적절한 대조군(예, 미분화 세포, 부분적으로 분화된 세포, 양성대조, 기제 대조), 2) 기저 종양형성 발생을 포함하여 모든 생물학적 관찰에 있어서 통계학적 유의성을 보증할 수 있도록 하기 위해 군당 적절한 동물의 수, 3) 투여가능한 절대적 최대세포수로 이루어진 최소 한가지 이상 용량수준의 포함, 4) 임상적으로 계획된 해부학적 위치를 표적으로 세포치료제 투여, 5) 충분한 연구기간 등이 있다. E. 이식가능한 골격체와 함께 구성된 세포치료제 동 지침의 IV.B-D 항에 제시된 고려사항들에 추가하여, 복합제품을 대상으로 전반적인 전임상연구를 설계할 때에는 다음에 기술된 내용 등을 고려해야 한다. 1. 세포 모든 세포치료제들과 마찬가지로, 복합제품 중 세포치료제 부분의 사용을 뒷받침하기 위하여, 골격체에 이식하기 전의 세포에 대한 특성분석자료가 제시되어야 한다(참고문헌 8). 2. 골격체(Scaffolds) 골격체구조(합성 및 비합성 중합체)는 임상에서 쓰고자 하는 골격체와 동일한 것을 사용해야 한다. 골격체는 조성, 분해 양상, 생역학적 성능, 생체적합성(제품의 골격체 부분과 세포 부분에 대한 숙주의 반응 관련) 등에 관하여 적절한 특성규명을 실시해야 한다. 골격체에 대한 충분한 특성규명을 위해 필요한 특이적 시험법들은 골격체의 조성과 사용목적에 따라 결정된다. 골격체 재료에 대하여 요구되는 특이적인 시험들은 골격체가 이식재로만 이용될 경우에 요구되는 시험과 일부 유사한 부분이 있을 수 있다. 그러나, 요구되는 특이적 시험은 제조공정과 사용한 세포에 따라서 영향을 받을 수도 있다. 3. 생체적합성(Biocompatibility) 목적으로 하는 임상제품을 구성하는 재료에 따라, 생체적합성시험이 실시되어야 할 15) 동 지침의 목적에 따라, 충분한 기간 이라 함은 해당 기간 내에 특정 in vivo 시험 시스템에서 어떤 신호를 감지할 수 있 음을 타당성있게 예측할 수 있도록 하는 기간을 의미한다

25 수도 있다. 생체적합성시험에 대한 접근법에 대해서는 Blue Book Memorandum #G95-1 국제 표준 ISO-10993의 사용, 의료기기의 생물학적 평가 1장: 평가 및 시험 (참고문헌 10)을 참조해야 한다. 또한, ASTM F748-04, 재료 및 기기를 위한 제너릭 생물학적 시험 선택을 위한 표준 실무 도 생체적합성시험을 수행하는 데에 있어서 수용가능한 접근법이 될 수 있다. 16) 수행된 시험법, 사용된 특이적 시험방법과 시험결과를 기술한 완전한 시험보고서를 신청서에 포함하여 제출해야 한다. 4. 세포파종(Cell seeding) 동물에 투여되는 세포치료제는 임상적으로 제안된 것과 동일한 세포파종과정/ 파종밀도를 사용한 것이어야 한다. 5. 시험군 시험군들은 의도된 임상제품(즉, 다양한 세포 밀도로 파종된 골격체)이 투여된 동물들과 적절한 대조군으로 구성해야 한다. 6. 생물학적 반응성 투여된 세포치료제와 제품구성물들의 안전성과 개념입증은 생화학적, 형태학적(즉, 조직의 조성 및 구조), 기능적 평가변수를 통해 증명해야 한다. 기계적 특성평가도 기능적 평가변수로 포함될 수 있으며, 이 때에는 제품의 디자인, 제품 조성, 제품 투여 방법/위치, 추정되는 작용기전과 적응증에 따라서 달라질 수 있다. 수복, 교체, 또는 재생된 조직의 기계적 특성은 적절한 동시적 대조군과 비교해야 한다. FDA가 2011년 12월에 발표한 기업체를 위한 지침: 무릎관절연골의 수복 또는 교체를 목적으로 하는 제품의 IDE 및 IND 준비 (참고문헌 2)에서는 일부 세포/골격체 제품에 적용될 수 있는 기계적 시험에 대한 권고사항을 제시하고 있다. 7. 용량반응 및 반응지속력 임상적 병소의 수복, 교체, 또는 재생(즉, 구조적 성능)을 평가하기 위해 필요한 최적용량 및 기간과 함께 효과의 지속력도 평가해야 한다. 또한 골격체 구조의 생분해 양상도 평가되어야 한다. 연구기간은 제품과 임상 적응증에 따라 다양할 수 있지만, 효과지속력을 보여주는 자료를 얻기에 충분한 기간이어야 한다. 예를 들어, 무릎관절의 수복/교체를 목적으로 하는 제품의 경우 제품의 성능과 내구성을 평가하기 위해 적절한 동물손상모형에서 1년간 시험할 것이 권고된다(참고문헌 2). 16) 참조문헌은 미국 시험 및 재료 표준학회(American Society for Testing and Materials Standard)이다. 표준은 확인할 수 있으며, ASTM의 고객서비스팀의 메일 구할 수 있다

26 8. 안전성 투여부위에서 제품성분과 조직 간의 상호작용이나 제품성분의 분해로 인하여 국소독성(예, 종양원성, 투여부위 조직기능 변형, 부적절한 세포분화, 또는 염증성 침윤물)이 발생할 수 있다. 표적조직 이외의 부위로 세포이동이 발생하면 딴곳조직형성 및 종양원성과 같은 전신적 독성이 발생할 수도 있다. 구성성분(즉, 골격체 그리고/또는 세포)의 잠재적 면역원성도 독성을 유발할 수 있다. 제품의 급성 및 장기 안전성도 in vivo에서 평가해야 한다. V. 임상시험용 유전자치료제 관련 권고사항들 A. 서론 일반적으로, OCTGT에서는 다음과 같은 유전자치료제를 평가하고 있다: 1. 비바이러스성 벡터(예, 플라스미드) 2. 복제결핍 바이러스 벡터(예, 아데노바이러스(adenovirus), 아데노바이러스의존바이러스 (AAV, adeno-associated virus), 레트로바이러스(retrovirus), 렌티바이러스(lentivirus), 폭스바이러스(poxvirus), 단순헤르페스바이러스(HSV, herpes simplex virus)) 3. 복제가능 선택적 종양살상 벡터들(예, 홍역바이러스(measles), 레오바이러스 (reovirus), 아데노바이러스(adenovirus), 수포성 구내염 바이러스(vesicular stomatitis virus), 백시니아(vaccinia)) 17) 4. 유전자치료제에 사용되는 미생물 벡터들(예, 리스테리아(Listeria), 살모넬라 (Salmonella), 대장균, 박테리오파지(Bacteriophage)) 5. 체외에서 유전적 변형이 이루어진 세포들 B. 동물종/모형 생물학적으로 적절한 동물종 및 질병/손상 동물모형의 선택에 관한 일반적인 논의사항은 동지침의 III.B.2항과 3항을 참조하기 바란다. 임상시험용 유전자치료제를 위한 적절한 동물종/모형의 선택을 위한 특이적인 고려사항들은 다음과 같은 내용들을 포함한다. 17) 암살상 벡터들은 외인성 치료유전자를 보유하게끔 유전적으로 변형된 암살상 바이러스를 의미한다. 이와 같은 변형을 거치 지 않은 암살상 바이러스는 유전자치료제가 아니며, 따라서 동 지침의 범위에 해당되지 않는다. 이런 암살상 바이러스의 전 임상평가와 관련된 고려들은 유사한 바이러스원료로부터 유래한 유전자치료제의 경우와 유사할 수 있다. 암살상 바이러스 제품의 신청자는 OCTGT 약리/독성 심사자에게 제품에 특이적인 권고사항들을 문의해야 한다

27 1. 다양한 동물종에서 바이러스 벡터에 의한 감염 및 바이러스 벡터의 복제 허용성/감수성 평가 2. 발현된 외래도입유전자에 대한 해당동물종의 약리학적 반응 3. 체외에서 유전적 변형을 거친 세포의 생물학적 작용에 대한 해당동물종의 민감성 만일 일반적 실험동물종을 이용하였을 때 이상에 기술된 지표들이 특정 유전자치료제에 적절하게 충족되지 않는다면, 연구를 변형하는 것을 고려해보아야 한다. 예를 들면, 어떤 바이러스의 경우 생물학적 활성과 그에 따른 잠재적 병리학적 특성 규명에 인간의 표적 수용체를 발현하도록 유전적으로 변형을 가한 동물이 사용되기도 한다. 이와 유사하게, 유전자변형 인간 세포의 안전성을 평가하는 데에는 면역결핍 동물이 사용되어왔다. 발현된 외래유전자가 해당 동물종에서 생물학적으로 활성을 가지지 않는 경우, 특히 발현된 단백질의 임상 또는 비임상 자료가 존재한다면, 해당 실험동물종에서 활성을 보이는 유사 외래유전자를 발현하는 임상적 벡터를 이용하는 것으로도 충분할 수도 있다. 이런 경우, 원래 의도한 임상제품과 동물 유사제품간의 비교자료가 제출되어야 한다(예. 염기서열, 표적 특이성, 발현수준). C. 연구 설계 동 지침의 III.B.항에 제시된 전임상시험 프로그램에 관한 일반적 지침에 추가하여, 임상시험용 유전자치료제의 체외(ex vivo) 및 체내(in vivo) 투여 모두에 대한 안전성 우려들은 다음과 같은 다양한 인자들로부터 유래한다: 1) 체외에서 유전적 변형을 가한 세포 또는 외래유전자 발현물에 대한 이상면역반응 발생 가능성, 2) 벡터와 도입유전자의 독성, 3) 투여과정의 잠재적 위험도. 예를 들면, 유전자가 도입된 세포나 벡터를 뇌나 심장과 같은 살아있는 장기에 투여하는 경우 투여기구 및 투여과정과 관련된 잠재적 위험성은 물론 제품 자체에서 유래되는 독성의 가능성에 대한 우려가 발생한다. 이와 같은 문제들은 임상연구를 시작하기 전에 전임상 연구 프로그램에서 다루어져야 한다. 1. 전반적 안전성에 대한 고려사항들 In vivo로 투여된 벡터의 안전성 평가는 각 벡터의 종류에 따른 생물학적 특성에 따라 달라지기는 하지만, 다루어져야 할 공통적인 우려사항들로는 다음과 같은 사항들이 있다. a. 최종 제형의 구성성분에 기인한 독성들 (예, 리포솜과 다양한 부형제/오염물질들) b. 사용된 투여경로에 따른 독성

28 c. 비표적 세포/조직으로 비정상적 위치 d. 벡터와 도입유전자 발현물의 체내 용량 및 잔존도 e. 비표적 세포/조직에서 바이러스 증식 정도 f. 면역 활성화 또는 억제 g. 벡터에 직접 대응하여 발생된 면역반응 h. 표적 세포의 표현형/활성 상태 i. 삽입돌연변이(insertional mutagenesis) 또는 암유발성(oncogenicity)의 가능성 j. 배자계열 전파(germline transmission)의 가능성 k. 환자로부터 가족 구성원 및 의료계 종사자들로의 증식가능한 벡터의 수평적 전파 가능성 (즉, 흘림(shedding)) 2. 벡터 특이적 고려사항들 특이적 벡터 종류에 따른 잠재적인 독성의 특성에 대한 일부 예로는 다음과 같은 것들이 있다. a. 비바이러스성 벡터 DNA 또는 외래성 박테리아 염기서열에 대응하는 면역 반응의 가능성 b. 복제 결핍 바이러스 벡터 i. 아데노바이러스 벡터에 대한 유의한 면역반응 및 염증반응의 가능성과 함께 복제가능 아데노바이러스의 오염으로 인한 부작용 가능성 ii. 아데노바이러스부속바이러스(AAV) 1) 아데노바이러스부속바이러스는 유전자 도입 세포내 에피솜 형태로 남아있기는 하지만, 숙주 DNA내로 무작위 삽입을 통해 삽입돌연변이 및 그에 따른 생물학적 부작용이 발생할 가능성이 존재하며, 2) 캡시드 단백질에 대응하는 면역반응이 발생할 가능성이 있다. iii. 레트로바이러스 및 렌티바이러스 1) 제조과정 중 복제가능 레트로 바이러스/렌티바이러스 생성, 2) 삽입돌연변이로 인한 종양유전자 활성화의 가능성, 3) 배자계열 삽입의 가능성, 4) 숙주 유전자의 이상 발현 가능성 iv. 폭스바이러스 1) 여러 종류의 인간 조직 및 세포 내에서 감염 및 복제 능력, 2) 암환자와 같이 면역이 저하된 환자군에서 독성 발현 가능성, 3) 신장/심장에 대한 우려 v. 단순헤르페스 바이러스(HSV) 중추신경계에 대한 친화성, 잠복 및 재활성의 가능성

29 c. 복제가능 종양살상 벡터 1) 정상 세포내에서 바이러스 감염 및 복제의 가능성, 2) 면역저하 환자에서 또는 방사선요법, 화학요법, 전구약물 및 다른 약물들과 혼합 투여시 비표적 조직내 바이러스 확산과 복제 증가 d, 유전자치료제를 위해 사용되는 미생물 벡터들 1) 미생물의 적절한 약독화 부족, 2) 비표적 조직내 복제능, 3) 전염증성 싸이토카인의 과잉 유도, 4) 항생제 감수성 결핍 유전자치료제 임상 피험자들을 대상으로 이상반응에 대한 임상적 추적관찰의 적절한 기간은 일차적으로 임상연구 설계에 관한 문제이기는 하지만, 벡터의 특성과 전임상 자료를 정보로 활용하여 임상연구 설계를 결정하게 된다. CBER는 2006년 11월 산업계를 위한 지침: 유전자치료제 임상연구 지연성 이상반응에 관한 피험자 관찰 이라는 지침을 발간하여 유전자치료제에 노출된 후, 유전물질, 또는 유전물질을 전달하기 위해 사용된 제품 중 다른 성분들의 지속적인 생물학적 활성으로 인하여 유발될 수 있는 지연성 이상반응의 잠재적 위험을 논의한 바 있다. 이전의 지침에서 특이적으로 논의된 바와 같이, 인체내에서 지연성 이상반응의 위험도를 증가시킬 가능성이 높은 인자들로는 바이러스성 벡터의 잔존성, 숙주 유전체로 유전물질의 삽입, 도입된 유전자의 지속적 발현, 숙주 유전자의 이상 발현 등이 있다. 연구 중에 있는 임상시험용 유전자치료제에 적용 가능한 것으로 확인되는 경우, 2006년도에 발간한 지침을 참고해야 하며, 인체에 투여됨으로써 야기될 수 있는 잠재적 장기 안전성 문제를 다루기 위해 적절한 전임상 연구를 설계하는 데에 지침으로 삼아야 한다. 3. 외래도입 유전자에 관한 고려사항들 발현된 외래도입유전자 그리고/또는 번역된 단백질의 안전성을 결정할 때, 개발자는 다음 사항들을 고려해야 한다: a) 국소 vs. 전신 발현; b) 발현의 정도와 지속기간; c) 급성 vs. 만성 효과. 어떤 유전자치료제에 있어서 외래도입유전자가 잔존하여 지속적으로 발현되는 것이 원하는 평가변수인 경우도 있지만, 다른 제품에 있어서는 과발현, 외래도입유전자 유래 단백질의 축적, 또는 이상면역반응의 위험성 등으로 인해 원치 않는 결과가 될 수도 있는 것이다. 성장인자, 성장인자 수용체, 또는 면역조절 물질 등과 같은 외래도입유전자의 지속적 발현은 조절되지 않는 세포증식, 악성세포전환, 자가항원에 대한 자가면역 반응, 숙주 유전자의 이상 발현, 또는 다른 원치 않는 부정적 효과들로 인한 장기적 위험성과 관련될 수 있다(참고문헌 6, 20). 이와 같은 우려들을 평가하기 위해 장기적 전임상 연구 수행이 고려되어야 한다. 또한, 독성을 유도할 알려지지 않은 잠재성이 있는 새로운 외래도입유전자를 발현하는 벡터, 또는 비표적 조직에서 잘못 발현될 경우 독성을 유발할 가능성이 알려져 있거나 의심되는 외래도입유전자를 발현하는 벡터를 대상으로 in vivo 외래도입유전자 발현 양상의 평가를 실시할 것이 권고된다. 정량 역전사 PCR(RT-PCR)

30 검사법과 같은 방법을 활용한 외래도입유전자 발현의 정량은 특이적 조직/장기 시스템에 유익한 혹은 해로운 효과와 상관성이 있는 한계 발현 수준, 그리고 원하는 활성 또는 원하지 않는 독성 양상과 외래도입유전자의 발현 역학 간의 상관관계를 규명하는 데에 도움이 될 수 있다. 또한, 발현된 외래도입 유전자 그리고/또는 자가/내인성 단백질에 대응하는 잠재적 면역/중화 반응들에 대한 우려도 존재할 수 있다. 예를 들면, 다양한 내인성 효소, 수용체 또는 구조단백질의 유전정보를 포함하고 있는 외래도입유전자의 투여는 외래도입유전자 뿐만 아니라 정상적인 세포 및 조직에서 발현되는 내인성 성분에 대한 항체도 유발함으로써 이상 반응을 초래할 수 있다. 이와 유사하게, 접합(fusion) 또는 키메라(chimera) 단백질을 발현하는 외래도입유전자는 외래성(이종성)을 가지기 때문에 이론적으로 면역원성을 보유하고 있을 가능성이 있다. 이와 같은 우려들은 전임상연구 프로그램에서 다루어져야 한다. 4. 체외에서 유전적으로 변형된 세포 체외에서 유전자가 도입된 세포의 세포부분에 대한 안전성 평가는 동 지침의 IV.C항 및 D항에서 언급된 바와 같이, 세포치료제의 경우와 유사한 평가항목들을 포함한다. 앞서 참조항들에서 기술된 문제들의 중대성은 세포의 종류, 벡터 구조, 그리고/또는 사용된 외래도입유전자에 따라 달라진다. 전임상 연구 설계 시 각 제품에 특이적으로 적절한 요인들에 대해 다루어야 한다. 5. 생체분포에 관한 고려사항들 체내 투여 후 벡터의 생체분포양상의 특성 규명은 유전자치료제의 전임상 개발 프로그램에 있어서 중요한 요소이다. 이런 자료들은 목적으로 하는 표적 조직/생물학적 체액(예, 혈액, 뇌척수액), 비표적 조직/생물학적 체액, 그리고 배자계열내에 벡터가 존재할 가능성을 결정하는 데에 활용된다(참고문헌 21, 22). 확정적 전임상 연구에 있어서 유전자치료제의 투여 일정, 다양한 활성/안전성 지표들의 모니터링 일정, 그리고 동물의 희생시점을 선택하는 데에 필요한 정보는 벡터의 존재, 잔존성, 그리고 소거 양상에 대한 특성 규명으로부터 얻을 수 있다. 생체분포 자료는, 임상병리 및 조직병리와 같은 다른 전임상 안전성 평가변수와 함께, 벡터의 존재 혹은 유전자의 발현이 동물내에서 어떤 종류의 조직 특이적 유해효과와 상관성이 있는지 여부를 결정하는 데에 도움이 된다. 인체에 투여를 실시하기 전에 생체분포 연구가 고려되어야 하는 경우는 다음과 같다. a. 새로운 벡터 부류에 속하는 임상시험용 유전자치료제 b. 확립된 벡터에 벡터 골격 상의 유의한 변경이 수반된 경우

31 c. 확립된 벡터에 유의한 제형 변경이 수반된 경우 d. 확립한 벡터에 투여경로 상의 유의한 변경이 수반된 경우 e. 확립한 벡터에 투약 일정 그리고/또는 벡터 용량 수준에 유의한 변경이 수반된 경우 초기단계 임상연구를 시작하기 전에 생체분포 연구를 수행하지 않았다면 그에 대한 정당성이 입증되어야 한다. 벡터 투여 후 특정 시점에서 유전체 DNA의 마이크로그람 당 벡터의 카피수를 결정하기 위해 정량 PCR(Q-PCR) 분석법을 이용하여 분자수준에서 조직/생물학적 체액 분석을 수행해야 한다. 투여경로와 임상시험용 유전자치료제의 생물학적 특성(벡터의 종류와 발현되는 외래도입유전자)에 따라, 추가적인 조직(즉, 2006년 11월 FDA 발간 산업체를 위한 지침: 유전자치료제 임상연구 지연성 이상 반응을 위한 피험자 관찰 의 IV.B.2항에 기술된 조직 이상의)을 수집하여 분석할 필요가 있을 수도 있다(참고문헌 6). 또한, 조직/생물학적 체액 중 벡터의 염기서열이 존재한다면 외래도입유전자 발현 수준을 결정하기 위해 추가 분석이 요구될 수도 있다. VI. 임상시험용 치료용 백신에 관한 권고사항들 A. 서론 치료용 백신은 외인성 또는 내인성 항원기를 표적으로 하여 항원 특이적 숙주 면역반응을 유도하거나 조절함으로써, 특정 질환을 개선하거나 치료하기 위해 치료효과를 매개하도록 설계된 것이다. 반면, 예방 백신은 질환을 예방하기 위한 목적으로 설계된 것이므로 동 지침의 범위에는 벗어난다. 18) 치료용 암백신에 특이적인 전임상 고려사항에 관한 논의는 2011년 10월에 발간한 산업체를 위한 지침: 치료용 암백신에 관한 임상적 고려 를 참조하기 바란다(참고문헌 7). 암이 아닌 적응증을 가지는 치료용 백신은 일반적으로 운반체(carrier)와, 결합 또는 접합되는 경우도 있는 항원결정인자(epitope)를 포함하는 표적 펩티드/단백질 (불완전항원[hapten])로 구성되며, 항원보강제(adjuvant)와 혼합하거나 함께 투여될 수도 있다. 19) 이런 백신들은 세포 또는 유전자를 기반으로 할 수도 있다. 18) 동 지침의 I항에서 언급되어 있듯이, 백신연구심사과(OVRR)에서 감염성질환에 대한 치료용 백신은 물론 예방용 백신에 대 한 심사를 수행한다. 19) 치료용 백신에 보강제에 관한 전임상 고려사항들의 일반적 원칙들에 대해서는 웹싸이트 게시되어 있는 2005 년 1월 유럽의약품국 발간 인체용 백신의 보강제에 관한 지침 을 참조하기 바란다

32 B. 동물종/모형 동 지침의 III.B.2항과 3항에서 논의된 바와 같이, 동물종/모형의 선택은 임상시험용 제품의 추정되는 작용기전과 표적 특이성에 따라 달라진다. 이상적으로는, 안전성과 함께 잠재적 생물학적 활성 평가가 가능하면서, 사용하는 동물종이 백신의 생물학적 효과에 반응성이 있어야 한다. 건강한 동물과 함께, 표적 환자군을 대표하는 질환/손상 모형에서 치료용 백신의 안전성을 평가를 고려할 때, 사용하려는 동물종/모형이 해당 환자군의 모든 면역학적 면모를 모방하지 못할 수도 있다는 점을 인지해야 한다. 사용된 동물종과 모형에 대해서는 in vitro 그리고/또는 in vivo 자료의 뒷받침과 함께 타당성이 제시되어야 한다. C. 연구 설계 임상시험용 치료용 백신의 전임상 연구를 설계할 때에는 동지침의 III.B.4항과 5항에 제시된 고려사항들을 따라야 한다. 또한, 면역학적 특이성, 면역 활성, 면역독성의 가능성을 평가하기 위한 지표가 포함되어야 한다. 면역 활성 연구에는 체액성 및 세포성 반응 양상에 대한 특성규명과, 얻어진 결과와 약리학적 그리고/또는 독성학적 관찰결과 간의 상관성을 포함해야 한다. 백신에 대한 전신적 체액성 및 세포성 면역반응의 발현시점, 잔존성, 그리고 반응정도에 대한 특성 규명을 위해, 연구 설계시에는 동일한 동물로부터 시간의 경과에 따른 시료의 채취에 대한 부분도 포함해야 한다. 20) VII. 결론 동 지침은 세포 및 유전자치료제의 임상연구를 뒷받침하기 위한 전임상 프로그램을 계획하는 데에 있어 일반적 체계와 함께, 임상시험용 세포유전자치료제에 대해 특이적인 전임상 연구 계획 시 고려해야할 사항에 대한 세부적 권고사항들을 담고 있다. 동 지침에서 제시하고 있는 기술적인 권고사항들과 OCTGT 심사관들과 신청전 사전 의견교환의 기회를 통해 임상시험연구에 이용되는 세포유전자치료제 사용을 뒷받침하기에 적절한 전임상 연구 설계를 용이하게 할 수도 있겠지만, 특정 전임상연구나 프로그램의 적절성이라고 하는 것은 특정 연구 설계, 결과가 미치는 영향, 그리고 결과에서 얻어지는 자료에 따라 달라질 수 있다. 따라서, IND에서는 종합적인 전임상 평가자료를 제출하는 것이 중요하다. 20) 치료용 백신의 전임상 연구설계의 일반적 원칙에 대해서는, 웹싸이트 evaluation vaccines nov 2003.pdf 에 게시되어 있는 2003년 11월 세계보건기구 발간 백신의 비임상 평가에 관한 WHO 지침 을 참조하기 바란다

33 VIII. 참고문헌 1. Guidance for Industry: Guidance for Human Somatic Cell Therapy and Gene Therapy; March 1998, ation/guidances/cellularandgenetherapy/ucm htm. 2. Guidance for Industry: Preparation of IDEs and INDs for Products Intended to Repair or Replace Knee Articular Cartilage; December 2011, ation/guidances/cellularandgenetherapy/default.htm. 3. Guidance for Industry: Considerations for Allogeneic Pancreatic Islet Cell Products; September 2009, ion/guidances/cellularandgenetherapy/ucm htm. 4. Guidance for Industry: Cellular Therapy for Cardiac Disease; October 2010, ation/guidances/cellularandgenetherapy/ucm htm. 5. Guidance for Industry: Source, Animal, Product, Preclinical, and Clinical Issues Concerning the Use of Xenotransplantation Products in Humans; April 2003, ation/guidances/xenotransplantation/ucm htm. 6. Guidance for Industry: Gene Therapy Clinical Trials - Observing Subjects for Delayed Adverse Events; November 2006, ation/guidances/cellularandgenetherapy/ucm htm. 7. Guidance for Industry: Clinical Considerations for Therapeutic Cancer Vaccines; October 2011, mation/guidances/xenotransplantation/default.htm. 8. Guidance for FDA Reviewers and Sponsors: Content and Review of Chemistry, Manufacturing, and Control (CMC) Information for Human Somatic Cell Therapy Investigational New Drug Applications (INDs); April 2008, ation/guidances/xenotransplantation/ucm htm

34 9. Guidance for FDA Reviewers and Sponsors: Content and Review of Chemistry, Manufacturing, and Control (CMC) Information for Human Gene Therapy Investigational New Drug Applications (INDs); April 2008, ation/guidances/cellularandgenetherapy/ucm htm. 10. CDRH Blue Book Memo #G95-1: Use of International Standard ISO-10993, 'Biological Evaluation of Medical Devices Part 1: Evaluation and Testing' (Replaces #G87-1 #8294); May 1995, uments/ucm htm. 11. R. Robinson, Three Rs of animal testing for regenerative medicine products. Sci. Transl. Med. 3:112:112fs11 (2011). 12. Cellular, Tissue and Gene Therapies Advisory Committee (CTGTAC) Meeting #45; April 10-11, Cellular Therapies Derived from Human Embryonic Stem Cells - Considerations for Pre-Clinical Safety Testing and Patient Monitoring Biological Response Modifiers Advisory Committee (BRMAC) Meeting #38; March 4, 2005 Update on Retroviral Vector-Mediated Insertional Tumorigenesis PHS Guideline on Infectious Disease Issues in Xenotransplantation; January 2001, mation/guidances/xenotransplantation/ucm htm. 15. Fink DW and SR Bauer. Stem Cell-Based Therapies: Food and Drug Administration Product and Pre-Clinical Regulatory Considerations. In The Essentials of Stem Cell Biology (Second Edition). R Lanza, J Gearhart, B Hogan, D Melton, R Pedersen, J Thomson, E Thomas, I Wilmut (Eds.); Elsevier Academic Press: Burlington, MA, Biological Response Modifiers Advisory Committee (BRMAC) Meeting #36; October 9-10, 2003 Allogeneic Pancreatic Islets for Type 1 Diabetes, Biological Response Modifiers Advisory Committee (BRMAC) Meeting #37; March 18-19, 2004 Cellular Products for the Treatment of Cardiac Disease, Cellular, Tissue and Gene Therapies Advisory Committee (CTGTAC) Meeting

35 #38; March 3-4, 2005 Cellular Products for Joint Surface Repair, Cellular, Tissue and Gene Therapies Advisory Committee (CTGTAC) Meeting #47; May 14, 2009 Animal Models for Xenotransplantation Products Intended to Treat Diabetes or Liver Failure, cinesandotherbiologics/cellulartissueandgenetherapiesadvisorycommittee/ucm htm. 20. Serabian, M. and Y. Huang. Preclinical Safety Evaluation of Gene Therapy Products; in Preclinical Safety Evaluation of Biopharmaceuticals - A Science-Based Approach to Facilitating Clinical Trials, Ed. Cavagnaro JA. Wiley Publishing, ICH Considerations: General Principles to Address the Risk of Inadvertent Germline Integration of Gene Therapy Vectors; October 2006, uments/gtdg_considerations_documents/ich_considerations_general_principle s_risk_of_igi_gt_vectors.pdf. 22. ICH Considerations: General Principles to Address Virus and Vector Shedding; June 2009, uments/gtdg_considerations_documents/ich_considerations_viral-vector_shed ding_.pdf

36 [1.2. 유럽 EMEA] 첨단제제의 인증획득을 위해 요구되는 최소한의 품질 및 비임상 자료에 관한 지침 (Guideline on the minimum quality and non-clinical data for certification of advanced therapy medicinal products) 15 October 2010 EMA/CAT/486831/2008/corr Committee for Advanced Therapies (CAT)

37 개 요 동 지침은 중소기업들이(참고문헌 1) 첨단제제를 개발하는 데에 있어서 규정 (EC) No 1394/2007 제18조(참고문헌 2)에 따른 품질, 또는 품질 및 비임상 자료에 대한 인증을 받고자 하는 경우 과학적 평가를 위해 제출해야하는 최소한의 품질 및 비임상 자료들에 대하여 기술하고 있다. 1. 서론(배경) 인증획득 절차는 규정 (EC) No 1394/2007과 시행규칙 (EC) No 668/2009(참고문헌 3)에 기술되어 있는 바와 같이 첨단제제를 개발하는 중소기업에 대한 장려책이다. 동 지침은 절차의 범위 내에서 제출된 품질, 그리고 자료가 있는 경우 비임상 자료에 대한 과학적 평가와 그에 따른 인증을 위해 마련되었다. 법적인 견지에서 볼 때, 중소기업 신청인들은 개발 중 어떤 단계에서도 제제의 인증을 받기 위한 신청을 할 수 있다. 의미있는 인증을 받기 위해서는, 신청 접수 전에 최소한도 수준의 제품 개발이 요구된다. 제제의 의도된 임상적 용도와 초기 제조 및 시험성적이 없는 상태에서, 개념적인 단계(예, 기반 기술, 신규 측정법들, 세포은행과 같은 중간물질(ICH 5D(참고문헌 4)에서 정의된 바와 같은))에 있는 제품에 대한 인증을 받는 것은 불가능하다. 따라서, 신청서류에는 의도된 임상적 용도/적응증과 제안된 투여경로에 대한 기술은 물론, 개발 중에 있는 활성 성분 1) /최종의약품 2) 에 대한 명확한 기술을 포함하고 있어야 한다. 첨단제제 개발 과정에서, 신청인은 점진적으로 전체 품질(모듈3) 및 비임상(모듈4) 자료를 확립하게 될 것이다. 이 자료는 시판 허가 신청 접수시 제출할 수 있는 상태여야 한다. 인증을 위해 제출되는 자료는 모듈3 그리고/또는 모듈4의 일부분이 될 것이며, 법령 2001/83/EC의 별첨 I(참고문헌 5), 즉 표준기술문서 (EU-CTD)(참고문헌 6)형식으로 제출되어야 한다. 이와 관련하여, 인증절차의 일부는 아니지만 위험도 분석 및 우연한 임상적 경험도 제품 개발 단계를 규정하고 제품의 의도된 용도를 결정하는 데에 도움이 되는 귀중한 자료이므로 모듈2의 일부로 제출되어야 한다. 인증 시스템은 중소기업에게 첨단제제를 개발하도록 장려하기 위한 것으로, 시판허가 신청과는 별개이기는 하지만, 이후 임상연구 및 시판허가 신청 시 동일한 자료에 근거하여 평가를 신속히 할 수도 있다. 가까운 장래에, 첨단제제위원회의 경험도 많아질 것으로 예견되며 그에 따라 동 지침에 대한 개정도 필요할 수 있다. 1) 동 문서의 목적 상, 활성성분(active substance), 원료물질(substance), 의약품성분(drug substance)이라는 용어는 서로 교 체가능한 용어로 사용되었다 2) 동 문서의 목적 상, 최종치료제품(finished medicinal product)과 의약품(drug product)는 서로 교체가능한 용어로 사용되었 다

38 2. 범위 동 지침은 첨단제제를 개발하는 중소기업 신청인들을 위해 만들어졌다. 동 지침에서는 품질 및 비임상 자료 인증 신청에 포함되는 과학적 내용을 포함하고 있으며, 특히 인증신청 서류에 포함되어야 할 최소한의 자료를 규정하는 것을 목적으로 하고 있다(모듈4가 적용 가능한 경우에는 모듈3과 모듈4 관련). 인증서류가 포함하는 정보의 정도는 첨단제제의 개발 단계에 따라 달라질 것으로 예상된다. 첨단제제의 비임상 및 임상 개발은 물론 개발, 제조 및 품질관리에 대한 과학적 세부 지침은 각 특이적 지침에서 다루고 있으므로, 동 지침에서는 다루지 않는다(참고문헌 7). 3. 법적 근거 중소기업을 위한 품질 및 비임상 자료의 인증을 위한 법적 근거는 Recital 25와 규정 (EC) No 1394/2007 제18조(참고문헌 2)에서 제시되어 있다. 이와 같은 자료들의 평가와 인증을 위한 지침은 규정 (EC) No 668/2009(참고문헌 3)에 따라 위원회가 마련하도록 정하고 있으며, 특히 제2조 1(e) 및 (f)항에서는 인증신청에 포함되어야 할 최소한도의 품질 및 비임상자료가 정의되어 있다. 동 규정의 제5조에서는 EMA가 첨단제제의 인증에 요구되는 품질 및 비임상 자료의 최소범위와 관련된 과학적 지침을 마련하도록 규정하고 있다. 동 지침은 첨단제제를 개발하는 중소기업을 위한 품질 및 비임상자료 인증에 관한 절차상 조언 (EMEA/CAT/418458/2008)(참고자료 8) 및 참고자료 부분에 열거되어 있는 다른 문헌들, 특히 법령 2001/83/EC의 별첨I(참고문헌 5)과 법령 2004/23/EC(참고문헌 9) 및 그 시행법령들을 함께 참고해야 한다. 4. 과학적 자료 4.1. 일반적 고려사항 모든 자료들은 신청인공지(NTA, Notice to Applicants) 제2B장(참고문헌 6)에 따라 EU-CTD의 관련 부분에 맞추어 제출되어야 한다. 품질자료와 관련하여, 이런 형태의 신청에는 최소한 일반적 정보와, 시작 및 원료물질, 활성물질의 제조공정, 활성물질의 특성에 관한 자료(활성물질을 적절히 기술하기위해 필요한 자료로 국한), 제품의 관리, 최종제품에 대한 기술 및 조성과 관련된 정보를 포함해야 한다. 의료기기에 관한 정보는 CTD의 모듈 3.2.R(예. 외부 인증기관에 의한 의료기기 평가결과)과 관련 품질 항목에서 제시되어야 한다. 구조적 요소에 관한 정보는 모든

39 관련된 품질 항목에 제시될 것이 기대된다. 비임상 자료와 관련하여, 인증 신청 시에는 최소한 제안된 치료적 용도의 타당성을 뒷받침하는 일차 약력학적 자료, 약동학과 관련이 있는 경우 생체분포 자료, 그리고 최소한 한 개의 독성자료를 포함해야 한다. 품질 인증을 받고자하거나 받았던 제품에 대하여 비임상 시험이 수행될 것이 기대된다. 신청인은 이미 일부 비임상 약리연구들(개념입증 연구)을 수행하였을 수도 있다. 그와 같은 연구들이 품질 자료를 뒷받침할 경우에는, 해당 자료들도 포함될 수 있으며, 그 결과는 비임상 개요에 요약할 수 있다. 이 경우, 이들 비임상 자료들은 보조적 자료로만 간주되며 공식적인 인증범위에는 포함되지 않을 것이다. 신청인이 우수실험실관리기준(GLP, Good Laboratories Practice)에 따라 안전성 연구를 수행하는 경우에는, 더 광범위한 제품개발 및 특성분석이 이루어질 것이 기대된다. 이미 해당 첨단제제와 관련한 일부 임상적 경험이 있다면, 임상적으로 확인된 내용들에 대한 요약도 신청서에 포함될 수 있다. 이 자료는 인증을 받는 범위에는 포함되지 않겠지만, 비임상연구에서 확인된 내용이 인간을 대상으로 하였을 때에 상관성을 이해하는 데에는 도움이 될 수도 있다. 후속인증신청( 첨단제제를 개발하는 중소기업이 품질 및 비임상 자료에 대한 인증을 받고자 하는 데에 있어 절차상 조언(EMEA/CAT/418458/2008) 을 참조하기 바란다.) 제조공정에 관한 추가 개발이 이루어질 경우, 제품 개발은 현저히 향상된 단계로 발전하게 된다. 생산 공정의 재현성이 해결되는 경우, 첨가물질/의약품의 특성분석이 이루어진 경우, 중간 품질기준이 확립된 경우 등이 그 예가 된다. 이런 시점에서는, 품질 또는 품질 및 비임상 인증에 대한 후속내용이 제출될 수 있다. 이전에 품질 또는 품질 및 비임상 인증을 받은 제품과 관련된 어떤 종류의 후속 인증신청에서도, 새로운 비임상 안전성 연구 또는 품질 향상 자료와 같이 유의한 추가 자료가 포함될 것이 기대된다. 추가정보의 유의성에 관한 정당성 및 최초 신청과 비교하였을 때 차이점에 관한 상세내용이 제시되어야 한다. 향후, 첨단제제위원회(CAT, Committee on Advanced Therapies)의 경험이 축적되면 첨단제제와 관련된 지침을 개정해야할 필요가 발생할 수 있다. 따라서, 동 지침을 참고하는 경우에는 아래에 논의된 사항들에 추가로 특이적으로 규정한 새로운 지침이 발행되지 않았는지 여부를 항상 점검해야 할 필요가 있다 모듈 2의 내용 중소기업 신청인들은 인증을 받기 위해 제출하는 자료에 관한 서론, 품질에 관한 전반적 요약과 비임상 개요(적용가능한 경우)를 제시해야 한다

40 서론(섹션 2.2)에서는 의도하고 있는 임상적 사용/적응증과 제안된 투여경로는 물론 개발 중인 활성물질/의약품에 관한 명확한 기술이 포함되어 있어야 한다. 전반적 품질 관련 요약 및 비임상 개요는 신청인공지(NTA, Notice to Applicants) 제2B장에 따라 구성해야 한다. 현재 개발이 진행 중인 상황에 바탕을 두고, 인증을 받고자 하는 비임상 자료와 적절한 추가적 보조자료를 포함하고 있는 비임상 개요가 제출되어야 한다. 첨단제제의 개발 단계에 따라 모든 부분이 적용가능하지 않을 수도 있다는 것이 이해되기는 하지만, 법령 2001/83/EC의 별첨 I에서 기술되어 있는 원칙들에 따른 참조 근거가 제시되어야 한다. 개발 단계에 따른 한계가 존재하는 경우에는 어떤 것이라도 논의가 되어야 한다. 비임상 개발에 대한 타당성에 대한 논의가 이루어져야하고 정당화되어야 하며, 법령 2001/83/EC의 별첨 I 중 파트 IV에 추가로 기술된 위험도 분석에 근거하여 논의가 이루어질 수도 있다. 수반된 방법론을 포함하여 위험도기초 접근법(법령 2001/83/EC의 별첨 I에 따른)을 이용한 예비 분석 결과는 가능한 경우 모듈 2의 섹션 2.2에 포함되어야 한다. 이 정보는 인증 과정의 공식적인 부분이 되지는 않을 것이다. 위험도 분석은 현재 제품의 종류에 대해 알려져 있는 바와 의도된 임상적 적응증에 근거하여 이루어진다. 특히 위험도 분석은 신청자로 하여금 제품의 개발 과정동안 취해야할 접근법 및 수행되어야 할 연구들을 시작시점부터 개발과정 내내 염두에 둘 수 있도록 도움을 주기 때문에 매우 중요한 부분이다. 신청인은 모듈 2(섹션 2.2)에서 제품과 관련된 모든 임상적 경험이 가용한 경우 요약해서 제출해야 한다. 이 정보는 인증 과정의 일부가 되지는 않으나, 제품개발의 단계와 의도된 제품의 적응증을 결정하는 데에 뒷받침이 될 뿐만 아니라 중요한 역할을 하게 된다 모듈3의 내용 이 섹션에서는 세포기반의료제품(체세포치료제 및 조직공학제품)과 유전자치료제 3) 에 대한 인증 신청과 관련하여 모듈3의 내용을 기술하고자 한다. 특정 첨단제제의 경우, 원료물질, 의약품성분 및 최종 제품이 밀접하게 연관되어 있거나 거의 동일할 수도 있다. 그런 제품의 경우, 예를 들면 최종제품의 생산 또는 시험법과 같은 정보가 활성물질 항목에 포함될 수도 있다. 3) 유전적 변형 세포와 별도로 유전자치료의약품으로 분류되는 주요 제품군으로는: a) 핵산자체(naked nucleic acids) 및 비바 이러스성 벡터들, 그리고 b) 복제 혹은 복제불능 바이러스 벡터와 같은 것들이 있다. 세포를 포함하는 유전자치료제의 경우, 신청자는 세포기반의약품에 관한 권고내용들도 함께 고려해야 한다